Vorlesung allg Onkologie SCHULMANN final

Transcription

Ruhr-Universität Bochum
Prinzipien der
onkologischen Therapie
+
Allgemeine Onklogie
Dr. Karsten Schulmann
Medizinische Universitätsklinik
Knappschaftskrankenhaus Bochum
Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus
Themen
1)
Stadieneinteilung
2)
Therapieziele
3)
Prognose - Definitionen
4)
Therapieansprechen, Remissionskriterien
5)
Performance Status
6)
Multimodale Therapiekonzepte
7)
Zellzyklus
8)
Zytostatika-Klassen, Beispiele
9)
Nebenwirkungen zytostatischer Therapie
10) Paravasate
11) Zielgerichtete Therapie
Epidemiologie
Inzidenz
Mortalität
Oncology
patient management - basics
Malignant
transformation
Dividing
Normal
cell
4 cells
Doubling
Doubling
2 cancer
cells
8 cells
1 million cells
(20 doublings)
undetectable
Doubling
16 cells
1 trillion cells
(40 doublings – 2 lb/1kg)
1 billion cells
(30 doublings)
lump appears
41 – 43
doublings
— Death
Oncology
patient management - basics
Number of
cancer cells
1012
Diagnostic
threshold
(1cm)
109
time
Undetectable
cancer
Detectable
cancer
Limit of
clinical
detection
Host
death
Therapiegrundsätze
• histologisch gesicherte Diagnose
• exaktes Staging
ONCOLOGY
Patient management
Clinical findings
Biopsy
Cancer diagnosis
CT scans
Staging/Grading
Therapeutic intention
Therapeutic decision
ONCOLOGY
Patient management
Tumor extent/staging
Metastatic disease
Extent
Chemotherapy
Radiotherapy
Surgery
Immunotherapy
Hormonal therapy
Palliative care
Localized disease
= limited stage
Resectable
tumor
Operable
patient
Nonresectable
tumor
Inoperable
patient
Surgery
+ Radiation therapy
+ Chemotherapy
+ Hormonal-immunotherapy
Radiation therapy
Chemotherapy
and/or
Hormonal therapy
Immunotherapy
Stadieneinteilung
maligner Tumoren
TNM-System
• T: Ausbreitung des Primärtumors
• N: Fehlen oder Vorhandensein und Ausbreitung
von regionären LK-Metastasen
• M: Fehlen o. Vorhandensein von Fernmetastasen
Bestehen Zweifel an der korrekten Zuordnung zu einer T-, Noder M-Kategorie, soll die niedrigere Kategorie gewählt werden.
• G: histopathologisches Grading (G1-4)
Stadieneinteilung GI-Tumoren
T-Stadium
Stadieneinteilung GI-Tumoren
T-Stadium
• Tiefeninfiltration
• Größe
• Lagebeziehung zu anderen Organen / Strukturen
Stadieneinteilung Ösophagus
N-Stadium, reg.LK
Zervicaler Ö.
15cm
25cm
Intrathorakaler Ö.
35cm Carina
40cm Pars abdominalis
GE-Junction
TNM-System: Abkürzungen
• p: pathologische Klassifikation
• c: klinische Klassifikation
• m: multiple Primärtumoren in einem
anatomischen Bezirk
Bei multiplen Tumoren in einem Organ soll der Tumor mit der
höchsten T-Kategorie klassifiziert werden (z.B. T3(m))
• r: Rezidivtumoren
• y: Klassifikation während oder nach multimodaler
Therapie (z. B. ypT2pN2cM0)
TNM-System: fakultative Deskriptoren
• L: Lymphgefäßinvasion
L0: keine Lymphgefäßinvasion
L1: Lymphgefäßinvasion
• V: Veneninvasion
V0: keine Gefäßinvasion
V1: mikroskopische Gefäßinvasion
V2: makroskopische Gefäßinvasion
• C: Certainty = Diagnosesicherheit
z. B. T3C2, N2C1, M0C2
C1: Inspektion, Palpation, Standardröntgen
C2: CT, Sono, MRT, Endoskopie
C4: patholog. Untersuchung eines Resektats
Lymphknotenstatus
Isolierte Tumorzellen (ITC)
• ITC:
Kluster von Tumorzellen, die < 0,2 mm im Durchmesser sind. ITC in regionären LK sollen als N0
klassifiziert werden
• pN0:
histologisch keine LK-Metastasen, keine Untersuchung zum Nachweis von ITC
• pN0 (i-):
histologisch keine LK-Metastasen, kein morphologischer Nachweis von ITC
• pN0 (i+):
histologisch keine LK-Metastasen,
morphologisch Nachweis von ITC
Anwendung beim Mammakarzinom
Residualtumor (R)- Klassifikation
• RX:
Vorhandensein von
Residualtumor kann nicht
beurteilt werden
• R0:
kein Residualtumor
• R1:
mikroskopischer Residualtumor
• R2:
makroskopischer Residualtumor
UICC-Stadium - TNM-Formel
Beispiel Kolorektales Karzinom
UICC
TNM
5-Jahres-Überleben %
Stadium I
T1, N0, M0
T2, N0, M0
85–95
Stadium II
T3, N0, M0
T4, N0, M0
60–80
Stadium III
jedes T,
N1–3, M0
30–60
Stadium IV
jedes T,
jedes N, M1
<5
Ösophaguskarzinom
Stadium und Prognose nach Resektion
Ezinger, N Engl J Med 2003
Magenkarzinom
Stadienadaptierte Therapie
Stadium
T
N
M
0
IA
IB
Tis
1
1
2
1
2
3
2
3
4
3
1-3
4
jedes
0
0
1
0
2
1
0
2
1
0
2
3
1-3
jedes
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
1
II
IIIA
IIIB
IV
5-JÜR bei OP Therapiekonzept
70-80%
OP
50-60%
CTX-OP-CTX
20-30%
CTX-OP-CTX
<5%
i.d.R. palliative CTX
Therapieziele
Therapieziele
• Kurative Behandlung - Heilungsabsicht:
• solide Tumoren:
• Basis in der Regel Tumorresektion
• ggf. Einbeziehung anderer Verfahren (Ctx, Rtx)
• nicht-solide Tumoren.
