Moderne Diagnostik als Grundlage für zielgerichtete Therapien in

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DIAGNOSTIK
CME
Moderne Diagnostik als Grundlage für
zielgerichtete Therapien in der Onkologie
Silke Laßmann1,2 und Martin Werner1,2
1 Institut für Klinische Pathologie, Dept. für Pathologie, Universitätsklinikum und Comprehensive Cancer Center
Freiburg
2 Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) und Deutsches Krebsforschungszentrum
(DKFZ), Heidelberg
Mit dem zunehmenden Verständnis
molekularer Veränderungen von
Tumoren sowie deren Einfluss auf
die Tumorentstehung und -progression wurden vermehrt molekulare Zielstrukturen für eine zielgerichtete („targeted“) Therapie
identifiziert. Die entsprechenden,
gegen bestimmte Moleküle gerichteten Medikamente wirken jedoch
nur in Patienten, deren Tumorzellen eine jeweils spezifische genetische Alteration aufweisen. Mit der
Entwicklung solcher zielgerichteten Therapien hat sich die Möglichkeit ergeben, den Therapieerfolg
durch Nachweis der relevanten molekularen Veränderungen in Tumorzellen abschätzen zu können.
Die begleitende Diagnostik für eine
zielgerichtete Therapie untersucht
dabei zum einen Veränderungen
der zu hemmenden Moleküle auf
Ebene von Genen oder Proteinen in
Tumorzellen. Damit kann zunächst
überhaupt das Molekül und/oder
seine eventuelle spezifische Veränderung, gegen das dieses spezielle
Medikament gerichtet ist, nachgewiesen werden (z.B. Her2/neu- Genamplifikation/-überexpression für
Herzeptin bei Mammakarzinomen
oder EGFR Mutationsanalysen für
Erlotinib bei Lungenkarzinomen).
Dies betrifft Faktoren für primäres
Therapie-Ansprechen, bzw. Therapieresistenz: Liegt die Zielstruktur
des spezifischen Medikaments
überhaupt in der Mehrheit der Tumorzellen vor? Liegt die Zielstruk-
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tur so vor, dass das Medikament binden und aktiv wirken kann oder
sind Genveränderungen vorhanden, die die Wirksamkeit des Medikaments einschränken? Zum anderen können Veränderungen in
wichtigen, der Zielstruktur nachgeschalteten zellulären Signalwegen
bestimmt werden, die eine Therapie-Resistenz gegen das Medikament verursachen (z.B. K-RAS-, NRAS- Genmutationen für Cetuximab oder Panitumumab bei kolorektalen Karzinomen). Hierunter fallen
Faktoren für nachgeschaltete Resistenzen: Gibt es Veränderungen in
den mit der Zielstruktur eng verbundenen Molekülen der Tumorzellen, die die Wirkung des Medikaments umgehen/ausschalten können?
Für die Analyse der Therapie-relevanten Faktoren, die vor einer zielgerichteten Therapie vorgenommen werden muss, hat die molekulare Tumorpathologie innovative
Werkzeuge entwickelt [1]. Immunhistochemische Färbeverfahren erlauben die Quantifizierung von
Genprodukten, also Proteinen wie
z.B. Her2/neu als Zielstruktur von
Herzeptin in Tumorzellen von
Mamma- und Magenkarzinomen
[2, 3]. Gen-Amplifikationen (also
vermehrte Genkopienzahl; z.B.
Her2/neu) und Gen-Translokationen (z.B. EML4-ALK, CD74-ROS1)
werden auf Einzelzell-Ebene im diagnostischen Schnittpräparat über
das Verfahren der In Situ Hybridisie-
rung nachgewiesen und spielen eine wichtige Rolle bei Mamma-, Magen- [2, 3] und Lungenkarzinomen
[4] (E Tab. 1). Der Nachweis
von Genmutationen, -deletionen
oder -inversionen Therapie-relevanter Gene (z.B. EGFR, K-RAS, NRAS bei Lungenkarzinomen und kolorektalen Karzinomen) erfordert
die Anwendung von Polymerase Kettenreaktion-basierten (PCR)
und nachfolgenden SequenzierVerfahren. Hierzu müssen die Tumorzellen zuvor unter dem Mikroskop aus dem diagnostischen
Schnittpräparat
herausgelösten
werden [1].
