Leitlinie, Management der frühen rheumatoiden Arthritis

Transcription

Management
der
frühen rheumatoiden Arthritis
Klinische Leitlinie im Auftrag der
Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie
In Anlehnung an die Leitlinie
Management of Early Rheumatoid Arthritis
des Scottish Intercollegiate Guidelines Network
Datum der letzten Überarbeitung Juli 2004
Die Leitlinien ist nach 2 Jahren zu aktualisieren.
2
INHALTSVERZEICHNIS
Autorenverzeichnis...................................................................................... 6
Abkürzungen ............................................................................................... 7
1 Einleitung ............................................................................................... 8
1.1
Epidemiologie
8
1.2
Krankheitsverlauf / Prognose
8
1.3
Begründung der Leitlinie
8
1.4
Ziel / Adressaten der Leitlinie
9
1.5
Methodik
9
2 Diagnose.............................................................................................. 11
2.1
Symptome
11
2.2
Technische Untersuchungen
12
2.2.1
Laboruntersuchungen
12
2.2.2.
Bildgebende Verfahren
12
2.3
Empfohlene Diagnostik
13
3 Prinzipien der Therapie ....................................................................... 16
3 Prinzipien der Therapie ....................................................................... 16
3.1
Frühe Therapieeinleitung (Früher Therapiebeginn)
16
3.2
Koordinierte, problemorientierte, multidisziplinäre Behandlung
17
3.3
Patienteninformation / Patientenschulung
18
3.4
Dokumentation der Krankheitsaktivität
18
3.5
Stationäre Behandlung
19
4 Medikamentöse Therapie ................................................................... 20
4.1
Antirheumatika – DMARDs
20
4.1.1
Evaluation - Übersicht
21
4.1.2
Zeitpunkt des Therapiebeginns
22
3
4.1.3
Wirksamkeit
23
4.1.4
Kombinationstherapie
24
4.1.5
Toxizität – unerwünschte Wirkungen
25
4.1.6
Wahl der Basistherapie
26
4.2
Corticoide
28
4.2.1
Symptomatischer Effekt
28
4.2.2
Akute-Phase-Reaktion
28
4.2.3
Beeinflussung der Funktion
28
4.2.4.
Radiologische Progression
29
4.2.5
Unerwünschte Wirkungen
29
4.2.6
Intraartikuläre Corticoide
30
4.3
Symptomatische Medikamentöse Therapie
32
4.3.1
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
32
4.3.2
Analgetika
36
5 Multidisziplinäre Behandlung .............................................................. 37
5.1
Physiotherapie
37
5.1.1
Krankengmnastik / Funktionstraining
37
5.1.2
Hydro-Therapie
38
5.1.3
Thermo-, Elektro-, Ultraschall-Therapie
38
5.1.4
Sport
38
5.2
Ergo-Therapie
39
5.3
Orthopädische Schuhversorgung
39
5.4
Diätetische Maßnahmen
40
5.5
Nahrungsmittelergänzung
40
5.6
Alternative Medizin
40
Anhang 1 ................................................................................................... 42
Statements of Evidence – Hierarchie der Evidenz
42
Grades of Recommendation – Härtegrad der Empfehlung
43
Anhang 2 ................................................................................................... 44
ACR (American College of Rheumatology) – Klassifikationskriterien
44
Anhang 3 ................................................................................................... 45
4
Remissionskriterien der rheumatoiden Arthritis
45
Anhang 4 ................................................................................................... 46
Health Assessment Questionnaire – HAQ
Anhang
5:
Intrumente
zur
Evaluation
46
der
antirheumatischen
Basistherapie............................................................................................. 48
ACR-Responder-Kriterien
48
DAS – EULAR Responder-Kriterien (European League against Rheumatism)
48
48
Funktions-Fragebogen Hannover – FFBH
49
Anhang 6: Evidenztabellen....................................................................... 51
Tabelle 4:
Monotherapie klassische DMARDs
51
Tabelle 5:
Leflunomid
53
Tabelle 6:
Biologicals zur Therapie der rheumatoiden Arthritis
55
Tabelle 7:
Kombinationstherapie der frühen rheumatoiden Arthritis
57
Literaturliste ............................................................................................... 58
5
Autorenverzeichnis
Prof. Dr. Matthias Schneider
Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie
Kompetenznetz Rheuma
Monika Lelgemann, MSc
Deutsches Cochrane Zentrum
Professor Dr. Heinz-Harald Abholz
Deutsche Gesellschaft für Allgemein-und Familienmedizin
Dr. Roberto Caratti
Niedergelassener Internist
Christel Flügge
Deutscher Verband für Physiotherapie
Zentralverband der Physiotherapeuten/Krankengymnasten e.V.
Helga Jäniche
Deutsche Rheuma-Liga
Bundesverband e.V.
PD Dr. Regina Kunz, MSc
Gemeinsamer Bundesausschuss
Prof. Dr. Klaus Krüger
PD Dr. Stefan Rehart
Deutsche Gesellschaft für Orthopädie und orthopädische Chirurgie
Sektion Rheumaorthopädie
PD Dr. Christof Specker
6
Abkürzungen
ACR
American College of Rheumatology
ANA
anti-nukleäre Antikörper
AUC
Area Under Curve
BMI
Body Mass Index
BSG
Blutsenkungsgeschwindigkeit
CRP
C-reaktives Protein
DAS
Disease Activity Score
DMARD
Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug
EULAR
European League against Rheumatism
FFBH
Funktions -Fragebogen Hannover
HAQ
Health Assessment Questionnaire
NSAR
Nichtsteroidale Antirheumatika
RA
rheumatoide Arthritis
SF-36
Short-Form 36 (Fragebogen zur Lebensqualität)
TNF-Inhibitor
Tumornekrosefaktor-Inhibitor
7
1
Einleitung
1.1
Epidemiologie
Die rheumatoide Arthritis (RA) hat entsprechend neuerer Daten eine Prävalenz von 0,5-1%,
wobei Frauen etwa doppelt so häufig betroffen sind wie Männer. Angaben über die Inzidenz
schwanken zwischen 34/100.000 pro Jahr bis zu 83/100.000 pro Jahr (Angaben für Frauen).
Es gibt Hinweise darauf, dass die Inzidenz der rheumatoiden Arthritis abgenommen hat. Der
Gipfel der Neuerkrankungsrate liegt bei Frauen im Alter zwischen 55 und 64 Jahren, bei
Männern im Alter von 65-75 Jahren [1] .
Die rheumatoide Arthritis führt zu schmerzhaften, geschwollenen Gelenken mit Bewegungseinschränkungen und fortschreitender Gelenkzerstörung. In den ersten 10 Jahren der
Erkrankung erleiden etwa die Hälfte aller Patienten schwere Einschränkungen ihrer Funktionsfähigkeit [2] . Zwar scheint der Schweregrad der Erkrankung insgesamt abgenommen zu
haben, dennoch besteht weiter eine erhöhte Mortalität. Der Verlust sozialer und finanzieller
Selbstständigkeit stellt für die Patienten ein großes Problem dar.
1.2
Krankheitsverlauf / Prognose
Die Vorhersage des Verlaufes der Erkrankung für den einzelnen Patienten ist schwer.
Dieses wäre unter anderem wünschenswert, um einerseits die Patienten identifizieren zu
können, die von einer intensivierten Therapie profitieren, und andererseits diejenigen mit
einem milden Verlauf vor einer unnötigen Therapie zu bewahren.
Prognostisch ungünstige Faktoren sind:
positiver Rheumafaktor frühzeitig im Krankheitsverlauf
höheres Alter bei Beginn der Erkrankung (> 60 Jahre)
Geschlecht; Frauen erleiden eine größere Beeinträchtigung der Funktionsfähigkeit;
es besteht kein Unterschied hinsichtlich der radiologischen Progression; die
krankheitsbedingte Mortalität ist bei Frauen höher
fehlende soziale Bezugssysteme, schlechte ökonomische Bedingungen und
niedriges Bildungsniveau [3, 1]
1.3
Begründung der Leitlinie
Trotz geringer Inzidenz hat die rheumatoide Arthritis auf Grund der Schwere der Erkrankung
und des chronischen Verlaufes eine erhebliche Bedeutung für den einzelnen Patienten und
die Gesellschaft. Das früher übliche Schema einer langsam eskalierenden Therapie ist in
den letzten Jahren in Frage gestellt worden und es gibt vermehrt Hinweise darauf, dass
8
insbesondere der frühe Beginn einer Therapie mit Basistherapeutika entscheidend ist für die
weitere Prognose [4, 5].
Um dieses „window of opportunity“ auszunutzen, sollte bei Vorliegen einer rheumatoiden
Arthritis innerhalb von 3 Monaten eine krankheitsmodifizierende Therapie begonnen werden
[6, 7]. Dieses ist nur zu gewährleisten, wenn bei entsprechendem Anfangsverdacht eine
zügige Überweisung der Patienten zum Rheumatologen erfolgt und die Patienten hier
zeitnah eine antirheumatische Therapie erhalten, falls diese indiziert ist.
1.4
Ziel / Adressaten der Leitlinie
Die oben genannte frühe Diagnosestellung und Therapieeinleitung soll durch diese Leitlinie
verbessert werden. Sie richtet sich in erster Linie an die betreuenden Primärärzte, also
Hausärzte, hausärztliche Internisten und Orthopäden. Aber auch alle weiteren an einer
koordinierten, problemorientierten Versorgung von Rheumapatienten beteiligten Fachgruppen sind Adressaten. Neben den internistischen Rheumatologen gehören hierzu u.a.
orthopädische Rheumatologen, Physiotherapeuten, Ergotherapeuten, Sozialarbeiter sowie
Krankenschwestern und -pfleger. Hier dient die Leitlinie unter anderem der Verbesserung
von Organisationsabläufen, z.B. einer schnelleren Übernahme von Patienten, die mit dem
Verdacht auf eine rheumatoide Arthritis zugewiesen werden. Darüber hinaus soll die Leitlinie
dazu beitragen, diejenigen Informationen, welche der Patienten im Rahmen der Versorgung
durch das multidisziplinäre Team erhält, zu synchronisieren.
Die beigefügte Patienteninformation beruht auf den in dieser Leitlinie enthaltenen Informationen und Empfehlungen.
1.5
Methodik
Es handelt sich bei der vorliegenden Leitlinie um die adaptierte und modifizierte Fassung der
Leitlinie Management of Early Rheumatoid Arthritis des Scottish Intercollegiate Guidelines
Network [8, erschienen 2001]. Die verwendeten Schemata der Evidenzhierarchie und Einteilung
der Stärke der Empfehlungen entsprechen denen der schottischen Arbeitsgruppe (s. Anhang
1). Alle in der Leitlinie abgegebenen Empfehlungen, Evidenzeinteilungen und Literaturzitate
sind von uns überprüft und gegebenenfalls modifiziert worden.
Modifizierungen erfolgten im Falle von:
relevanten Unterschieden zwischen den nationalen Versorgungssystemen
neuen Erkenntnissen der internationalen Forschung
anderer Interpretation der zu Grunde liegenden Evidenz
fehlender Einbeziehung vorliegender Evidenz, insbesondere systematischer
Übersichtsarbeiten
9
Eine grundlegende inhaltliche Modifizierung besteht bezüglich der Definition der frühen
rheumatoiden Arthritis. In der schottischen Leitlinie wurde hierunter eine Krankheitsdauer
von 5 Jahren seit Beginn der Symptome gefasst. Wir definieren frühe rheumatoide Arthritis
als einen Zeitraum von 2 Jahren seit Beginn der Symptome. Dieser Unterschied hat Einfluss
auf die Auswahl der relevanten Literatur. Die Empfehlungen behalten auch Gültigkeit für die
primäre Behandlung der RA, bei einer verzögerten Diagnosestellung (>2 Jahre).
Eine detaillierte Darstellung der angewandten Methodik sowie der Unterschied zur
schottischen Leitlinie kann dem gesonderten publizierten Methodenreport entnommen
werden.
10
2
Diagnose
Notwendige Vorraussetzung, um eine Therapie der RA früh beginnen zu können, ist die
frühe Diagnosestellung, welche nicht immer einfach ist. Sie beruht im Wesentlichen auf der
Anamneseerhebung und der körperlichen Untersuchung, weitere diagnostische Verfahren
sind nur ergänzend und zielgerichtet sinnvoll.
Die Diagnose-Kriterien des American College of Rheumatology (ACR – früher American
Rheumatism Association) [9] spiegeln dieses wider (s. Anhang 2). Einschränkend muss
allerdings gesagt werden, dass die ACR-Kriterien in erster Linie für Forschungszwecke
entwickelt wurden und im Alltag weniger nützlich sind, insbesondere nicht für die frühe
Diagnose der RA.
2.1
Symptome
Ein typischer Patient mit einer RA beschreibt folgende Symptome: Schmerz, Schwellung und
Steifheit der Gelenke, welche am Morgen am deutlichsten ausgeprägt ist und mindestens 60
Minuten andauert [10]. Die körperliche Untersuchung (s. Tabelle 1) zeigt eine symmetrische
Schwellung und Schmerzhaftigkeit (Synovitis) der Hand-, Fingergrund- und/oder Fingermittelgelenke. Im Bereich der Füße ist oft ein sog. Querdruckschmerz der Zehengrundgelenke festzustellen. Selten können auch schon in der Frühphase der Erkrankung größere
Gelenke betroffen sein. Die Gelenkschwellung ist als 'prallelastische' Weichteilschwellung
der Gelenkkapsel zu palpieren. Knöcherne Auftreibungen wie z.B. bei Fingerpolyarthrose
sind hiervon zu unterscheiden. Typisch bei der RA ist das polytope (mindestens 3 Gelenke)
und symmetrische (beidseitige) Befallsmuster [11]. Die Symptome der Synovitis sollten
mindestens 6 Wochen bestehen, bei einer Persistenz von mehr als 3-6 Monaten ist eine RA
sehr wahrscheinlich, sofern keine anderen entzündlich-rheumatischen Erkrankungen vorliegen [12]. Grippe-ähnliche Allgemeinsymptome treten nicht selten begleitend auf. Atypische
Patienten sind z.B. solche mit primärem Befall der großen Gelenke, solche mit
Schultergürtelbefall, der an eine
Polymyalgia rheumatica erinnert, und solche mit
dauerhafter Mon- bis Oligoarthritis (< 5 Gelenke). Die oben beschriebenen Befunde finden
sich nicht allein bei Patienten mit RA, sondern können auch bei einer Reihe weiterer
entzündlicher Gelenkerkrankungen auftreten. Daher sollten im frühen Stadium der
Erkrankung immer differentialdiagnostische Überlegungen (s. Tabelle 2) angestellt werden.
11
2.2
Technische Untersuchungen
Ein einzelner diagnostischer Test für die RA existiert nicht. Die Ergebnisse verschiedener
Untersuchungen müssen zur Unterstützung der klinischen Verdachtsdiagnose verwendet
werden.
2.2.1
Laboruntersuchungen
Bei Patienten mit einer RA spiegelt sich die Krankheitsaktivität gut in serologischen
Entzündungszeichen (sog. Akut-Phase-Reaktion) wider. Neben der BSG ist hierfür vor allem
das CRP geeignet. Ein Fehlen solcher unspezifischer Entzündungszeichen macht eine RA
unwahrscheinlich. Es sollte aber bei Persistenz der klinischen Symptome eine Vorstellung
beim Rheumatologen zur Überprüfung der Diagnose nicht unterbleiben. Auf der anderen
Seite muss betont werden, dass eine Erhöhung der BSG und des CRP sehr unspezifisch
und somit keinesfalls beweisend für das Vorliegen einer RA sind. Spezifische Labortests,
welche die Diagnose einer RA erhärten, sind IgM-Rheumafaktoren, welche in ca. 65 – 80%
der RA-Patienten, aber auch bei anderen rheumatischen Erkrankungen positiv sein können.
(Spezifität IgM-RF ELISA ca. 80%, Sensitivität ca. 70%, cut off level ≥ 0,110 Optische Dichte;
sehr viel schlechtere Werte hinsichtlich der Sensitivität weist der Latex Test auf, ≥ 20 IU
Sensitivität ca. 55%, Spezifität ca. 93%. Ermittelt bei Patienten, die zur weiteren Abklärung in eine
Rheumaambulanz überwiesen wurden [13].)
Anti-Citrullin-Ak (Antikörper gegen zyklische citrullinierte Peptide), sind zwar in bisherigen
Untersuchungen etwas weniger sensitiv (ca. 50%) für die RA, aber dafür hochspezifisch (>
95%) und somit geeignet zur Diagnose früher und seronegativer Verlaufsformen der RA [14,
15]. Die Bestimmung anderer Auto-Ak (z.B. ANA) dient vor allem dem Nachweis oder
Ausschluss anderer, klinisch manchmal ähnlich verlaufender rheumatischer Erkrankungen
(z.B. Kollagenosen).
2.2.2. Bildgebende Verfahren
Die nativ radiologische Untersuchung, insbesondere von Händen und Füßen, ist essentieller
Bestandteil
der
Primärdiagnostik
der
RA.
Das
Vorliegen
multipler
erosiver
Gelenkveränderungen ist beweisend und typisch für die fortgeschrittene RA, aber kein
Zeichen der frühen Phase. Auch eine aggressiv erosiv verlaufende RA benötigt für die
Ausbildung röntgenologisch fassbarer Erosionen 6-24 Monate. Das Fehlen entsprechender
Röntgenveränderungen schließt also das Vorliegen einer frühen RA keinesfalls aus. Bei
einer Beschwerdedauer von im Mittel 8 Wochen haben lediglich 13% der Patienten, bei
denen sich später die Diagnose RA bestätigt, röntgenologisch nachweisbare Erosionen [16] .
Andere Methoden der Bildgebung wie Szintigraphie, Sonographie und Kernspintomographie
erlauben zum Teil eine frühere Sicherung struktureller Gelenkveränderungen oder die
bessere Darstellung von Knochenstoffwechselveränderungen und Gelenkergüssen.
12
2.3
Empfohlene Diagnostik
Tabelle 1:
Anamnese und klinische Untersuchung von Patienten mit entzündlichen
Gelenksymptomen
Anamnese:
körperliche Untersuchung:
-
Morgensteife = 60 Min
-
-
symmetrisches Verteilungsmuster