• Basis in der Regel Ctx, ggf. mit Rtx
• Palliative Therapie - Tumorbezogene Symptome lindern:
• palliative Interventionen
• palliative Chemotherapie
• Schmerztherapie
• Ernährung
Palliative Interventionen
Beispiele
Passagehindernis Ösophagus-Ca
MKG-Ca
Stent, PEG
Kompression
Pankreas-Ca
Stent
Schmerzen
ossäre Met.
Bestrahlung
Dyspnoe
Pleurakarzinose
Pleurodese
Prognose
Definitionen
Kolorektales Karzinom (KRK)
Inzidenz/Mortalität und Lokalisation
Inzidenz* ( x 1.000) und
Mortalität** ( x 1.000)
in Deutschland 20061
Lösungsansätze
80
70
•Prävention
73*
60
•Screening
50
•Identifiz. Risikogruppen
40
•Op-Standards
30
•Grading/Primär-Tu
20
10
0
28**
•Staging/Mikromet.
•Neue Therapien
1
Robert Koch Institut 2008
Kolorektales Karzinom
Stadien bei Erstdiagnose
15 %
Palliative Tx
ca. n= 17 000 (25%)
20-25 %
I
II
IV
20-30 %
III
Mögliche adjuvante Tx
ca. n= 45 000 (60%)
Inzidenz: n = 73 000
30-40 %
UICC-Stadium - TNM-Formel
Beispiel Kolorektales Karzinom
UICC
TNM
5-Jahres-Überleben %
Stadium I
T1, N0, M0
T2, N0, M0
85–95
Stadium II
T3, N0, M0
T4, N0, M0
60–80
Stadium III
jedes T,
N1–3, M0
30–60
Stadium IV
jedes T,
jedes N, M1
<5
Prognose
Gesamtüberleben
(OS)
Krankheitsfreies Überleben
(DFS)
Zeit
Symptome
Diagnose
R0-Resektion
Tod
Diagnose:
Metastase/Rezidiv
Prognose
R0-Resektion
Disease Free Survival (DFS)
Rezidivfreies Überleben
Rezidiv
Lokalrezidiv
Lokalrezidivfreies
Überleben
z.B. Rektum, Pankreas
Prophylaxe: adjuvante Radiatio
(Erfahrener Chirurg)
Fernmetastasierung
Fernmetastasenfreies Überleben
z.B. Kolon
Prophylaxe: adjuvante Ctx
Prognose: metastasierte Erkrankung
Gesamtüberleben (OS)
Progressionsfreies Überleben
(PFS)
1st line Ctx
Zeit
Tod
Ctx-Start
Progreß
Ctx-Wechsel
Progreß
Ctx-Abbruch
Metastasiertes KRK
IFL plus Bevacizumab
Median survival
15.6 vs 20.3 mo
∆OS = 4.7 mo
HR = 0.66, p<0.001
Hurwitz et al. NEJM 2004
Remissionsbeurteilung
Therapieansprechen
• WHO
– Zweidimensional
– Größter Längsdurchmesser x senkrecht stehendem Durchmesser
• RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors )
– Mindestens eine meßbare Läsion
– Unidimensional
– Größter Längsdurchmesser
– > 20 mm, im Spiral-CT > 10 mm
RECIST - Definitionen
Messbare Erkrankung
Nachweis mindestens einer messbaren Läsion
Messbare Läsion
Tumor, der sich eindimensional genau messen läßt
Größter Durchmesser > 20 mm, bei Spiral-CT > 10 mm
Nicht messbare Läsion
alle anderen Läsionen (Aszites, Knochentumore,
Menigeosis, Lymphangiosis, …)
RECIST-Kriterien
Therasse et al., 2000
Zielläsion:
Es muss mindestens eine messbare Läsion
vorhanden sein, die in einer Ebene vermessen werden
kann. Bei mehreren Läsionen wird die Summe der
längsten Durchmesser der einzelnen Zielläsionen zur
Beurteilung herangezogen. Es sind immer alle initial
identifizierten Läsionen zu beurteilen.
Als nicht-Zielläsionen werden definiert:
Knochenläsionen, leptomeningealer Befall, Pleura/
Perikarderguss, Aszites, Lymphangitis, zystische
Läsionen und Läsionen, die nicht durch ein CT oder
MRT vermessen werden können. Alle NichtZielläsionen werden im Verlauf beschrieben und
müssen nicht vermessen werden.