Eine Übersicht der aktuell in Leitlinien verankerten oder in Studien
empfohlenen molekularpathologischen Untersuchungen zur Abschätzung eines Erfolges einer zielgerichteten Therapie gibt E Tabelle
1. Das generelle Vorgehen in der klinischen Pathologie für die Therapie-Prädiktion ist exemplarisch für
nicht-kleinzellige Lungenkarzinome in E Abbildung 1 aufgeführt.
Standardisierte und zeitnahe
Multiparameter-Analytik
kleinster Gewebeproben −
Basis für Moderne Diagnostik
in der klinischen Pathologie
In den letzten Jahren wurden zunehmend molekulare Veränderungen identifiziert, die einen Einfluss
auf das Ansprechen von Tumorpatienten auf bereits zugelassene oder
neue zielgerichtete Therapien ha-
DIAGNOSTIK
Erkrankung
Untersuchung
Gen (Genabschnitte,
bzw. Exone)
Wertigkeit der
Veränderung/en für
Therapieansprechen
Inhibitor
(Zielstruktur)
ALK
Positiv
Crizotinib
(ALK, ROS, MET)
Positiv
Erlotinib (EGFR),
Tivantinib (MET)
Positiv
Crizotinib (ALK, ROS, MET)
Positiv
Onartuzumab (MET)
Epitheliale Tumoren Lungenkarzinom
FISH 2p23
CISH 7q31
MET-Amplifikation
RET-Translokation
(RET/CCDC6, RET/KIF5B,
RET/NCOA4
Positiv
FISH 10q11
Vandetanib (RET),
Cabozantinib (RET)
ROS1-Translokation
(ROS1/CD74, ROS1/
SLC24A2, ROS1/FIG)
Positiv
Crizotinib (ALK, ROS, MET)
FISH 6q22
Mutationsanalyse
EGFR (Exone 18-21)
Positiv od. Negativ
Erlotinib (EGFR),
Gefitinib (EGFR)
Negativ
Erlotinib (EGFR),
Gefitinib (EGFR)
Positiv
Ridaforolimus (mTOR)
Positiv
Selumetinib (MEK)
Positiv
Tivantinib (MET)
Positiv
Trametinib (MEK)
Mutationsanalyse
Kolorektales
Karzinom
KRAS (Exone 2, 3, 4)
Mutationsanalyse
HER2 (Exon 20-Insertionen)
Positiv
Afatinib (EGFR/HER2)
Mutationsanalyse
PI3KCA (Exone 9, 20)
Negativ
Erlotinib (EGFR),
Gefitinib (EGFR)
Mutationsanalyse
BRAF (Exon 15)
Positiv
Dabrafenib
Negativ
Cetuximab, Panitumumab
Mutationsanalyse
KRAS (Exone 2, 3, 4)
Positiv
Farnesyl TransferaseInhibitoren
Mutationsanalyse
NRAS (Exone 2, 3, 4)
Negativ
Mutationsanalyse
BRAF (Exone 11, 15)
Negativ
Mutationsanalyse
HER2 (Exon 20)
Negativ
Mutationsanalyse
PI3KCA (Exone 9, 20)
Negativ
Cetuximab (EGFR),
Panitumumab (EGFR)
Positiv
Aspirin
Mammakarzinom
C-/S-/FISH 17q11.2
HER2/neu
Positiv
Trastuzumab (HER2)
Magenkarzinom
C-/S-/FISH 17q11.2
HER2/neu
Positiv
Trastuzumab (HER2)
Mutationsanalyse
BRAF (Exone 11, 15)
Positiv
Mutationsanalyse
KIT (Exone 9, 11)
Melanom
Vemurafenib (BRAF V600E)
Imatinib-Mesylat
(bcr-abl, KIT, PDGFR)
Mesenchymale Tumoren
Gastrointestinaler Mutationsanalyse
Stromatumor Mutationsanalyse
KIT (Exone 9,11)
Positiv
Imatinib-Mesylat
(bcr-abl, KIT, PDGFR)
PDGFRa (Exon 18)
Positiv
Imatinib-Mesylat
(bcr-abl, KIT, PDGFR)
Tab. 1: Moderne Diagnostik für zielgerichtete Therapien in der klinischen Pathologie. Die Tabelle listet die aktuellen Therapierelevanten molekularpathologischen Untersuchungen und prädiktiven Marker für solide Tumoren. Die genannten Mutationsanalysen lassen sich in „Basket“-Analysen zusammenstellen.
