Joubert-Syndrom (JS / JSRD)

Information zur Diagnostik: Joubert-Syndrom (JS) und assoziierte Erkrankungen (JSRD)
Häufigkeit und Genetik:
Inzidenzen: 1:80.000-1:100.000, autosomal rezessiv, selten X-chromosomal (JBTS10)
OMIM:
Genorte:
Gene:
#608629, #609583, #610188, #610688, #612285
6q23.3 (JBTS3), 2q13 (JBTS4),12q21 (JBTS5), 8q21-q22 (JBTS6), 4p15 (JBTS9)
JBTS3 (OMIM *608894), JBTS4 (OMIM *607100), JBTS5 (OMIM *610142), JBTS6 (OMIM
*609884), JBTS9 (OMIM *612013), weitere Gene siehe http://omim.org/
Klinik und Pathogenese:
Das Joubert-Syndrom (JS) und verwandte Erkrankungen (Joubert syndrome related disorder=JSRD) wie
etwas das COACH-Syndrom oder das Dekaban-Arima-Syndrom zählen zu den primären Ziliopathien, bei
denen eine Fehlfunktion der primären Zilien bzw. Basalkörper zu unterschiedlichen Entwicklungsstörungen führt. Viele der beteiligten Proteine interagieren miteinander und bilden somit ein komplexes Netzwerk. Als pathognomonisches Merkmal gilt das so genannte "Molar tooth sign" (MTS) im axialen, T1gewichteten Gehirn-MRT. Es ist durch eine Agenesie/Hypoplasie des Kleinhirn(ober)wurms, eine tief
eingezogene hintere Fossa interpendicularis und prominente superiore Kleinhirnstiele definiert. Neben
dem MTS werden häufig episodische Atemstörungen, eine muskuläre Hypotonie, Ataxie sowie eine
psychomotorische Retardierung beobachtet. Bei 8-19% der Patienten besteht eine postaxiale Polydaktylie, 6% der Patienten zeigen eine okzipitale (Meningo-) Enzephalozele. Sind weitere Organe betroffen,
spricht man auch von einem JSRD. Als weitere Organmanifestationen können u. a. eine Nierenbeteiligung (Nephronophthise, Zystennieren), eine Leberbeteiligung (Leberfibrose) und/oder eine Augenbeteiligung (Kolobome, Retinaveränderungen) auftreten. Die klinischen Übergänge zu anderen Ziliopathien, v.
a. zum Meckel-Gruber-Syndrom und zur Nephronophthise sind fließend.
Diagnostik:
Mutationen in zahlreichen Ziliengenen können JS/JSRD verursachen. Dabei verhalten sich die verschiedenen Ziliopathien teils allelisch zu einander, ferner sind modifizierende Gene mit Einfluss auf die phänotypische Ausprägung beschrieben.
Bei etwa 50% der Familien kann derzeit eine Mutation in den bekannten Genen nachgewiesen werden,
wobei für die europäische Bevölkerung nach aktuellem Kenntnisstand (Okt. 2012) folgende Mutationsverteilung abgeleitet werden kann:
JBTS3: 12%, JBTS4: 1% (mehrheitlich größere Deletionen), JBTS5: 13%, JBTS6: 6%, JBTS9: 6%.
Material:
 2 - 5 ml EDTA-Blut bei Kindern, 5 - 10 ml EDTA-Blut bei Erwachsenen, DNA-Proben oder Gewebe (nach Absprache, evtl. auch Paraffin-Material).
 Begleitschein/Auftrag mit klinischen Angaben und Fragestellung, Ansprechpartner und vollständiger Anschrift, unterschriebener Einverständniserklärung der untersuchten Personen bzw.
bei Kindern deren Eltern oder Betreuern,
 Laborüberweisungsschein (Muster 10) bei ambulanten Patienten, ausgestellt von niedergelassenen Allgemeinmedizinern, Kinder- und Frauenärzten, Internisten, Humangenetikern oder Neurologen bzw. Angaben zur Kostenübernahme bei Privatpatienten. Humangenetische Leistungen
sind nicht budgetiert, bei Eintrag der Ausnahmekennziffer 32010!
Methodik:
- Stufendiagnostik:
• Stufe 1: Next-Generation-Sequencing-basierte Panel-Analytik der Gene JBTS3 (26 kodierende
Exons), JBTS5 (53 kodierende Exons), JBTS6 (28 kodierende Exons), JBTS9 (36 kodierende
Exons); Testung auf homozygote Deletion des JBTS4-Gens mittels Multiplex-PCR
• Stufe 2: Analytik der weiteren bekannten JBTS-Gene mittels PCR und anschließender SangerSequenzierung nach abnehmenden Mutationsfrequenzen oder in Abhängigkeit von phänotypischen Besonderheiten
- Zum differenzialdiagnostischen Ausschluss chromosomaler Imbalancen: SNP-Array Analytik
- Bei bekannter Blutsverwandtschaft oder mehreren Betroffenen in der Familie: Homozygotie-Screening
mittels SNP-Array bzw. Kopplungsanalytik mit Gen-flankierenden Mikrosatellitenmarker mit anschließender gezielter Genanalytik mittels Sanger-Sequenzierung
Pränatale Diagnostik: Möglich (Rücksprache)
Befundmitteilung: Die Ergebnisse werden nach GenDG dem verantwortlichen Arzt mitgeteilt.
Ansprechpartner:
Dr. rer. medic. Nadina Ortiz Brüchle
+49 − 0241 – 80 80281, nortiz-bruechle@ukaachen.de
Prof. Dr. med. Klaus Zerres
+49 − 0241 – 80 80179, kzerres@ukaachen.de
Version: 02 – 29.01.2014