Aus der Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin der Universität zu

Aus der Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin
der Universität zu Lübeck
Sektion für Nuklearmedizin
Sektionsleitung: PD Dr. I. Buchmann
Wächterlymphknoten-Szintigraphie bei Patientinnen mit
Mammakarzinom: Sensitivitäten, prädiktive Faktoren für
die Szintigraphie und intraoperative Sondendetektion
sowie Speicherverhalten metastatisch befallener
Lymphknoten
Inauguraldissertation zur Erlangung der Doktorwürde
der Universität zu Lübeck
- Aus der Sektion Medizin -
vorgelegt von Ingo Janssen
aus Norden
Lübeck 2011
1. Berichterstatterin: Priv.-Doz. Dr. med. Inga Buchmann
2. Berichterstatterin: Priv.-Doz. Dr. med. Dorothea Fischer
Tag der mündlichen Prüfung:
23.03.2012
zum Druck genehmigt. Lübeck, den 23.03.2012
Promotionskommission der Sektion Medizin
2
Meiner Frau Izabela und meinen Eltern
in tiefer Liebe und Dankbarkeit gewidmet.
3
Inhaltsverzeichnis
Inhaltsverzeichnis…………………………………………..…………………………….4
Verzeichnis verwendeter Abkürzungen…………………………………...……….....6
1
2
3
Einleitung….…………………………………………………………………………..8
1.1
Lymphabfluss der Mamma .......................................................................... 8
1.2
Mammakarzinom und axillärer Lymhknotenstatus .................................... 10
1.3
Sentinel-Lymphknoten-Biopsie .................................................................. 11
1.4
Fragestellungen der Studie ....................................................................... 15
Patienten, Material und Methoden ............................................................... 16
2.1
Studiendesign ........................................................................................... 16
2.2
Patientenselektion, Ein- und Ausschlusskriterien ...................................... 16
2.3
Methoden .................................................................................................. 17
2.3.1
SLN -Szintigraphie .............................................................................. 17
2.3.2
Intraoperative SLN-Detektion mittels Gammasonde ........................... 21
2.3.3
Intraoperative SLN-Detektion mittels Patentblau ................................ 22
2.4
Histologische Aufarbeitung der SLN ......................................................... 22
2.5
Prädiktive Faktoren ................................................................................... 22
2.6
Nuklidspeicherung in metastatisch befallenen Lymphknoten .................... 23
2.7
Datengewinnung ....................................................................................... 24
2.8
Statistische Auswertung ............................................................................ 24
Ergebnisse ..................................................................................................... 26
3.1
Sensitivitäten von SLN-Szintigraphie versus intraoperativer Detektion ..... 26
3.1.1
Erfolglose SLN-Identifikation in Szintigraphie und intraoperativer
Detektion sowie optionaler Markierung mit Patentblau ....................... 26
3.1.2
Anzahl der identifizierten SLN in Szintigraphie verglichen mit
intraoperativer Sondendetektion und Anzahl nach Markierung mit
Patentblau .......................................................................................... 27
3.2
Evaluation prädiktiver Faktoren für Patientinnencharakteristika ................ 31
3.2.1
Altersverteilung ................................................................................... 31
3.2.2
Body-Mass-Index (BMI) ...................................................................... 31
3.3
Evaluation prädiktiver Faktoren für Tumorcharakteristika ......................... 32
3.3.1
Tumorlokalisation................................................................................ 32
4
3.3.2
Tumorstadium und –größe ................................................................. 33
3.3.3
Histologie ............................................................................................ 34
3.3.4
Grading ............................................................................................... 35
3.3.5
Metastasierung ................................................................................... 36
3.3.6
Lymphangiosis .................................................................................... 37
3.3.7
Blutgefäßinvasion ............................................................................... 38
3.3.8
Neoadjuvante Chemotherapie ............................................................ 39
3.3.9
Voroperation an der ipsilateralen Brust............................................... 39
3.3.10 Übersicht über alle untersuchten prädiktiven Faktoren ....................... 40
3.4 Quantitative Auswertung der SLN-Radionuklid-Speicherung unter
Berücksichtigung des metastatischen Befalls .............................................. 42
3.4.1
Intraindividueller Vergleich .................................................................. 42
3.4.2
Mittelwertvergleich .............................................................................. 43
4
Diskussion ..................................................................................................... 45
5
Zusammenfassung........................................................................................ 64
6
Literaturnachweis ......................................................................................... 66
7
Tabellen- und Abbildungsverzeichnis ......................................................... 83
7.1
Tabellen .................................................................................................... 83
7.2
Abbildungen .............................................................................................. 83
8
Danksagung................................................................................................... 86
9
Lebenslauf ..................................................................................................... 87
5
Verzeichnis verwendeter Abkürzungen
A.
-
Arteria
Abb.
-
Abbildung
Aufl.
-
Auflage
BMI
-
Body-Mass-Index
ca.
-
zirka
cm
-
Zentimeter
Cts
-
Counts
DCIS
-
duktales Karzinoma in situ
d.h.
-
das heißt
FDG
-
Fluordeoxyglucose
h
-
Stunde
HWZ
-
Halbwertszeit
kg
-
Kilogramm
Ln.
-
Nodus lymphaticus
Lnn.
-
Nodi lymphatici
Log. Reg.
-
logistische Regression
M.
-
Musculus
m
-
Meter
MBq
-
Megabequerel
min
-
Minute
ml
-
Milliliter
mSv
-
Millisievert
MRT
-
Magnetresonanztomographie
OP
-
Operation
PET
-
Positronen-Emissions-Tomographie
sec
-
Sekunde
SLN
-
Sentinel-Lymph-Node
SNB
-
Sentinel-Node-Biopsie
Szinti
-
Szintigraphie
s.o.
-
siehe oben
s.u.
-
siehe unten
Tab.
-
Tabelle
99m
-
99m
Tc
Technetium
6
u.a.
-
unter anderem
z.T.
-
zum Teil
=
-
gleich
°
-
Grad
<
-
kleiner
%
-
Prozent
7
1 Einleitung
1.1
Lymphabfluss der Mamma
Die weibliche Brust (Mamma) liegt auf der Faszie des M. pectoralis major und ist auf
dieser verschieblich. Sie besteht aus einem drüsigen Anteil (Glandula mammaria),
reichlich Fett- und Bindegewebe sowie der darüberliegenden Haut mitsamt Warzenhof
(Areola mammae) und Brustwarze (Papilla mammaria). Die Brustdrüse gehört zu den
Drüsen der Haut, wobei das sezernierende Drüsengewebe in der Unterhaut liegt. In
der Pubertät entwickelt sich die Brust bei der Frau zu einem sekundären
Geschlechtsmerkmal. Tritt eine Schwangerschaft ein, entwickelt sich die Brustdrüse
unter Hormoneinfluss der Plazenta weiter zu einem funktionsfähigen Organ.
Die Laktation wird schließlich durch Prolactin-Einfluss unter gleichzeitigem Entzug der
Plazenta-Hormone nach der Geburt ausgelöst (Lippert, 2006).
Der Lymphabfluss der Brust besteht aus einem oberflächlichen und einem tiefen
System. Der subareoläre lymphatische Plexus spielt hierbei eine zentrale Rolle.
Er besteht aus der Dermis der Areola und dem darunterliegenden Parenchym. In der
embryologischen Entwicklung nimmt die ganze Brust als Einheit hier ihren Ursprung,
ausgehend von einem primitiven Milch-Strang, welcher sich später zum darüberliegenden Nippel-Areola-Komplex entwickelt und sich mit dem subareolären Plexus
verbindet. Mit fortlaufender Entwicklung der Brust kommt es mit dem Wachstum des
Milchgang-Systems zu einer simultanen Elongation der Lymphgefäße. Die Verbindung
zum subareolären lymphatischen Plexus bleibt unterdessen stets erhalten. In der
entwickelten reifen Brust enthält der subareoläre Plexus ein reiches Netzwerk von
Lymphkapillaren und –kanälen, welche ihren Ursprung in der Dermis des NippelAreola-Komplexes nehmen. Diese kommunizieren sowohl mit den superfiziellen als
auch den tiefen parenchymalen Lymphgefäßen und enden letztlich in den regionalen
Lymphknoten. Die zahlreichen interlymphatischen Verbindungen des subareolären
lymphatischen Plexus führen somit zu einem ausgeprägten Lymphabfluss in die
regionalen Lymphknoten (Kern 1999). Dieses von Kern zusammengefasste Bild des
lymphatischen Abflusses der Brust beruht auf Arbeiten von Beller und Reiter, Grant et
al., Gray, Halsell et al., Spratt und Tobin sowie von Turner-Warwick (Beller und Reiter,
8
1990; Grant et al., 1953; Gray, 1939; Halsell et al., 1963; Spratt und Tobin, 1995;
Turner-Warwick, 1959).
Das engmaschige oberhalb der Areola liegende Lymphabflusssystem der Dermis wird
als Plexus areolaris bezeichnet. Seitlich hiervon geht der Plexus subareolaris in den
Plexus circumareolaris über. Noch weiter seitlich findet ein Übergang des kutanen
Lymphgefäßnetzes der Brustdrüse in das der Brustwand statt (Kubik, 1989).
