Tourette Syndrom

Infektionen und psychische Störungen
am Beispiel von Tic-Erkrankungen
Dr. Daniela Krause
Dienststelle | Name des Präsentierenden
LOREM IPSUM
Tourette Syndrom
1. Kombinierte vokale und multiple motorische Tics
2. Beginn in der Kindheit und Adoleszenz
3. Häufige Komorbiditäten: Zwang und ADHD
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Video
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Welche Infektionserreger sind mit
Tic-Symptomen assoziiert?
Streptokokken, Borrelia burgdorferi, Mykoplasmen…
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Streptokokken-Infektion und Tourette-Syndrom
1. Exazerbation des TS während einer (akuten) Streptokokken
Infektion (Greenberg et al, 1998)
2. PANDAS in der Kinder- und Jugendpsychiatrie etabliert
(Swedo et al, 1998, Perlmutter et al, 1999)
3. Anti-putamen Antikörper bei TS-Kindern mit erhöhten
Antistreptokokken Titern
(Singer et al, 1998)
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PANDAS: Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric
Disorders Associated with Streptococcal Infections
Diagnosekriterien:
1.
2.
3.
4.
Diagnose einer Zwangserkrankung und/oder einer Ticstörung
Beginn der Erkrankung vor der Pubertät
Episodischer Verlauf
Zusammenhang zwischen Infektionen mit β-hämolysierenden
Streptokokken und Symptomverschlechterung
Therapiemöglichkeiten:
1. Antibiose mit Penicillin
2.
i. v. Gabe von Immunglobulinen
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Plasmapherese
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Schwächen des PANDAS-Konzepts
1. Klinische Diagnose ohne objektive Marker (z.B. Antistreptokokken-Titer)
2. Heterogenität der Symptome
3. Beschränkt auf Assoziation mit Streptokokken- Infektion (andere Erreger
können zu denselben Symptomen führen)
4. Beschränkt auf Kinder/Jugendliche
5. Eine Unterscheidung von (rezidivierenden) akuten Infektionen,
(stummen) chronischen Infektionen und post-infektiösen (autoimmun-)
Erkrankungen
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ASL- und AntiDNase Titer bei Kindern mit TS
ASLO
AntiDNase B
U/ml
IU/ml
350
**
300
600
***
500
250
400
200
300
150
200
100
50
100
0
0
TS
n = 13
Kontrollen
n = 12
TS
n = 13
Kontrollen
n = 12
** p < .01
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*** p < .001
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Chorea Sydenham und Gilles-de-la-Tourette Syndrom
Residualsymptome bei Chorea Sydenham:
1. Vokaltics
2. Motorische Tics
3. Exacerbation unter Streß
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Fall: Streptokokken
4. LJ: Motorische Tics (Blinzeln, Kopfschütteln, Extremitäten). Familiäre
Belastung mit Tics
8. LJ: Vokaltics mit erheblicher Lautstärke, motorische Tics wechselnder
Lokalisation
12. LJ: Aggressives Verhalten, Störung der Impulskontrolle,
Konzentrationsprobleme
14. LJ: Ausführliche Diagnostik, ASL-Titer grenzwertig, AntiDNAse-Titer
erhöht bei mehrmaliger Kontrolle
15. LJ: Therapieversuch mit 5 x 20 g/s Immunglobulin i.v. , anhaltend
deutliche Besserung über 9 Monate
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Intravenöse Immunglobuline und therapeutischer
Plasma-Austausch bei PANDAS I
1. Mit neuronalem Gewebe kreuzreagierende anti-streptokokkenAntikörper werden
- durch i.v. IgG blockiert
- aus dem Plasma herausgefiltert
2. Plasma Austausch: 5 Behandlungen über 2 Wochen
3. i.v. IgG: 1 g/kg KG täglich an 2 aufeinanderfolgenden Tagen
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Intravenöse Immunglobuline und therapeutischer
Plasma-Austausch bei PANDAS I
Studie:
30 Kinder (5 – 14 J.) randomisiert zugeteilt zu:
a) 10 Plasma Austausch
b) 9 i.v. IgG (1 drop-out)
c) 10 Plazebo Infusion
Nachuntersuchung 4 Wochen später
Ratings: Zwang: Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale
Angst: NIMH Anxiety Scale
Globale Funktion: NIMH Global Scale
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Tics: TS Unified Rating Scale
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Plazebo
I.v. IgG
Plasmapherese
Besserung nach
1 Monat
Besserung nach
1 Monat
Besserung nach
1 Monat
=p
Plazebo/ aktive
Therapie
Tics
12%
19%
49%
0.005
Zwänge
3%
45%
58%
0.006
Angst
3%
31%
47%
0.001
Globale
psychosoz.
Funktion
3%
20%
30%
n.s.
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Fall: Borrelia burgdorferi
5. LJ:
Blinzeltic, Remission ohne Therapie
10. LJ:
Multiple orofaciale Tics, Vokaltic
Exazerbation unter Streß und Impulskontrollstörung
11. LJ:
Lyme IgG AK 58 U/ml (normal < 10)
Lyme IFT 1:128 (1:16)
IgG Immunblot: positiv
Lyme IgM AK: negativ
Liquor: 48/3 Zellen, Liquor/Serum Quotient
IgG: Neuroborreliose
Therapie 2g Ceftriaxon (Rocephin®) 14 Tage i.v.
Vollremission nach 10 Tagen
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Nachuntersuchung
1 J: Klinik o.B., Titer
o.B.
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Mechanismus:
Wie bewirken Infektionserreger Tic-Symptome?
Hypothese:
Nicht ein Erreger sondern zahlreiche führen zu
einer Veränderung des Immunsystems.