der betroffenen Gelenke
Schwellung > 2 Gelenke
-
-
Schmerz
(Wo?, Was?, Wann? seit wann?)
Schwellung vs. knöcherne
Auftreibung/Deformierung
-
Bewegungseinschränkung
(nicht durch andere Ursachen)
-
extraartikuläre Manifestationen
z.B.(Rh.-Knoten)
-
allgemeines Krankheitsgefühl
Klinisch richtungsweisender Befund für die Verdachtsdiagnose RA:
Mehr als 2 betroffe ne Gelenke seit =
6 Wochen, symmetrisches Verteilungsmuster
und Dauer der Morgensteife = 60 Minuten.
Bei über 6 Wochen bestehenden Gelenkschwellungen in mehr als 2
Gelenken sollten die Patienten unter dem Verdacht auf eine frühe RA
dem Rheumatologen vorgestellt werden.
Diese Empfehlung gilt unabhängig von den Ergebnissen der im Folgenden aufgeführten
Laboruntersuchungen, die der weiteren Diagnosesicherung dienen.
13
Tabelle 2:
Laboruntersuchungen, welche bei der Diagnostik einer RA hilfreich sind
Blutsenkung (BSG)
praktisch immer erhöht bei der (unbehandelten) RA, aber unspezifisch (auch bei Anämien, anderen entzündlichen Erkrankungen)
C-reaktives Protein (CRP)
quantitativ genauer und schneller im Verlauf als die BSG,
reflektiert besser die sog. Akut-Phase-Reaktion (Krankheitsaktivität), ansonsten aber genauso unspezifisch wie die BSG.
bei länger dauernder aktiver Erkrankung:
Blutbild
Entzündungsanämie (normochrom oder hypochrom, normocytär,
Thrombozytose)
Wenn die obigen Untersuchungen unauffällig sind, sollte die (Verdachts-)
Diagnose kritisch hinterfragt werden. Bei anhaltendem klinischen Verdacht
auf eine RA werden folgende weiteren Untersuchungen empfohlen:
Rheumafaktor (RF)
positiv bei 65 – 80% der RA-Patienten
häufig auch bei Kollagenosen, Virushepatitis, Malignomen und
(selten, niedrig) auch bei Normalpersonen
Antikörper gegen
hochspezifisch für die RA (~95%), etwas weniger sensitiv als der
cyclische citrullinierte
RF (~50%), somit für die Differentialdiagnostik der frühen RA
Peptide (CCP)
geeignet.
Urinuntersuchung
Ausschluss einer Hämaturie, Proteinurie als Hinweis für andere
Erkrankungen (z.B. Kollagenosen)
Antinukleäre-Ak (ANA)
differentialdiagnostischer Hinweis für Kollagenosen (z.B. SLE),
schwach positiv auch bei der RA oder Normalpersonen
Antineutrophilen-
differentialdiagnostischer
Hinweis
für
Vaskulitiden
(z.B.
M.
Cytoplasma-Ak (ANCA)
Wegener)
HLA-B27
differentialdiagnostischer Hinweis für Spondyloarthritiden
Harnsäure / Gelenkpunktat
Abgrenzung zur polyartrikulären Gicht (selten!) und infektiösen
Arthritiden (meist einzelne, große Gelenke)
Richtungsweisende Laborbefunde sind:
Erhöhte BSG, erhöhtes CRP, Nachweis von Rheumafaktoren und Nachweis von Antikörpern
gegen cyclische citrullinierte Peptide.
Sind mehr als 2 Gelenkregionen betroffen, bestehen die Entzündungszeichen seit
mehr als 6 Wochen und sind sie begleitet von einer morgendlichen Gelenksteife von
=
14
60 Minuten, dann beträgt die Wahrscheinlichkeit des Vorliegens einer
persistierenden entzündlichen Gelenkerkrankung etwa 45%. Von diesen 45% werden
wiederum 25% erosiv verlaufen.
Liegt zusätzlich ein positiver Rheumafaktor (IgM-RF = 5 IU) vor, beträgt die Wahrscheinlichkeit einer persistierenden Arthritis 71%, von denen wiederum 50% erosiv
verlaufen werden.
Die
Wahrscheinlichkeiten
entstammen
einem
Prognosemodell,
welches
in
einer
spezialisierten Ambulanz zur Versorgung von Patienten mit früher Arthritis in den
Niederlanden entwickelt wurde. Eingeschlossen waren Patienten, die von den betreuenden
Hausärzten auf Grund von mindestens zwei der folgenden Symptome überwiesen worden
waren:
Gelenkschmerz
Gelenkschwellung
Bewegungseinschränkung der Gelenke
Alle Patienten wurden innerhalb von 2 Wochen nach Überweisung von einem
Rheumatologen untersucht [10] .
15
3
Prinzipien der Therapie
3.1
Frühe Therapieeinleitung (Früher Therapiebeginn)
Es ist gut dokumentiert, dass Patienten mit RA im zeitlichen Verlauf eine progrediente
Gelenkzerstörung
entwickeln,
die
zu
Funktionsverlust
und
Einschränkungen
der
Lebensqualität führt. Die radiologisch fassbare Gelenkdestruktion schreitet zu Beginn der
Erkrankung nicht nur am stärksten fort, sondern ist zu diesem Zeitpunkt auch am besten
durch eine krankheitsmodifizierende Therapie (DMARD = Disease Modifying Anti-Rheumatic
Drug) zu inhibieren. Zu Beginn der Erkrankung lässt sich häufiger eine Remission erreichen
als in späteren Phasen. DMARDs können die Krankheitsprogression und den damit
einhergehenden Verlust an Funktion verlangsamen, die Langzeitprognose kann nach dem
heutigen Kenntnisstand durch eine frühzeitige, d.h. innerhalb 6 Monaten nach Beschwerdebeginn eingeleitete Behandlung mit einer sog. Basistherapie (mit DMARDs), entscheidend
verbessert werden.
Etwa die Hälfte der Patienten mit noch undifferenzierter Arthritis und 2/3 aller
Patienten mit einer frühen rheumatoiden Arthritis (RA, chronischen Polyarthritis)
entwickeln im Verlauf von 5 Jahren eine wesentliche Funktionseinschränkung [17, 18,
19] , die übrigen Patienten haben ohne Therapie einen milden Verlauf [20].
Bei einem DMARD-Einsatz in den ersten 6 Monaten lässt sich das Risiko für einen
solchen Funktionsverlust halbieren [21] und die Chance für eine Krankheitsremission
signifikant (um das 3-fache) verbessern [22] .
Die Zahl der Erosionen von RA-Patienten ist signifikant mit der Krankheitsdauer bis
zur Ersttherapie assoziiert [23] , dies gilt auch für die sehr frühen Krankheitsphasen.
DMARDs hemmen die radiologisch fassbare Progression der Gelenkzerstörung [24] .
Das Risiko einer radiologischen Progression ist durch den frühzeitigen Einsatz von
DMARDs
signifikant
(bis
in
den
Bereich
Nichtbehandlungsbedürftiger [20] )
reduzierbar [25, 26] . Vor allem die 2/3 Patienten mit einem hohen Risiko profitieren
von einer Therapie in den ersten 6 Monaten [27] . Der konsequente kontinuierliche
Einsatz von DMARDs halbiert das Risiko einer radiologischen Progression [28] .
o
Extremverläufe (< 10% der Patienten) sind aber auch durch Einsatz
klassischer DMARDs nicht sicher beeinflussbar.
Die DMARD-Therapie muss häufig (in etwa 30% in den ersten 24 Monaten [29] )
wegen Nebenwirkungen oder Ineffektivität modifiziert werden, insgesamt liegt ihre
Toxizität nicht über der von nur symptomatisch wirkenden nicht-steroidalen Antirheumatika [30] . Über einen Zeitraum von 6 Jahren bedeutet dies im Durchschnitt
einen Einsatz von 3,3 DMARDs pro Patient, etwa 55% der DMARDs müssen wegen
unerwünschter Wirkungen gewechselt werden, etwa 60% wegen Ineffektivität [28] .
16
Die Mortalität von Patienten mit rheumatoider Arthritis ist signifikant erhöht [31] , bei
einem frühen Einsatz von DMARDs findet sich jedoch keine erhöhte Mortalität der
Patienten mehr [32] .
Von den etwa 2/3 der Patienten mit einer frühen RA, die einer DMARD-Therapie bedürfen,
profitiert etwa jeder 2. bezüglich Funktion und radiologischer Progression von einem Beginn
der Therapie in den ersten 6 Monaten. Die dafür in Kauf zu nehmende Toxizität ist
hinsichtlich unerwünschter Wirkungen vergleichbar zum Einsatz von nur symptomatisch
wirkenden Medikamenten.
Level 1- ⇒ 33
Level 2+ ⇒
34, 25, 35,
22, 21
Level 3 ⇒ 36
B
Die RA sollte von der Diagnosestellung an mit
DMARDs behandelt werden, um eine Verzögerung
der Krankheitsprogression zu erzielen und damit die
Langzeitprognose zu verbessern.
Zur Vermeidung eines vorhersehbar abwendbar gefährlichen Verlaufes
sollte eine Therapie mit DMARDs möglichst innerhalb von 12 Wochen
nach Krank heitsbeginn gestartet werden.
3.2
Koordinierte, problemorientierte, multidisziplinäre
Behandlung
Der Patient mit RA benötigt von Beginn an eine umfassende Behandlung, die die individuellen medizinischen, psychosozialen, verhaltenstherapeutischen und krankheitsbezogenen finanziellen Probleme aufgreift. Dieser ganzheitliche Therapieansatz ist das Ziel einer
koordinierten, problemorientierten Behandlung durch konservativ und operativ tätige
Rheumatologen, Hausärzte, Physiotherapeuten, Ergotherapeuten, Sozialarbeiter, Pflegekräfte, Psychologen und andere Komplementärdisziplinen: die Versorgung durch ein multidisziplinäres Team, im Sinne einer kontinuierlichen Rehabilitation [37, 38 ⇒ beide 1+, 39] . Die
gemeinsame Betreuung des Patienten durch Haus- und Fachärzte, evtl. unterstützt durch
speziell geschulte Pflegekräfte, gewährleistet die bestmögliche Überwachung der Therapie
hinsichtlich Wirksamkeit und unerwünschten Wirkungen.
Gleiches gilt für das schnelle Erkennen von Komplikationen der RA oder der hierfür
verabreichten Therapien.
Die Versorgung von Patienten mit rheumatoider Arthritis sollte möglichst
von Beginn an in Form einer koordinierten, problemorientierten, multidisziplinären Behandlung erfolgen.
17
3.3
Patienteninformation / Patientenschulung
Die koordinierte Behandlung durch alle beteiligten Disziplinen soll auch gewährleisten, dass
der Patient konsistente Informationen erhält (s. Anhänge) [40] . Umfassende Informationen
über seine Erkrankung, sowie Rat und Hilfe zur Selbsthilfe sollen dem Betroffenen helfen,
ein möglichst normales Leben führen zu können (entsprechendes Informationsmaterial stellt
z.B. die Deutsche Rheuma-Liga unter www.rheumaliga.de zur Verfügung).
Studien [41 ⇒ 1++; 42, 43 ⇒ beide 1-], welche verschiedene Formen der Patientenschulung
untersuchen, auch solche, die verhaltens therapeutische Maßnahmen beinhalten, zeigen:
kurzfristige positive Effekte hinsichtlich funktionaler Einschränkungen, Anzahl der
betroffenen Gelenke, sowie der Selbstbeurteilung durch den Patienten
langfristig einen positiven Trend bezüglich des Funktionsstatus
Die Deutsche Gesellschaft für Rheumatologie hat in Kooperation mit der Deutschen
Rheuma-Liga für die RA ein Patientenschulungsprogramm entwickelt und evaluiert. Es wird
in Kleingruppenseminaren von einem Team aus einem Rheumatologen, Psychologen,
Krankengymnasten und Ergotherapeuten durchgeführt [44, 45, 46].
3.4
Patienteninformation und -schulung sind wesentliche Bestandteile der
koordinierten Versorgung von RA-Patienten.
Dokumentation der Krankheitsaktivität
Eine regelmäßige Erfassung und Dokumentation der Krankheitsaktivität und ihres Verlaufes
sind entscheidend für die Beurteilung, den Vergleich und die Qualitätssicherung der Therapie
der RA.
Diese Erfassung sollte ca. alle 3 Monate erfolgen. Als Standardinstrument hat sich in der
Praxis der Disease Ac tivity Score (DAS 28, s. auch Anhang 5) bewährt, in den verschiedene
Parameter der Krankheitsaktivität eingehen. Werte < 2,8 reflektieren eine gut kontrollierte
Krankheitsaktivität, Werte > 5 bedeuten eine nicht ausreichende Kontrolle der Krankheitsaktivität; eine Änderung der Therapie sollte erfolgen.
18
Klinische Parameter zur Beurteilung des Ansprechens auf die Therapie sind u.a.:
subjektive Einschätzung des Patienten
subjektive Einschätzung durch den Arzt
Ausmaß der Synovitis (Anzahl geschwollener und / oder schmerzhafter Gelenke)
Dauer / Ausmaß der Gelenksteifigkeit nach Ruhe (z.B. Morgensteifigkeit)
Funktionsstatus (z.B. FFbH – Funktions-Fragebogen Hannover, s. Anhang 5)
Laboruntersuchungen – radiologische Untersuchungen
akute Phase Reaktionen (BSG, CRP)
Anämie
radiologische Progression (jährliche Erfassung)
3.5
Zur Gewährleistung einer bestmöglichen Therapie gehört die regelmäßige Erfassung und Dokumentation der Krankheitsaktivität (DAS28 =
Disease Activity Score) und der radiologischen Progression (jä hrliche
Röntgenkontrolle).
Stationäre Behandlung
Ausgewählte Patienten profitieren möglicherweise von einer intensiveren Betreuung durch
ein multidisziplinäres Team im Rahmen eines stationären Aufenthaltes oder einer rheumatologischen Tagesklinik. Klare Identifikationskriterien für diese Patienten liegen nicht vor [47],
[48], [37], [38] ⇒ alle 1+].
Zumeist wird die Aufnahmeindikation in Deutschland durch die gegebene fachspezifische
regionale Versorgungsmöglichkeit mitbestimmt. In entsprechenden Facheinrichtungen sollten die Voraussetzungen für die notwendige koordinierte, problemorientierte, multidisziplinäre Behandlung gegeben sein, für die ambulant zumeist sowohl hinsichtlich der Strukturals auch der Prozessqualität erhebliche Defizite bestehen.
19
4
Medikamentöse Therapie
4.1
Antirheumatika – DMARDs
Unter DMARDs (Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs, sog. Basistherapeutika) wird eine
Gruppe von Medikamenten gefasst, die über symptomatische Effekte hinaus, krankheitsmodifizierende Eigenschaften besitzen. Sie sollen einer Gelenkzerstörung vorbeugen, bzw.
diese verzögern und somit die Funktionsfähigkeit der Gelenke erhalten. Im Gegensatz zu
einer symptomatischen Therapie soll eine Beeinflussung des Krankheitsverlaufes erzielt
werden. Die Wirkung nahezu aller zur Verfügung stehender Substanzen tritt verzögert ein,
der Zeitraum bis zum Wirkeintritt beträgt 4 – 16 Wochen.
Tabelle 3 enthält die zusammengefassten Informationen zu den zum Zeitpunkt des
Erscheinens der Leitlinie in Deutschland zugelassenen Substanzen. Die häufigen unerwünschten Wirkungen sowie die Anforderungen an die Therapieüberwachung sind den
Therapieüberwachungsempfehlungen zu entnehmen. Zur Information der Patienten über
den möglichen Nutzen, die möglichen Gefahren und die notwendigen Überwachungsmaßnahmen stehen für alle Substanzklassen entsprechende Patienteninformationsbögen zur Verfügung.
Tabelle 3: Disease Modifying Drugs
Präparate
Handelsnamen
u.a.
Wirkbeginn
nach
Adalimumab
Humira
2.3 Wochen
Anakinra
Kineret
2 Wochen
Antimalariamittel
Quensyl
Resochin
Weimer quin
Arthrabas
Chloroquin
3-6 Monaten
Azafalk
Azamedac
Azathiodura
Colinsan
Imurek
Zytrim
4-8 Wochen
Cicloral
Sandimmun optoral
Sandimmun
4-8 Wochen
54, 55
Metalcaptase,
Trisorcin
3 Monaten
49
Wirkstoff
Abkürzung
Hydroxychloroquin
Chloroquin
HCQ
CQ
Azathioprin
AZA
Cyclosporin
D-Penicillamin
20
D-Pen
Studien frühe
RA
(Mono- u.
KombinationsTherapie)
93
49, 50, 29, 51, 52,
53
Etanercept
Enbrel
1-2 Wochen
Infliximab
Remicade
2-3 Wochen
Leflunomid
Arava
4-6 Wochen
Lantarel
Metex
Methotrexat Lederle
4-8 Wochen
50, 57, 58, 59, 60,
52, 61, 55
orales Gold
Auranofin
Ridaura
3 Monaten
49, 33, 25
parenterales Gold
Natriumthiomalat
Tauredon
3 Monaten
49, 34, 50, 54, 57,
58
Azulfidine, Pleon
RA,
Sulfsalazin-Heyl,
Sulfasalazin medac
4-12 Wochen
29, 59, 60, 52, 61,
55, 62, 63
Methotrexat
Sulfasalazin
4.1.1
MTX
SSZ
56
Evaluation - Übersicht
Der lange und individuell unterschiedliche Verlauf einer RA hat erhebliche Konsequenzen für
die Beurteilung der Wirksamkeit einer DMARD-Therapie. Klinische harte Endpunkte lassen
sich kaum in einem von Studien abgedeckten Zeitraum erfassen. Üblicherweise erfolgt die
Beurteilung der Effektivität einer DMARD-Therapie bezüglich folgender Bereiche: Krankheitsaktivität (DAS), Funktionalität (FFBH, HAQ), Lebensqualität (SF-36, Patientenselbsteinschätzung) und radiologische Progression.
Zur Beurteilung der Effektivität einer DMARD-Therapie im Rahmen klinischer Studien haben
sich die „response“ Kriterien des American College of Rheumatology durchgesetzt, üblicherweise wird heutzutage ACR 20 (s. Anhang 5) verwendet. Die Vergleichbarkeit der Ergebnisse älterer Studien ist demgegenüber auf Grund der Vielfalt der verwendeten Zielkriterien
stark eingeschränkt.
Die letzte Aussage gilt auch für den Vergleich der DMARDs gegenüber Placebo. Dennoch
gilt die Wirksamkeit als belegt [64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 ⇒ alle 1++].
Eine bereits 1990 veröffentliche Metaanalyse untersucht die Wirksamkeit von 6 klassischen
DMARDs anhand der Anzahl geschwollener Gelenke, der Griffstärke und der BSG; alle
Substanzen sind der reinen Placebogabe überlegen [72 ⇒ 1+].
Weitere Evidenz, die den Gebrauch von DMARDs unterstützt, resultiert aus Kohortenstudien.
Der vermehrte Gebrauch von DMARDs ist eng mit besseren Werten des long-term disability
index korreliert [36 ⇒ 2+]. Für Methotrexat gibt es Anhaltspunkte, dass es die Mortalität von
Patienten mit RA senkt [73 ⇒ 2+, 74 ⇒ 3].
21
4.1.2
Zeitpunkt des Therapiebeginns
Es gibt Hinweise darauf, dass ein möglichst frühzeitiger Einsatz von DMARDs die Prognose
der RA günstig beeinflusst. Patienten im frühen Stadium der RA sprechen besser auf die
Therapie an. Ein längerer Krankheitsverlauf vor Beginn der ersten Therapie hat zwar keinen
Einfluss auf die erzielte Symptomreduktion oder auf die Akute Phase Antwort, aber einen