Therapieansprechen
CR
Vollständige Rückbildung aller Tumorparameter > 4 Wochen
PR
Rückbildung der Fläche aller Tumorparameter um > 50%
SD/NC Fläche aller Tumorparameter 50-125 % im Vergleich zum
Ausgangsbefund
PD
Größenzunahme der Fläche aller Tumorparameter um > 25% oder
Auftreten neuer Metastasen
OR
Objektive Response (CR + PR)
DC
Disease Control (CR + PR + SD)
RECIST - Messmethoden
Klinisch diagnostizierte Läsion
nur oberflächlich (Hautknoten, LK, …)
Röntgen-Thorax
deutlich abgegrenzte Rundherde (CT jedoch immer besser)
CT und MRT
beste Methode, max. 10 mm Schichtdicke
Ultraschall
NUR bei oberflächlichen Läsionen (LK, SD-Knoten, …)
Endoskopie, Laparaskopie, Tumormarker
NICHT zu verwenden
Performance Status
Allgemeinzustand des Patienten
Karnofsky-Index
0 - 100 %
WHO
5-0
ECOG
5–0
ECOG/WHO
Grad Karnofsky
Asymptomatisch, ∅ Einschränkung
der normalen Aktivitäten
0
Normale Aktivität, ∅ Krankheitssymptome
100%
Symptomatisch, mäßig eingeschränkte körperliche Aktivität und
Arbeitsfähigkeit, ∅ Bettlägerigkeit
1
Geringfügig verminderte Aktivität, geringe
Symptome
90%
Normale Aktivität nur mit Anstrengung,
einige Krankheitssymptome
80%
Arbeitsunfähigkeit, selbständige
Lebensführung möglich,
zunehmende Pflegebedürftigkeit,
Bettlägerigkeit < 50% des Tages
2
Selbständige Versorgung, normale
Aktivität ∅ möglich
70%
Gelegentliche Unterstützung nötig,
Versorgung weitestgehend selbständig
60%
Selbständige Versorgung ∅
möglich, kontinuierliche Pflege
oder Krankenhauspflege nötig,
Bettlägerigkeit > 50% des Tages
3
Erhebliche Unterstützung und Pflege,
ärztliche Hilfe erforderlich
50%
Überwiegende Bettlägerigkeit, besondere
Hilfe/ Unterstützung notwendig
40%
Rasche Progredienz der
Erkrankung, Bettlägerigkeit 100%
4
Schwerbehinderung, Pflegekraft
erforderlich
30%
Schwertskranker Pat., Hospitalisierung
20%
Moribunder Pat.
10%
Tod
0%
Tod
5
Index
Multimodale
Therapiekonzepte
Chirurgie
(neo-) adjuvante
Radiotherapie
Strahlentherapie
(neo-) adjuvante
Chemotherapie
Systemische
Therapie
Radiochemotherapie
- Simultan
- Sequentiell
Beispiel Rektumkarzinom
Neoadjuvante RCTX
4-6 Wochen Pause
CTX
RTX
1
28 Tage à 1,8 Gy
2
3
4
5
6
7
8
9
10
Adjuvante CTX
4 Wochen Pause
CTX
OP
11
12
13
14
15
16
17
18
21
22
23
24
25
26
27
28
19
CTX
20
Therapiekonzepte
• Adjuvante Therapie:
nach R0-Resektion zur Senkung der Rezidivrate, Elimination
residualer Tumorzellanteile (Radiatio oder systemische
Therapie)
• Neoadjuvante Therapie:
vor potentiell kurativer Resektion, Downsizing, bessere
Resektabilität, Rektum: Sphinctererhalt
• Additive Therapie:
nach OP (keine Tumorfreiheit erreicht, R1/R2-Resektion)
●
Palliative Therapie:
Tumor- und Symptomkontrolle
Überlebenswahrscheinlichkeit
Adjuvante Therapie (5-FU/FA vs. Placebo)
Stadium II,
p = n.s.
Stadium III
Intervention
n=736
Kontrolle
n=757
1
2
3
4
Jahre nach Randomisation
22% weniger Sterbefälle
IMPACT investigators. Lancet 1995
Adjuvante Therapie Kolonkarzinom
Benefit Stadium III
+ Mikromets
Kein Risiko
St. III
Keine Heilung
Geheilt durch OP
20% geheilt durch CTX
5-FU/FA 6 Monate
0
10
20
30
40 50
60
% survival
70
80
90
100
+7% durch FOLFOX
SOLL Empfehlung!!!
Adjuvante Therapie Kolonkarzinom
Benefit Stadium II
Kein Risiko
+ Mikromets
St. II
Keine
Heilung
Geheilt durch OP
3-5% geheilt durch CTX
0
10
20
30
40 50
60
% survival
70
80
KANN Empfehlung!!!