Die efferenten Lymhbahnen der Brust ziehen in 75-99% zu den axillären Lymphknoten, der Anteil des parasternalen Abflusses wird mit 1-25% angegeben (Kubik,
1989). In einigen Fällen werden auch supraclaviculäre, infraclaviculäre, interpectorale
und intramammäre Abflusswege beobachtet (Estourgie et al., 2004).
Die Brust wird in ihrer Gesamtheit zunehmend als Lymphabflusseinheit mit einem
gemeinsamen axillären Lymphabfluss betrachtet, welcher unabhängig von der
Lokalisation innerhalb der Brust aufgrund des ausgeprägten miteinander kommunizierenden Lymphsystems in dieselben Lymphknoten drainiert (Borgstein et al., 2000).
Abb. 1/1: Lymphgefäßnetz der Mamma.
1 Lnn. intercostales; 2 Intercostaler Kollektor; 3 Pleurales Lymphgefäßnetz; 4 Wasserscheide des pleuralen
Netzes; 5 M. serratus anterior; 6 Scapula; 7 Lnn axillares; 8 M. pectoralis minor; 9 Deltoid-Bündel; 10 Mediales
Oberarmbündel; 11 Lnn. interpectorales; 12 M. pectoralis major; 13 Ln. premammaris; 14 Ln. submammaris; 15
Plexus subareolaris; 16 Stratum cutaneum superficiale; 17 Plexus areolaris; 18 Plexus intraglandularis; 19 Plexus
fascialis; 20 Plexus circumareolaris; 21 Mediane Wasserscheide; 22 Ln. parasternalis; 23 Pleura parietalis; 24
Ductus thoracicus; 25 A. thoracica interna
(modifiziert nach Kubik M. In: K: Földi M, Kubik S: Lehrbuch der Lymphologie. 120, Gustav Fischer Verlag,
Stuttgart, 1989).
9
1.2
Mammakarzinom und axillärer Lymhknotenstatus
Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau mit einem Anteil von
29% aller Krebserkrankungen. Im Jahre 2006 sind in Deutschland ca. 58000 Frauen
an Brutkrebs erkrankt. Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen hierbei zwischen 83 %
und 87 % (Husmann et al., 2010). Das Mammakarzinom ist mit einem Anteil von etwa
18% die häufigste Krebstodesursache in Deutschland bei Frauen (Katalinic und Bartel,
2006).
Sofern bei den erkrankten Patientinnen noch keine Fernmetastasen vorliegen, ist der
wichtigste Prognosefaktor bei dieser Erkrankung der axilläre Lymphknotenstatus
(Carter et al., 1989; Lin et al., 1993; Lyman et al., 2005). Das Vorliegen einer axillären
Lymphknotenmetastasierung senkt die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit um 2840% (Kim et al., 2006).
Klinische
Untersuchung
und
Lymphknotenmetastasierung
axilläre
nicht
Sonographie
zufriedenstellend
können
beurteilen.
eine
Die
axilläre
klinische
Untersuchung der Axilla zur Vorhersage einer axillären Lymphknotenmetastasierung
zeigte Sensitivitäten zwischen 32,2% und 45,2%, der axilläre Ultraschall erreichte
Sensitivitäten nicht über 72,7% (Bruneton et al.; 1986; Pamilo et al., 1989).
Auch modernere und technisch aufwendigere Untersuchungsverfahren wie MRT und
FDG-PET
haben
nicht
zeigen
können,
dass
sie
ein
sicheres
axilläres
Lymphknotenstaging des Mammakarzinoms gewährleisten können. Veronesi et al.
ermittelten in dieser Fragestellung für die FDG-PET lediglich eine Sensitivität von 37%
(Veronesi et al. 2007b). Die Sensitivität bei der Identifikation von axillären
Lymphknotenmetastasen beim Mammakarzinom wird für das MRT mit 79%
angegeben (Yoshimura et al., 1999).
Zur lokalen Kontrolle des axillären Lymphknotenstatus war somit die Axilladissektion
über lange Jahre die Methode der Wahl (Giuliano et al., 1994). Bei der Axilladissektion
werden mindestens 10 Lymphknoten der Level I und II zur Beurteilung des axillären
Lymphknotenstatus entnommen. Sie hat sich als eine sehr sichere Methode zur
10
lokalen Kontrolle des Mammakarzinoms erwiesen mit axillären Rezidivraten zwischen
1-3% (Siegel et al., 1990).
Die Axilladissektion ist jedoch mit einer hohen Morbidität und Komplikationsrate für die
Patientinnen behaftet. So erleiden viele Patientinnen nach Axilladissektion Lymphabflussstörungen mit Bildung eines Lymphödems, Parästhesien, Einschränkungen in
der Armmobilität sowie persistente axilläre Schmerzen (Kühn et al., 2000; Veronesi et
al., 2003). Hierbei ist die Ausprägung der Schmerzen signifikant assoziiert mit der
Anzahl der entnommenen Lymphknoten (Hack et al., 1999).
Die Angaben über die Anzahl nodal positiver Mammakarzinome schwanken zwischen
35% und 50% (Funke et al., 2009; Rody et al., 2004) bezogen auf alle Mammakarzinom-Erkrankungen. Alle nodal negativen Patientinnen, also zwischen 50% und
65% aller Mammakarzinom-Patientinnen, sind somit durch die Axilladissektion quasi
übertherapiert
und
profitieren
nicht
von
dieser
überaus
invasiven
Diagnostikmaßnahme.
1.3
Sentinel-Lymphknoten-Biopsie
Die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie (SNB) hat sich in den letzten Jahren zunehmend
durchgesetzt und die herkömmliche Axilladissektion in der Diagnostik der Axille beim
invasiven Mammakarzinom nach und nach abgelöst. Sie ist in die S3-Leitlinie zur
Diagnostik und Therapie des Mammakarzinoms zur Bestimmung des Nodalstatus der
Axilla als Methode der Wahl bei Patientinnen mit T1- und T2-Tumoren (unter 5 cm
Durchmesser) aufgenommen und wird hinsichtlich der lokalen Tumorkontrolle der
Axilladissektion als gleichwertig angesehen (Kreienberg et al., 2008). Nicht empfohlen
wird sie bei größeren Tumoren, bei ausgedehnten Voroperationen sowie nach
neoadjuvanter Chemotherapie. Bei sicherer axillärer Metastasierung ist sie nicht mehr
indiziert (Kreienberg et al., 2008).
Als Sentinel-Lymphknoten ist der bzw. sind die Lymphknoten definiert, der oder die als
erste(r)
Lymphknoten
im
Lymphabflussgebiet
eines
Tumors
liegen.
Diese
Lymphknoten weisen demzufolge bei lymphogen metastasierenden Tumoren die
11
höchste Wahrscheinlichkeit für eine Metastasierung auf, sofern diese bereits
stattgefunden hat (Giuliano et al., 1994; Giuliano et al., 1995).
Erweist sich der axilläre Sentinel-Lymphknoten beim Mammakarzinom als nicht
befallen, kann davon ausgegangen werden, dass eine Metastasierung des Tumors in
die Axilla noch nicht stattgefunden hat. Somit wird seit Einführung der SNB in den
meisten Zentren in den USA und Europa eine Axilladissektion nicht mehr
durchgeführt, wenn sich der SLN als tumorfrei erwiesen hat (Lyman et al., 2005). Das
chirurgische Trauma in der Axilla durch die SNB ist bei diesen Patientinnen sehr viel
geringer. Die SNB zeigt sich der Axilladissektion hinsichtlich der Komorbiditätsraten
und Lebensqualität der Patientinnen hoch überlegen (Langer et al., 2007; Mansel et
al., 2006; Peintinger et al., 2003; Veronesi et al., 2003).
Cabanas führte das SLN-Konzept Ende der 70er Jahre des vorigen Jahrhunderts beim
Penis-Karzinom ein (Cabanas, 1977). Anfang der 90er Jahre griff Morton es beim
Malignen Melanom wieder auf (Morton et al., 1992). Er benutzte zur SLNLokalisierung die heute weitgehend unverändert angewandte Farbstoff-Methode. Krag
et al. sowie Giuliano et al. übertrugen das Konzept schließlich auf das Mammakarzinom, wobei Giuliano et al. zur Auffindung des SLN die Farbstoffmethode nutzten
(Giuliano et al, 1994). Krag et al. begannen, den SLN mittels Radiokolloid-Methode zu
identifizieren (Krag et al., 1993).
Sowohl
Farbstoff-
als
auch
Radiokolloid-Methode
werden
seitdem
getrennt
voneinander oder kombiniert genutzt und beforscht. Als Nachteil der Blau-Markierung
wird der schnelle lymphonoduläre Transit des blauen Farbstoffes genannt, welcher nur
ein geringes Zeitfenster zum Aufsuchen der Lymphbahnen und zur Identifikation der
Lymphknoten erlaubt. Ferner wird die schwerere Erlernbarkeit dieser technisch
anspruchsvollen Methode betont (Stamakos et al., 2010). Zu beachten sind auch die
z.T. schweren Nebenwirkungen der verwendeten Farbstoffe. In bis zu 3% der
Anwendungen
werden
diese
beschrieben.