negativen Effekt auf den Funktionsstatus. Dieser Effekt lässt sich über einen Zeitraum von 5
Jahren nachweisen.
A
Die medikamentöse Therapie der RA sollte von
Beginn an mit einem DMARD durchgeführt werden.
Level 1+ ⇒
33, 34,
50, 175
B
Ein möglichst früher Beginn der Therapie ist
entschiedend zum Erhalt der Funktion und zur
Verminderung späterer Funktionseinschränkung.
Level 2+ ⇒
21, 22, 25,
26, 35
Level 3 ⇒ 36
4.1.2.1 Aufrechterhaltung der Therapie – Therapiedauer
Entscheidend für die Prognose ist neben einem frühen Beginn die Aufrechterhaltung der
Therapie zur dauerhaften Unterdrückung der Krankheitsaktivität, auch wenn eine komplette
Remission (s. Anhang 3) nur selten erreicht wird. Auch eine Heilung wird selten erzielt, so
dass eine Beendigung der Therapie aus diesem Grund ungewöhnlich ist.
Zwei randomisierte placebo-kontrollierte Studien zeigen eine erhöhte Rezidivrate bei
Beendigung der DMARD-Therapie [82, 83 ⇒ beide 1+]. In beiden Studien ist der Effekt der
Immunmodulation eindeutig. Werden bei Patienten, die bereits seit 5 Jahren eine Therapie
mit DMARDs erhalten, diese abgesetzt, erleiden 38% innerhalb eines Jahres ein Rezidiv
verglichen mit 22% der Patienten, bei denen die Therapie fortgeführt wird [82].
Im Durchschnitt verbleibt ein Patient ca. 10 Monate auf einer bestimmten DMARD-Therapie,
bevor diese gewechselt wird. Ursache für das Umsetzen können ein Wirkverlust und / oder
unerwünschte Wirkungen sein [84, 72]. Bezüglich der unerwünschten Wirkungen ist die
dauerhafte Gabe eines DMARDs oder einer DMARD-Kombination mit einem vertretbaren,
über die Zeit nicht ansteigendem Risiko behaftet [84 ⇒ 2+, 85 ⇒ 1-.]
A
22
Zur kontinuierlichen Unterdrückung der Krankheitsaktivität soll die Therapie mit DMARDs dauerhaft
fortgesetzt werden.
Level 1+ ⇒
82, 83
4.1.3
Wirksamkeit 1
4.1.3.1 DMARD – Monotherapie
Eine Metaanalyse aus dem Jahr 1990 ergab, dass die Wirksamkeit von Sulphasalazin, intramuskulär appliziertem Gold, D-Penicillamin und Methotrexat vergleichbar ist [72 ⇒ 1-]. In
diese Auswertung wurden alle bis dahin erschienen vergleichenden Studien eingeschlossen,
eine gesonderte Auswertung der Patienten im frühen Stadium der RA erfolgte dabei nicht.
Frühe RA (s. auch Tabelle 4 im Anhang 6)
Die vorliegenden randomisierten Studien zeigen hinsichtlich des Erzielens einer Response
eine vergleichbare Wirksamkeit von Methotrexat und parenteralem Gold, und Chloroquin und
Cyclosporin. Hydroxychloroquin und Auranofin sind Penicillamin, Sulfasalazin und
Methotrexat unterlegen [49, 29, 57, 53]. Die Hinweise auf eine schwächere Wirksamkeit des
HCQ und des Auranofin werden durch Studien unterstützt, in denen die radiologische
Progression gemessen wird. SSZ ist HCQ überlegen, kein Unterschied besteht zwischen
parenteralem Gold und Cyclosporin bzw. parenteralem Gold und MTX [54, 51, 58]. Leflunomid
ist nicht untersucht bei Patienten im frühen Stadium der RA, zum Wirksamkeitsnachweis bei
RA in späteren Stadien liegen vier vergleichende randomisierte kontrollierte Studien vor [86,
87, 88, 89 ⇒ alle 1+] (s. Tabelle 5 im Anhang 6).
4.1.3.2 Biologicals (s. auch Tabelle 6 im Anhang 6)
Zu den in Deutschland für die RA zugelassenen Biologicals gehören TNF-a-inhibierende
Substanzen (Adalimumab, Etanercept, Infliximab) und IL-1-Effekte blockierende Therapeutika
(Anakinra). Die TNF-a Inhibitoren Infliximab, Etanercept und Adalimumab sind bei
Patienten indiziert, die nur unzureichend auf eine Therapie mit DMARDs einschließlich
MTX angesprochen haben.
Anakinra ist ein humaner Interleukin-Rezeptorantagonist, der für die Kombinationstherapie
mit MTX bei Patienten zugelassen ist, die unzureichend auf MTX allein ansprechen.
Infliximab
Zum Wirksamkeitsnachweis von Infliximab in der Therapie der RA liegen 2 randomisierte
kontrollierte Studien und eine Auswertung der Daten nach weiteren 6 Monaten vor [90, 91, 92
⇒ alle 1+]. Bei Patienten, die nicht ausreichend auf eine MTX-Therapie ansprechen, ist die
Kombination mit Infliximab einer Fortführung der Monotherapie mit MTX überlegen. Zur
Wirksamkeit von Infliximab bei Patienten im frühen Stadium der RA liegen nur vereinzelte
Daten vor.
1
Detaillierte Informationen zu den im Folgenden zitierten Studien sind den Tabellen 4 – 7 im Anhang
6 zu entnehmen
23
Adalimumab
Für die Kombination mit MTX zeigt sich gegenüber alleiniger MTX-Gabe nach 24 Wochen
ein signifikanter Vorteil hinsichtlich der Ansprechrate, untersucht an Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium [93 ⇒ 1+].
Etanercept
Im frühen und fortgeschrittenen Stadium ist die Wirksamkeit von Etanercept der einer MTXTherapie vergleichbar. Bei Patienten im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung ist die
Gabe von Etanercept einer Placebotherapie und die Kombination mit MTX sowohl der
alleinigen MTX-Gabe als auch der Monotherapie mit Etanercept überlegen [94, 56, 95 ⇒ alle
1+, 175⇒ 2+].
Anakinra
Neben der Überlegenheit gegenüber der Placebo-Therapie ist die Gabe von Anakinra auch
in Kombination mit MTX gegenüber alleiniger MTX-Therapie untersucht, allerdings sind die
Ergebnisse nicht ganz eindeutig [96, 97 ⇒ beide 1+].
Die Datenlage rechtfertigt zum jetzigen Zeitpunkt keine endgültige Empfehlung im Vergleich
mit anderen krankheitsmodifizierenden Therapieformen. In der Therapie der frühen RA ist
Anakinra bisher nicht untersucht.
Fazit:
Nur eine Studie untersucht die Wirksamkeit der Biologicals bei Patienten im frühen Stadium
der RA; ein signifikanter Unterschied hinsichtlich der Ansprechrate gemessen an ACR-Kriterien besteht in den ersten 6 Monaten. Bei Patienten mit einem Therapieversagen unter MTX
erbringt das Umsetzen bzw. das Hinzufügen eines Biologicals einen Nutzen hinsichtlich des
Ansprechens. Vergleiche mit anderen Kombinationstherapien fehlen.
B
4.1.4
Bei Patienten, die auf die DMARD-Therapie nicht
ausreichend ansprechen, ist der Einsatz eines
TNF-Inhibitors sinnvoll.
Level 1+ ⇒
90, 91
In wieweit die Therapie der RA bereits initial mit einer Kombination mehrerer DMARDs
begonnen werden sollte, ist umstritten (s. hierzu Tabelle 7 im Anhang 6). Eine 1994
veröffentlichte Metaanalyse zeigt eine Überlegenheit von Kombinationstherapien gegenüber
Monotherapien, lediglich hinsichtlich der Anzahl druckschmerzhafter Gelenke. Diese
Auswertung bezieht sich nicht speziell auf Patienten im frühen Stadium der RA; die fünf
aufgenommenen Studien schließen Patienten mit einer mittleren Krankheitsdauer von vier
Jahren ein [98 ⇒ 1+].
24
Eine Übersichtsarbeit zum Thema verzichtet bewusst auf eine gemeinsame statistische
Auswertung, da die Unterschiede zwischen den Studien so groß sind [99 ⇒ 1+]; auch sind
seither neue Studien erschienen.
Die Kombination von SSZ und MTX zeigt gegenüber Monotherapie mit einer der beiden
Substanzen keinen Vorteil [59, 60]. Gleiches gilt für die Kombination aus MTX und
Cyclosporin gegenüber einer SSZ-Monotherapie [55]. SSZ plus MTX plus HCQ plus
Prednison ist der alleinigen Gabe von SSZ oder MTX bezüglich der Rate an Remissionen
nach 2 Jahren überlegen [52]. Deutliche Überlegenheit zeigt sich auch für ein Therapieregime, welches initial neben SSZ und MTX zusätzlich eine hoch dosierte Prednisolongabe
enthält. In den ersten sechs Wochen beträgt die kumulative Dosis – für den einzelnen
Patienten – 1190 mg Prednisolon. Die Krankheitsaktivität, gemessen mit einem gepoolten
Index, ist nach 52 Wochen in der Gruppe mit Kombinationstherapie signifikant geringer als in
der Monotherapiegruppe [61]. Eine offene Nachbeobachtung der Patienten ergibt Hinweise
auf einen anhaltenden Benefit [100].
A
Die routinemäßige Anwendung einer KombinationsTherapie von DMARDs für Patienten im frühen
Stadium der RA kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht
empfohlen werden.
Entscheidend ist die engmaschige Therapiekontrolle, um rechtzeitig ein
Therapieversagen erkennen zu können und die Therapie zu modifizieren. Dabei können Kombinationstherapien hilfreich sein.
4.1.5
Level 1+ ⇒
59, 60, 52,
61, 55
Toxizität – unerwünschte Wirkungen
Zur Toxizität liegt eine initiale Metaanalyse von Felson vor, welche 71 Studien mit insgesamt
129 Behandlungsgruppen umfasst [72] . Im Verlauf eines Jahres bricht nahezu ein Drittel der
Patienten (30,3%) die Therapie ab. Bei der Hälfte ist Toxizität die Ursache. In dieser
Metaanalyse sind die toxischen Nebenwirkungen und die Abbruchraten unter parenteralem
Gold häufiger als unter den übrigen Substanzen. Antimalariamittel und Auranofin zeigen
relativ geringe Toxizität. In einer weiteren Metaanalyse aktualisieren die Autoren ihre
ursprüngliche Studie, indem sie die nach 1990 publizierten Studien und Studien mit
Azathioprin in die Auswertung miteinbeziehen [101] .
Hydroxychloroquin geht mit der geringsten Toxizität einher, bei allerdings nur moderater
Wirksamkeit. Für Methotrexat ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis am besten. Sulphasalazin
reicht nahe an Methotrexat heran, geht aber mit einer geringfügig höheren Toxizität einher.
25
Für Leflunomid und die Biologicals liegen bisher deutlich weniger Daten bezüglich möglicher
Störeffekte vor, insbesondere bezüglich der Langzeitanwendung. Diese Unsicherheit ist bei
der Therapieentscheidung zu berücksichtigen.
Folsäure (1 mg/Tag) und Folinsäure (2,5 mg/Woche) verringern die Häufigkeit von Leberwerterhöhungen unter MTX und senken damit die Rate an Therapieabbrüchen [102 ⇒ 1+].
Die Ergebnisse bezüglich der Beeinflussung von gastrointestinalen Schleimhautschäden
sind widersprüchlich [102, 103 ⇒ 1+].
4.1.5.1 Spätschäden
Bei der Auswahl der geeigneten Substanz aus der Gruppe der DMARDs muss das Risiko
einer unkontrollierten Krankheitsaktivität, welche zu weiteren Schäden führen kann, gegenüber dem Risiko kumulativer oder später Toxizität der Arzneimittel abgewogen werden.
Das Risiko der Entwicklung von Malignomen unter Therapie mit Immunsuppressiva ist
Gegenstand von Beobachtungsstudien, die Ergebnisse sind schwer interpretierbar. Insbesondere wird die Aussage dadurch erschwert, dass Patienten mit RA im Verlaufe ihrer
Erkrankung unterschiedlichste DMARDs und NSAR erhalten und das Risiko bestimmter
Malignome bereits durch die Erkrankung als solche erhöht zu sein scheint [104, 105, 106] .
4.1.6
Wahl der Basistherapie
Eine geprüfte Differentialindikation der verschiedenen DMARDs für die frühe RA liegt nicht
vor. Die allgemeinen Daten zur Therapie mit DMARDs belegen die Vorteile einer Methotraxat-Therapie aufgrund des relativ kurzfristigen Ansprechens und der längerfristigen
Kontrolle der Erkrankung. Es gibt jedoch Hinweise, dass im Frühstadium der RA auch
scheinbar weniger effektive Substanzen eine gute Wirksamkeit entfalten. Entscheidend ist
die Kontrolle der Krankheitsaktivität durch die DMARD Therapie.
26
Die Patienten sollten über Nutzen und Risiko der einzelnen DMARDs
beraten werden und darüber hinaus noch weiteres schriftliches Informations material erhalten.
⇒ s. Patienteninformation aus den Therapieüberwachungsbögen
Die Therapieüberwachung sollte im Hinblick auf anhaltende Wirksamkeit
regelmäßig erfolgen. Hierzu eignet sich der Disease Activity Score
(DAS28).
Es sollte eine Therapieüberwachung im Hinblick auf mögliche unerwünschte Wirkungen erfolgen (s. Therapieüberwachungsbögen).
Die notwendigen Informationen sollten auch dem Patienten zur
Verfügung stehen.
27
4.2
Corticoide
4.2.1
Symptomatischer Effekt
Die Cortison-Therapie hat sich auf Grund ihrer symptomlindernden und entzündungshemmenden Wirkung gut etabliert [107] . Der Effekt setzt in der Regel rasch ein. Daher ist die
überbrückende Gabe von Cortison eine Möglichkeit, eine symptomatische Besserung zu
erzielen, bis der verzögerte Effekt der DMARDs einsetzt; der symptomatische Effekt ist dem
der NSAR überlegen [108 ⇒ 1++]. Nach Absetzen besteht die Gefahr eines ReboundEffektes [109] .
Für Patienten mit früher RA ohne vorherige Therapie mit DMARDs ist beschrieben, dass der
symptomlindernde Effekt von Cortison im Laufe der Zeit nachlässt, so dass nach einem Jahr
gegenüber den Patienten, die kein Cortison erhalten haben, kein Unterschied hinsichtlich der
Gesamtfunktionalität feststellbar ist. Kraft beim Faustschluss und radiologische Progression
unterschieden sich signifikant [110 ⇒ 1+].
A
Die zusätzliche Gabe einer niedrigdosierten
Cortison-Therapie ist geeignet, die Krankheitsaktivität bis zum Erreichen der Wirkung der
Basistherapie zu unterdrücken.
Die Indikationsstellung sollte durch einen Rheumatologen erfolgen.
4.2.2
Level 1+ ⇒
61, 108, 111
Akute-Phase-Reaktion
In vielen Studien ist der Effekt der Corticoide durch die gleichzeitige Verabreichung anderer
Substanzen, die bekanntermaßen die Akute-Phase-Reaktion beeinflussen, verwischt.
Verglichen mit Placebo erbringt hier die zusätzliche Gabe niedrig-dosierten Cortisons ein
schnelleres Ansprechen [61, 111 ⇒ 1+].
4.2.3
Beeinflussung der Funktion
Auch wenn ein gewisser Nutzen der Cortison-Therapie hinsichtlich der Funktionalität
berichtet wird [112 ⇒ 1-], konnte bisher kein objektivierbarer Langzeitnutzen nachgewiesen
werden. Neuere
Studien,
welche
den
gut
validierten
HAQ
(Health
Assessment
Questionnaire, s. Anhang 4) [76] zur Beurteilung der Funktionalität verwenden, zeigen einen
frühen Vorteil einer initial hohen "step-down" Cortison-Gabe [61 ⇒ 1+]. Die Verbesserung der
HAQ-Werte, die durch die zusätzliche Gabe von Cortison erreicht wird, ist nach einem Jahr
nicht mehr signifikant; nach 15 Monaten lässt sich kein Unterschied mehr nachweisen [111 ⇒
28
1+]. Bisher untersucht keine kontrollierte Studie, welche Auswirkungen eine Cortison-
Therapie auf die Funktionalität im Langzeitverlauf tatsächlich hat.
4.2.4. Radiologische Progression
Oral verabreichtes Cortison verzögert relevant die radiologisch nachweisbare Gelenkzerstörung. Nach Absetzen der Cortison-Therapie schreitet die Progression der Gelenkzerstörung fort [110, 111, 113 ⇒ alle 1+, 112 ⇒ 1-].
In den meisten Studien wird Cortison in einer Dosierung von 7,5 oder 10 mg Prednisolon pro
die verabreicht. In einer Studie werden initial 60 mg Prednisolon über sechs Monate stufenweise reduziert. Die Prednisolongruppe zeigt auch nach 4,5 Jahren noch einen signifikant
geringeren röntgenologischen Gelenkschaden. Allerdings erhielten die Patienten der Prednisolongruppe zusätzlich zwei DMARDs, die der Kontrollgruppe nur ein DMARD [61 ⇒ 1+, 100
⇒ 1+].
4.2.5
Unerwünschte Wirkungen
Eine Kohortenstudie (8.068 Patienten, Therapiedauer 4 Jahre, mittlere Cortisondosis 5 mg
Prednisolon täglich) zeigt eine Abnahme der Knochendichte mit einem Anstieg der
Frakturrate unter „low-dose“-Cortison. Nach Adjustierung für verschiedene Einflussgrößen ist
das Frakturrisiko unter Cortison verdoppelt [114 ⇒ 2+].
Aus weiteren Beobachtungsstudien ist bekannt, dass die Cortison-Therapie der RA weitere
unerwünschte Wirkungen auslöst; hierzu gehören u.a. Katarakte, Infektionen und avaskuläre
Nekrosen [115, 116, 117] .
Es liegen ebenfalls Berichte über eine erhöhte Mortalitätsrate vor [31] . Allerdings waren die
Patienten, die Cortison erhielten, möglicherweise schwerer krank.
Sowohl die kumulative als auch die durchschnittliche Cortisondosis sind unabhängige starke
Prädiktoren der unerwünschten Effekte [116] . Studien mit längerer Beobachtungsdauer
wären erforderlich, um den kumulativen Effekt einer niedrig dosierten Cortisongabe und der
intermittierenden Gabe beurteilen zu können.
Bei Beginn einer Cortison-Therapie mit ≥ 7,5 mg Prednisolonäquivalent und einem
voraussichtlichen Therapiezeitraum von mindestens 6 Monaten sollte eine Osteoporoseprophylaxe eingeleitet werden. Als Grundtherapie wird neben Maßnahmen zur Verminderung
der Risikofaktoren die Gabe von Kalzium und Vitamin D empfohlen (s. Leitlinie des
Dachverbandes der deutschsprachigen osteologischen Fachgesellschaften auf der Leitlinienseite der AWMF: www.awmf-online.de).
Die prophylaktische Gabe von Calcium und Vitamin D ist bei Neubeginn
einer Steroid-Therapie empfehlenswert.
29
4.2.6
Intraartikuläre Corticoide
Die intraartikuläre Gabe von Corticoiden ist eine häufig angewandte Maßnahme, um eine
schnelle, manchmal auch anhaltende Linderung von Beschwerden und Reduktion der