Fett = aktuelle Leitlinien; normale Schrift = bereits Anforderungen; Kursiv = in Diskussion/translationale Forschung/klin. Studien.
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ben. Dies gilt sowohl bei Erstlinien
als auch Zweitlinien-Therapiekonzepten. Die molekularpathologischen Untersuchungen von prädiktiven Markern in der klinischen Pathologie steigen jedoch nicht nur
durch Zulassung neuer zielgerichteter Therapien für bestimmte Tumortypen sondern auch durch die
Notwendigkeit, zunehmend mehr
Einzelmarker für die bereits zugelassene zielgerichtete Therapien
durchführen zu müssen. So wurde
z.B. für die Vorhersage eines Therapieansprechens von EGFR-Inhibitoren (insbesondere Panitumumab)
beim metastasierten kolorektalen
Karzinom der zunächst einzelne
„hotspot“ von einem KRAS Genabschnitt (Exon 2) in der Folge auf
Pathologische Klassifikation
t Histologie
t Ggf. Immunhistochemie
1. Befund
Molekularpathologische
Diagnostik
t In situ Hybridisierung(en) , z.B. ALK
t Mikrodissektion und Mutationsanalysen,
z.B.
EGFR
Fall 1:
EGFR Sequenzierung
Exon 19 Deletion
ALK FISH
Fall2:
EGFR Sequenzierung
Exon 19 Wildtyp
ALK FISH
Auswertung
2. Befund
Abb. 1: Integrierte molekularpathologische Analysen am Beispiel des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms: Zunehmend kleinste Gewebeproben werden sequentiell histologisch, immunhistochemisch und molekularpathologisch untersucht. Fall 1 trägt
eine EGFR Exon 19 Deletion (überlappende Kurven) und ist negativ für die ALK GenTranslokation (gelbe Fusionssignale). Fall 2 zeigt eine EGFR Exon 19 Wildtypsequenz
und eine ALK Gen-Translokation (getrennte grüne und rote Signale, „Bruch“).
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„Hotspots“ von je 3 KRAS (Exon
2,3,4) und 3 NRAS (Exon 2,3,4) Genabschnitten erweitert [5]. Hinzu
kommt (meist noch in klinischen
Studien), dass unabhängig vom Tumortyp auf sämtliche bekannte prädiktive Marker aller bislang zugelassenen zielgerichteten Therapien
getestet wird, um so eine sehr individualisierte und „innovative“ Therapiestratifizierung vornehmen zu
können. Als Konsequenz müssen in
der Diagnostik zunehmend mehr
prädiktive Marker in einer Tumorprobe analysiert werden. Damit ist
die in einigen Pathologien bereits
begonnene Umstellung von zeitund kostenintensiver Stufendiagnostik hin zu einer MultiparameterAnalytik (s.u.) eine zentrale und zukunftsweisende Entwicklung.