90
100
Zellzyklus
Zytostatikawirkung
Zellzyklus
Tod/Apoptose
G0
Differenzierung
Mitose
M
DNA Gehalt = 4n
G2
G1
DNA Gehalt = 2n
S
DNA Synthese
Angriffspunkt der Zytostatika im
Zellzyklus
Antibiotika
Antimetabolite
S
(2-6h)
G2
(2-32h)
M
(0.5-2h)
Vincaalkoloide
Mitoseinhibitoren
Taxane
Alkylantien
G1
(2-∞h)
G0
Angriffspunkt der Zytostatika auf
zellulärer Ebene
DNA Synthese
Antimetabolite
DNA
DNA Transkription
Alkylantien
DNA Transkription
Interkalierende
Substanzen
Mitose
Spindelgifte
Zytostatikaklassen
Beispiele
Antineoplastisch wirksame Substanzen
•
•
•
•
•
Alkylanzien
Antimetaboliten
Alkaloide
Antibiotika
Sonstige Substanzen
•
•
•
•
Tyroinkinase-Inhibitoren (TKI‘s)
Monoklonale Antikörper (moAb‘s)
Hormone
Zytokine
Klassifikation Zytostatika
ALKYLANTIEN
ANTIMETABOLITE
ALKALOIDE
ANTIBIOTIKA
ANDERE
BUSULFAN
CYTOSIN
ETOPOSID
BLEOMYCIN
L-ASPARAGINASE
CARMUSTIN
ARABINOSID
TENIPOSID
DACTINOMYCIN
HYDROXYUREA
CISPLATIN
FLOXURIDIN
IRINOTECAN
DAUNORUBICIN
PROCARBAZIN
OXALIPLATIN
5-FLUOROURACIL
VINCRISTIN
DOXORUBICIN
CYCLOPHOSPHAMID
CAPCITABINE
VINBLASTIN
MITOMYCIN-C
IFOSFAMID
METHOTREXATE
TAXANE
MITOXANTRON
MELPHALAN
GEMCITABIN
PLICAMYCIN
Alkylanzien
Kopplung von reagiblen Alkylgruppen an die DNA,
Vernetzung der DNA, Strangbrüche, DNA-ProteinVernetzung
• Alkylsulfonate
Busulfan (Myleran®), Treosulfan (Ovastat®)
• Ethylenimine
Thiotepa (Thiotepa®)
• Nitrosoharnstoffe
Carmustin (BCNU, Carmubris®), Lomustin
(CCNU,Cecenu®), Nimustin (ACNU®), Streptozotocin
• Stickstofflostderivate
Bendamustin (Ribomustin®), Chlorambucil (Leukeran®),
Melphalan (Alkeran®)
• Oxazaphosphorine
Cyclophosphamid (Endoxan®), Ifosfamid (Holoxan®),
Trofosfamid (Ixoten®)
Antimetabolite
Einbau als falsches Substrat in die DNA oder RNA,
Enzyminhibition
• Folsäure-Analoga
Methotrexat, Ralitrexed (Tomudex®)
• Purin-Analoga
Cladribin (Leustatin®), Fludarabin (Fludara®),6Mercaptopurin (Puri-Nethol®), Pentostatin (Nipent®),
Thioguanin
• Pyrimidin-Analoga
Cytarabin (Alexan®), 5-Fluorouracil, Capecitabin
(Xeloda®), Tegafur (UFT®), Gemcitabin (Gemzar®)
Alkaloide
• Podophyllin-Derivate
Interaktion mit DNA-Reperaturenzymen,
(Topoisomerase II), Strangbrüche
Etoposid (VP16, Vepesid®), Teniposid (VM26-Bristol®)
• Taxane
Pathologische Bildung der Mikrotubuli
Docetaxel (Taxotere®), Paclitaxel (Taxol®)
• Vinca-Alkaloide
Störung der Polymerisation der mikrotubulären
Proteine: Vinblastin (Velbe®), Vincristin, Vindesin
(Eldesine®), Vinorelbin (Navelbine®)
Antibiotika
Interkalation in die Doppelhelix der DNS,
Hemmung der Topoisomerase I und II
• Anthrazykline
Daunorubicin , Doxorubicin (Adriablastin®), Epirubicin
(Farmorubicin®), Idarubicin (Zavedos®), Mitoxantron
(Novantron®)
• Sonstige zytostatische Antibiotika
Bleomycin, Dactinomycin (Lyovac-Cosmegen®),
Mitomycin
Sonstige Zytostatika
• Platin-Verbindungen
Quervernetzung der DNA-Einzel- und
Doppelstränge
Carboplatin , Cisplatin, Oxaliplatin (Eloxatin®)
• Campthotecin-Derivate
Topoisomerase I Hemmung
Irinotecan (Campto®), Topotecan (Hycamtin®)
• Sonstige
Altretamin, Amsacrin, L-Asparaginase, Dacarbazin, Estramustinphophat, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Procarbazin,
Temozolomid
Supportive Maßnahmen bei
Chemotherapie
• Antiemese (ANE, Anorexie, Nausea, Emesis)
• Flüssigkeit
• Harnalkalisierung
• bei Hyperurikämie Uratoxidase
• Wachstumsfaktoren (G-CSF, EPO)
• Infektionsprophylaxe
Supportive Maßnahmen bei einzelnen
Chemotherapeutika
• Cyclophosphamid:
hämorrhagische Zystitis,
Mesna
• (Oxaliplatin:
PNP, Calcium und Mg
• Taxane:
allergische Reaktionen,
Vormedikation
• Irinotecan:
cholinerges Syndrom, Atropin
• MTX:
Leukovorin-Rescue
Supportive Maßnahmen in der
Tumortherapie
• Psycho-Onkologie
• Sozialmedizinische Aspekte
• Ernährung
• Schmerztherapie
• Bisphosphonate
• Kryokonservierung Spermien, Eizellen
Dosierungsgrößen
• Nach Körperoberfläche (gute Korrelation zu wichtigen
Organfunktionen) in m2 (Normogramme)
• Nicht > 2m2
• bei adipösen Patienten „idealisiertes KG“ berechnen
• selten nach kg/KG
• Bei Carboplatin Dosis nach AUC
(Fläche unter der Plasma-Konzentrations-Zeit-Kurve, Maß für GesamtWirkstoff-Konzentration über die Zeit, AUC korreliert mit der Nierenfunktion)
ChemotherapieNebenwirkungen
Chemotherapie Nebenwirkungen
Alopezie
Alopezie
Mukositis
Lungenfibrose
Kardiotoxizität
Diarrhoe
Nephrotoxizität
Sterilität
Myelosuppression
Neuropathie
WHO - Toxizität
• Common Toxicity Criteria (CTC)
– http://ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf
• Grad 0 - 4
Übelkeit und Erbrechen
Akute Emesis
Verzögertes Emesis
Antizipatorische Emesis
Übelkeit und Erbrechen
CISPLATIN
DTIC
ARA C
CARBOPLATIN
CYCLOPHOSPHAMID
IFOSFAMID
ADRIAMYCIN
Dosisabhängig!