Schwellungen einzelner Gelenke (target-joints) zu erzielen.
Intraartikuläre Cortisoninjektionen
ermöglichen die lokale Therapie einzelner entzündeter Gelenke, bei minimalen
unerwünschten systemischen Effekten.
können eine symptomatische Besserung während der Latenzzeit von DMARDs
bewirken.
eignen sich zur Therapie besonders befallener einzelner Gelenke, wenn die
Krankheitsaktivität insgesamt gut unter Kontrolle ist.
können zur Therapie von Mon-/Oligoarthritiden herangezogen werden, wenn eine
Therapie mit DMARDs nicht angemessen erscheint.
Es liegen jedoch nur wenige kontrollierte Studien zu diesem Thema vor. Langzeiteffekte
solcherart behandelter Gelenke bezüglich der Funktion oder der radiologischen Progression
sind nicht untersucht. Nach den Ergebnissen einer großen retrospektiven Untersuchung in
Frankreich ist die Infektion als Komplikation der intraartikulären Injektion von Cortisonpräparaten sehr selten (1:77.000) [118 ⇒ 3] . Abpunktieren der Gelenkflüssigkeit vor Injektion des
Cortisons führt zu einer Halbierung des Risikos des Auftretens eines Rückfalls [119 ⇒ 1] .
Die körperliche Schonung post-injektionem verbessert den symptomatischen Effekt der
Behandlung (24 Stunden Bettruhe betroffener Gelenke der unteren Extremität verlängert u.
a. die Gehstrecke) [120 ⇒ 1-].
30
Die intraartikuläre Injektion kann zu einer schnellen, manchmal auch
anhaltenden Besserung der Symptome im "Zielgelenk" führen.
Differentialdiagnostisch ist bei Entzündung einzelner Gelenke immer
auch ein Empyem in Betracht zu ziehen
Die Verabreichung einer intraartikulären Injektion hat unter sterilen
Kautelen zu erfolgen.
Die Patienten sind über Maßnahmen zu informieren, die sie ergreifen
sollen, wenn das Gelenk nicht zur Ruhe kommt.
Bei persistierender Symptomatik einzelner Gelenke kommen auch
andere lokale Therapieformen (Synovektomie, Synoviorthese) zur
Anwendung.
31
4.3
Symptomatische Medikamentöse Therapie
4.3.1
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR)
Es gibt Belege für eine gute Wirksamkeit der NSAR auf die Gelenkschmerzen der RA.
Sie verringern damit auch die Gelenksteife und verbessern die Mobilität, ohne das Krankheitsgeschehen anhaltend und langfristig zu beeinflussen [121, 122] . Die Entscheidung für ein
Präparat mit kurzer, mittlerer oder langer Halbwertszeit sollte den Bedürfnissen des
Patienten entsprechend gefällt werden und sich am Nebenwirkungsprofil der einzelnen
Substanzen orientieren.
4.3.1.1 Unerwünschte Wirkungen der NSAR
Die Nebenwirkungen können ein wesentlicher limitierender Faktor einer Therapie mit NSAR
sein. Die unerwünschten Arzneimittelreaktionen sind bestimmt durch die Dosis, die Halbwertszeit der einzelnen Substanzen, die Therapiedauer und durch bestimmte Risikofaktoren
seitens der Patienten. Häufige Nebenwirkungen, insbesondere bei älteren Patienten sind
gastrointestinale Nebenwirkungen, Flüssigkeitsretention und Hypertonie. Eine vorbestehende Herzinsuffizienz kann sich durch Medikation mit NSAR verschlechtern [123, 124, 125] .
Weitere seltene aber potentiell schwerwiegende Nebenwirkungen sind: Nierenfunktionsstörungen und Hypersensitivitätssyndrome, incl. Asthma. Seltene und überwiegend nicht
bedrohliche unerwünschte Effekte sind: Kopfschmerz, Schwindel, Benommenheit, Tinnitus,
Exantheme und erhöhte Leberwerte (insbesondere unter Diclofenac).
Die durch NSAR bedingte Hemmung der Thrombozytenaggregation besteht im Gegensatz
zu der durch ASS ausgelösten Hemmung nur für die Wirkdauer der Substanz
4.3.1.2 Gastrointestinale Toxizität
Der Gebrauch von NSAR geht mit gastrointestinaler Toxizität einher.
Die folgenden Nebenwirkungen treten in unterschiedlichem Ausmaß bei allen Präparaten
und allen Darreichungsformen auf:
32
Dyspepsie
Magenschleimhauterosionen
peptische Ulzera
Entzündung und Blutung im Dünndarm
Perforationen
Haematemesis oder Melaena
okkulte gastrointestinale Blutung und Anämie
Nach den Ergebnissen des Arthritis, Rheumatism and Aging Medical Information System
(ARAMIS) erleiden 13 von 1000 Patienten mit RA, welche NSAR über ein Jahr einnehmen,
eine schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkung. Das jährliche Mortalitätsrisiko wird,
verglichen mit Patienten, die keine NSAR einnehmen, um den Faktor 4 erhöht [123, 124, 126] .
Tabelle 8
Risikofaktoren für NSAR induzierte gastrointestinale Ulzera
gesicherte Risikofaktoren
potentielle Risikofaktoren /
nicht eindeutig geklärt
Höheres Lebensalter
Rauchen
Ulzera in der Anamnese
Alkoholkonsum
Dosis der NSAR
Besiedlung mit Helicobacter pylori
Kombination mehrer Substanzen aus der
Gruppe der NSAR
Komedikation mit Kortikosteroiden
Schwere der Begleiterkrankung
Die gleichzeitige Gabe von Antikoagulantien erhöht das Risiko gastrointestinaler
Blutungen.
Es sei ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die gastrointestinale Toxizität der NSAR
unabhängig von der Darreichungsform ist; die Gabe von magensaftresistenten Kapseln oder
Suppositorien schützt nicht vor gastrointestinalen Nebenwirkungen.
Ulkusprophylaxe:
Das Auftreten von Ulkuskomplikationen korreliert schlecht mit vorher bestehenden
gastrointestinalen Beschwerden. Erhalten die Patienten H2-Rezeptoren-Blocker in StandardDosierung, werden die Beschwerden unterdrückt, nicht aber die Ulkuskomplikationen; eine
Situation, die es zu vermeiden gilt.
Zur Ulkusprophylaxe stehen Misoprostol, Protonen-Pumpen-Hemmer und H2-RezeptorenBlocker zur Verfügung.
Misoprostol in einer Dosierung von 800 µg täglich senkt effektiv die Rate an Ulkuskomplikationen.
Diese Dosierung ist schlecht verträglich, die Compliance gering. Niedrigere Dosen sind
besser verträglich, aber weniger effektiv; von ihrem Einsatz ist abzuraten.
Standard-Dosierungen von H2-Rezeptoren-Blocker sind nicht wirksam zur Vermeidung von
NSAR induzierten Magenulzera.
33
Protonen-Pumpen-Hemmer in Standard-Dosierung und H2-Blocker in doppelter Dosierung
verhindern endoskopisch nachgewiesene Magen- und Darm-Ulzera, Studien mit Ulkuskomplikationen als Endpunkt fehlen [127 ⇒ 1++].
Helicobacter Pylori und NSAR-Therapie:
Die Daten zur Bedeutung der Besiedlung mit Helicobacter pylori sind widersprüchlich.
Nach älteren Ergebnissen gilt, dass eine Eradikations-Therapie dann von Vorteil ist, wenn
kein Ulkus in der Vorgeschichte bekannt ist. Die Rate an neuen Ulzera lässt sich relevant
senken [128 ⇒ 1+].
Anders ist die Situation bei bekanntem Ulkus oder Ulkus in der Anamnese, hier verzögert die
Eradikations-Therapie die Ulkusabheilung bzw. hat keinen Vorteil hinsichtlich der Rate neu
auftretender Ulzera. Das Risiko von Rezidivblutungen unter Fortführung der NSAR-Gabe
und Eradikationstherapie ist erhöht [129 ⇒ 1+]. Allerdings liegen auch hier widersprüchliche
Daten vor [130 ⇒ 1+].
Weiter gilt, dass die Eradikations-Therapie dann von Vorteil ist, wenn aktuell kein Ulkus
besteht und / oder in der Anamnese bekannt ist.
4.3.1.3 COX-2-selektive NSAR (Coxibe)
Neuere Entwicklungen haben sich auf die Existenz zweier Isoenzyme der Cyclooxygenase,
COX-1 und COX-2, konzentriert. COX-2-selektive NSAR sollen eine Hemmung der Entzündungsmediatoren entsprechend der bisherigen NSAR bewirken und einen geringeren Effekt
auf die Zytoprotektion und die regulatorischen Effekte der COX-1 nehmen. Drei dieser
Substanzen, Celecoxib, Rofecoxib und Valdecoxib [131] sind bisher für die Therapie der RA
in Deutschland zugelassen, für die ersten zwei Substanzen bestehen bereits größere Erfahrungen [132, 133, 134, 135, 131].
Celecoxib:
Die Wirksamkeit der Substanz in der Therapie von Patienten mit RA ist mit der von
Diclofenac (2 x 75 mg täglich) und von Naproxen (2 x 500 mg täglich) vergleichbar. Dies gilt
für unterschiedliche Dosen des Celecoxib (200 – 400 mg täglich). Hinsichtlich der geringeren
Rate gastroduodenaler Komplikationen sind die Ergebnisse widersprüchlich. Nach den
Ergebnissen der größten Studie, welche diese Fragestellung untersucht, lässt sich ein
signifikanter Vorteil zugunsten des Celecoxib für die ersten 6 Monate nachweisen; nach 12
Monaten besteht kein statistisch signifikanter Unterschied mehr. Die gleichzeitige Einnahme
von ASS zur Thrombozytenaggregationshemmung hebt den Vorteil hinsichtlich der gastrointestinalen Nebenwirkungen auf [135 ⇒ 1++, 132 ⇒ 1+].
34
Rofecoxib:
Die Inzidenz von Komplikationen im oberen Gastroduodenaltrakt unter Rofecoxib ist geringer
als unter Naproxen (2 x 500 mg täglich), Unterschiede hinsichtlich der Wirksamkeit bestehen
nicht [133 ⇒ 1++, 134 ⇒ 1+].
In der größten Studie, die Rofecoxib untersucht, liegt als Nebenresultat die Rate neu aufgetretener Herzinfarkte unter Rofecoxib signifikant über der in der Vergleichsgruppe [133] . Ob
es sich hierbei um ein Zufallsergebnis, einen substantiellen Nachteil der Substanz oder um
einen Effekt aller COX-2-selektiven NSAR handelt, ist bei Fehlen sonstiger Daten bisher
unklar.
Die COX-2-selektiven NSAR haben im Gegensatz zu den herkömmlichen NSAR keine
thrombozytenaggregations hemmende Wirkung [136, 137] .
Rofecoxib und Celecoxib:
Das Risiko gastrointestinaler Komplikationen unter COX-2-Hemmern und gleichzeitiger
Ulkus prophylaxe ist bisher nicht gut untersucht.
Die Empfehlung, insbesondere bei Risikopatienten COX-2-Hemmer einzusetzen, ist durch
Studien nicht abgesichert. Es gibt Hinweise darauf, dass die Rate an Ulkusblutungen unter
Celcoxib der von Diclofenac plus Protonen-Pumpen-Hemmern entspricht [138 ⇒ 1+].
4.3.1.4 Renale Nebenwirkungen
Der Gebrauch von NSAR ist auch mit dem Auftreten renaler Funktionsstörungen assoziiert.
Prostaglandine regulieren die Nierendurchblutung. Sie sorgen für die Aufrechterhaltung einer
ausreichenden Perfusion auch bei reduziertem Blutfluss (z.B. Dehydratation, Blutverlust,
Herzversagen, chronisches Nierenversagen, Diuretikaeinnahme oder Hypertonus). Kommt
es unter diesen Bedingungen zu einer zusätzlichen Prostaglandinsynthese-Hemmung durch
NSAR, kann eine weitere Verminderung des renalen Blutflusses zu einer weiteren Nierenfunktionseinschränkung führen. Auch ein akutes Nierenversagen, Hyperkaliämie, Ödeme
und Bluthochdruck können die Folge sein. Besonders ausgeprägt sind diese Probleme bei
älteren Patienten.
Die interstitielle Nephritis ist eine seltene, Idiosynkrasie-bedingte Nebenwirkung, die unabhängig ist vom oben geschilderten pharmakologischen Profil der NSAR. Der zugrunde
liegende Mechanismus ist unabhängig von der Prostaglandinsynthese.
Keines der bisher zur Verfügung stehenden NSAR ist bezüglich renaler Effekte völlig sicher.
Alle bisherigen Ergebnisse sprechen dafür, dass die Auswirkungen der COX-2-Hemmer auf
die Niere denen der nicht-selektiven NSAR entsprechen [139, 140, 141] .
35
4.3.1.5 Empfehlungen zum Umgang mit NSAR
Die niedrigste noch wirksame NSAR-Dosis sollte
gewählt werden.
Level 2++ ⇒
142, 143, 144
B
NSAR sollten reduziert oder ganz abgesetzt werden,
wenn ein gutes Ansprechen auf die DMARDs
vorliegt.
Es sollte immer nur eine Substanz aus der Gruppe der NSAR zur
gleichen Zeit verschrieben werden.
Patienten mit Risikofaktoren sollten eine Ulkusprophylaxe erhalten.
Bei Patienten mit mehreren Risikofaktoren für Nebenwirkungen sollte die
Notwendigkeit einer Therapie mit NSAR besonders sorgfältig überprüft
werden.
4.3.2
Analgetika
4.3.2.1 Nicht-Opioide
Auch Nicht-Opioidanalgetika können zur symptomatischen Therapie bei der frühen RA
eingesetzt werden.
Es gibt Hinweise dafür, dass Paracetamol effektiv die Schmerzen bei Patienten mit RA
lindert. Allerdings sind die durchgeführten Studien alt und von mangelhafter methodischer
Qualität [145, 146, 147 ⇒ alle 1-].
In Ausnahmefällen und bei bestehenden Kontraindikationen gegen NSAR kann die Gabe
von Paracetamol indiziert sein.
4.3.2.2 Opioidanalgetika
Die Anwendung von Opioidanalgetika zur symptomatischen Therapie von Patienten mit RA
sollte die Ausnahme darstellen, insbesondere bei Patienten im frühen Stadium der Erkrankung.
Die Indikation sollte erst nach Ausschöpfung aller bisher genannten Therapieoptionen
gestellt werden.
In Ausnahmefällen und bei bestehenden Kontraindikationen gegen NSAR kann ihre Gabe
auch bei Patienten im frühen Stadium der Erkrankung gerechtfertigt sein.
Die Auswahl der einzelnen Substanzen sollte sich am Stufenschema der WHO orientieren.
36
5
Multidisziplinäre Behandlung
Wie auch andere Patienten mit chronischen Erkrankungen benötigt der Patient mit RA eine
umfassende Behandlung, die die individuellen medizinischen, psychosozialen, verhaltenstherapeutischen und krankheitsbezogenen finanziellen Probleme aufgreift. Dieser ganzheitliche Therapieansatz ist Ziel der Versorgung durch ein multidisziplinäres Team: eine koordinierte, problemorientierte Behandlung durch konservativ- und operativtätige Rheumatologen,
Hausärzte, Physiotherapeuten, Ergotherapeuten, Sozialarbeiter, Pflegekräfte, Psychologen
und andere Komplementärdisziplinen.
5.1
Physiotherapie
Die Bedeutung der Physiotherapie in der Beurteilung und Behandlung von Patienten mit RA
ist in der Praxis allgemein akzeptiert.
Physiotherapie erhöht die Selbsteffizienz, die Kenntnis und verbessert die morgendliche
Gelenksteife [148 ⇒ 1+]; die Evidenzlage ist jedoch begrenzt.
Genaue Angaben über die Elemente der Physiotherapie können der „Lose Blattsammlung“
der Kommission für Qualitätssicherung der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie
entnommen werden. ⇒ www.rheumanet.org/qs_dgrh
5.1.1
Krankengmnastik / Funktionstraining
Empfehlung zur regelmäßigen krankengymnastischen Übungsbehandlung soll entsprechend
den Zielen der Heilmittel-Richtlinien gegeben werden; s. Auszug aus Heilmittel-Richtlinien .
Ergänzende dynamische Übungen werden mit dem Ziel durchgeführt, die negativen Effekte
der RA auf die muskuläre Kraft, die Ausdauer und die aerobe Kapazität (Belastbarkeit) des
Patienten auszugleichen.
Eine systematische Übersichtsarbeit zeigt, dass die aerobe Kapazität durch eine dynamische
Übungstherapie verbessert werden kann. Bei allen anderen Ergebnisparametern sind die
Studienergebnisse widersprüchlich. Keine der Studien zeigt negative Effekte auf Schmerz
oder Krankheitsaktivität [149 ⇒ 1++].
2
Für die Aussagen dieses Kapitels gilt generell die Einschränkung, dass die in Studien gewonnenen
Erkenntnisse fast ausnahmslos nicht speziell aus der Gruppe der Patienten mit früher RA stammen.
Eine Differenzierung der Aussagen hinsichtlich verschiedener Krankheitsstadien ist daher nicht
möglich.
37
Es gibt Hinweise darauf, dass spezielle Krafttrainingsprogramme den Grad der Beeinträchtigung verringern können [150 ⇒ 1+]. Studien, welche die langfristigen Effekte auf die Krankheitsprogression und die Funktionalität untersuchen, fehlen bisher.
Krankengymnastik ist ein wesentlicher Bestandteil der Behandlung eines
Patienten mit früher RA.
B
Die Patienten sollten ermutigt werden, einfache
„dynamische Übungen" durchzuführen.
5.1.2
Level 1++ ⇒ 149
Hydro-Therapie
Die Hydro-Therapie ist eine der ältesten Therapieformen der RA, dennoch ist die Datenlage
spärlich. Hinweise aus Studien sprechen dafür, dass mittels Hydro-Therapie eine Steigerung
bzw. Aufrechterhaltung der Selbstständigkeit sowie ein gewisser klinischer und psychischer
Gewinn erreicht werden kann [151 ⇒ 3, 152 ⇒ 1-].
Die Autoren einer systematischen Übersichtsarbeit zur Wirksamkeit der Hydro-Therapie
kommen zu dem Schluss, dass aufgrund schlechter methodischer Qualität der vorliegenden
Studien eine Aussage hinsichtlich der Wirksamkeit der Maßnahme nicht möglich ist [153 ⇒
1+].
Weitere Studien sind erforderlich.
5.1.3
Thermo-, Elektro-, Ultraschall-Therapie
Kälteapplikation zeigt eine gute lokale symptomatische Wirkung für akut entzündete
Gelenke.
Systematische Übersichtsarbeiten zur Eis- und/oder Wärmeapplikation, sowie zur Elektrooder Laser-Therapie zeigen eine widersprüchliche oder unzureichende Datenlage [154, 155,
156 ⇒ alle 1+].
Begrenzte Hinweise existieren für den symptomatischen Effekt der Ultraschalltherapie [157 ⇒
1+].
5.1.4
Sport
Die positiven Effekte moderat ausgeübten Sports und Trainings sind neben dem Erhalt von
Gelenkführung und Beweglichkeit in einer ausreichend kräftigen Muskulatur sowie der
Wirkung auf den Gesamtorganismus zu sehen.
Bei Empfehlungen ist die individuelle Belastbarkeit auf jeden Fall zu berücksichtigen.