Hautnekrosen,
entzündliche
Veränderungen der Haut, temporäre Tätowierungen der Haut und nicht zuletzt
allergische Reaktionen bis zum anaphylaktischen Schock werden in diesem
Zusammenhang aufgeführt (Cheng et al., 2011; Montgomery et al., 2002; Varghese et
al., 2008).
12
Nachteil der Radiokolloid-Methode ist die hiermit verbundene Strahlenbelastung für
Patientin und Personal, welche jedoch alles in allem sehr gering ist. Für die
Patientinnen liegt die Strahlenbelastung bei einer Injektion von 200 MBq
99m
Tc-
Nanocoll® bei unter 1,5 mSv. Da ca. 95% der injizierten Aktivität am Injektionsort
verbleiben, ist bei der großen Distanz zwischen Mamma und Uterus die Uterus-Dosis
verschwindend gering, so dass auch bei Schwangerschaft die rechtfertigende
Indikation für eine SLN-Diagnostik gestellt werden kann (Vogt et al., 2008).
Bei den Radiokolloiden gilt in Europa das auch von uns verwendete
99m
Tc-Nanokolloid
als Radiopharmakon der Wahl (Maza und Munz, 2006). Die in Deutschland
überwiegend verwendeten Nanokolloide haben eine Größe von in über 95% < 80 nm.
Sie kommen der in Deutschland empfohlenen Partikelgröße zwischen 20 und 100 nm
am nächsten (Kühn et al., 2003).
In anderen Ländern, vornehmlich in den USA, werden auch Schwefelkolloide größeren
Durchmessers verwendet, wobei die Erfolgsrate bei der Identifikation von axillären
SLN nicht wesentlich von der Partikelgröße abhängig zu sein scheint (Leidenius et al.,
2004).
Die Praxis, das Radiokolloid oder den blauen Farbstoff nicht peritumoral zu injizieren,
sondern periareolär, stützt sich auf die bereits eingangs dargestellte Theorie, dass die
Brust aufgrund ihres gemeinsamen embryologischen Ursprungs eine Lymphabflusseinheit in ihrer Gesamtheit darstellt und zu einem oder mehreren, jedoch für die
gesamte Einheit identischen Lymphknoten drainiert. Diese Theorie wird von mehreren
Autoren diskutiert und unterstützt (Borgstein et al., 2000; Kern, 2002; Klimberg et al.,
1999; Pelosi et al., 2004; Povoski et al., 2007).
Vergleiche von intraparenchymal peritumoral injiziertem blauem Farbstoff mit
intradermal peri- und subareolär injiziertem Radiokolloid oder umgekehrt erbrachten
sehr gute Korrelationen bezüglich der identifizierten SLN und scheinen diese Theorie
zu bestätigen. Es lassen sich in der Literatur Konkordanzraten von 91,9% (Kargozaran
et al., 2007), 95,1-98,9% (Kern et al., 2002), 100% (Klimberg et al., 1999), 95%
(Linehan et al., 1999), 97,4% (Reitsamer et al., 2003b) und 98% finden (Tuttle et al.,
2002).
Die intradermale Injektionstechnik von Radionukliden scheint der intraparenchymalen
Injektion hinsichtlich der SLN Identifikationsraten überlegen zu sein: Lin et al.
ermittelten Identifikationsraten von 97% bei intradermaler gegenüber 78% bei
13
intraparenchymaler Injektion (p=0,00094), Linehan et al. von 97% gegenüber 78%
(p<0,001), Mudun et al. von 92% gegenüber 72% (p=0,016), Pelosi et al. von 98,1%
gegenüber 90,5% (p=0,012) und Povoski et al. von 95% gegenüber 62% (p<0,001)
(Lin et al., 2004; Linehan et al., 1999; Mudun et al., 2008; Pelosi et al., 2004; Povoski
et al., 2007).
Neben einer besseren SLN-Visualisierungsrate gegenüber der intraparenchymalen
Tracerinjektion wird für die
intradermale Injektion des Radiokolloids ferner eine
schnellere SLN-Visualisierung (Povoski et al., 2006) unter der Gammakamera und
eine signifikant höhere Radionuklid-Speicherung in den SLN beschrieben (Martin et
al., 2001a; McMasters et al., 2001; Knox und Ley, 2002; Rodier et al., 2007).
Vorteile der sub-/periareolären Radionuklidinjektion im Vergleich zur peritumoralen
sind unter anderem eine leichtere Erlernbarkeit (Pelosi et al., 2004) und ihre
Unabhängigkeit von der Tumorlage innerhalb der Brust. Sie setzt keine Kenntnis über
die Lokalisation des Tumors vor Radionuklidinjektion oder gar dessen Darstellung
voraus (Chagpar et al., 2004).
Ferner ist bei der periareolären Radionuklidinjektion vorteilhaft, dass das radioaktive
Hintergrundsignal, welches besonders bei peritumoraler Injektion um Tumoren im
oberen
äußeren,
also
Axilla-nahen,
Quadranten
zu
einer
schweren
SLN-
Abgrenzbarkeit führen kann („shine-through“), hier einen deutlich geringeren Einfluss
ausübt, da bei der periareolären Injektion eine sehr viel größere Distanz zur Axilla
gewahrt wird (Pelosi et al., 2004; Tuttle et al., 2002; Wu et al., 2003).
Bei
Verwendung
der
Radiokolloid-Methode
können
prätherapeutisch
mittels
Szintigraphie Aussagen und Abschätzungen zu Anzahl und Lage der SentinelLymphknoten getroffen werden. In den nuklearmedizinischen Leitlinien werden
unifokale T1- und T2-Tumoren als Standardindikation angesehen (Vogt et al., 2010).
Auch wenn die Sentinel-Lymphknoten-Biopsie inzwischen einen festen Platz in der
Therapie und Diagnostik des Mammakarzinoms eingenommen hat und in den
Leitlinien verankert ist, kommt es in der klinischen Praxis immer wieder zu fehlenden
SLN-Visualisierungen in der Szintigraphie und zu fehlender intraoperativer SLN-
14
Detektion, welche eine unabdingbare Voraussetzung für eine erfolgreiche SNB
darstellen.
Die Studienlage hinsichtlich eindeutiger Einflussfaktoren, welche eine fehlende SLNVisualisierung- und/oder –detektion bedingen, ist
nicht eindeutig. Viele Studien
wurden ferner nur an selektiertem Patientengut vorgenommen in vornehmlich frühen
Stadien der Krankheit (Birdwell et al., 2001; Krag et al., 1998; Pelosi et al., 2005;
Pritsivelis et al., 2007; Straver et al., 2010; Tanis et al., 2002).
1.4
Fragestellungen der Studie
Zur Determinierung von krankheits- oder patientenbezogenen Einflussfaktoren, welche
eine fehlende SLN-Visualisierung oder -Detektion bedingen bzw. Einfluss auf
Visualisierung oder Detektion ausüben, wurden anhand einer Untersuchung eines
unselektierten Patientengutes folgende Fragestellungen entwickelt:

Wie hoch ist die Sensitivität der periareolär injizierten SLN-Szintigraphie im
Nachweis des Wächterlymphknotens mittels Bildgebung bzw. intraoperativer
Sondenmessung bei Patientinnen mit Mammakarzinom?

Sind Patientenalter, zunehmender BMI, Tumorgröße bzw -stadium, Vortherapien
wie neoadjuvante Chemotherapie und Voroperation an der ipsilateralen Brust,
histologischer Subtyp, Metastasenstatus, Grading und Lymph- oder Hämangiosis
prädiktive Faktoren für die Selektion von Patienten, die in der Szintigraphie keine
SLN-Darstellung bzw. keine intraoperative Detektion mittels Sonde zeigen (falschnegative Befunde)?

Zeigen metastatisch befallene Lymphknoten nach periareolärer Injektion von 99mTcNanocoll® ein anderes Speicherverhalten des Radiokolloids als metastatisch nicht
befallene SLN (quantitativer Vergleich)?
15
2 Patienten, Material und Methoden
2.1
Studiendesign
Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um eine retrospektiv angelegte, nicht
randomisierte,
unizentrische,
einarmige
Kohortenstudie
zur
Testung
eines
diagnostischen Verfahrens. Ein Ethikantrag war bei ausschließlich retrospektiver
Datenauswertung und Anonymisierung direkt an der Datenquelle nicht notwendig, die
Studie wurde dennoch bei der Ethikkomission angezeigt.
2.2
Patientenselektion, Ein- und Ausschlusskriterien
Eingeschlossen in die Studie wurden 584 Patientinnen, bei welchen in den Jahren
2007-2009 ein invasives Mammakarzinom oder ein DCIS diagnostiziert und
histologisch mittels Stanzbiopsie gesichert worden war. All diese Patientinnen hatten
vor regulär geplanter Sentinel-Node-Biopsie eine SLN-Szintigraphie in der Abteilung
für Nuklearmedizin der Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin im Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck erhalten. Drei Patientinnen waren
bilateral erkrankt, so dass es sich letztlich um 587 Erkrankungsfälle handelte.