Steht hierfür Gewebe aus Operationspräparaten zur Verfügung, ist
ausreichend Material für die vielfältigen Untersuchungen vorhanden.
In vielen Fällen existiert jedoch lediglich das für die histologische Sicherung mittels diverser endoskopischer oder stanzbioptischer Verfahren entnommene Gewebe, das häufig nur sehr geringe Mengen an Tumorzellen enthält. Hieran müssen dann zusätzlich zur histologischen Diagnostik molekularpathologische Untersuchungen zur Abschätzung des Erfolges einer zielgerichteten Therapie durchgeführt
werden. Dies bedeutet, dass für die
Vielzahl von histologischen, immunhistochemischen und molekularpathologischen Untersuchungen
in der diagnostischen Pathologie
häufig nur wenig Gewebe vorliegt.
In Einzelfällen mit sehr kleinen
Biopsien und/oder nur sehr geringem Tumorzellgehalt kann daher
das diagnostische Gewebe für alle
notwendigen Untersuchungen zu
knapp sein.
Es besteht daher die Herausforderung, eine komplexe Multiparame-
DIAGNOSTIK
ter-Analytik zu etablieren und dies
häufig an nur geringen Tumorzellmengen durchzuführen. Dabei
müssen die Aspekte der Qualitätssicherung berücksichtigt und die Befunde zeitnah erhoben werden.
verfahrens (inkl. Laborschritte und
detaillierte Laborprotokolle) für alle DNA-Sequenzen, was den Einsatz
von weitestgehend automatisierten
und nach täglichen Bedarf zusam-
mengesetzten „Warenkorb“(„Basket“-)-Analysen erlaubt. Dies ermöglicht einen dynamischen und
flexiblen Ablauf mit Sicherung einer
zeitnahen Diagnostik. Ein ähnliches
Komplexität und Lösungskonzepte moderner Diagnostik
in der klinischen Pathologie
Die zunehmende Komplexität
der prädiktiven molekularpathologischen Diagnostik erfordert ein
Umdenken. Es ist notwendig, die
bisherigen Abläufe der histologischen, immunhistochemischen und
molekularpathologischen Diagnostik zu modifizieren. Betrachtet man
den Zuwachs an molekularpathologischer Multiparameter-Analytik
allein am Beispiel der Genmutationsanalysen, so können zwei mögliche Lösungsansätze (E Abb. 1)
verfolgt werden: 1) eine lt. Einsender stratifizierte „Warenkorb“(„Basket“)-Analyse oder 2) die Multiparameter-Analytik über (targeted)
„Next Generation Sequencing“
(tNGS):
1. Lösungsansatz
„Basket“-Analysen:
Die Sanger Sequenzierung stellt seit
vielen Jahren den Goldstandard für
die Mutationsanalyse in vielen Pathologien dar (siehe unten „Qualitätssicherung/Ringversuche). Der
Nachteil ist, dass für jede einzelne
zu untersuchender DNA-Sequenz
(Gen oder Genabschnitt) ein individuell abgestimmtes Nachweisverfahren etabliert werden muss, welches sich erheblich von den diversen
Nachweisverfahren anderer DNASequenzen unterscheitet (E Abb.
2). Dies macht eine Vereinfachung
und Automatisierung der Laborprozesse bei steigendem Probenund Analysespektrum bislang unmöglich.
Eine Lösung hierfür ist die Etablierung eines einheitlichen Nachweis-
Pathologische Klassifikation
t Histologie
t Ggf. Immunhistochemie
1. Befund
Molekularpathologische
Diagnostik
t In situ Hybridisierung(en) , z.B. ALK, ROS, MET, RET…
t Mikrodissektion und Mutationsanalysen, z.B. EGFR, KRAS, NRAS,
BRAF, PIK3CA HER2….
Standard bisher
(Für j ede Probe, bzw.