SPEZIFISCHE NEBENWIRKUNGEN
ARA C
Lungenschäden,
Bindehautentzündung
Adriamycin
Herzschäden, Paravasat
Ifosfamid
Nieren- und Blasenschäden
Fludarabin
Abwehrschwäche
Cyclophosphamid
Blasenentzündung,
Herzschäden
Vincristin
Nervenschäden
Kontrolle unter Therapie
• Gezielte Anamnese und Dokumentation sonstiger NW
(Diarrhoe, PNP, …)
• BB, Kreatinin-Kontrolle im Nadir (ca. Tag 10)
• Ggf. Therapieanpassung (Dosisreduktion)
• Regelmäßige Kontrolle (Echo, Lufu,
Kreatininclearance,…) der Organfunktionen
• Keine Therapie, wenn aktuell Grad 3 oder 4 Toxizität
Therapiemodifikation
Mit Ausnahme von Bleomycin, Vincristin und L-Asparaginase sind alle Zytostatika
knochenmarktoxisch
Leukozyten
Thrombozyten
Dosis
> 3.500/µl
> 100.000/µl
100 %
3.000-3.500/µl
75- 100.000/µl
75 %
2.500-3.000/µl
50-75.000/µl
50 %
< 2.500/µl
< 50.000/µl
0%
Individuell unterschiedlich je nach Zytostatikum und Studie
Oxaliplatin-Neurotoxizität Graduierung
Grad 1 Parästhesien/Dysästhesien < 7 Tage
Grad 2 Parästhesien/Dysästhesien Dauer 8-14
Tage
Grad 3 Parästhesien/Dysästhesien > 14 Tage
Grad 4 Parästhesien/Dysästhesien mit
Funktionseinschränkung
Wassermann E et al.: J Clin Oncol 1999 ; 17 :1751-9
MOSAIC Studie: PNP
Parästhesie
(NCI version 1)
FOLFOX4 Arm
Per patient
(n=1108)
One year
after
Grade 0
8%
71 %
Grade 1
48.1 %
24 %
Grade 2
31.5 %
4%
Grade 3
12.4 %
1%
Oxaliplatin - Neuropathie Grad 3 / 4
nach Lévi
J. L. Misset, Br J Cancer 1998; 77: 4-7
Rückbildung Grad 3 Neuropathie
% der Patienten mit Grad 3
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
N=137
Therapie
1 Mo
6 Mo
12 Mo
Oxaliplatin-Neurotoxizität
Dauer der Toxizität
1-7- Tage
> 7 Tage
Zwischen den
Zyklen anhaltend
Dysästhesie bei
Kälte
Keine Änderung
Keine Änderung
Keine Änderung
Parästhesie
Keine Änderung
Keine Änderung
Minus 25%
Parästhesie mit
Schmerzen
Keine Änderung
Minus 25%
L-OHP absetzen
5-FU fortsetzen
Parästhesie mit
funktioneller
Beeinträchtigung
Keine Änderung
Minus 50%
L-OHP absetzen
5-FU fortsetzen
Langzeitfolgen
Zweittumore
Teratogenität
Folgen von Bluttransfusionen
HIV? Hepatitis?