Eingeschlossen in dieses Kollektiv waren auch Patientinnen der SENTINA-Studie,
welche z.T. vor SNB eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten hatten. Die
SENTINA-Studie ist eine prospektive Studie, welche den Stellenwert der SNB vor und
nach neoadjuvanter Chemotherapie beim Mammakarzinom untersucht. Patientinnen
mit klinisch unauffälliger Axilla erhalten im Rahmen dieser Studie vor neoadjuvanter
Chemotherapie eine SNB. Patientinnen mit bereits prätherapeutisch klinisch
suspekten axillären Lymphknoten erhalten nach Abschluss der neoadjuvanten
Chemotherapie eine SNB und Axilladissektion. Nicht mit aufgenommen wurden
Patientinnen, welche im Rahmen dieser Studie vor neoadjuvanter Chemotherapie
bereits einmal eine SNB erhalten hatten. Ein weiteres Ausschlusskriterium stellte das
Vorliegen eines Zweitkarzinoms dar. Schwangere Patientinnen und Patientinnen unter
18 Jahren erhielten keine SNB und waren daher nicht Teil des Studienkollektivs.
16
Explizit eingeschlossen waren auch Patientinnen, welche an einem multifokalen oder
multizentrischen Mammakarzinom erkrankt waren und auch solche, welche Tumoren
mit einem Durchmesser von über 5 cm (T 3- und T 4-Stadium) aufwiesen.
2.3
Methoden
2.3.1 SLN -Szintigraphie
Als Radionuklid bei der SLN -Szintigraphie wurde mit 99mTc markiertes Humanalbumin
(Nanocoll® , GE Healthcare Buchler GmbH & Co.KG, Braunschweig, Deutschland)
verwendet. Es handelt sich hierbei um ein Nanokolloid aus menschlichem
Serumalbumin mit einer Teilchengröße von über 95% < 80 nm.
Bei 586 der 587 Patientinnen wurde die SLN-Szintigraphie am Tag vor der SNB
durchgeführt Tag („Zweitagesprotokoll“). Bei diesem Zweitagesprotokoll wurden den
Patientinnen 184 ± 13 MBq
99m
Tc-Nanocoll®
(Median 184; range 133-236 MBq)
verteilt auf vier periareoläre Depots (je Quadrant ein Depot von ca. 0,25 ml Volumen)
möglichst intrakutan injiziert.
17
Abb. 2/1: Periareoläre Radiokolloidinjektion.
Die Patientinnen wurden aufgefordert, für die Zeit zwischen Injektion und
Kameraaufnahme die injizierte Brust moderat zu massieren und ein Wärmekissen
aufzulegen, um einen möglichst optimalen Abfluss des Radiopharmakons zu
gewährleisten.
Zu einem Zeitpunkt 2,7 ± 2,7 h (Median 2,0; range 1,5-21,5 h) nach Injektion wurden
unter der Gammakamera (2000S, 3000XP oder AXIS, jeweils Philips®-MedizinSysteme, Hamburg, Deutschland) statische Aufnahmen von ventral und dorsal
(Kamerakopfstellung
0°/180°) sowie von lateral (Kamerakopfstellung 90°/270°)
angefertigt. Die Patientinnen wurden jeweils in Rückenlage untersucht, Armhaltung
über Kopf. Während der Datenakquisition erfolgte jeweils eine Körperkonturmarkierung mittels eines radioaktiven Markers (zumeist 5 ml-Spritze mit geringer
Restaktivität).
War nach den ersten, standardmäßig ca. zwei Stunden nach Injektion gefertigten
18
Aufnahmen noch kein SLN abgrenzbar, erfolgten weitere Aufnahmen nach drei oder
vier Stunden. Sofern auch dann noch kein SLN abgrenzbar war, wurden noch einmal
Aufnahmen am Folgetag direkt präoperativ durchgeführt. Im Anschluss erfolgte die
Bildnachbearbeitung und -dokumentation.
Abb. 2/2: Statische Aufnahmen an der Gammakamera und SLN-Markierung auf der Haut.
19
Abb. 2/3: Bilddokumentation einer SLN-Szintigraphie mit statischen Aufnahmen von ventral
und lateral, 2 h 45 min nach Tracerapplikation, mit intensivem Speichersignal im
Injektionsareal der linken Brust und einem speichernden axillären Fokus (SLN) links.
Zum Abschluss der SLN-Szintigraphie wurde die Lokalisation der SLN unter der
Kamera mittels eines Markierungsstiftes auf der Haut der Patientinnen von ventral und
lateral gekennzeichnet. Bei fehlender Darstellung eines SLN in der Szintigraphie
wurde keine Hautmarkierung durchgeführt.
Für die Studienauswertung wurde jeder in der SLN-Szintigraphie axillär lokalisierte
und außerhalb des Injektionsareals liegende speichernde Fokus als SLN gewertet.
20
Sich in der SLN-Szintigraphie darstellende, speichernde parasternale Lymphknoten
wurden aufgrund fehlender intraoperativer Berücksichtigung und somit fehlender
Korrelationsmöglichkeit nicht in die Studienauswertung aufgenommen.
Der zeitliche Abstand zwischen periareolärer Injektion des Radionuklids
und
Operationszeitpunkt bei den im Zweitagesprotokoll untersuchten Patientinnen lag im
Mittel bei 21,5 ± 2,1 h (Median 21,3 h; range 19,0-27,1 h).
Bei einer einzigen Patientin wurde ein „Eintagesprotokoll“ mit Injektion von 46 MBq
Tc-99m-Nanocoll® durchgeführt, d.h. Radionuklid-Injektion, SLN-Szintigraphie und
SNB fanden am selben Tag statt (Szintigraphie 2 h, Operation 3,5 h nach Injektion).
2.3.2 Intraoperative SLN-Detektion mittels Gammasonde
Für die SNB erfolgte intraoperativ das Aufsuchen der Region mit maximaler
Signalintensität in der betreffenden Axilla mittels Gammasonde (Navigator GPS, RMD
Instruments Corporation, Massachusetts, USA). Dabei diente die nuklearmedizinische
Hautmarkierung
als
Orientierungspunkt.
An
der
Lokalisation
mit
maximaler
Signalintensität erfolgte durch den Operateur die Inzision sowie die zielgerichtete
Präparation und Exstirpation des oder der speichernden SLN. Alle speichernden
Lymphknoten wurden als SLN gewertet und selektiv entnommen. Ex vivo wurde die
Speicherung des jeweils entnommenen SLN kontrolliert und im Operationsbericht für
jeden SLN exakt dokumentiert (cts/sec).
Abb. 2/4: Verwendete Gammasonde: „Navigator GPS“ zur intraoperativen SLN-Detektion.
21
2.3.3 Intraoperative SLN-Detektion mittels Patentblau
Im
Jahr
2007
und
z.T.
auch
noch
im
Jahre
2008
fand
neben
der
Radionuklidmarkierung auch eine intraoperative SLN-Markierung mittels Patentblau
statt. Hierzu wurde intraoperativ in den oberen äußeren Quadranten mittels tiefer
subdermaler Injektion 2 ml Patentblau injiziert und eine manuelle Forcierung des
Lymphabflusses mittels Massage über ca. 5 min durchgeführt. Danach erfolgte die
Hautinzision parallel zum M. pectoralis und das Aufsuchen einer blau gefärbten
Lymphbahn, welche dann bis zum Erreichen des Lymphknotens nachverfolgt wurde.
Jeder sich axillär als blau darstellende Lymphknoten bzw. jeder Lymphknoten, der
eindeutig einer zuführenden blauen Lymphbahn zugeordnet werden konnte, wurde als
SLN gewertet. Seit 7/2008 wurde diese Methode nur noch vereinzelt bevorzugt nach
nicht erfolgreicher oder nicht eindeutiger Radionuklidmarkierung eingesetzt.
2.4
Histologische Aufarbeitung der SLN
Die entnommenen SLN wurden sämtlich einer intraoperativen Schnellschnittuntersuchung zugeführt, in Standardtechnik fixiert, geschnitten und nach HE-Färbung
beurteilt.
2.5
Prädiktive Faktoren
Als zu untersuchende prädiktive Faktoren, welche mit einem eventuell höheren Risiko
einer SLN-Szintigraphie ohne SLN-Darstellung verbunden sind, wurden folgende
Parameter definiert und untersucht:
-
patientenbezogen:
o Patientenalter
o BMI (Körpergewicht in kg : (Körpergröße in m)2 = BMI)
-
tumorbezogen:
o Tumorlokalisation
o Tumorgröße
o histologische Klassifikation des Tumors
o axilläre Lymphknotenmetastasierung
22
o Grading
o Lymphangiosis
o Gefäßinvasion
o Voroperationen an ipsilateraler Brust (Stanzbiopsien wurden nicht
berücksichtigt)
o neoadjuvante Chemotherapie vor SNB
2.6
Nuklidspeicherung in metastatisch befallenen Lymphknoten
In einem weiteren Schritt wurde das Nuklidspeicherverhalten metastatisch befallener
SLN im Vergleich zu nicht metastatisch befallenen SLN quantitativ untersucht.
Waren mehrere speichernde SLN einer Patientin vorhanden, so wurde intraindividuell
die Speicherung in den metastatisch mit nicht metastatisch befallenen SLN verglichen.