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Vergleich der Seropositivität für intrazelluläre
Erreger zwischen Tourette und Kontrollen
60
50
Tourette
40
30
controls
20
10
0
Chlamydia
Chlamydia
Chlamydia
Chlamydia
trachomatis
trachomatis
pneumoniae
pneumoniae
IgG
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IgA
IgG
IgA
Toxoplasma
Toxoplasma
gondii
gondii
IgG
IgA
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- Proinflammatorische
Zytokine (TNFα)
Tryptophan
Serotonin
Induktion
Indoleamine 2,3
dioxygenase (IDO)
- Viren
- Bakterien
Kynurenin
Kynureninsäure
3-Hydroxykynurenin (3-HK)
neuroprotektiv
3-Hydroxyanthranilic acid (3-HAA)
Quinolinsäure
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neurotoxisch
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Tourette-Syndrom
- Eine psychoneuroimmunologische Modellerkrankung?
•
Rezidivierende Infektionen unterschiedlicher Erreger (u.a.
Streptokokken, Borellien, Mykoplasmen)
•
Chronifizierte Infektion bei insuffizienter Immunabwehr (intrazelluläre
Erreger, z.B. Mykoplasmen)
•
Postinfektiöses Geschehen durch kreuzreagierende Antikörper
(gegen M-Proteine)
•
Veränderte dopaminerge (noradrenerge) Neurotransmission aufgrund
entzündlicher/immunologischer Mechanismen
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Entzündung und Tourette-Syndrom
1. Zu Erkrankungsbeginn häufig entzündliche Ursachen
z.B. Streptokokken-Infekt
Lyme-Borreliose (Riedel et al, 1998)
Mykoplasmen-Infektion (Müller et al, eingereicht)
2. Exazerbation bei Reinfektion (Greenberg et al, 1998)
3. Bei Chronifizierung wahrscheinlich Autoimmunreaktion, z.B.
mit kreuzreagierenden Antikörpern im ZNS
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Antientzündliche Therapie mit Celecoxib (Cyclooxygenase-2 Hemmer) bei Tourette-Syndrom (I)
 23-Jahre alter männlicher Pat., Tics seit 11. LJ, kein freies Intervall,
chronischer Verlauf
 Einfache motorische Tics und Vokaltics, komplexmotorische Tics und
komplexe Vokaltics (Palilalie, Koprolalie)
 Impulskontrollstörung, Aggressivität, sozialer Rückzug, Depressivität,
Scham, kognitive Auffälligkeit
 Ohne wesentlichen Erfolg: Risperidon, Tiaprid, Amisulprid, Pimozid
(bis 12 mg), Carbamazepin, Propanolol
 Besserung unter Haloperidol, aber starke motorische NW
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Antientzündliche Therapie mit Celecoxib bei Tourette (II)
 Erhöhte Titer gg. AntiDNase und Mycoplasma Pneumoniae
 Antibiose mit Azithromycin (500 mg/Woche) über 3 Monate, Besserung; kein Effekt
von zusätzlich Ziprasidon und Zotepine. Verschlechterung nach Absetzen von
Azithromycin, Prophylaxe mit 1200 mg/2-wöchentlich
 Besserung, aber persistierende Tics und Verhaltensauffälligkeiten. Kombination mit
400 mg Celecoxib/Tag. Besserung sozialer Rückzug, Aggressivität, Konzentration,
Arbeit.
 Nach 6 Monaten Absetzen von Celecoxib. Innerhalb von 2 Wochen
Verschlechterung der kognitiven Funktion (Konzentration, Aufmerksamkeit, Denken),
Depressivität, Aggressivität und Impulsivität.
 Wochen nach Absetzen von Celecoxib 400 mg/Tag deutliche Remission. Unter
Fortführung
Erhaltungstherapie langsame
Besserung
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Ort,als
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Ebenen der Dysfunktion bei Tourette-Syndrom –
Ein psychoneuro-immunologisches Modell
Therapie
Dopaminerge Dysfunktion
[& and. Neurotransmitter]
Lokale chronische
Entzündung
Antipsychotika
Immun-Dysbalance
[Autoimmun-Aktivierung]
Akute/chronische
Infektion
Immun-Genetik
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i.V. IgG
Plasmapherese
COX-2 Inhibitoren?
Antibiotika
Umweltfaktoren
[z.B. Infektion]
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Impfung?
Gen-Therapie?
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Tourette-Syndrom
- Stufenmodell der Therapie
•
•
•
•
Akute Entzündung = Erreger nachweisbar, hohe IgM-Titer
Therapie mit Antibiotika
Chronische Entzündung = hohe IgA-Titer (Chlamydien), hohe IgGTiter: Versuch mit Antibiotika
Übergang in autoimmunologisches Geschehen: hohe IgG-Titer,
Antikörperproduktion, z.B. M-Proteine: Therapie mit Immunglobulin
i.v., Plasmapherese
Residuum: Therapie mit Antipsychotika, Clonidin
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Zusammenfassung
 Motorische und vokale Tics sind mit verschiedenen Infektions-Erregern
assoziiert.
 Bei akuter oder chronischer Infektion ist eine Antibiotika-Behandlung nötig
 Immunmodulatorische Therapie ist erfolgreich in Fällen von
Autoimmunprozessen – i.v. IgG oder Plasmapherese
 Anti-entzündliche Therapie, z.B. COX-2 Inhibitoren, hilfreich bei nonRespondern auf immunmodulatorsche Behandlung?
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LOREM IPSUM
Vielen Dank!
Norbert Müller
Markus Schwarz
Aye-Mu Myint
Elif Weidinger
Agnes Wildenauer
Jenny Wagner
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