Im akuten Schub sollten die Patienten auf Sport verzichten.
38
Empfehlenswerte Sportarten sind vor allem Schwimmen und Radfahren, evtl. Gymnastik,
Gehen / Walking auf weichem Boden und Tanzen. Spitzenbelastungen sind zu vermeiden.
Nicht zu empfehlen sind Kampfsportarten, Krafttraining mit hohen Belastungsintensitäten,
Sportarten mit hohem Verletzungsrisiko, extreme Dauerleistungen und Sportarten, die zu
einseitigen Belastungen führen.
Valide Studien zum Thema liegen uns nicht vor.
5.2
Entsprechend seiner individuellen Belastbarkeit sollte jede Motivation
des Patienten zu sportlicher Betätigung unterstützt werden.
Ergo-Therapie
Gelenkschutzunterweisung ist für jeden Patienten mit früher RA sinnvoll.
Die Inhalte einer solchen Unterweisung können zumindest orientierend der „losen Blattsammlung“ entnommen werden [158] .
Nur wenige randomisierte Studien sind bisher zum Thema durchgeführt worden. Nach den
Ergebnissen einer neuen systematischen Übersichtsarbeit liegt begrenzte Evidenz für den
Nutzen einer umfassenden Ergo-Therapie bei Patienten mit RA vor, definiert als Verbesserung des Funktionsstatus’ [159 ⇒ 1++].
Bei Analyse der Einzelmaßnahmen lässt sich allein für die Anleitung zum gelenkschonenden
Verhalten ein Effekt belegen; auch hier ist verbesserte Funktionalität das Resultat.
Der Nutzen von Gelenkschienen ist nicht durch Studien hoher Qualität belegt. Es existieren
Hinweise für einen begrenzten Effekt hinsichtlich der Schmerzreduktion.
B
5.3
Allen Patienten mit einer eingeschränkten Funktionsfähigkeit sollte eine qualifizierte ergotherapeutische Beratung angeboten werden.
Level 1++ ⇒ 159
Orthopädische Schuhversorgung
Auf gutes Schuhwerk, welches ausreichend Komfort, Mobilität und Stabilität bietet, ist zu
achten. Individuell angefertigte orthopädische Schuheinlagen können Schmerzen lindern. Es
ist nicht geklärt, ob hierdurch auch typische, im Verlauf auftretende Fehlstellungen von Rückoder Vorfuß protrahiert werden können. Ergebnisse valider Studien zum Beleg dieser
Aussagen liegen nicht vor.
39
5.4
Diätetische Maßnahmen
In der Betreuung der Patienten mit RA spielt die Ernährungsberatung deshalb eine Rolle, da
Fragen zur Ernährung zu den von den Patienten am häufigsten gestellten Fragen überhaupt
gehören. Insbesondere Patienten, bei denen tragende Gelenke betroffen sind, profitieren von
einer Gewichtsreduktion.
Aus allgemein gesundheitlichen Gründen sollte ein adäquater BMI aufrechterhalten werden.
Nur wenige Studien untersuchen den Effekt einer Diät-Therapie (incl. Fastenkur) auf die
Krankheitsaktivität bei RA. Einige Patienten können vorübergehend symptomatisch profitieren, Langzeiteffekte sind bisher nicht nachgewiesen [160 ⇒ 4, 161 ⇒ 1-].
Die Evidenz hinsichtlich empfehlenswerter Nahrungsmittelauswahl hat oft anekdotischen und
widersprüchlichen Charakter.
5.5
Nahrungsmittelergänzung
Eine Meta-Analyse randomisierter kontrollierter Studien, welche den Gebrauch von Fischöl
bei Patienten mit RA untersuchen, konnte eine signifikante Reduktion der Anzahl
geschwollener Gelenke und der Dauer der Morgensteifigkeit nachweisen. Die Therapiedauer
betrug 3 Monate. Kein Effekt zeigte sich hinsichtlich der Krankheitsaktivität oder Progression
der RA [162 ⇒ 1+].
Eine systematische Übersichtsarbeit untersucht den Effekt verschiedener Kräutertherapien
bei Patienten mit RA. Gammalinolensäure (enthalten in Nachtkerzenöl und Samen der
schwarzen Johannisbeere) scheint einen positiven Einfluss auf Schmerz, Morgensteife und
Gelenkbefall zu haben, allerdings ist die Studienlage nicht ausreichend, um eine Empfehlung
auszusprechen [163 ⇒ 1+].
Für die Gabe hoher Dosen Vitamin E fehlen bisher eindeutige Belege der Wirksamkeit,
allerdings gibt es Hinweise hinsichtlich möglicher Einsparungen von NSAR [164] .
Der klinische Nutzen von Zink und Selenium ist nicht nachgewiesen [165 ⇒ 1-].
5.6
Alternative Medizin 3
Die Belege eines möglichen Nutzens der Homöopathie gegenüber Placebo sind bisher trotz
bestehender Hinweise auf einen Effekt nicht ausreichend [166 ⇒ 1++].
Eine Metaanalyse konnte keinen Nutzen der Akupunktur für Patienten mit RA nachweisen,
allerdings ist die Qualität der Metaanalyse limitiert [167 ⇒ 1-].
3
Innerhalb dieses Gebietes liegen nur sehr wenige Studien vor, die sich speziell mit der
Rheumatoiden Arthritis beschäftigen. Darüber hinaus wurden viele der Studien für diese Leitlinie auf
Grund ihres mangelhaften Designs und/oder ihrer geringen Studiengröße nicht berücksichtigt.
40
Patienten haben generell das Gefühl, dass diese "natürlichen" Therapien keine Nebenwirkungen haben; eine Annahme, die in dieser Form nicht stimmt [168] .
Insgesamt erlaubt das Fehlen adäquater Studien keine definitive Aussage zu diesem Thema.
Weitere methodisch hochwertige Forschung auf diesem Gebiet ist erforderlich.
41
Anhang 1
Statements of Evidence – Hierarchie der Evidenz
nach Scottish Intercollegiate Guidelines Network
1++
Metaanalyse, systematische Übersichtsarbeit von RCTs, oder RCTs hoher
Qualität mit sehr geringem Risiko für systematische Verzerrung
1+
gut-durchgeführte Metaanalyse, systematische Übersichtsarbeit von RCTs,
oder RCT mit geringem Risiko für systematische Verzerrung
1-
Metaanalyse, systematische Übersichtsarbeit oder RCTs mit hohem Risiko für
systematische Verzerrung
systematische Übersichtsarbeit hoher Qualität von Kohorten- oder Fall-KontrollStudien
2++
Kohorten- oder Fall-Kontroll-Studien hoher methodischer Qualität und sehr
geringem Risiko für systematische Verzerrung und einer hohen
Wahrscheinlichkeit, dass die gefundene Assoziation kausal ist
gut-durchgeführte Fall-Kontroll- oder Kohortenstudie mit einem geringem Risiko
2+
für systematische Verzerrung oder confounding und einer mittleren
Wahrscheinlichkeit, dass die gefundene Assoziation kausal ist.
Fall-Kontroll- oder Kohortenstudie mit hohem Risiko für confounding oder
2-
systematische Verzerrung und dem erheblichen Risiko, dass die gefundene
Assoziation nicht kausal ist.
3
Fallserien, Fallberichte
4
Expertenmeinungen
42
Grades of Recommendation – Härtegrad der Empfehlung
nach Scottish Intercollegiate Guidelines Network
Mindestens eine Metaanalyse, systematische Übersichtsarbeit oder RCT,
mit 1++ bewertet und direkt anwendbar auf die Patientenpopulation
A
oder
eine Evidenzlage (body of evidence), die aus mehreren mit 1+ bewertet
Studien besteht, direkt auf die Zielpatienten angewendet werden kann
und konsistente Ergebnisse zeigt
Evidenzlage, die aus mehreren mit 2++ bewerteten Studien besteht,
direkt auf die Zielpatienten angewendet werden kann und
B
konsistente Ergebnisse zeigt
oder
extrapolierte Evidenz, die aus Studien der Klasse 1++ oder 1+ besteht.
Evidenzlage, die aus mehreren mit 2+ bewerteten Studien besteht,
direkt auf die Zielpatienten angewendet werden kann und
C
konsistente Ergebnisse zeigt
oder
extrapolierte Evidenz,
die aus Studien mit der Hierarchieebene 2++ besteht
Evidenzlage aus Studien bzw.
D
Erkenntnissen der Hierarchieebene 3 oder 4
oder
extrapolierte Evidenz der Hierarchieebene 2+
Gute klinische Praxis
Empfehlung basierend auf der klinischen Erfahrung der Mitglieder
der Leitlinien-Gruppe
43
Anhang 2
ACR (American College of Rheumatology) – Klassifikationskriterien
Die Diagnose rheumatoide Arthritis ist bei Vorliegen von mindestens 4 der 7 Kriterien gesichert.
Zeichen und Symptome
Kommentare / Ausführungen
Morgensteifigkeit
> 1 Std. für > 6 Wochen
Arthrits in drei oder mehr
Gelenkregionen
Schwellung oder Erguss > 6 Wochen
Arthritis an Hand - oder
Fingergelenken
Befall mindestens eines HandMetacarpophalangeal- oder proximalen
Interphalangealgelenkes > 6 Wochen
Symmetrische Arthritis
mindestens eine Region > 6 Wochen
mögliche Regionen:
(gleichzeitig beidseitiger Befall
der gleichen Gelenkregion)
44
-
Metacarpophalangealgelenke (MCP)
-
proximale Interphalangealgelenke (PIP)
-
Hand-, Ellenbogen-, Knie-, Sprung- und
Metatarsophalangealgelenke (MTP)
Subkutane Rheumaknoten
objektiv beobachtete subkutane Knoten
Rheumafaktornachweis
mit einer Methode, deren positiver Nachweis
unter 5% in einer normalen Kontrollgruppe liegt
Radiologische Veränderungen
typische Veränderungen der dorsovolaren
Aufnahme von Hand und Handgelenk
Anhang 3
Remissionskriterien der rheumatoiden Arthritis
Eine Remission liegt vor, wenn mehr als 5 Kriterien über mehr als 2 Monate erfüllt sind.
1. Morgendliche Gelenksteife < 15 Min.
2. Kein Auftreten von Ermüdung
3. Keine Gelenkschmerzen
4. Keine druckschmerzhaften Gelenke, kein Gelenkschmerz bei Bewegung
5. Keine Gelenkschwellungen
6. BSG < 30mm/h bei Frauen, < 20mm/h bei Männern
Es dürfen darüber hinaus keine Zeichen aktiver systemischer Manifestationen vorliegen.
45
Anhang 4
Health Assessment Questionnaire – HAQ
(Fragebogen zum Gesundheitszustand)
1.
Ohne
Schwierigkeiten
Mit leichten
Schwierigkeiten
Mit großen
Schwierigkeiten
Konnte ich
nicht
Score = 0
Score = 1
Score = 2
Score = 3
ANZIEHEN &
KÖRPERPFLEGE
Konnten Sie:
Sich selbst anziehen,
einschließlich Schuhe binden
und Knöpfe schließen?
Sich die Haare waschen?
2.
AUFSTEHEN
Konnten Sie:
Von einem Stuhl ohne
Armlehne aufstehen?
Sich ins Bett legen und
aufstehen?
3.
ESSEN
Konnten Sie:
Fleisch schneiden?
Eine volle Tasse oder ein volles
Glas zum Mund führen?
Einen neuen Milchkarton
(TetraPak) öffnen?
4.
GEHEN
Konnten Sie:
Draußen auf ebenem
Untergrund gehen?
Fünf Treppenstufen
hochgehen?
Bitte kreuzen Sie alle HILFSMITTEL an, die Sie für gewöhnlich für die oben genannten Tätigkeiten
benutzt haben:
Gehstock
Gehhilfe (Rollator)
Hilfsmittel zum Anziehen
(Knopföffner, Schlitten für Reißverschlüsse, langer Schuhlöffel, usw.)
Speziell angepasste Hilfsmittel (z.B. zum Essen und Kochen)
Krücken
Speziell angepasster Stuhl
Rollstuhl
Bitte kreuzen Sie alle Tätigkeiten an, bei denen Sie für gewöhnlich HILFE einer anderen Person
benötigt haben:
Anziehen und
Körperpflege
46
Aufstehen
Essen
Gehen
- Fortsetzung des HAQs -
5.
Ohne
Schwierigkeiten
Mit leichten
Schwierigkeiten
Mit großen
Schwierigkeiten
Konnte ich
nicht
Score = 0
Score = 1
Score = 2
Score = 3
HYGIENE
Konnten Sie:
Sich ganz waschen und
abtrocken?
Ein Vollbad nehmen?
Sich auf die Toilette setzen
und wieder aufstehen?
6.
NACH ETWAS GREIFEN
Konnten Sie:
Einen etwa 2 kg schweren
Gegenstand von einer Stelle
über Kopfhöhe herunterheben
(z.B. eine große Tüte Zucker)?
Sich bücken, um ein
Kleidungsstück vom Fußboden
aufzuheben
7.
GREIFEN UND ÖFFNEN
Konnten Sie:
Autotüren öffnen?
Konservengläser öffnen, die
schon einmal offen waren?
Wasserhähne auf- und
zudrehen?
8.
ANDERE TÄTIGKEITEN
Konnten Sie:
Besorgungen machen und
einkaufen?
In ein Auto ein- und
aussteigen?
Hausarbeiten oder
Gartenarbeiten erledigen (z.B.
Staubsaugen oder Unkraut
jäten?
Bitte kreuzen Sie alle HILFSMITTEL an, die Sie für gewöhnlich für die oben genannten Tätigkeiten
benutzt haben:
Erhöhter Toilettensitz
Badewannenhandgriff
Badewannensitz
Greifhilfen mit
langem Handgriff
Bitte kreuzen Sie alle Tätigkeiten an, bei denen Sie für gewöhnlich HILFE einer anderen Person
benötigt haben:
Hygiene
Nach etwas greifen
Greifen und Öffnen von Gegenständen
Besorgungen und
Hausarbeiten
Scoring:
Addition der Werte aller 8 Bereiche und anschließende Division durch 8 ergibt einen Wert zwischen 0
und 3
keine Beeinträchtigung = 0
stärkste Beeinträchtigung = 3
[169, 170]
47
Anhang 5: Intrumente zur Evaluation der antirheumatischen
Basistherapie
ACR-Responder-Kriterien
Anzahl der empfindlichen / schmerzhaften Gelenke
Anzahl der geschwollenen Gelenke
Bei mindestens 3 der folgenden 5 Parameter muss es zu einer Besserung im Vergleich zum
Ausgangswert gekommen sein [171]:
Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch den Arzt
(physician’s global assessment)
Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten
(patient’s global assessment)
Patientenbeurteilung des Schmerz (visuelle Analogskala)
Funktionsbehinderungsindex (Health Assessment Questionnaire – HAQ)
akute Phase Parameter (CRP / BSG)
ACR 20, ACR 50, ACR 70 entsprechen jeweils einer 20%, 50% oder 70%-Besserung der oben
genannten Kriterien.
DAS – EULAR Responder-Kriterien (European League against Rheumatism)
Den EULAR-Kriterien [172] liegt die Interpretation der Veränderungen der Werte des DAS (Disease
Activity Score) zu Grunde, der Folgendes beinhaltet:
Anzahl schmerzhafter Gelenke
Anzahl geschwollener Gelenke
BSG
Gesamtbeurteilung der Krankheitsaktivität durch den Patienten
DAS-Werte > 2,8 reflektieren üblicherweise eine Krankheitsaktivität, welche die Aufnahme in
klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit der Basistherapeutika zulässt.
Interpretation der Veränderung der DAS-Werte:
> 1,2
gutes Ansprechen
= 1,2 > 0,6
moderates Ansprechen
= 0,6
kein Ansprechen
Zwei Score-Systeme werden im wesentlichen verwendet. Sharp Method [173] und Larsen Methode
[174]. siehe Diagnoseteil der “Lose Blattsammlung” der Kommission für Qualitätssicherung in der
Rheumatologie www.rheumanet.org/qs_dgrh.
48
Funktions-Fragebogen Hannover – FFBH
In den folgenden Fragen geht es um Tätigkeiten aus dem täglichen Leben.
Bitte beantworten Sie jede Frage so, wie es für Sie im Moment (in Bezug auf die letzten 7 Tage) zutrifft
und kreuzen Sie die entsprechende Zahl an.
Sie haben drei Antwortmöglichkeiten:
1 Ja
2 Ja, aber mit Mühe
3 Nein oder nur mit fremder Hilfe
Sie können die Tätigkeit
ohne Schwierigkeiten
ausführen
Sie haben dabei Schwierigkeiten, z.B.
Schmerzen, es dauert länger als früher
oder Sie müssen sich dabei abstützen
Sie können es gar nicht oder nur, wenn
eine andere Person Ihnen dabei hilft
Ja
Ja, aber
mit Mühe
Nein,
oder nur mit
fremder Hilfe
1.
Können Sie Brot streichen?
1
2
3
2.
Können Sie aus einem normal hohen Bett aufstehen?
1
2
3
3.
Können Sie mit der Hand schreiben (mindestens eine
Postkarte)?
1
2
3
4.
Können Sie Wasserhähne auf- und zudrehen?
1
2
3
5.
Können Sie sich strecken, um z.B. ein Buch von einem
hohen Regal oder Schrank zu holen?
1
2
3
6.
Können Sie einen mindestens 10 kg schweren Gegenstand
(z.B. einen vollen Wassereimer oder Koffer) hochheben und
10 Meter weit tragen?
1
2
3
7.
Können Sie sich von Kopf bis Fuß waschen und
abtrocknen?
1
2
3
8.
Können Sie sich bücken und einen leichten Gegenstand
(z.B. ein Geldstück oder zerknülltes Papier) vom Fußboden
aufheben?
1
2
3
9.
Können Sie sich über einem Waschbecken die Haare
waschen?
1
2
3
10.
Können Sie 1 Stunde auf einem ungepolsterten Stuhl
sitzen?
1
2
3
11.
Können Sie 30 Minuten ohne Unterbrechung stehen (z.B. in
einer Warteschlange)?
1
2
3
12.
Können Sie sich im Bett aus der Rückenlage aufsetzen?
1
2
3
13.
Können Sie Strümpfe an- und ausziehen?
1
2
3
14.
Können Sie im Sitzen einen kleinen heruntergefallenen
Gegenstand (z.B. eine Münze) neben Ihrem Stuhl
aufheben?
1
2
3
15.
Können Sie einen schweren Gegenstand (z.B. einen
gefüllten Kasten Mineralwasser) vom Boden auf den Tisch
stellen?
1
2
3
16.
Können Sie sich einen Wintermantel an- und ausziehen?
1
2
3
17.
Können Sie ca. 100 Meter schnell laufen (nicht gehen), etwa
um einen Bus zu erreichen?
1
2
3
18.
Können Sie öffentliche Verkehrsmittel (Bus, Bahn usw.)
benutzen?
1
2
3
49
50
Hydroxychloroquin
Penicillamin
Gold i.m.
Auranofin
49
v.d. Heijde, D
et al. 1989
51
SSZb
54
HCQa
Gold i.m.b
Cyclosporina
Jaarsveld, C
et al. 2000
Zeidler, H
et al. 1998
Jede
⇔
die jeweils
anderen
Therapiearme
Jede
⇔
die jeweils
anderen
Therapiearme
Kontrolle
3 Strategien
HCQ → Auranofina
Gold i.m. → D-Penb
MTX → SSZc
29
Jessop, J
et al. 1998
Intervention
Referenz
60
375
313
541
N
Gesamt
vergleichende Studien bei der frühen RA
Tabelle 4: Monotherapie klassische DMARDs
Anhang 6: Evidenztabellen
15 / 13
Monate
1 Jahr
<1 Jahr
2 Jahre
Kh-dauer
51
48
Wochen
18
Monate
2 Jahre
5 Jahre
Dauer
radiolog.
Progression
(% Patienten
ohne Erosionen)
radiolog.
Progression
(joint damage
score = 3 Punkte
= responder)
- Schmerz
- Funktion
- Gelenkscore
- BSG
- radiolog. nachg.
Schaden
sign. Unterschied
12%a
⇔
32%b
kein sign.
Unterschied
30%a
⇔
34%b
(responder)
Kein sign.
Unterschied mit
Ausnahme radiolog.
Progression
Strategie a sign.
schlechter als b und
c
HCQ 30%
Penicillamin 53%
Gold i.m. 34%
Auranofin 31%
Ergebnis für
primäres
Zielkriterium
keine adäquate
Definition eines