Für den generellen quantitativen Vergleich der Nuklidspeicherung metastatisch
befallener im Vergleich zu nicht metastatisch befallenen SLN wurde unter
Berücksichtigung der jeweils injizierten Aktivität eine Aktivitätskorrektur der im OPBericht dokumentierten ex vivo Countrate für einen 19 Stunden nach Injektion
definierten Zeitpunkt mittels folgender Formel durchgeführt:
A(0) =
A(t)
___________________
e
_ ln2 * t
HWZ
* A(i)
A(t) = Gemessene SLN-Aktivität (cts/sec) zum Operationszeitpunkt
A(0) = Korrigierte SLN-Aktivität (cts/sec) zum Zeitpunkt 19h nach Injektion
A(i) = injizierte Aktivität (MBq)
t
= Zeitdifferenz zwischen Operationszeitpunkt und Zeitpunkt 19 h
nach Injektion (h)
HWZ = Halbwertszeit von 99mTc (6 h)
Anschließend wurden die Mittelwerte der Countrate der metastatisch befallenen und
der metastatisch nicht befallenen SLN miteinander verglichen.
23
2.7
Datengewinnung
Die
Daten
über
Tumorlokalisation,
durchgeführte
operative
Therapie,
Operationszeitpunkt sowie Anzahl und gespeicherte Aktivität der entnommenen
Lymphknoten wurden den im Operations-Verwaltungs- und –Dokumentationsprogramm OpDis® elektronisch hinterlegten Operationsberichten entnommen.
Die übrigen erhobenen Daten (Körpergröße, Körpergewicht, Ergebnis der SLNSzintigraphie, Histologie der Tumoren und der SLN sowie Tumorstadium) wurden aus
den im
Krankenhausverwaltungsprogramm Orbis® hinterlegten Daten gewonnen.
War die Datenlage nach Recherche dieser beiden Datenbanken noch nicht
vollständig, wurde eine selektive Aktenrecherche angeschlossen. Die Daten wurden
jeweils direkt an der Quelle anonymisiert.
In einer Excel-Datentabelle wurden somit folgende Parameter erfasst und zur
statistischen Auswertung in eine SPSS-Tabelle überführt:
-
Patientenalter zum Zeitpunkt der Operation
-
BMI
-
Anzahl der szintigraphisch speichernden SLN
-
Anzahl der intraoperativ detektierten SLN
-
gespeicherte Aktivität der jeweils intraoperativ detektierten SLN in cts/sec
-
Zeitdifferenz zwischen periareolärer Tracerinjektion und Zeitpunkt des ersten
Schnittes bei Operation
-
Injizierte Aktivität von 99mTc-Nanocoll® in MBq
-
Histologie (pT;pN;pM;pL;pV)
-
Grading
-
Tumorgröße in Zentimeter
-
vorherige neoadjuvante Chemotherapie
-
Voroperation an ipsilateraler Brust
2.8
Statistische Auswertung
Die statistische Auswertung wurde mit Hilfe von SPSS für Windows, Version 14.0
(SPSS Inc., USA) durchgeführt.
24
Alle kategorisierten Daten wurden mit Hilfe des Chi-Quadrat-Tests ausgewertet.
Die untersuchten kontinuierlichen Variablen zeigten im Kolmogorov-Smirnov-Test
jeweils keine Normalverteilung.
unabhängigen,
Somit wurde bei den Mittelwertvergleichen von
nicht normal verteilten Stichproben der Mann-Whitney-U-Test
herangezogen.
Bei Untersuchung der Anzahl der in der jeweiligen Untersuchungsmethode
darstellbaren SLN wurde auf den Wilcoxon-Test zurückgegriffen, ebenso beim
intraindividuellen
Vergleich
der
Aktivitätsspeicherung
zwischen
metastatisch
befallenen und freien axillären Lymphknoten (Kap. 3.4.).
Die kontinuierlichen Variablen BMI und Tumorgröße wurden mittels logistischer
Regression einer multivariaten Analyse unterzogen. Bei allen durchgeführten Tests
erfolgte eine zweiseitige Signifikanzprüfung, wobei für alle statistischen Tests ein pWert <0,05 als statistisch signifikant festgelegt wurde.
25
3 Ergebnisse
3.1
Sensitivitäten von SLN-Szintigraphie versus intraoperativer
Detektion
3.1.1 Erfolglose SLN-Identifikation in Szintigraphie
Detektion sowie optionaler Markierung mit Patentblau
und
intraoperativer
Bei 53 der 587 untersuchten Fälle war die präoperative SLN-Szintigraphie nicht
erfolgreich (9%), d.h., es war szintigraphisch kein SLN abgrenzbar. Ein fehlender
intraoperativer SLN-Nachweis per Sonde war in 40 Fällen (6,8%) zu verzeichnen.
Ein fehlender szintigraphischer SLN-Nachweis war somit signifikant häufiger als eine
fehlende intraoperative SLN-Detektion (Chi-Quadrat; p< 0,001).
Bei den Patientinnen, bei denen sich auch intraoperativ mittels Sonde kein SLN
identifizieren ließ, konnte eine zusätzlich durchgeführte Färbung mit Patentblau
schließlich in weiteren 16 Fällen die Identifikation eines SLN ermöglichen. In 24 Fällen
(3,7%) gelang dies jedoch schließlich auch mit dieser Methode nicht.
Die Kombination aus Radionuklid- und Patentblau-Markierung zeigt sich somit noch
einmal signifikant sensitiver als die intraoperative Detektion mittels Sonde nach
Radionuklid-Markierung allein (p<0,001; Chi-Quadrat-Test).
26
Abb. 3/1: Fehlgeschlagene SLN-Identifikation bei SLN-Szintigraphie, Sondendetektion und
Kombination aus intraoperativer Sondendetektion und intraoperativer Markierung mittels
Patentblau, p<0,001.
3.1.2 Anzahl der identifizierten SLN in Szintigraphie verglichen mit
intraoperativer Sondendetektion und Anzahl nach Markierung mit Patentblau
Mittels Szintigraphie wurden bei den 587 untersuchten Patientinnen insgesamt 919
speichernde Lymphknoten identifiziert. Mittels intraoperativer Sondenmessung gelang
die Identifikation von insgesamt 1051 speichernden Sentinel-Lymphknoten.
Das entspricht einem Mittel von 1,79 ± 1.28 (Median 1,0; range 0-10) bei der
Sondendetektion und einem Mittel von 1,56 ± 1,04 (Median 1,0; range 0-9) bei der
szintigraphischen Identifikation.
Hierbei stimmte
darstellbaren
und
in 303 Fällen (51,6%) die Anzahl der mittels Szintigraphie
der
mittels
Sonde
Lymphknoten überein.
27
intraoperativ
identifizierbaren
Sentinel-
Abb. 3/2: Mittelwert und Standardabweichung der Anzahl mittels Sonde bzw. Szintigraphie
identifizerten SLN.
In 104 Fällen (17,7%) zeigte sich während des szintigraphischen Mappings eine
größere Anzahl an Sentinel-Lymphknoten als sich letztendlich intraoperativ mittels
Sonde finden ließ. In 180 Fällen (30,7%) wurde intraoperativ mittels Sondendetektion
eine größere Anzahl radioaktiv speichernder Lymphknoten gefunden, als sich mit der
Szintigraphie darstellen ließen.
Somit konnten mittels intraoperativer Detektion signifikant mehr SLN identifiziert
werden als in der Szintigraphie darstellbar waren (Wilcoxon-Test; p< 0,001).
Bei insgesamt 184 Patientinnen wurde zusätzlich zur Radionuklid-Markierung
zunächst standardmäßig, später nach erfolgloser Szintigraphie und fehlender
intraoperativer Radionuklid-Speicherung eine intraoperative SLN-Markierung mittels
Patentblau durchgeführt.
28
Abb. 3/3: Anzahl nachgewiesener SLN in Szintigraphie und intraoperativer Sondendetektion
im Vergleich, p<0,001.
Einschränkend ist zu dieser Subgruppe somit zu sagen, dass sie zwangsläufig
überproportional viele fehlgeschlagene SLN-Untersuchungen beinhaltet, da die BlauMarkierung in den letzen Jahren bevorzugt nur noch zuvor fehlgeschlagener
Radionuklid-Markierung, d.h. bei mittels Sonde nicht detektierbarem SLN eingesetzt
wurde.
Bei dieser Subgruppe war die Blau-Markierung schließlich in 130 Fällen (70,6%)
erfolgreich. Die Erfolgsrate der Detektion lag bei 146 (79%) Fällen, die der
Szintigraphie bei 135 (73,4%). Somit zeigte sich die alleinige Sentinel-Markierung
mittels Patentblau sowohl der SLN-Szintigraphie (Chi-Quadrat; p<0,001) als auch der
intraoperativen Detektion mittels Sonde (Chi-Quadrat; p<0,001) signifikant unterlegen.
Unter Betrachtung der absoluten Lymphknotenzahl ließen sich bei diesen 184
Patientinnen schließlich 194 blau gefärbte Lymphknoten darstellen. Dies entspricht
einem Mittel von 1,05 ± 0,99 (Median 1,0; range 0-5) Sentinel-Lymphknoten.
Szintigraphisch wurden in dieser Subgruppe im Mittel 1,30 ± 1,17 (Median 1,0; range
0-6) Lymphknoten identifiziert, per intraoperativer Detektion 1,61 ± 1,50 (Median 1,0;
range 0-10).
29
Abb. 3/4: Mittelwert und Standardabweichung mittels Sonde, Szintigraphie oder
Blau-
Markierung identifizerter SLN.