Neutropenes Fieber
Neutropenes Fieber
Definition (AGIHO + IDSA)
Fieber: ≥ 38,0°C für mindestens eine Stunde oder zweimal inne rhalb
von 12 Stunden
+
Neutropenie: < 500/µl bzw. < 1.000/µl mit zu erwartendem Abfall auf
unter < 500/µl
Risikogruppen nach Neutropeniedauer (AGIHO)
Niedrigrisiko
≤5
Tage
Standardrisiko
6-9
Tage
Hochrisiko
≥ 10
Tage
0
3
4
5
8
10
15
21
Neutropenisches Fieber (%)
Inzidenz von neutropenem Fieber
0
10
100
20
37
60
70
80
85
90
60
40
20
0
0
5
10
15
20
25
Tage mit Neutrophilen < 500 /µl
Bodey et al, Ann Intern Med 1966
Hochrisiko (Neutropenie < 500 µl, > 10 Tage)
•
•
•
•
zu erwarten
Remissionsinduktion bei AML
Doppel-Mehrfach-Induktionen
Hoch-Dosis-Cytosin-Arabinosid
allogene KMT/PBSCT
•
•
•
•
•
möglich
Remissionsinduktion II bei ALL
autologe KMT/PBSCT
Systemerkrankung mit
ausgedehnter KM-Infiltration
frühere lange Neutropeniephasen
Therapie mit Purinanaloga
Empirische Therapie
Fieber ≥ 38°C, Neutropenie (< 500 /µl)
empirische Antibiose *
Reevaluierung nach 72-96h
Entfieberung
Fortsetzen der Therapie
nach Neutropeniedauer
* Pseudomonas-, Streptokokkenwirksame Mono-/Doppeltherapie
persistierendes oder
erneutes Fieber
modifizierte Antibiose
systemische Antimykose
modifiziert nach Risikogruppen
Neutropenes Fieber
Initiale Diagnostik
•
•
•
•
•
•
klinische Untersuchung
Blutdruck, Puls- u. Atemfrequenz
Rö-Thorax in 2 Ebenen
bei Symptomatik: z.B. NNH-CT/Sonographie
2 separate venöse Blutkulturen (aerob/anaerob)
weitere mikrobiologische Diagnostik bei
entsprechender Symptomatik (z.B. Urinkultur)
• Labor
Neutropenes Fieber:
Dokumentierte Infektionen
Dokumentierte Infektionen
49,1 %
- Lungeninfiltrate
17,1 %
- Bakteriämien/Fungämien
14,1 %
- andere klinisch dokumentierte
Infektionen
- klinisch u. mikrobiologisch
dokumentierte Infektionen
12,6 %
5,3 %
PEG-Studie
Neutrop. Fieber: Initiale Antibiose
Definition von Niedrigrisikogruppen
(orale oder ambulante Therapie)
Neutropeniedauer: < 5 Tage
Kontraindikation: Hinweise auf ZNS-Infektion,
schwere Pneumonie, Katheter-Infektion, Sepsis
bzw. Schock, ausgeprägte abdominelle
Beschwerden,
intravenöse Supportivtherapie, Dehydratation,
rezidivierendes Erbrechen, Notwendigkeit zur
Ständigen Überwachung, ECOG-Performance
Score: >2
Leitlinienempfehlung der AG Infektiologie der DGHO
Ambulante Therapie:
Voraussetzungen
•
•
•
•
Medizinische Betreuung ist sichergestellt
Patient lebt nicht allein
Patient/Mitbewohner haben Telefon
Patient kann innerhalb 1 Stunde die Klinik
erreichen
• Patient ist bewußtseinsklar, kennt und versteht
die Risiken.
Leitlinienempfehlung der AG Infektiologie der DGHO
Paravasate
Paravasate - Toxizität
Hoch
Mittel
Niedrig
Doxorubicin
Cisplatin
Gemcitibine
Taxane
5-FU
Mitoxantron
Oxaliplatin
Vincristin
Mitomycin C
DTIC
0,1-05 % aller iv Zytostatikagaben
Paravasate - Symptome
• Akut
– Ödem, Rötung, Schmerzen
• Im Verlauf
– fortschreitende Gewebsnekrose
• Superinfektion
• Langsame Heilung
Paravasate - Maßnahmen
• Infusion stoppen, über liegenden Zugang Versuch der
Aspiration, evtl. transkutane Punktion
• DMSO 99% alle 3-4 Stunden für 3 Tage (Anthrazykline,
Platin, Mitoxantron, Mitomycin C)
• Extremität hochlagern
• Trockene Wärme oder Kühlung
• Bei Gewebsnekrose Chirurgie
• DOKUMENTATION und PROPHYLAXE
Paravasat:
spezifische
Maßnahmen
Berdel et al., in: Kompendium
Internistische Onkologie 1999, S.
1689
Zielgerichtete Therapie
Zielgerichtete Therapie
Chemotherapie
Zielgerichtete
Therapie
“Shotgun”
“Silver bullet (?)”
Zytogenetik
Spezielle Diagnostik
• Zytogenetik:
FISH: BCR-ABL-Rearrangement
• Molekulargenetik:
Real-time-PCR
Quotient BCR-ABL/ABL
Chronische Myeloische
Leukämie
BCR-ABL: konstitutiv aktivierte Tyrosinkinase
BCR-ABL
Zytoskelett
Proteine
STAT1, 5
RAS-GTP
- veränderte
Adhäsion
- mitogene
Aktivierung
RAF-1
DNS / Transkription
- verminderte
Apoptose
- genomische
Instabilität
Historische Entwicklung der CMLTherapie
Imatinib
- Wirkmechanismus -
Bcr-Abl
Bcr-Abl
Substrat
Bindungs
tasche für
ATP
Y = Tyrosin
P = Phosphat
ATP = Adenosin-Tri-Phosphat
Substrat
P
P
P
P
STI571
Adapter/
EffektorProteine
Nach Goldman, Lancet 2000
IRIS Studie, 1106 Patienten
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
364 (66%)
Imatinib
n = 553
14 (3%)
Crossover
IFN-α
α
+
Ara-C
n = 553
359 (65%)
Discontinued study
treatment 181 (33%)
13 (2%)
Druker BJ et al. N Engl J Med. 2006;355:2408-2417.
IRIS Studie,
Imatinib - Response
Druker BJ et al. N Engl J Med. 2006;355:2408-2417.