primären
Zielkriteriums / kein
primärer
Gruppenvergleich
kein primärer
Gruppenvergleich
definiert
Anmerkungen
getestet gegen
gefolgt von
Strategie a
Health Assessment Score
Disease Activity Score
American College of Rheumatology - 20 %
Area Under Curve
% Pat., die nach
5 Jahren noch
erstes DMARD
erhalten oder
erzielte
Remission
primäres
Zielkriterium
HAQ
DAS
ACR 20
AUC
xya
⇔
→
Landewe, R
et al. 1994
53
Menninger, H
et al. 1998
57
Cyclosporin
MTXa
Chloroquin
Gold i.m.b
88
174
7/6
Monate
26 / 22
Monate
52
24 Wo.
3 Jahre
Abnahme
swollen joint
count
Prozentsatz der
Pat. mit Inaktivität
keine sign.
Unterschiede
keine sign.
Unterschiede
33% a
⇔
38%b
ebenfalls kein
Unterschied im
DAS; kein
Unterschied
hinsichtl. radiolog.
Progression nach 1
Jahr [58]
Emery, P.
et al. 2000
88
Strand, V
et al. 1999
Leflunomid
MTX
Placebob oder
MTXc
Leflunomida
87
Smolen, J
et al. 1999
Placebo
oder
Sulfasalazin
Leflunomid
86
Kontrolle
Intervention
Leflunomid
Referenz
Tabelle 5:
999
482
358
3,5 – 3,8
Jahre
6,5 – 7
Jahre
5,7 – 7,6
Jahre
N
Kh-dauer
Gesamt
53
104 Wo.
52 Wo.
24 Wo.
Dauer
- tender joint count
- swollen joint
count
- patients globl
assessment
- physicians global
assessment
ACR 20
(Leflunomid ⇔
Placebo)
Veränderung
- tender joint count
- swollen joint
count
- Gesamtbeurteilung
primäres
Zielkriterium
nach 1 Jahr
sign. Unterschied
zugunsten LEF in
allen 4 Parametern,
nach 2 Jahren sign
Unterschied
zugunsten LEF nur
für swollen joint
count und physicians
global assessment
sign.Unterschiied
52%a
⇔
26%b
46%c
Leflunomid sign.
besser als Placebo;
kein Unterschied zu
SSZ
Ergebnis für
primäres
Zielkriterium
keine
Adjustierung für
multiples Testen
ACR 20 nach 24
Wochen
55% Leflunomid
56% SSZ
29% Placebo
Anmerkungen
Kremer, J
et al 2002
89
Leflunomid +
MTXa
MTXb
263
10,5 – 127
Jahre
54
24 Wo.
ACR 20
sign. Unterschied
46%a
⇔
19,5%b
Bathon, J
et al. 2000
56
Weinblatt, M
et al. 1999
94
Weinblatt, M
et al. 2003
93
Maini, R
et al. 1998
92
Lipsky, P
et al. 2000
Etanercept
10mg a /
25mgb
MTX +
Etanercept
(3 Dosierungen)
MTX +
Adalimumaba
(3 Dosierungen)
MTX +
Infliximaba
MTXc
MTX
MTXb
oder
MTX
3 Dos.
Infliximab
Nachbeobachtung von [90]
91
632
89
271
101
428
428
MTXb
(4 Dosierungen)
MTX +
Infliximaba
90
N
Gesamt
Kontrolle
Maini, R
et al. 1999
Intervention
12
Monate
13 Jahre
11,1 –
13,1
Jahre
7,6 – 14
Jahre
ca. 8
Jahre
Khdauer
55
12 Mon.
24 Wo.
24 Wo.
26 Wo.
54 Wo.
30 Wo.
Dauer
Gesamtansprechrate in
den ersten 6
Monaten (AUC)
ACR 20
ACR 20
ACR 20
primäres
Zielkriterium
Biologicals zur Therapie der rheumatoiden Arthritis
Referenz
Tabelle 6:
signifikanter Unterschied
25mgb Etanercept besser
als MTXc
71%
⇔
27%
48% - 67%a
⇔
14,5%b
42% - 59%a
⇔
17%b
ca. 50%a
⇔
20%b
Ergebnis für
primäres Zielkriterium
ACR 20 nach 12 Mon.
kein Unterschied
72%a
⇔
65%b
Dosisfindungsstudie
keine exakte Angabe
der Werte für ACR 20
im Text
Anmerkungen
et al.2004
Klareskog,
180
Bresnihan, B
et al. 1998
97
Cohen, S
et al. 2002
96
Moreland, L
et al. 1999
95
Genovese, L
et al. 2002
175
Etanercept +
L. MTX
(3 verschiedene
Dosierungen)
Anakinraa
(5 Dosierungen)
Etanercept
oder
MTX
Placebob
MTXb
682
472
419
234
Etanercept
Placeboc
a
b
10mg / 25mg
Anakinraa
414
vollständig
Nachbeobachtung von [56]
6,3 – 6,8
Jahre
3,7 – 4,3
Jahre
6,3 – 8,8
Jahre
12 Jahre
56
24 Wo.
24 Wo.
24 Wo.
6 Mon.
weitere
12
Monate
ACR-N AUC
ACR 20 nach 24
Wochen
ACR 20 nach 12
und 24 Wochen
ACR 20 und ACR
50
nach 3 und 6
Monaten
ACR 20
signifikante besseres
Abschneiden der
gegenüber den
Monotherapien bezügl.
primärem Zielparameter
höchste Dosis
(150mg/Tag) ist Placebo
überlegen
43%a
⇔
27%b
nach 24 Wochen
1mg/kg/Kg Anakinra
(42%)a
⇔
MTX (23%)b
nach 6 Monaten ACR 20
51%a / 59%b ⇔
11% c
72% Etanercept 25mga
⇔
59% MTXc
ACR-N AUC schlecht
hinsichtlich klein.
Relevanz zu
beurteilendes primäres
Zielkriterium
Kein Unterschied
hinsichtlich ACR
20/50/70 der beiden
Monotherapien
keine Adjustierung für
multiples Testen
für alle weiteren
Dosierungen kein sign.
Unterschied
nachweisbar
ACR 50
nach 6 Monaten
40%a / 24%b ⇔
5%c
Radiolog. Progression
(Veränderung
Sharp score)
signifikant geringer
1.3 Einheitenc
⇔
3.2 Einheitenc
MTX +
Cyclosporina
SSZ + MTX +
Prednisolona
“step down”
Therapie
SSZb
SSZb
(gemeinsame
Auswertung)
82
155
199
209
105
offen
doppelblind
offen
doppelblind
doppelblind
N
Typ
Gesamt
48
Wo.
28
Wo.
2
Jahre
52
Wo.
52
Wo.
Dauer
ACR 20 und
ACR 50
Veränderung
„pooled index“
5 Messpunkte
zusammengefasst
Remission
Veränderung
patient’s global
assessment
Veränderung DAS
primäres
Zielkriterium
kein sign. Unterschied
ACR 20
58%a ⇔ 45%b
ACR 50
40%a ⇔31%b
Kombination besser
1,4a ⇔ 0,8b
Kombination besser
37%a ⇔ 18%b
-0,8a ⇔ -0,9b, c
-1,9a
⇔
b
-1,6 / -1,7c
Ergebnis für primären
Zielkriterium
-2,2 a
⇔
-1,9b
-2,1a
⇔
-1,3b
keine
Angabe
-1,26 a
⇔
-1,2 SSZb
-0,9 MTXc
s. primärer
Zielkriterium
DAS
-0,6a
⇔
-0,6b
-1,1a
⇔
-0,6b
-0,6a
⇔
-0.6b
-0,7a
⇔
-0,74 SSZb
-0,73 MTXc
-0,5 a
⇔
-0,3 b SSZ
-0,4 c MTX
HAQ
sekundäre Zielkriterium
57
Eine weitere Studie untersucht HCQ + Dapsone versus HCQ oder Dapsone allein, aber nur die Patienten in den beiden Monotherapiegruppen haben
eine mittlere Krankheitsdauer von < 2 Jahren [177] . In einer Studie, welche die Kombination von D-Penicillamin und Chloroquin mit den jeweiligen
Monosubstanzen vergleicht, bestehen ebenfalls große Unterschiede hinsichtlich der Krankheitsdauer der eingeschlossenen Patienten [178].
Proudman,
SM
et al. 2000
55
Boers, M
et al. 1999
61
Möttonen, T
et al. 1999
52
Dougados,
M
et al. 1999
SSZ
oder
MTXb
SSZb
oder
MTXc
MTX + SSZa
60
SSZ + MTX +
HCQ +
Prednisonea
SSZb
oder
MTXc
SSZ + MTXa
59
Haagsma,
CJ
et al. 1997
Kontrolle
Intervention
Referenz
Tabelle 7: Kombinationstherapie der frühen rheumatoiden Arthritis
Literaturliste
1.
Symmons DP: Epidemiology of rheumatoid arthritis: determinants of onset, persistence and
outcome. Best Pract Res Clin Rheumatol 2002;16:707-22.
Rec# 323
2.
Young A, Dixey J, Cox N, Davies P, Devlin J, Emery P, Gallivan S, Gough A, James D, Prouse
P, Williams P, Winfield J: How does functional disability in early rheumatoid arthritis (RA) affect
patients and their lives? Results of 5 years of follow-up in 732 patients from the Early RA Study
(ERAS). Rheumatology (Oxford) 2000;39:603-11.
Rec# 4
3.
Wolfe F, Zwillich SH: The long-term outcomes of rheumatoid arthritis: a 23-year prospective,
longitudinal study of total joint replacement and its predictors in 1,600 patients with rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 98;41:1072-82.
Rec# 1
4.
Emery P: Therapeutic approaches for early rheumatoid arthritis. How early? How aggressive?
Br J Rheumatol 95;34 Suppl 2:87-90.
Rec# 8
5.
Machold KP, Eberl G, Leeb BF, Nell V, Windisch B, Smolen JS: Early arthritis therapy: rationale
and current approach. J Rheumatol Suppl 98;53:13-9.
Rec# 9
6.
O'Dell JR: Treating rheumatoid arthritis early: a window of opportunity? Arthritis Rheum
2002;46:283-285.
Rec# 225
7.
Boers M: Understanding the window of opportunity concept in early rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 2003;48:1771-4.
Rec# 324
8.
Scottish Intercollegiate Guidelines Network: Management of early rheutoid Arthritis. 2001:
Rec# 332
9.
Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF, Cooper NS, Healey LA, Kaplan SR,
Liang MH, Luthra HS, et al: The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the
classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 88;31:315-24.
Rec# 16
10.
Visser H, le Cessie S, Vos K, Breedveld FC, Hazes JM: How to diagnose rheumatoid arthritis
early: a prediction model for persistent (erosive) arthritis. Arthritis Rheum 2002;46:357-365.
Rec# 233
11.
Bukhari M, Lunt M, Harrison BJ, Scott DG, Symmons DP, Silman AJ: Erosions in inflammatory
polyarthritis are symmetrical regardless of rheumatoid factor status: results from a primary carebased inception cohort of patients. Rheumatology (Oxford) 2002;41:246-252.
Rec# 245
12.
Emery P, Breedveld FC, Dougados M, Kalden JR, Schiff MH, Smolen JS: Early referral
recommendation for newly diagnosed rheumatoid arthritis: evidence based development of a
clinical guide. Ann Rheum Dis. 2002;61:290-297.
Rec# 266
58
13.
Saraux A, Berthelot JM, GC GC, Le Henaff C, Mary JY, Thorel JB, Hoang S, Dueymes M, Allain J,
Devauchelle V, Baron D, Le Goff P, Youinou P: Value of laboratory tests in early prediction of
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;47:155-165.
Rec# 235
14.
Bas S, Perneger TV, Seitz M, Tiercy JM, Roux-Lombard P, Guerne PA: Diagnostic tests for
rheumatoid arthritis: comparison of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, anti-keratin antibodies
and IgM rheumatoid factors. Rheumatology (Oxford) 2002;41:809-14.
Rec# 310
15.
van Boekel MA, Vossenaar ER, van den Hoogen FH, van Venrooij WJ: Autoantibody systems in
rheumatoid arthritis: specificity, sensitivity and diagnostic value. Arthritis Res 2002;4:87-93.
Rec# 311
16.
Machold KP, Stamm TA, Eberl GJ, Nell VK, Dunky A, Uffmann M, Smolen JS: Very recent onset
arthritis--clinical, laboratory, and radiological findings during the first year of disease. J Rheumatol
2002;29:2278-2287.
Rec# 293
17.
van Zeben D, Hazes JM, Zwinderman AH, Vandenbroucke JP, Breedveld FC: The severity of
rheumatoid arthritis: a 6-year followup study of younger women with symptoms of recent onset. J
Rheumatol 94;21:1620-5.
Rec# 336
18.
Wiles NJ, Dunn G, Barrett EM, Harrison BJ, Silman AJ, Symmons DP: One year followup variables
predict disability 5 years after presentation with inflammatory polyarthritis with greater accuracy than
at baseline. J Rheumatol 2000;27:2360-6.
Rec# 337
19.
Lindqvist E, Saxne T, Geborek P, Eberhardt K: Ten year outcome in a cohort of patients with early
rheumatoid arthritis: health status, disease process, and damage. Ann Rheum Dis 2002;61:1055-9.
Rec# 343
20.
Bukhari MA, Wiles NJ, Lunt M, Harrison BJ, Scott DG, Symmons DP, Silman AJ: Influence of
disease-modifying therapy on radiographic outcome in inflammatory polyarthritis at five years:
Results from a large observational inception study. Arthritis Rheum 2003;48:46-53.
Rec# 280
21.
Wiles NJ, Lunt M, Barrett EM, Bukhari M, Silman AJ, Symmons DP, Dunn G: Reduced disability at
five years with early treatment of inflammatory polyarthritis: results from a large observational
cohort, using propensity models to adjust for disease severity. Arthritis Rheum 2001;44:1033-1042.
Rec# 240
22.
Mottonen T, Hannonen P, Korpela M, Nissila M, Kautiainen H, Ilonen J, Laasonen L, KaipiainenSeppanen O, Franzen P, Helve T, Koski J, Gripenberg-Gahmberg M, Myllykangas-Luosujarvi R,
Leirisalo-Repo M: Delay to institution of therapy and induction of remission using single- drug or
combination-disease-modifying antirheumatic drug therapy in early rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 2002;46:894-898.
Rec# 228
23.
Jansen LM, van der Horst-Bruinsma IE, van Schaardenburg D, Bezemer PD, Dijkmans BA:
Predictors of radiographic joint damage in patients with early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis
2001;60:924-7.
Rec# 338
24.
Jones G, Halbert J, Crotty M, Shanahan EM, Batterham M, Ahern M: The effect of treatment on
radiological progression in rheumatoid arthritis: a systematic review of randomized placebocontrolled trials. Rheumatology (Oxford) 2003; 42:6-13.
Rec# 340
59
25.
Egsmose C, Lund B, Borg G, Pettersson H, Berg E, Brodin U, Trang L: Patients with rheumatoid
arthritis benefit from early 2nd line therapy: 5 year followup of a prospective double blind placebo
controlled study. J Rheumatol 95;22:2208-13.
Rec# 86
26.
Tsakonas E, Fitzgerald AA, Fitzcharles MA, Cividino A, Thorne JC, M'Seffar A, Joseph L,
Bombardier C, Esdaile JM: Consequences of delayed therapy with second-line agents in
rheumatoid arthritis: a 3 year followup on the hydroxychloroquine in early rheumatoid arthritis
(HERA) study. J Rheumatol 2000;27:623-9.
Rec# 88
27.
Lard LR, Boers M, Verhoeven A, Vos K, Visser H, Hazes JM, Zwinderman AH, Schreuder GM,
Breedveld FC, De Vries RR, van der LS, Zanelli E, Huizinga TW: Early and aggressive treatment of
rheumatoid arthritis patients affects the association of HLA class II antigens with progression of joint
damage. Arthritis Rheum 2002;46:899-905.
Rec# 229
28.
Mottonen T, Paimela L, Ahonen J, Helve T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M: Outcome in patients
with early rheumatoid arthritis treated according to the "sawtooth" strategy. Arthritis Rheum
96;39:996-1005.
Rec# 339
29.
van Jaarsveld CH, Jacobs JW, van der Veen MJ, Blaauw AA, Kruize AA, Hofman DM, Brus HL, van
Albada-Kuipers GA, Heurkens AH, ter Borg EJ, Haanen HC, van Booma-Frankfort C, Schenk Y,
Bijlsma JW: Aggressive treatment in early rheumatoid arthritis: a randomised controlled trial. On
behalf of the Rheumatic Research Foundation Utrecht, The Netherlands. Ann Rheum Dis 2000;59
:468-77.
Rec# 89
30.
Fries JF, Williams CA, Ramey D, Bloch DA: The relative toxicity of disease-modifying antirheumatic
drugs. Arthritis Rheum 93;36:297-306.
Rec# 341
31.
Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, Fries JF, Bloch DA, Williams CA, Spitz PW, Haga M, Kleinheksel
SM, Cathey MA: The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 94;37:481-94.
Rec# 149
32.
Peltomaa R, Paimela L, Kautiainen H, Leirisalo-Repo M: Mortality in patients with rheumatoid
arthritis treated actively from the time of diagnosis. Ann Rheum Dis 2002 ;61:889-94.
Rec# 342
33.
Borg G, Allander E, Lund B: Auranofin improves outcome in early rheumatoid arthritis. Journal of
Rheumatology 88;15:1747-1754.
Rec# 84
34.
Munro R, Hampson R, McEntegart A, Thomson EA, Madhok R, Capell H: Improved functional
outcome in patients with early rheumatoid arthritis treated with intramuscular gold: results of a five
year prospective study. Ann Rheum Dis 98; 57:88-93.
Rec# 81
35.
Anderson JJ, Wells G, Verhoeven AC, Felson DT: Factors predicting response to treatment in
rheumatoid arthritis: the importance of disease duration. Arthritis Rheum 2000;43:22-29.
Rec# 214
36.
Fries JF, Williams CA, Morfeld D, Singh G, Sibley J: Reduction in long-term disability in patients with
rheumatoid arthritis by disease-modifying antirheumatic drug-based treatment strategies. Arthritis
Rheum 96;39:616-22.
Rec# 83
60
37.
Vliet Vlieland TP, Zwinderman AH, Vandenbroucke JP, Breedveld FC, Hazes JM: A randomized
clinical trial of in-patient multidisciplinary treatment versus routine out-patient care in active
rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 96;35:475-82.
Rec# 308
38.
Tijhuis GJ, Zwinderman AH, Hazes JM, Van Den Hout WB, Breedveld FC, Vliet Vlieland TP: A
randomized comparison of care provided by a clinical nurse specialist, an inpatient team, and a day
patient team in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2002;47:525-31.
Rec# 307
39.
Vliet Vlieland TP, Breedveld FC, Hazes JM: The two-year follow-up of a randomized comparison of
in-patient multidisciplinary team care and routine out-patient care for active rheumatoid arthritis. Br J
Rheumatol 97;36:82-5.
Rec# 38
40.
Holman HR, Lorig KR: Patient education: essential to good health care for patients with chronic
arthritis. Arthritis Rheum. 97;40:1371-1373.
Rec# 40
41.
Riemsma RP, Kirwan JR, Taal E, Rasker JJ: Patient education for adults with rheumatoid arthritis.
Cochrane Database.Syst.Rev. 2002:CD003688.
Rec# 251
42.
Sharpe L, Sensky T, Timberlake N, Ryan B, Brewin CR, Allard S: A blind, randomized, controlled
trial of cognitive-behavioural intervention for patients with recent onset rheumatoid arthritis:
preventing psychological and physical morbidity. Pain 2001;89:275-83.
Rec# 298
43.
Freeman K, Hammond A, Lincoln NB: Use of cognitive-behavioural arthritis education programmes
in newly diagnosed rheumatoid arthritis. Clin Rehabil 2002;16:828-36.
Rec# 313
44.
Langer HE, Ehlebracht-Konig I, Mattussek S: [Quality standards of the German Society of
Rheumatology for Rheumatologic Patient Education--preliminary report, discharged by the
governing body and with consultation of the German Society of Rheumatology in September 1999].
Z Rheumatol 2000;59:272-90.
Rec# 299
45.
Ehlebracht-Konig I, Bonisch A: [Basic principles in rheumatologic patient education. Theoretical