DNA)
„Basket“ Analyse
(Für jede
Probe, bzw. DNA)
z.B. Mutationsanalysen
EGFR
z.B. Mutationsanalysen
EGFR
(Ex18,19, 20, 21), KRAS (Ex2)
(Ex18, 19, 20, 21), KRAS (Ex2)
NGS Technologie
(multiple Proben, bzw.
multiple DNAs)
z. B. Mutationsanalysen
für Multi‐Genpanel (z.B.
8 oder 48 Gene*)
Sequenzdatensätze
Einzelsequenzen
Sequenz‐Auswertung
2. Befund
Abb. 2: Konzepte der Multiparameter-Analytik in der molekularpathologischen Diagnostik*. Links: Sanger-Sequenzierung (Standard bisher); Mitte: „Warenkorb“ („Basket“) -Analyse; rechts: targeted Next-Generation-Sequenzier-Technologie (NGS) mit
*8 Genen (lt. aktueller Leitlinien für zugelassene gezielte Therapien) und für 48 Gene
(8 Gene lt. Leitlinien plus 40 weiteren Tumor-assoziierten Genen, z.B: GNAQ, GNAS,
TP53). *Detaillierte Informationen über die Autoren am Institut für Klinische Pathologie, Universitätsklinikum Freiburg.
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Vorgehen ist in klinischen Pathologien bereits bei den automatisierten, Hochdurchsatz-Färbungen in
der Histologie und Immunhistochemie im Einsatz. Dass genau solche
optimierten “Warenkorb“-Analysen für die aktuell wichtigen Mutationsanalysen (BRAF, EGFR, HER2,
KIT, KRAS, NRAS, PDGFRA, PIK3CA)
möglich sind, erläutert in E Abbildung 2.
2. Lösungsansatz
„Next Generation Sequencing“Technologie
Anders als bei den o.g. “Warenkorb“-Analysen ist das Prinzip des
„Next Generation Sequencing“
(NGS) die Anwendung einer neuen
Sequenziertechnologie [6]. Hier
können in einem Nachweisverfahren, bzw. Laboransatz mehrere ausgewählte DNA-Sequenzen (gezielte Gene, bzw. Genabschnitte; „targeted NGS“), das Exom (alle für Proteine kodierenden DNA-Sequenzen, bzw. Gene) oder Genom (alle
DNA-Sequenzen) zusammen analysiert werden (E Abb. 2). Die NGSTechnologie erlaubt dabei zusätzlich auch die gemeinsame Analyse
multipler (Patienten-) Proben. Damit wird klar, dass die NGS-Technologie eine optimale Lösung für die
Hochdurchsatz-, MultiparameterAnalytik von zunehmenden Zahlen
an prädiktiven Markern und Tumorproben darstellt. Nach unserer
Erfahrung ist die NGS-Technologie
für targeted NGS in der täglichen
Routinediagnostik gut einsetzbar.
So gelingt es, unmittelbar Therapierelevante Gene, bzw. deren „hotspot“-Sequenzregionen (z.B. BRAF,
EGFR, KIT, KRAS/NRAS, PDGFRA)
aus verschiedensten Gewebepräparaten im reduzierten tNGS Ansatz
zeitnah und kostengünstig für die
Therapiestratifizierung zu bestimmen. Ebenso können über dieses
Verfahren einzelne Gene abgedeckt werden, die aufgrund fehlender Therapie-relevanter „Hotspot“
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Sequenzregionen für die Einzelanalyse zu aufwendig wären. Aktuell ist
hier z.B. auch die Einführung der
BRCA1/2 Mutationsanalyse per
tNGS für die Prädiktion eines Ansprechens auf von Olaparib zu nennen.