Mechanismen der Imatinib-Resistenz
Krause et al., NEJM 2005
Imatinibresistenz von Mutationen der
bcr-abl Kinasedomäne
O‘Hare Blood 2007
Sensitivität von bcr-abl KinasedomäneMutationen auf Imatinib, Dasatinib, Nilotinib
O‘Hare Blood 2007
Monoklonale Antikörper - Auswahl
Antikörper
Antigen
Erkrankung
Trastuzumab
Her-2-neu
Mamma
Rituximab
CD20
B-NHL
Cetuximab
EGF-Rezeptor
Kolon, MKG
Bevacizumab
VEGF
Kolon, Mamma, Lunge, Niere
Alemtuzumab
CD52
CLL
Gemtuzumab
CD33
ALL
Ibritumomab
CD20
B-NHL
Tositumumab
CD20
B-NHL
Arcitumomab
CEA
Infliximab
TNF-α
Nicht-onkologisch (RA, Crohn)
Wirkmechanismus Rituximab
CD20
Tumorzelle
Komplement
Natürliche
Killer-Zelle
CD20
Rituximab
Rituximab
Hochmaligne Lymphome in
British Columbia
Gesamtüberleben
1.0
1.0
.9
.9
Post-Rituximab
.8
.7
.7
.6
.6
.5
.5
.4
.4
Pre-Rituximab
.3
Post-Rituximab
.8
Pre-Rituximab
.3
.2
.2
p=0.0001
.1
p=0.0009
.1
0.0
0.0
0
1
2
Jahre
3
4
0
1
2
Jahre
3
4
A subway map
of cancer
A subway map of cancer
Medizinische Klinik – Knappschaftskrankenhaus Nature 2002
Vorhandensein des EGF-Rezeptor
bei Darmkrebs
+
+++
70% der
Patienten
Goldstein et al, Cancer 2001
EGFR Expression in Humantumoren
Tumor Typ
% EGFR+ - Tumoren
Kolon
Kolon, refraktär
25% - 77%
72%
Referenz
Salomon (1995); Goldstein (2001)
Saltz (2001)
Kopf-Hals
95% - 100%
Salomon (1995); Grandis (1996)
Pankreas
30% - 89%
Salomon (1995); Uegaki (1997);
Abbruzzese (2001)
NSCLC
40% - 80%
Salomon (1995); Fontanini (1998);
Rusch (1997)
RCC
50% - 90%
Salomon (1995); Yoshida (1997)
Brust
14% - 91%
Klijn (1992); Beckman (1996);
Bucci (1997); Walker (1999)
Ovar
35% - 70%
Salomon (1995); Bartlett (1996);
Fischer-Colbrie (1997)
Gliom
40% - 63%
Salomon (1995); Rieske (1998);
Watanabe (1996)
Blase
31% - 48%
Salomon (1995); Chow (1997)
EGFR Signaltransduktion
Ligandenbindung &
Rezeptordimerisierung
Akt
PTEN
PTEN
mTOR
FKHR
GSKGSK-3
K
K
K
K
Grb2
Shc
Raf
MEK1/2
NFNF-κβ
Bad
MAPK
p27
Genaktivität
Zellzyklusprogression
Gen-Transkription
PP
myc
cyclin D1
Cyclin D1
DNA
JunFos
Myc
Zellteilung
Ziel-Effekt
Ras
Sos
PI3K
Signalgebung
intrazellulär
EGF-Rezeptor
Chemotherapie/
Radiotherapie Resistenz
Metastasierung
Anti-Apoptose Angiogenese
EGFR Signaltransduktion
Ligandenbindung &
Rezeptordimerisierung
Akt
PTEN
PTEN
mTOR
FKHR
GSKGSK-3
K
K
K
K
Grb2
Shc
Raf
MEK1/2
NFNF-κβ
Bad
MAPK
p27
Genaktivität
Gen-Transkription
PP
myc
cyclin D1
Cyclin D1
DNA
JunFos
Myc
Zellteilung
Ziel-Effekt
Ras
Sos
PI3K
Signalgebung
intrazellulär
EGF-Rezeptor
Chemotherapie/
Radiotherapie Resistenz
Metastasierung
Anti-Apoptose Angiogenese
Overall Responserate und K-ras Mutationen
EGFR Antikörper - Monotherapie
Autor
N=
Therapie
Wild-type
KRAS
Mutant KRAS
(WT:MT)
Freeman 2007
59
(38:21)
Panitumumab
Cappuzzo ECCO 2007
# 3002
85
(52:33)
Cetuximab
Di Fiore
ASCO 2007 #10502
59
(36:22)
Cetuximab
33%
0%
Tabernero
ASCO GI 2008 # 435
48
(29:19)
Cetuximab
27,6%
0%
Khambata-Ford 2007
JCO 25; 3230-7
80
(50:30)
Cetuximab
10%
0%
Amado 2008
JCO 26; 1626-34
208
(124:84)
Panitumuab
17%
0%
16%
40%
(+EGFR FISH +)
0%
0%
EGFR - Inhibitoren
Cetuximab beim Kolonkarzinom
Chemo+
Cetuximab
Cetuximab
mono
Ansprechen
21,2 %
10,8 %
Zeit –Progreß
4,1 Mo
1,5 Mo
Überleben
8,6 Mo
6,9 Mo
Cunningham et al., NEJM 351, 2004
BOND Studie
Grad 3 / 4 Toxizität
Irinotecan + Cetuximab
Cetuximab mono
Diarrhoe
21.2%
1.7%
Akne
9.4%
5.2%
Neutropenie
9.4%
0%
Dyspnoe
1.4%
13%
Cetuximab Nebenwirkungen
Chemo + Cetuximab
Cetuximab alleine
Ansprechen
Ansprechen
Akne -
6%
0%
Akne +
26%
13%
Angiogenese in der Tumorbiologie
“In the absence of
vascularisation, solid
tumours remain
dormant and 2 - 3 mm
in size, with size being
limited by the ability of
oxygen and nutrients to
diffuse into the tumour “
Folkman J. N Engl J Med 1971;285:1182–6
Angiogenese