In 86 Fällen (46,7%) zeigte sich eine identische Anzahl blau bzw. szintigraphisch
speichernder Lymphknoten. In 38 Fällen (20,7%) wurden mittels Blau-Färbung mehr
SLN identifiziert, in 60 Fällen (32,6%) mittels Szintigraphie. Die Szintigraphie zeigt sich
gegenüber der Blau-Markierung auch hinsichtlich der Anzahl der detektierten SLN
somit signifikant sensitiver (Wilcoxon-Test; p=0,01).
Abb. 3/5: Anzahl nachgewiesener SLN in Szintigraphie und Blau-Markierung im Vergleich,
p= 0,01.
30
3.2
Evaluation prädiktiver Faktoren für Patientinnencharakteristika
3.2.1 Altersverteilung
Das mittlere Alter der untersuchten Patientinnen lag zum Zeitpunkt der Operation bei
60,48 ± 11,5 Jahren (Median 62 Jahre; range 26- 88 Jahre).
Die genaue Altersverteilung ist der folgenden Graphik zu entnehmen.
Anzahl
Alter
(Jahre)
Jahren
Abb. 3/6: Graphische Darstellung der Altersverteilung des Patientinnengesamtkollektivs.
In der logistischen Regression ergab sich mit p=0,06 keine statistisch signifikante
Korrelation zwischen höherem Patientinnenalter und einer erhöhten Rate von
szintigraphisch fehlgeschlagenen SLN-Identifikationen.
3.2.2 Body-Mass-Index (BMI)
Der BMI der untersuchten Patientinnen betrug im Mittel 27,3 kg/m2 ± 5,6 kg/m2
(Median 26,1 kg/m2; range 18,8-54,4 kg/m2). In der hier durchgeführten logistischen
Regression ließ sich ebenfalls keine statistisch signifikante Korrelation zwischen
zunehmendem BMI und zunehmender fehlgeschlagener SLN-Szintigraphie darstellen
(p=0,83).
31
3.3
Evaluation prädiktiver Faktoren für Tumorcharakteristika
3.3.1 Tumorlokalisation
Hinsichtlich der Seitenverteilung der Tumoren fand sich ein Verhältnis von 301
Erkrankungen der rechten Brust (51,3%) zu 286 Erkrankungen der linken Mamma
(48,7%).
Abb. 3/7: Prozentualer Anteil der Seitenverteilung der Mammakarzinome sowie prozentualer
Anteil negativer SLN-Szinigraphien je Seite.
Bei Auswertung der quadrantenbezogenen Lokalisationsverteilung zeigte sich der
obere äußere Quadrant in 325 Fällen (55,4%) betroffen, gefolgt vom oberen inneren
Quadranten, welcher in 93 Fällen (15,8%) betroffen war.
In 73 Fällen (12,4%) zeigte sich der untere äußere Quadrant befallen, in 41 Fällen
(7,0%) der untere innere Quadrant. Bei 21 Erkrankungsfällen (3,6%) war der Tumor
zentral lokalisiert. Bei 42 (7,6%) der oben genannten Fälle war eine multifokale
Tumormanifestation innerhalb eines Quadrantens dokumentiert worden.
In 31 Fällen (5,3%) war eine multizentrische Lokalisation des Mammakarzinoms zu
verzeichnen. Bei 2 Patientinnen war die Tumorlokalisation innerhalb der Brust nicht
bekannt.
Hierbei zeigte sich ein statistisch signifikantes Ergebnis (Chi-Quadrat; p=0,016) mit
einer äußerst geringen Rate fehlgeschlagener SLN-Identifikationen im oberen inneren
32
Quadranten (2,2%) sowie einer besonderen Häufung von nicht erfolgreichen SLNSzintigraphien bei zentraler Tumorlokalisation des Mammakarzinoms (22,7%).
Abb. 3/8: Tumorlokalisation mit prozentualer Angabe der nicht erfolgreichen Szintigraphien je
Lokalisation, p=0,016.
3.3.2 Tumorstadium und –größe
In 7,8% der Fälle (n=46) lag ein pT1a-Tumor vor, in 12,9% (n=76) ein pT1b-Tumor
und in 35,1% (n=206) ein pT1c-Tumor. Das Stadium pT1c stellte somit die größte
Gruppe dar. Bei den Mammakarzinomen über 2 cm Durchmesser handelte es sich in
32,7% (n=192) um ein pT2-Stadium und in 3,1% (n=18) um einen pT3-Tumor. Die
pT4-Stadieneinteilung wurde im untersuchten Klientel in 1,0% (n=6) vergeben. In 6,8%
(n=40) der Fälle handelte es sich ausschließlich um ein Karzinoma in situ. In 0,5% der
Fälle (n=3) war nach vorangegangener Chemotherapie kein Primarius mehr
nachweisbar (ypT0).
Eine fehlende szintigraphische SLN-Darstellung war bei den pT1a-Tumoren in 8,7%
der Fälle zu beobachten (n=4), bei den pT1b-Tumoren in 6,6% (n=4) und bei den
pT1c-Tumoren in 6,3% (n=13). Bei den pT2-Tumoren war schließlich in 9,4% (n=18)
und bei den pT3-Tumoren in 33,3% (n=6) kein SLN szintigraphisch nachzuweisen.
Bei den pT4-Tumoren konnte szintigraphisch in (16,7%) kein SLN identifiziert werden,
bei den In-Situ-Karzinomen in 10% (n=4).
Von den 3 Fällen, in denen nach neoadjuvanter Chemotherapie schließlich kein
Primarius
mehr
abgrenzbar
war,
zeigten
33
2
(66,6%)
szintigraphisch
keinen
speicherndern SLN. Es zeigte sich somit unter Betrachtung des Tumorstadiums eine
statistisch
signifikant
zunehmende
fehlende
SLN-Darstellung
mit
steigendem
jeweils nicht
erfolgreichen
Tumorstadium (Chi-Quadrat; p=0,02).
Abb.
3/9:
Tumorstadium
mit
prozentualer
Angabe
der
Szintigraphien, p=0,02.
Bei folgender Betrachtung der Tumorgröße wurde auch die Größe der In-SituKarzinome betrachtet. Die mittlere Tumorgröße aller Tumoren lag bei 2,3 cm, ± 1,92
cm (Median 1,9 cm, range 0,2 - 15,6 cm).
Es zeigte sich ein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen zunehmender
Tumorgröße und zunehmender Anzahl negativer SLN-Identifikationen in der
Szintigraphie (Logistische Regression; p=0,006).
3.3.3 Histologie
Das invasiv duktale Mammakarzinom war die mit Abstand häufigste histologische
Entität mit 75,5% der Fälle (n=443), gefolgt vom invasiv lobulären Karzinom mit 12,6%
(n=74). Das duktale Carcinoma in situ trat in 6,1% (n=36) der Fälle auf, übrige
Histologien in 34 Fällen (5,8%) (lobuläres Karzinoma in situ (n=4), apokrin (n=1),
duktulolobulär (n=7), muzinös (n=9), klarzellig (n=1), medullär (n=2), tubulär (n=9),
tubuloalveolär (n=1)).
34
Abb. 3/10: Histologie mit prozentualer Angabe der jeweils nicht erfolgreichen Szintigraphien,
p=0,537.
Szintigraphisch
fehlende
SLN-Darstellungen
gab
es
beim
invasiv
duktalen
Mammakarzinom in 9,5% der Fälle (n=42), beim lobulären in 8,1% (n=6) beim DCIS in
2,8% (n=1) und schließlich bei den übrigen Entitäten in 11,8% (n=4).
Der Bezug
zwischen den unterschiedlichen histologischen Entitäten und einer
fehlenden SLN-Darstellung in der Szintigraphie war statistisch nicht signifikant (ChiQuadrat; p= 0,537).
3.3.4 Grading
Bei der Untersuchung eines Zusammenhanges zwischen dem Grading aller invasiven
Karzinome und fehlender szintigraphischer SLN Identifikation wurden Patientinnen mit
einem Karzinoma in situ nicht berücksichtigt.
Bei 89 Patientinnen (15.2%) lag ein hoch differenziertes Mammakarzinom vor (Grad I),
bei 321 Patientinnen (54,7%) ein mittelgradig differenziertes Karzinom (Grad II) und
bei 84 Patientinnen (14,7%) ein niedrig differenziertes Karzinom (Grad III). Bei den
hoch differenzierten Karzinomen war die Szintigraphie in 4,5% (n=4) nicht erfolgreich,
bei den mittelgradig differenzierten Karzinomen in 6,5% (n=21) und bei den niedrig
differenzierten in 17,8% (n=15).
35
Das Risiko für eine fehlende SLN-Darstellung in der Szintigraphie erhöht sich mit
sinkendem Differenzierungsgrad des Primärtumors statistisch signifikant (Chi-Quadrat;
p=0,03).
Abb. 3/11: Grading mit prozentualer Angabe der jeweils nicht erfolgreichen Szintigraphien,
p=0,03.
Bei 43 Patientinnen (7,3%) konnte das Grading nicht in Erfahrung gebracht werden. In
dieser Gruppe war die Szintigraphie in 7,0% (n=3) fehlgeschlagen.