principles and didactic aspects]. Z Rheumatol 2002;61:39-47.
Rec# 300
46.
Langer HE, Ehlebracht-Konig I, Josenhans J: Evaluation des Patientenschulungskurses "chronische
Polyarthritis". Deutsche Rentenversicherung 98:239-64.
Rec# 315
47.
Helewa A, Bombardier C, Goldsmith CH, Menchions B, Smythe HA: Cost-effectiveness of inpatient
and intensive outpatient treatment of rheumatoid arthritis. A randomized, controlled trial. Arthritis
Rheum 89;32:1505-14.
Rec# 47
48.
Lambert CM, Hurst NP, Forbes JF, Lochhead A, Macleod M, Nuki G: Is day care equivalent to
inpatient care for active rheumatoid arthritis? Randomised controlled clinical and economic
evaluation. BMJ 98;316:965-9.
Rec# 48
49.
Jessop JD, O'Sullivan MM, Lewis PA, Williams LA, Camilleri JP, Plant MJ, Coles EC: A long-term
five-year randomized controlled trial of hydroxychloroquine, sodium aurothiomalate, auranofin and
penicillamine in the treatment of patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 98;37:992-1002.
Rec# 80
61
50.
van der Heide A, Jacobs JW, Bijlsma JW, Heurkens AH, van Booma-Frankfort C, van der Veen MJ,
Haanen HC, Hofman DM, van Albada-Kuipers GA, ter Borg EJ, Brus HL, Dinant HJ, Kruize AA,
Schenk Y: The effectiveness of early treatment with "second-line" antirheumatic drugs. A
randomized, controlled trial. Ann Intern Med 96;124:699-707 .
Rec# 87
51.
van der Heijde DM, van Riel PL, Nuver-Zwart IH, Gribnau FW, vad de Putte LB: Effects of
hydroxychloroquine and sulphasalazine on progression of joint damage in rheumatoid arthritis.
Lancet 89;1:1036-8.
Rec# 93
52.
Mottonen T, Hannonen P, Leirisalo-Repo M, Nissila M, Kautiainen H, Korpela M, Laasonen L,
Julkunen H, Luukkainen R, Vuori K, Paimela L, Blafield H, Hakala M, Ilva K, Yli-Kerttula U, Puolakka
K, Jarvinen P, Hakola M, Piirainen H, Ahonen J, Palvimaki I, Forsberg S, Koota K, Friman C:
Comparison of combination therapy with single-drug therapy in early rheumatoid arthritis: a
randomised trial. FIN-RACo trial group. Lancet 99;353:1568-73.
Rec# 131
53.
Landewe RB, Goei The HS, van Rijthoven AW, Breedveld FC, Dijkmans BA: A randomized, doubleblind, 24-week controlled study of low-dose cyclosporine versus chloroquine for early rheumatoid
arthritis. Arthritis Rheum 94;37:637-43.
Rec# 330
54.
Zeidler HK, Kvien TK, Hannonen P, Wollheim FA, Forre O, Geidel H, Hafstrom I, Kaltwasser JP,
Leirisalo-Repo M, Manger B, Laasonen L, Markert ER, Prestele H, Kurki P: Progression of joint
damage in early active severe rheumatoid arthritis during 18 months of treatment: comparison of
low-dose cyclosporin and parenteral gold. Br J Rheumatol 98;37:874-82.
Rec# 91
55.
Proudman SM, Conaghan PG, Richardson C, Griffiths B, Green MJ, McGonagle D, Wakefield RJ,
Reece RJ, Miles S, Adebajo A, Gough A, Helliwell P, Martin M, Huston G, Pease C, Veale DJ,
Isaacs J, van der Heijde DM, Emery P: Treatment of poor-prognosis early rheumatoid arthritis. A
randomized study of treatment with methotrexate, cyclosporin A, and intraarticular corticosteroids
compared with sulfasalazine alone. Arthritis Rheum. 2000;43:1809-1819.
Rec# 138
56.
Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC, Genovese MC,
Wasko MC, Moreland LW, Weaver AL, Markenson J, Finck BK: A comparison of etanercept and
methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1586-1593.
Rec# 139
57.
Menninger H, Herborn G, Sander O, Blechschmidt J, Rau R: A 36 month comparative trial of
methotrexate and gold sodium thiomalate in the treatment of early active and erosive rheumatoid
arthritis. Br J Rheumatol 98;37:1060-8.
Rec# 94
58.
Rau R, Herborn G, Menninger H, Sangha O: Progression in early erosive rheumatoid arthritis: 12
month results from a randomized controlled trial comparing methotrexate and gold sodium
thiomalate. Br J Rheumatol 98;37:1220-6.
Rec# 95
59.
Haagsma CJ, van Riel PL, de Jong AJ, van de Putte LB: Combination of sulphasalazine and
methotrexate versus the single components in early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled,
double-blind, 52 week clinical trial. Br J Rheumatol 97;36:1082-8.
Rec# 129
60.
Dougados M, Combe B, Cantagrel A, Goupille P, Olive P, Schattenkirchner M, Meusser S, Paimela
L, Rau R, Zeidler H, Leirisalo-Repo M, Peldan K: Combination therapy in early rheumatoid arthritis:
a randomised, controlled, double blind 52 week clinical trial of sulphasalazine and methotrexate
compared with the single components. Ann Rheum Dis 99;58:220-5.
Rec# 130
62
61.
Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, van de Laar MA, Westhovens R, van Denderen JC, van
Zeben D, Dijkmans BA, Peeters AJ, Jacobs P, van den Brink HR, Schouten HJ,: Randomised
comparison of combined step-down prednisolone, methotrexate and sulphasalazine with
sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 97;350:309-318.
Rec# 137
62.
The Australian Multicentre Clinical Trial Group: Sulfasalazine in early rheumatoid arthritis. J
Rheumatol 92;19:1672-7.
Rec# 306
63.
Hannonen P, Mottonen T, Hakola M, Oka M: Sulfasalazine in early rheumatoid arthritis. A 48-week
double-blind, prospective, placebo-controlled study. Arthritis Rheum 93;36:1501-9.
Rec# 326
64.
Suarez-Almazor ME, Spooner C, Belseck E: Penicillamine for rheumatoid arthritis. Cochrane
Database.Syst.Rev. 2000:CD001460.
Rec# 112
65.
Suarez-Almazor ME, Spooner C, Belseck E: Azathioprine for rheumatoid arthritis . Cochrane
Database Syst Rev 2000:CD001461.
Rec# 113
66.
Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Wells G, Tugwell P: Methotrexate for rheumatoid arthritis.
Cochrane Database Syst Rev 2000:CD000957.
Rec# 275
67.
Suarez-Almazor ME, Spooner CH, Belseck E, Shea B: Auranofin versus placebo in rheumatoid
arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD002048.
Rec# 276
68.
Wells G, Haguenauer D, Shea B, Suarez-Almazor ME, Welch VA, Tugwell P: Cyclosporine for
rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD001083.
Rec# 277
69.
Clark P, Tugwell P, Bennet K, Bombardier C, Shea B, Wells G, Suarez-Almazor ME: Injectable gold
for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD000520.
Rec# 278
70.
Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Homik J, Wells G, Tugwell P: Antimalarials for rheumatoid
arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000:CD000959.
Rec# 279
71.
Suarez-Almazor ME, Belseck E, Shea B, Wells G, Tugwell P: Sulfasalazine for rheumatoid arthritis.
Cochrane Database Syst Rev 2000:CD000958.
Rec# 282
72.
Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF: The comparative efficacy and toxicity of second-line drugs in
rheumatoid arthritis. Results of two metaanalyses. Arthritis Rheum 90 ;33:1449-61.
Rec# 75
73.
Choi HK, Hernan MA, Seeger JD, Robins JM, Wolfe F: Methotrexate and mortality in patients with
rheumatoid arthritis: a prospective study. Lancet 2002;359:1173-1177.
Rec# 223
74.
Krause D, Schleusser B, Herborn G, Rau R: Response to methotrexate treatment is associated with
reduced mortality in patients with severe rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2000;43:14-21.
Rec# 291
75.
Anderson RB, Needleman RD, Gatter RA, Andrews RP, Scarola JA: Patient outcome following
inpatient vs outpatient treatment of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 88;15:556-60.
Rec# 46
63
76.
Kirwan JR, Reeback JS: Stanford Health Assessment Questionnaire modified to assess disability in
British patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 86;25:206-9.
Rec# 17
77.
Pincus T, Brooks RH, Callahan LF: Prediction of long-term mortality in patients with rheumatoid
arthritis according to simple questionnaire and joint count measures. Ann Intern Med 94;120:26-34.
Rec# 18
78.
Wolfe F, Ross K, Hawley DJ, Roberts FK, Cathey MA: The prognosis of rheumatoid arthritis and
undifferentiated polyarthritis syndrome in the clinic: a study of 1141 patients. J Rheumatol
93;20:2005-9.
Rec# 19
79.
Mitchell DM, Spitz PW, Young DY, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF: Survival, prognosis, and
causes of death in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 86; 29:706-14.
Rec# 20
80.
Devlin J, Gough A, Huissoon A, Perkins P, Holder R, Reece R, Arthur V, Emery P: The acute phase
and function in early rheumatoid arthritis. C-reactive protein levels correlate with functional outcome.
J Rheumatol 97;24:9-13.
Rec# 21
81.
van der Heijde DM, van Riel PL, Van Leeuwen MA, van 't Hof MA, van Rijswijk MH, van de Putte
LB: Prognostic factors for radiographic damage and physical disability in early rheumatoid arthritis.
A prospective follow-up study of 147 patients. Br J Rheumatol 92;31:519-25.
Rec# 22
82.
ten Wolde S, Breedveld FC, Hermans J, Vandenbroucke JP, van de Laar MA, Markusse HM,
Janssen M, van den Brink HR, Dijkmans BA: Randomised placebo-controlled study of stopping
second-line drugs in rheumatoid arthritis. Lancet 96;347:347-52.
Rec# 97
83.
Gotzsche PC, Hansen M, Stoltenberg M, Svendsen A, Beier J, Faarvang KL, Wangel M, Rydgren L,
Halberg P, Juncker P, Andersen V, Hansen TM, Endahl L: Randomized, placebo controlled trial of
withdrawal of slow-acting antirheumatic drugs and of observer bias in rheumatoid arthritis. Scand J
Rec# 98
84.
Sokka T, Hannonen P: Utility of disease modifying antirheumatic drugs in "sawtooth" strategy. A
prospective study of early rheumatoid arthritis patients up to 15 years. Ann Rheum Dis 99;58:61822.
Rec# 99
85.
Capell HA, Murphy EA, Hunter JA: Rheumatoid arthritis: workload and outcome over 10 years. Q.J
Med 91;79:461-476.
Rec# 37
86.
Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, Rozman B, Kvien TK, Larsen A, Loew-Friedrich I, Oed C,
Rosenburg R: Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo and sulphasalazine in
active rheumatoid arthritis: a double-blind, randomised, multicentre trial. European Leflunomide
Study Group. Lancet 99;353:259-66.
Rec# 85
87.
Strand V, Cohen S, Schiff M, Weaver A, Fleischmann R, Cannon G, Fox R, Moreland L, Olsen N,
Furst D, Caldwell J, Kaine J, Sharp J, Hurley F, Loew-Friedrich I: Treatment of active rheumatoid
arthritis with leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide Rheumatoid
Arthritis Investigators Group. Arch Intern Med 99;159:2542-50.
Rec# 96
88.
Emery P, Breedveld FC, Lemmel EM, Kaltwasser JP, Dawes PT, Gomor B, Van Den Bosch F,
64
Nordstrom D, Bjorneboe O, Dahl R, Horslev-Petersen K, Rodriguez De La Serna A, Molloy M, Tikly
M, Oed C, Rosenburg R, Loew-Friedrich I: A comparison of the efficacy and safety of leflunomide
and methotrexate for the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2000;39:655-65.
Rec# 114
89.
Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, Caldwell JR, Cush JJ, Furst DE, Luggen ME, Keystone E,
Weisman MH, Bensen WM, Kaine JL, Ruderman EM, Coleman P, Curtis DL, Kopp EJ, Kantor SM,
Waltuck J, Lindsley HB, Markenson JA, Strand V, Crawford B, Fernando I, Simpson K, Bathon JM:
Concomitant leflunomide therapy in patients with active rheumatoid arthritis despite stable doses of
methotrexate. A randomized, double- blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 2002;137:726733.
Rec# 290
90.
Maini R, St Clair EW, Breedveld F, Furst D, Kalden J, Weisman M, Smolen J, Emery P, Harriman G,
Feldmann M, Lipsky P: Infliximab (chimeric anti-tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody)
versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomised
phase III trial. ATTRACT Study Group. Lancet 99;354:1932-1939.
Rec# 134
91.
Lipsky PE, van der Heijde DM, St Clair EW, Furst DE, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS,
Weisman M, Emery P, Feldmann M, Harriman GR, Maini RN: Infliximab and methotrexate in the
treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with
Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med 2000;343:1594-1602.
Rec# 136
92.
Maini RN, Breedveld FC, Kalden JR, Smolen JS, Davis D, Macfarlane JD, Antoni C, Leeb B, Elliott
MJ, Woody JN, Schaible TF, Feldmann M: Therapeutic efficacy of multiple intravenous infusions of
anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody combined with low-dose weekly methotrexate
in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 98;41:1552-1563.
Rec# 219
93.
Weinblatt ME, Keystone EC, Furst DE, Moreland LW, Weisman MH, Birbara CA, Teoh LA, Fischkoff
SA, Chartash EK: Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody,
for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: The ARMADA
trial. Arthritis Rheum 2003;48:35-45.
Rec# 284
94.
Weinblatt ME, Kremer JM, Bankhurst AD, Bulpitt KJ, Fleischmann RM, Fox RI, Jackson CG, Lange
M, Burge DJ: A trial of etanercept, a recombinant tumor necrosis factor receptor:Fc fusion protein, in
patients with rheumatoid arthritis receiving methotrexate. N Engl J Med 99;340:253-259.
Rec# 135
95.
Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, Tindall EA, Fleischmann RM, Bulpitt KJ, Weaver AL,
Keystone EC, Furst DE, Mease PJ, Ruderman EM, Horwitz DA, Arkfeld DG, Garrison L, Burge DJ,
Blosch CM, Lange ML, McDonnell ND, Weinblatt ME: Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A
randomized, controlled trial. Ann Intern Med 99;130:478-86.
Rec# 207
96.
Cohen S, Hurd E, Cush J, Schiff M, Weinblatt ME, Moreland LW, Kremer J, Bear MB, Rich WJ,
McCabe D: Treatment of rheumatoid arthritis with anakinra, a recombinant human interleukin-1
receptor antagonist, in combination with methotrexate: results of a twenty-four-week, multicenter,
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum 2002;46:614-624.
Rec# 227
97.
Bresnihan B, Alvaro-Gracia JM, Cobby M, Doherty M, Domljan Z, Emery P, Nuki G, Pavelka K, Rau
R, Rozman B, Watt I, Williams B, Aitchison R, McCabe D, Musikic P: Treatment of rheumatoid
arthritis with recombinant human interleukin-1 receptor antagonist. Arthritis Rheum 98;41:21962204.
Rec# 283
65
98.
Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF: The efficacy and toxicity of combination therapy in
rheumatoid arthritis. A meta-analysis. Arthritis Rheum 94;37:1487-91.
Rec# 125
99.
Verhoeven AC, Boers M, Tugwell P: Combination therapy in rheumatoid arthritis: updated
systematic review. Br.J Rheumatol 98;37:612-619.
Rec# 237
100. Landewe RB, Boers M, Verhoeven AC, Westhovens R, van de Laar MA, Markusse HM, van
Denderen JC, Westedt ML, Peeters AJ, Dijkmans BA, Jacobs P, Boonen A, van der Heijde DM, van
der LS: COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long-term structural
benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002;46:347-356.
Rec# 232
101. Felson DT, Anderson JJ, Meenan RF: Use of short-term efficacy/toxicity tradeoffs to select secondline drugs in rheumatoid arthritis. A metaanalysis of published clinical trials. Arthritis Rheum
92;35:1117-25.
Rec# 76
102. van Ede AE, Laan RF, Rood MJ, Huizinga TW, van de Laar MA, van Denderen CJ, Westgeest TA,
Romme TC, de Rooij DJ, Jacobs MJ, de Boo TM, van der Wilt GJ, Severens JL, Hartman M,
Krabbe PF, Dijkmans BA, Breedveld FC, van de Putte LB: Effect of folic or folinic acid
supplementation on the toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis: a forty-eight
week, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum
2001;44:1515-1524.
Rec# 239
103. Ortiz Z, Shea B, Suarez-Almazor ME, Moher D, Wells GA, Tugwell P: The efficacy of folic acid and
folinic acid in reducing methotrexate gastrointestinal toxicity in rheumatoid arthritis. A metaanalysis
of randomized controlled trials. J Rheumatol 98;25:36-43.
Rec# 123
104. Beauparlant P, Papp K, Haraoui B: The incidence of cancer associated with the treatment of
rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum 99;29:148-58.
Rec# 101
105. Baecklund E, Ekbom A, Sparen P, Feltelius N, Klareskog L: Disease activity and risk of lymphoma
in patients with rheumatoid arthritis: nested case-control study . BMJ 98;317:180-1.
Rec# 102
106. Asten P, Barrett J, Symmons D: Risk of developing certain malignancies is related to duration of
immunosuppressive drug exposure in patients with rheumatic diseases. J Rheumatol 99;26:170514.
Rec# 103
107. Laan RF, Jansen TL, van Riel PL: Glucocorticosteroids in the management of rheumatoid arthritis.