Tumor Cells
Ligand Receptor
Interaction
Angiogenic
Factors
Proliferation
Invasion and Migration
Venule or Capillary
VEGF- Familie: Rezeptor - Ligand
Interaktion
VEGF
VEGF-B
PlGF
VEGF-C
Flt-1
(VEGFR-1)
Flk-1/KDR
(VEGFR-2)
VEGF-D
Flt-4
(VEGFR-3)
Endothelial Cell
Angiogenese und Tumorprogression
Prämalignes
Stadium
Maligner
Tumor
Tumorwachstum
Gefäßinvasion
Ruhende
Mikrometastase
Offene
Metastasierung
(Avaskulärer
Tumor)
(Angiogenic
switch)
(Vaskularisierter
Tumor)
(Tumorzellfreisetzung)
(Streuung in
entfernte Organe)
(Zweite
Angiogenese)
Schritte in der Tumorprogression, bei denen Angiogenese eine Rolle spielt
Modifiziert nach Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25
Wirkmechanismus Bevacizumab
Keine Bindung
Kein Gefäßwachstum
Bevacizumab (Avastin®)
Rekombinanter, humanisierter, monoklonaler Antikörper gegen
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
93% human, 7% murin
Bevacizumab bei Kolonkarzinom
Chemo
Chemo
+ Bevacizumab
Patienten
412
403
Ansprechen (%)
35
45
Überleben (Mo)
15.6
20.3
Metastasiertes KRK
IFL plus Bevacizumab
Median survival
15.6 vs 20.3 mo
∆OS = 4.7 mo
HR = 0.66, p<0.001
Metastastasiertes Kolorektales Karzinom
Fallbeispiel
•
•
•
•
51jähriger Mann
Rezidivierend Oberbauchschmerzen
Abdomen-Sono: multiple hepatische RF
Tumorsuche:
– Koloskopie: C. asc.-Ca
Fallbeispiel
24.08.2004
30.12.2004
Fallbeispiel
07/04 Hemikolektomie rechts mit Ileotransversostomie
08/04 Palliative Chemotherapie mit FOLFOX + Bevacizumab (Studie)
12/04 Verlaufskontrolle nach 3 Zyklen: sehr gute partielle Remission
ab 06/05 Verzicht auf Oxaliplatin bei Neurotoxizität
12/05 Verlaufskontrolle nach 16 Zyklen: Status idem
04/06: Verlaufskontrolle nach 19 Zyklen der o. g. Chemotherapie:
Progress (insgesamt 20 Monate bis Progress)
05/06: Chemotherapie nach dem FOLFIRI + Bevacizumab (Studie)
07/06 Verlaufskontrolle: stabile Erkrankung
11/06 Verlaufskontrolle: Progress der Erkrankung (weitere 6 Monate bis
Progress)
11/06 Palliative Chemotherapie mit FOLFIRI + Cetuximab
01/07 Progreß und Exitus letalis
Gesamtüberleben: 30 Monate, davon 26 Monate voll berufstätig
Bevacizumab Phase III
Grad 3 / 4 TOXIZITÄT
IFL
IFL + Bevacizumab
Diarrhoe
24.7%
32.4%
Hypertension
2.3%
11.0%
Neutropenie
31.1%
37.0%
GI Perforation
0.0%
1.5%
Hurwitz et al., NEJM 350, 2004
Neue Substanzen
Pemetrexed / Alimta®: multi-target-enzyminhibition, Antifolat,
→ NSCLC, Pleuramesotheliom
Bortezomib / Velcade®: Proteasominhibitor, Transkriptionshemmung,
Apoptoseinduktion, → Plasmozytom
Thalidomid:
Antiangiogenese, Antiproliferation, IL-6Inhibition, → Plasmozytom
Imatinib / Glivec®:
Blockierung der ATP-Bindungsstelle der BCR/ABLTKN, → Ph+ CML, GIST
Erlotinib / Tarceva®:
small molecule, inhibiert EGF-RZP-TKN,
→ NSCLC, Pankreaskarzinom
…
Neue Substanzen
Sorafenib / Nexavar® :
VEGF-Inhibitor, RAF-Kinase, TKN-Inhibitor
→ HCC, NierenzellCa
Sunitinib / Sutent ®:
Multi-Kinase-Inhibitor, VEGF-R, PDGF-R, KIT-R
→ NierenzellCa, GIST
Gefitinib /Iressa®:EGFR-TKN-Inhibitor
→ NSCLC, third-line
Cetuximab / Erbitux ®:
EGF-R-AK
→ Kolorektale Karzinome
Bevacizumab / Avastin®:VEGF-R-AK
→ Kolorektale Karzinome
Einführung neuer Medikamente
1980
1985
1990
1995
2000
2005
5-FU / FS
Irinotecan
Oxaliplatin
Capecitabin
Cetuximab
Therapiekonzepte
Bevacizumab
Palliative CTx
Adjuvante CTx
Neo-adjuvante CTx
Metastasiertes Kolorektales Karzinom
Protokollkosten für 8 Wochen
(Reg.Patient, 75kg, 175cm)
5FU/FS
FOLFIRI
FOLFOX
FOLFIRI +
Bevacizumab
70
9381
11889
21399
FOLFIRI +
Cetuximab
30675
Komplette Vorlesung als PDF
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http://www.medunikkh.de/studierende/

Vorlesung allg Onkologie SCHULMANN final

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