3.3.5 Metastasierung
Von den 587 Erkrankungsfällen zeigten sich bei 136 Patientinnen (23,2%) während
der SNB axilläre Lymphknotenmetastasen.
Bei 31 der 451Patientinnen, bei denen eine axilläre Lymphknotenmetastasierung nicht
nachzuweisen war, war die SLN-Szintigraphie negativ (6,9%). Bei den Patientinnen
mit vorliegender axillärer Metastasierung war mit 22 von 136 Fällen (16,2%) eine
signifikant
häufigere
fehlende
SLN-Darstellung
verzeichnen.
36
(Chi-Quadrat;
p=0,001)
zu
Abb. 3/12: Fehlgeschlagene SLN-Szintigraphie bei Nachweis axillärer
Lymphknotenmetastasen in den untersuchten SLN im Vergleich zu metastatisch nicht
befallenen SLN, p=0,001.
Bei den Patientinnen mit erfolgloser Szintigraphie waren im Mittel
Lymphknoten metastatisch befallen (Median 4,5; range
6,7 ± 6,1
1 - 20, 95% - Konfidenz-
intervall 3,8 - 9,6) und somit signifikant mehr als bei den Patientinnen mit gelungener
SLN-Darstellung, bei denen sich im Mittel 2,8 ± 4,6 Lymphknoten (Median 1; range 1 31, 95% - Konfidenzintervall 2,0 - 3,7) als Metastasen erwiesen.
Mikrometastasen lagen bei 24 Patientinnen vor. Bei diesen Patientinnen war die SLNSzintigraphie in allen Fällen erfolgreich.
3.3.6 Lymphangiosis
Bei 66 Patientinnen zeigte sich histologisch eine Lymphangiosis (11,2%).
Bei den Patientinnen ohne nachgewiesene Lymphangiosis war die Szintigraphie in 44
Fällen fehlgeschlagen (8,4%), bei nachgewiesener Lymphangiosis in 9 Fällen (13,6%).
Diese Werte waren statistisch nicht signifikant (Chi-Quadrat; p=0,172).
37
Abb. 3/13: Fehlgeschlagene SLN-Szintigraphie bei Nachweis einer Lymphgefäßinvasion im
Vergleich zu histologisch nicht befallenen Lymphgefäßen, p=0,172.
3.3.7 Blutgefäßinvasion
Eine Blutgefäßinvasion war histologisch bei 7 Patientinnen (1,2%) beschrieben. Von
diesen war in 2 Fällen die präoperative SLN-Szintigraphie nicht erfolgreich (28,6%).
Dieser Wert war statistisch nicht signifikant (Chi-Quadrat; p=0,125).
Abb. 3/14: Fehlgeschlagene SLN-Szintigraphie bei Nachweis einer Blutgefäßinvasion im
Vergleich zu histologisch nicht befallenen Blutgefäßen, p=0,125.
38
3.3.8 Neoadjuvante Chemotherapie
Bei 22 Patientinnen (3,7%) war vor Durchführung der SLN-Szintigraphie eine
neoadjuvante Chemotherapie durchgeführt worden. Bei diesen war die Szintigraphie
in 8 Fällen erfolglos geblieben (36,4%). Bei den 565 Patientinnen ohne vorangegangene Chemotherapie war die Szintigraphie in 45 Fällen (8,0%) nicht erfolgreich.
Das Risiko einer erfolglosen SLN-Sztintigraphie war somit nach vorangegangener
neoadjuvanter Chemotherapie signifikant erhöht (Chi-Quadrat; p<0,001).
Abb. 3/15: Fehlgeschlagene SLN-Szintigraphie neoadjuvant vorbehandelter Patientinnen im
Vergleich zu den Patientinnen ohne vorherige neoadjuvante Chemotherapie, p<0,001.
3.3.9 Voroperation an der ipsilateralen Brust
Im Gesamtkollektiv konnten neun Patientinnen identifiziert werden, welche bereits an
der ipsilateralen Brust voroperiert worden waren (1,5%). Bei drei Patientinnen dieser
Gruppe (33,3%) stellte sich in der präoperativen Szintigraphie kein SLN dar. Dieses
Kriterium war ein Faktor ohne signifikanten Einfluss (Chi-Quadrat; p=0,126).
39
Abb. 3/16: Fehlgeschlagene SLN-Szintigraphie bei vormals stattgehabter Operation der
ipsilateralen Brust im Vergleich zu vorher ipsilateral nicht operierten Patientinnen, p=0,126.
3.3.10 Übersicht über alle untersuchten prädiktiven Faktoren
Als Prädiktoren mit statistisch signifikanten Einfluss auf eine vermehrt auftretende
fehlende SLN-Visualisierung zeigten sich Tumorlokalisation, Tumorgröße- und –
stadium,
Grading,
axilläre
Lymphknotemetastasen
sowie
eine
präoperativ
durchgeführte neoadjuvante Chemotherapie.
Parameter I (kategorisierte Variablen)
Anzahl (%)
Gesamtkollektiv
T-Stadium
pT1a
pT1b
pT1c
pT2
pT3
pT4
pTis
ypT0
Lokalisation
oben außen
oben innen
unten außen
unten innen
zentral
multizentrisch
587 (100%)
46 (7,8%)
76 (12,9%)
206 (35,1%)
192 (32,7%)
18 (3,1)
6 (1,0%)
40 (6,8%)
3(0,5%)
325 (55,4%)
93 (15,8%)
73 (12,4%)
41 (7,0%)
22 (3,7%)
31 (5,8%)
40
Szintigraphie negativ p Wert (Chi(%)
Quadrat-Test)
53 (9,03%)
p=0,02
4 (8,7%)
5 (6,6%)
13 (6,3%)
18 (9,4%)
6 (33,3%)
1 (16,7%)
4 (10%)
2 (66,7%)
p=0,016
34 (10,5%)
2 (2,2%)
5 (6,8%)
2 (4,9%)
5 (22,7%)
5 (16,1%)
nicht bekannt
multifokal
Grading
I
II
III
fehlend
Metastasierung
ja
nein
präoperative neoadjuvante Chemotherapie
ja
nein
Parameter II (kontinuierliche Variablen)
2 (0,3%)
42 (7,2%)
0
7 (14,3%)
89 (15,2%)
321 (54,7%)
84 (14,3%)
43 (7,3%)
4 (4,5%)
21 (6,5%)
15 (17,8%)
3(7,0%)
p=0,03
p=0,001
136 (23,2%)
451 (76,8%)
22 (16,2%)
31 (6,9%)
p<0,001
22 (3,7%)
8 (36,4%)
565 (96,3%)
45 (8,0%)
p-Wert (log. Reg.)
p=0,006
Tumorgröße
Tab. 3/1: Auswertungsübersicht aller untersuchten signifikanten Prädiktoren.
Als Prädiktoren ohne statistisch signifikanten Einfluss auf eine vermehrt auftretende
fehlende SLN-Visualisierung erwiesen sich sich Seitenverteilung der Tumoren
(rechts/links), Histologie, Patientinnenalter, BMI, Operation an ipsilateraler Brust,
Hämangiosis und Lymphgefäßinvasion.
Parameter I (kategorisierte Variablen)
Anzahl (%)
Gesamtkollektiv
Seitenverteilung
links
rechts
587 (100%)
Histologie
invasiv duktal
invasiv lobulär
DCIS
Sonstige
Lymphgefäßinvasion
ja
nein
Blutgefäßinvasion
ja
nein
Voroperationen an ipsilateraler Brust
ja
nein
286 (48,7%)
301 (51,3%)
Szintigraphie negativ p Wert (Chi(%)
Quadrat-Test)
53 (9,03%)
p=0,165
21 (7,3%)
32 (10,6%)
p=0,537
443 (75,5%)
74 (12,6%)
36 (6,1%)
34 (5,8)
42 (9,5%)
6 (8,1%)
1 (2,8%)
4 (11,8%)
p=0,172
66 (11,2%)
521 (88,8)
9 (13,6%)
44 (8,4%)
7 (1,2%)
581 (98,8%)
2 (28,6%)
51 (8,8%)
p=0,125
p=0,126
9 (1,5%)
578 (98,5%)
41
3 (33,3%)
50 (8,7%)
Parameter II (kontinuierliche Variablen)
p-Wert (log. Reg.)
p=0,06
Alter
p=0,83
BMI
Tab. 3/2: Auswertungsübersicht aller untersuchten nicht signifikanten Prädiktoren.
3.4
Quantitative Auswertung der SLN-Radionuklid-Speicherung
unter Berücksichtigung des metastatischen Befalls
3.4.1 Intraindividueller Vergleich
Bei 51 Patientinnen von 136 mit vorliegender axillärer Lymphknotenmetastasierung
(37,5%) zeigten sich mehrere speichernde SLN, welche jedoch nur zum Teil
metastatisch befallen waren. Beim intraindividuellen Vergleich der RadionuklidSpeicherung der metastatisch befallenen Lymphknoten mit den nicht befallenen
Lymphknoten zeigten die Lymphknoten mit Nachweis eines metastatischen Befalls in
39 Fällen (76,5%) die jeweils stärkste Radionuklidanreicherung. Bei den nicht
metastatisch befallenen Lymphknoten wurde in 12 Fällen eine stärkere RadionuklidSpeicherung nachgewiesen als in den metastatisch befallenen Lymphknoten
derselben Patientin. Somit zeigten die Lymhknotenmetastasen signifikant öfter eine
höhere Speicherung als die freien SLN (Wilcoxon-Test; p< 0,001).