Rheumatology (Oxford) 99;38:6-12.
Rec# 143
108. Gotzsche PC, Johansen HK: Meta-analysis of short-term low dose prednisolone versus placebo and
non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis . BMJ 98;316:811-818.
Rec# 252
109. van Gestel AM, Laan RF, Haagsma CJ, van de Putte LB, van Riel PL: Oral steroids as bridge
therapy in rheumatoid arthritis patients starting with parenteral gold. A randomized double-blind
placebo- controlled trial. Br.J Rheumatol 95;34:347-351.
Rec# 273
110. van Everdingen AA, Jacobs JW, Siewertsz Van Reesema DR, Bijlsma JW: Low-dose prednisone
therapy for patients with early active rheumatoid arthritis: clinical efficacy, disease-modifying
66
properties, and side effects: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern
Med 2002;136:1-12.
Rec# 265
111. Kirwan JR: The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and
Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. N Engl J Med 95;333:142-6.
Rec# 144
112. Million R, Kellgren JH, Poole P, Jayson MI: Long-term study of management of rheumatoid arthritis.
Lancet 84;1:812-6.
Rec# 145
113. Hickling P, Jacoby RK, Kirwan JR: Joint destruction after glucocorticoids are withdrawn in early
rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheumatism Council Low Dose Glucocorticoid Study Group. Br J
Rec# 146
114. Baltzan MA, Suissa S, Bauer DC, Cummings SR: Hip fractures attributable to corticosteroid use.
Study of Osteoporotic Fractures Group. Lancet 99;353:1327.
Rec# 147
115. McDougall R, Sibley J, Haga M, Russell A: Outcome in patients with rheumatoid arthritis receiving
prednisone compared to matched controls. J Rheumatol 94;21:1207-13.
Rec# 150
116. Saag KG, Koehnke R, Caldwell JR, Brasington R, Burmeister LF, Zimmerman B, Kohler JA, Furst
DE: Low dose long-term corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis: an analysis of serious
adverse events. Am J Med 94;96:115-23.
Rec# 151
117. Saag KG: Low-dose corticosteroid therapy in rheumatoid arthritis: balancing the evidence. Am.J
Med 97;103:31S-39S.
Rec# 152
118. Seror P, Pluvinage P, d'Andre FL, Benamou P, Attuil G: Frequency of sepsis after local
corticosteroid injection (an inquiry on 1160000 injections in rheumatological private practice in
France). Rheumatology (Oxford) 99;38:1272-1274.
Rec# 140
119. Weitoft T, Uddenfeldt P: Importance of synovial fluid aspiration when injecting intra-articular
corticosteroids. Ann Rheum.Dis. 2000;59:233-235.
Rec# 141
120. Chakravarty K, Pharoah PD, Scott DG: A randomized controlled study of post-injection rest
following intraarticular steroid therapy for knee synovitis. Br.J Rheumatol. 94;33:464-468.
Rec# 142
121. Furst DE: Are there differences among nonsteroidal antiinflammatory drugs? Comparing acetylated
salicylates, nonacetylated salicylates, and nonacetylated nonsteroidal antiinflammatory drugs.
Arthritis Rheum 94;37:1-9.
Rec# 56
122. Brooks PM, Day RO: Nonsteroidal antiinflammatory drugs--differences and similarities. N Engl J
Med 91;324:1716-25.
Rec# 57
123. Wolfe MM, Lichtenstein DR, Singh G: Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory
drugs. N Engl J Med 99;340:1888-99.
Rec# 59
67
124. Fries JF, Spitz PW, Williams CA, Bloch DA, Singh G, Hubert HB: A toxicity index for comparison of
side effects among different drugs. Arthritis Rheum 90;33:121-30.
Rec# 60
125. Bleumink GS, Feenstra J, Sturkenboom MC, Stricker BH: Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and
heart failure. Drugs 2003;63:525-34 .
Rec# 318
126. Morris AJ, Madhok R, Sturrock RD, Capell HA, MacKenzie JF: Enteroscopic diagnosis of small
bowel ulceration in patients receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 91;337:520.
Rec# 61
127. Rostom A, Wells G, Tugwell P, Welch V, Dube C, McGowan J: Prevention of NSAID-induced
gastroduodenal ulcers. Cochrane Database.Syst.Rev. 2000:CD002296.
Rec# 256
128. Chan FK, Sung JJ, Chung SC, To KF, Yung MY, Leung VK, Lee YT, Chan CS, Li EK, Woo J:
Randomised trial of eradication of Helicobacter pylori before nonsteroidal anti-inflammatory drug
therapy to prevent peptic ulcers. Lancet 97; 350:975-979.
Rec# 260
129. Chan FK, Chung SC, Suen BY, Lee YT, Leung WK, Leung VK, Wu JC, Lau JY, Hui Y, Lai MS,
Chan HL, Sung JJ: Preventing recurrent upper gastrointestinal bleeding in patients with
Helicobacter pylori infection who are taking low-dose aspirin or naproxen. N Engl J Med
2001;344:967-973.
Rec# 261
130. Bluhm GB, Sharp JT, Tilley BC, Alarcon GS, Cooper SM, Pillemer SR, Clegg DO, Heyse SP,
Trentham DE, Neuner R, Kaplan DA, Leisen JC, Buckley L, Duncan H, Tuttleman M, Li S, Fowler
SE: Radiographic results from the Minocycline in Rheumatoid Arthritis (MIRA) Trial. J Rheumatol
97;24:1295-302.
Rec# 119
131. Bensen W, Weaver A, Espinoza L, Zhao WW, Riley W, Paperiello B, Recker DP: Efficacy and
safety of valdecoxib in treating the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: a randomized,
controlled comparison with placebo and naproxen. Rheumatology 2002;41:1008-16.
Rec# 321
132. Silverstein FE, Faich G, Goldstein JL, Simon LS, Pincus T, Whelton A, Makuch R, Eisen G, Agrawal
NM, Stenson WF, Burr AM, Zhao WW, Kent JD, Lefkowith JB, Verburg KM, Geis GS:
Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti- inflammatory drugs for osteoarthritis and
rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis
Safety Study. JAMA 2000;284:1247-55.
Rec# 71
133. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, Day R, Ferraz MB, Hawkey
CJ, Hochberg MC, Kvien TK, Schnitzer TJ: Comparison of upper gastrointestinal toxicity of
rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. VIGOR Study Group. N Engl J Med
2000;343:1520-8.
Rec# 72
134. Garner S, Fidan D, Frankish R, Judd M, Towheed T, Wells G, Tugwell P: Rofecoxib for the
treatment of rheumatoid arthritis. Cochrane Database.Syst.Rev. 2002:CD003685.
Rec# 253
135. Garner S, Fidan D, Frankish R, Judd M, Towheed T, Wells G, Tugwell P: Celecoxib for rheumatoid
arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2002:
Rec# 257
68
136. Leese PT, Hubbard RC, Karim A, Isakson PC, Yu SS, Geis GS: Effects of celecoxib, a novel
cyclooxygenase-2 inhibitor, on platelet function in healthy adults: a randomized, controlled trial. J
Clin Pharmacol. 2000;40:124-132.
Rec# 258
137. Van Hecken A, Schwartz JI, Depre M, De LI, Dallob A, Tanaka W, Wynants K, Buntinx A, Arnout J,
Wong PH, Ebel DL, Gertz BJ, De Schepper PJ: Comparative inhibitory activity of rofecoxib,
meloxicam, diclofenac, ibuprofen, and naproxen on COX-2 versus COX-1 in healthy volunteers. J
Clin Pharmacol. 2000;40:1109-1120.
Rec# 259
138. Chan FK, Hung LC, Suen BY, Wu JC, Lee KC, Leung VK, Hui AJ, To KF, Leung WK, Wong VW,
Chung SC, Sung JJ: Celecoxib versus diclofenac and omeprazole in reducing the risk of recurrent
ulcer bleeding in patients with arthritis. N Engl J Med 2002;347:2104-2110.
Rec# 272
139. Swan SK, Rudy DW, Lasseter KC, Ryan CF, Buechel KL, Lambrecht LJ, Pinto MB, Dilzer SC,
Obrda O, Sundblad KJ, Gumbs CP, Ebel DL, Quan H, Larson PJ, Schwartz JI, Musliner TA, Gertz
BJ, Brater DC, Yao SL: Effect of cyclooxygenase-2 inhibition on renal function in elderly persons
receiving a low-salt diet. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2000;133:1-9.
Rec# 67
140. Ahmad SR, Kortepeter C, Brinker A, Chen M, Beitz J: Renal failure associated with the use of
celecoxib and rofecoxib. Drug Saf 2002;25:537-44.
Rec# 319
141. LeLorier J, Bombardier C, Burgess E, Moist L, Wright N, Cartier P, Huckell V, Hunt R, Nawar T,
Tobe S: Practical considerations for the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cyclooxygenase-2 inhibitors in hypertension and kidney disease. Can J Cardiol 2002 ;18:1301-8.
Rec# 320
142. Langman MJ, Weil J, Wainwright P, Lawson DH, Rawlins MD, Logan RF, Murphy M, Vessey MP,
Colin-Jones DG: Risks of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroidal antiinflammatory drugs. Lancet 94;343:1075-8.
Rec# 63
143. Garcia Rodriguez LA, Jick H: Risk of upper gastrointestinal bleeding and perforation associated with
individual non-steroidal anti-inflammatory drugs. Lancet 94;343:769-72 .
Rec# 64
144. Hernandez-Diaz S, Rodriguez LA: Association between nonsteroidal anti-inflammatory drugs and
upper gastrointestinal tract bleeding/perforation: an overview of epidemiologic studies published in
the 1990s. Arch Intern Med 2000;160:2093-9.
Rec# 334
145. Huskisson EC: Simple analgesics for arthritis. Br Med J 74;4:196-200.
Rec# 51
146. Hardin JG, Kirk KA: Comparative effectiveness of five analgesics for the pain of rheumatoid
synovitis. J Rheumatol 79;6:405-12.
Rec# 52
147. Seideman P, Melander A: Equianalgesic effects of paracetamol and indomethacin in rheumatoid
arthritis. Br J Rheumatol 88;27:117-22.
Rec# 55
69
148. Bell MJ, Lineker SC, Wilkins AL, Goldsmith CH, Badley EM: A randomized controlled trial to
evaluate the efficacy of community based physical therapy in the treatment of people with
rheumatoid arthritis. J Rheumatol 98;25:231-237.
Rec# 169
149. Van den Ende CHM VVTMMHJ: Dynamic exercise therapy for rheumatoid arthritis (Cochrane
Review). The Cochrane Library 2002:
Rec# 170
150. Bostrom C, Harms-Ringdahl K, Karreskog H, Nordemar R: Effects of static and dynamic shoulder
rotator exercises in women with rheumatoid arthritis: a randomised comparison of impairment,
disability, handicap, and health. Scand J Rheumatol 98;27:281-290.
Rec# 171
151. Ahern M NESECMBM: Clinical and physiological effects of hydrotherapy in rheumatic diseases. Clin
Rehab 95;9:204-212.
Rec# 172
152. Hall J, Skevington SM, Maddison PJ, Chapman K: A randomized and controlled trial of
hydrotherapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res. 96; 9:206-215.
Rec# 173
153. Verhagen AP, de Vet HC, de Bie RA, Kessels AG, Boers M, Knipschild PG: Taking baths: the
efficacy of balneotherapy in patients with arthritis. A systematic review. J Rheumatol 97;24:19641971.
Rec# 174
154. Brosseau LU, Pelland LU, Casimiro LY, Robinson VI, Tugwell PE, Wells GE: Electrical stimulation
for the treatment of rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2002:CD003687.
Rec# 285
155. Brosseau L, Welch V, Wells G, deBie R, Gam A, Harman K, Morin M, Shea B, Tugwell P: Low level
laser therapy (classes I, II and III) in the treatment of rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst
Rev 2000:CD002049.
Rec# 292
156. Robinson V, Brosseau L, Casimiro L, Judd M, Shea B, Wells G, Tugwell P: Thermotherapy for
treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2002:CD002826.
Rec# 296
157. Casimiro L, Brosseau L, Robinson V, Milne S, Judd M, Well G, Tugwell P, Shea B: Therapeutic
ultrasound for the treatment of rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2002:CD003787.
Rec# 295
158. Genth E, Gromnica-Ihle E, Häntzschel H, Kalden J, Keitel W, Mathies H, Raspe H, Schneider M, Warantz H, Zacher J:
Qualitätssicherung in der Rheumatologie. Lose Blattsammlung. 2000:
Rec# 316
159. Steultjens EM, Dekker J, Bouter LM, van Schaardenburg D, Van Kuyk MA, Van Den Ende CH:
Occupational therapy for rheumatoid arthritis: A systematic review. Arthritis Rheum 2002;47:672685.
Rec# 270
160. Haugen M, Fraser D, Forre O: Diet therapy for the patient with rheumatoid arthritis? Rheumatology
(Oxford) 99;38:1039-1044.
Rec# 193
161. Kjeldsen-Kragh J, Haugen M, Borchgrevink CF, Laerum E, Eek M, Mowinkel P, Hovi K, Forre O:
Controlled trial of fasting and one-year vegetarian diet in rheumatoid arthritis. Lancet 91;338:899902.
Rec# 194
70
162. Fortin PR, Lew RA, Liang MH, Wright EA, Beckett LA, Chalmers TC, Sperling RI: Validation of a
meta-analysis: the effects of fish oil in rheumatoid arthritis. J Clin Epidemiol. 95;48:1379-1390.
Rec# 195
163. Little C, Parsons T: Herbal therapy for treating rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev
2001:CD002948.
Rec# 271
164. Sangha O, Stucki G: [Vitamin E in therapy of rheumatic diseases]. Z Rheumatol 98;57:207-14.
Rec# 317
165. Tarp U, Overvad K, Thorling EB, Graudal H, Hansen JC: Selenium treatment in rheumatoid arthritis.
Scand J Rheumatol 85;14:364-368.
Rec# 162
166. Linde K, Clausius N, Ramirez G, Melchart D, Eitel F, Hedges LV, Jonas WB: Are the clinical effects
of homeopathy placebo effects? A meta-analysis of placebo-controlled trials. Lancet 97;350:834843.
Rec# 153
167. Casimiro L, Brosseau L, Milne S, Robinson V, Wells G, Tugwell P: Acupuncture and
electroacupuncture for the treatment of RA. Cochrane Database Syst Rev 2002:CD003788.
Rec# 312
168. Ernst E: Evidence-based complementary medicine: a contradiction in terms? Ann Rheum Dis.
99;58:69-70.
Rec# 163
169. Lautenschläger J, Mau W, Kohlmann T, Raspe HH, Struve F, Brückle W, Zeidler H: Vergleichende
Evaluation einer deutschen Version des Health Assessment Questionnaires (HAQ und des
Funktionsfragebogens Hannover (FFbH) . Z Rheumatol 97;56:144-155.
Rec# 331
170. Bruhlmann P, Stucki G, Michel BA: Evaluation of a German version of the physical dimensions of
the Health Assessment Questionnaire in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 94;21:12459.
Rec# 335
171. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Furst D, Goldsmith C, Katz LM, Lightfoot RJr,
Paulus H, Strand V, .: American College of Rheumatology. Preliminary definition of improvement in
rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 95;38:727-735.
Rec# 198
172. van Gestel AM, Prevoo ML, 't Hof MA, van Rijswijk MH, van de Putte LB, van Riel PL: Development
and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for rheumatoid
arthritis. Comparison with the preliminary American College of Rheumatology and the World Health
Organization/International League Against Rheumatism Criteria. Arthritis Rheum 96;39:34-40.
Rec# 199
173. Sharp JT: An overview of radiographic analysis of joint damage in rheumatoid arthritis and its use in
metaanalysis. J Rheumatol 2000;27:254-260.
Rec# 201
174. Kirwan JR: Using the Larsen index to assess radiographic progression in rheumatoid arthritis. J
Rheumatol 2000;27:264-268.
Rec# 202
71
175. Genovese MC, Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, Tesser JR, Schiff MH, Keystone EC, Wasko
MC, Moreland LW, Weaver AL, Markenson J, Cannon GW, Spencer-Green G, Finck BK: Etanercept
versus methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis: two-year radiographic and clinical
outcomes. Arthritis Rheum 2002;46:1443-50.
Rec# 333
176. Lorig KR, Mazonson PD, Holman HR: Evidence suggesting that health education for self-management
in patients with chronic arthritis has sustained health benefits while reducing health care costs.
Arthritis Rheum 93;36:439-46.
Rec# 44
177. Haar D, Solvkjaer M, Unger B, Rasmussen KJ, Christensen L, Hansen TM: A double-blind comparative
stud y of hydroxychloroquine and dapsone, alone and in combination, in rheumatoid arthritis. Scand J
Rec# 304
178. Gibson T, Emery P, Armstrong RD, Crisp AJ, Panayi GS: Combined D-penicillamine and chloroquine
treatment of rheumatoid arthritis--a comparative study. Br J Rheumatol 87;26:279-84.
Rec# 303
179. A randomized trial of hydroxychloroquine in early rheumatoid arthritis: the HERA Study.
Am J Med ;98:156-168.
Rec# 105
180. Klareskog,L.; van der,Heijde D.; de Jager,J.P.; Gough,A.; Kalden,J.; Malaise,M.; Martin,Mola E.;
Pavelka,K.; Sany,J.; Settas,L.; Wajdula,J.; Pedersen,R.; Fatenejad,S.; Sanda,M.: Therapeutic effect of
the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with
rheumatoid arthritis: double-blind randomised controlled trial. Lancet 2004; 363: 675-681
72
73

Leitlinie, Management der frühen rheumatoiden Arthritis

Transcription

Similar documents

Unsichtbare Ödeme - xn--demforum

Abstractband - Österreichische Gesellschaft für Orthopädie

Diabetes mellitus - Herold

Flüchtig-schöne Schokoladenkunst

PDF, 5380 KB - Virologisches Institut

Willkommen in der Hautklinik Mainz - Universitäts

Nicht-Opioid Analgetika für die postoperative Analgesie – Update

S3– Guidelines

Risikofaktoren der sporadischen Creutzfeldt-Jakob

Rheumatoide Arthritis (RA): Frühe Diagnose und Therapie sind

Vorbericht