Im Gegensatz dazu gibt es beim
tNGS im größeren Umfang (>100
Gene) oder auch beim Exom-basierter NGS noch Optimierungsbedarf
bezüglich spezifischer technischer
Fragen sowie auch der Umsetzung
daraus erzielter Geninformationen
in tatsächlich realisierbare Therapieoptionen.. Neben Optimierung
der NGS-spezifischen Laborprozesse für die unterschiedlichsten Typen
von Gewebeproben (v.a. kleinste
Biopsien; entkalkte Gewebeproben) ergeben sich vor allem Notwendigkeiten für eine
1. Umstrukturierung der IT-/LISSysteme (v.a. Bereitstellung/Sicherung komplexer Datensätze),
2. Diskussion um Auswertung der
komplexen Datensätze (z.B. Notwendigkeit Bioinformatik),
3. Standardisierung von auf NGSDatensätzen beruhenden Befunden für die interdisziplinäre Interpretation und Therapiestratifizierung,
4. Validierung und Qualitätssicherung der NGS-Nachweisverfahren und Plattformen für die
Routinediagnostik sowie
5. Klärung ethischer Fragen bei
evtl. Einsatz der NGS-Technologie für Exom und Genom-Analysen.
Genau diese Fragen und technologische Weiterentwicklung für eine
NGS-Technologie basierte Hochdurchsatz-, Multiparameter-Analytik werden aktuell in ausgewählten
klinischen Pathologien (Universitätsklinika in Berlin, Freiburg, Heidelberg, München, Tübingen) in einem Verbundprojekt im Deutschen
Konsortium für Translationale
Krebsforschung (DKTK) analysiert.
Interdisziplinarität
Die interdisziplinäre Vernetzung
von klinischen, pathologischen und
zunehmend aus Hochdurchsatz-,
Multiparameter-Analytik gewonnenen molekularpathologischen
Befunden ist in der modernen Diagnostik für die Therapiestratifizierung onkologischer Patienten unabdingbar. Eine Weiterentwicklung der interdisziplinären Tumorkonferenzen ist hierfür zukünftig
ganz entscheidend.. Klar ist, dass
dazu auch die Vernetzung von bildgebenden (z.B. klinischen/radiologischen, pathologischen/histologischen) mit molekularpathologischen (z.B. Multiparameter-Analytik) Datensätzen wichtig wird, insbesondere die auch Weiterentwicklung von „Big-Data“-Konzepten in der interdisziplinären Onkologie.
Qualitätssicherung
Mit der steigenden Komplexität
und Anzahl der Untersuchungen in
der klinischen Pathologie sowie mit
der zunehmenden Bedeutung
histologischer/molekularpathologischer Befunde für die Therapiestratifizierung von onkologischen Patienten, ist die bestehende Qualitätssicherung in der Pathologie weiterhin entscheidend. Hierzu zählen
insbesondere die durch Ringversuche der Deutschen Gesellschaft für
Pathologie und des Berufsverbandes Deutscher Pathologen, e.V., gesicherten analytischen Verfahren
sowie auch die durch die spezifische
Facharztausbildung gesicherte Expertise der Pathologen in molekularpathologischer Diagnostik.
Zusammenfassung
Die hier skizzierte komplexe Multiparameter-Analytik der klinischen
Pathologie zeigt, dass eine sichere,
zeitnahe und kosteneffiziente Diagnostik von Tumorproben nur
durch kontinuierliche Optimierung
DIAGNOSTIK
und Anpassung des Analysespektrums und der Analyseprozesse an
neue Rahmenbedingungen und erweiterte Therapiekonzepte möglicht wird. Ein verstärkter Austausch
zwischen Pathologen und Onkologen ist dazu zukünftig noch wichtiger als bislang.
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Korrespondenzadresse:
Prof.Dr. med. Martin Werner
Department für Pathologie
- Ludwig-Aschoff-Haus Institut für Klinische Pathologie
UniversitätsklinikumFreiburg
Breisacher Str. 115a, 79106 Freiburg
E-Mail: direktion-pathologie@uniklinikfreiburg.de
Prof. Martin
Werner
Prof.Dr. Silke
Laßmann
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