Abb. 3/17: Intraindiviueller Vergleich der maximal gespeicherten Aktivtität zwischen
metastatisch befallenen und metastatisch nicht befallenen SLN, p<0,001.
42
3.4.2 Mittelwertvergleich
Weiterhin wurden die Mittelwerte der Radionuklid-Speicherung aller metastatischen
Lymphknoten
sowie
aller
nicht
metastatischen
Lymphknoten
ermittelt.
Alle
metastatisch befallenen SLN, bei denen die Höhe der gespeicherten Aktivität zum
Zeitpunkt der operativen Entfernung dokumentiert worden war (n=131), zeigten nach
Aktivitätskorrektur eine Speicherung von im Mittel 11,50 ± 19,43 Cts/injMBq (Median
4,83 Cts/injMBq; range 0,31 – 130,82 Cts/injMBq). Die metastatisch nicht befallenen
Lymphknoten, bei denen die gespeicherte Aktivität zum Zeitpunkt der operativen
Entnahme dokumentiert war (n=878), zeigten eine auf denselben Zeitpunkt nach
Injektion korrigierte Aktivität von im Mittel 7,65 ± 11,44 Cts/injMBq (Median 3,80
Cts/injMBq; range 0,5 – 107,8 Cts/injMBq), welche sich im Whitney-Mann-U-Test
somit als signifikant niedriger erwies (p=0,022).
Sentinel-Lymphknoten, welche eine Mikrometastasierung aufwiesen, zeigten eine
mittlere Speicherung von 14,56 ± 18,11 Cts/injMBq (Median 6,3 Cts/injMBq, range
1,82 – 66,60 Cts/injMBq), welche noch einmal signifikant höher war, als die der
übrigen metastatisch befallenen Lymphknoten (Whitney-Mann-U-Test, p=0,049).
43
Abb. 3/18: Mittelwert und Standardabweichung der zeitkorrigierten Radionuklidaneicherung in
cts/injMBq der metastatisch befallenen SLN im Vergleich zu den nicht befallenen SLN,
p=0,049.
44
4 Diskussion
In der hier durchgeführten Studie zeigte sich die intraoperative Sondenmessung als
die sensitivste Einzelmethode zum Nachweis von SLN bei MammakarzinomPatientinnen. Sie war signifikant sensitiver als die SLN-Szintigraphie und diese noch
einmal signifikant sensitiver als die Blau-Methode. Das beste Detektionsergebnis
wurde durch die Kombination der Radionuklid- und der Blau-Markierung erreicht.
Die höchste SLN-Identifikationsrate durch die Kombination beider Methoden findet in
der Literatur eine breite Bestätigung und viele Autoren empfehlen die Kombination
beider Methoden zur SLN-Identifikation (Cavanese et al., 2001; Cheng et al., 2011,
Gipponi et al., 2004; Goyal und Mansel, 2006). Bei Cavanese et al. stieg bei
Kombination beider Methoden die SLN-Identifikationsrate von 65,4% auf 92%
(Cavanese et al., 2001). Bei Gipponi et al. werden Identifikationsraten für die
Kombination beider Methoden bis 98% angegeben, welche bei alleiniger Verwendung
von Patentblau bis auf 65% sanken, bei alleiniger Verwendung der RadiokolloidMethode bis auf 82% (Gipponi et al., 2004).
Die Überlegenheit der Radionuklidmethode gegenüber der Injektion von blauem
Farbstoff hinsichtlich der SLN-Identifikationsrate findet in der Literatur ebenfalls
Bestätigung. Es werden beispielsweise SLN-Identifikationsraten von 79,6%
mit
Patentblau gegenüber 94,7% bei Anwendung der Radionuklidmethode genannt
(Hayashida et al., 2010). Ein einheitliches Bild gibt es in der Literatur jedoch nicht (Kim
et al., 2006). So findet man auch Studien, welche die intradermale Applikation von
Patentblau mit intradermaler bzw. intraparenchymaler Injektion von Radiokolloiden
verglichen.
Diese
zeigen
keinen
signifikanten
Unterschied
hinsichtlich
der
Identifikationsrate (Kern et al., 2002; Reitsamer et al., 2003).
Wie bereits in der Einleitung dargestellt, zeigt die oberflächliche Injektion bessere
SLN-Detektionsergebnisse als die intraparenchymale. Somit ist die im Vergleich zur
Radiokolloidinjektion tiefere Injektion von Patenblau möglicherweise eine weitere
Ursache für die geringere SLN-Detektion bei der Blau-Markierung. Hinzu kommt die
Einschränkung
des
z.T.
selektiven
Einsatzes
fehlgeschlagenem SLN-Mapping.
45
von
Patentblau
erst
nach
Ein Grund dafür, dass in unserer Studie intraoperativ signifikant mehr SLN mittels
Sonde detektiert als mittels Szintigraphie visualisiert wurden, kann darin zu finden
sein, dass die Szintigraphie am präoperativen Tag durchgeführt wurde. Van Esser et
al. zeigten in einer Studie, in der Ein- und Zweitagesprotokolle miteinander verglichen
wurden, dass sich am Tag nach der Radionuklidinjektion im Mittel in der Szintigraphie
signifikant mehr SLN visualisieren ließen als im Eintagesprotokoll (1,88 versus 1,48;
p=0,007) (van Esser et al., 2009). Dies deutet darauf hin, dass das Radiokolloid im
zeitlichen Verlauf eventuell nach und nach von den Lymphknoten auch wieder
abgegeben und an weitere, eventuell nachgeschaltete Lymphknoten weitergeleitet
wird. Diese werden dann intraoperativ aufgrund ihrer Speicherung ebenfalls als
vermeintliche SLN detektiert. Ein möglicher Erklärungsansatz hierfür ist in der
Partikelgröße der verwendeten Nanokolloide zu finden. Das in unserer Studie
verwendete Nanocoll® hat laut Herstellerangaben eine Partikelgröße von 95% im
Bereich < 80 nm. Die intraendothelialen Junktionen der Lymphgefäße weisen
Öffnungen zwischen 10 und 25 nm auf (Tanis et al., 2001), durch welche kleine
Partikel schnell diffundieren und in die efferenten Lymphbahnen gelangen können. Die
Aufnahme größerer Partikel, besonders oberhalb von 80 und 100 nm muss durch die
langsamere Pinozytose erfolgen (Tanis et al., 2001). Bei Nanocoll® tragen somit
wahrscheinlich die Diffusion in die Lymphgefäße und die Pinozytose zu einer zeitlich
versetzten Anreicherung in den SLN bei. Dies kann eine spätere Anreicherung in
zusätzlichen Lymphknoten allerdings primär nicht erklären, da ein Transport sowohl
der kleinen als auch der größeren Partikel über dieselben Lymphbahnen zu erwarten
ist. Eine zusätzliche Möglichkeit wäre allerdings, dass die später in den Lymphknoten
gespeicherten größeren Nanokolloid-Partikel die kleineren, zeitlich früher in die
Lymphknoten aufgenommenen Partikel bei zunehmender Sättigung des Lymphknotens nach und nach verdrängen und somit zu einer späteren Anreicherung in
nachgeschalteten Lymphknoten führen.
Unter Umständen gibt es jedoch auch eine verzögerte Speicherung in echten SLN.
Denkbar ist ebenfalls, dass die schnelle Visualisierung in unserer Studie auf streng
intradermaler Injektion und dem damit verbundenen schnellen Abtransport in die
jeweiligen SLN beruht. Die spätere Speicherung in weiteren Lymphknoten erfolgte
eventuell durch Anteile intraparenchymal injizierten Tracers bei nicht optimaler
Durchführung der Injektionstechnik. Diese Hypothese widerspricht jedoch der Theorie
eines gemeinsamen Lymphabflusses für alle Bereiche der Brust und steht den bereits
46
in der Literatur genannten guten Korrelationen zwischen intradermaler und
intraparenchymaler Injektion entgegen.
Gründe dafür, dass intraoperativ mittels Sonde insgesamt mehr SLN identifiziert
wurden als in der Szintigraphie, sind weiterhin in technischen Aspekten zu suchen:
Gammakameras zeigen nur ein geringes Auflösungsvermögen, so dass mit dieser
Methode mehrere, unmittelbar aneinanderliegende speichernde Lymphknoten nicht
voneinander zu differenzieren sind (Tanis et al., 2002). Weiterhin hat die intraoperative
Sondendetektion den Vorteil einer höheren Sensitivität (bzw. besseren Zählstatistik),
bedingt durch eine geringere Gewebsschwächung durch einen nahezu aufgehobenen
Abstand zu den axillären Lymphknoten.
Ursachen
dafür,
dass
intraoperativ
gelegentlich
auch
weniger
speichernde
Lymphknoten identifiziert wurden als mittels Szintigraphie visualisiert, können darin
liegen, dass einige speichernde Lymphknoten durch den Operateur nicht gefunden
wurden. Weiterhin können kleine Radiokolloid-Depots innerhalb der Lymphbahnen in
der Szintigraphie als speichernde Lymphknoten missinterpretiert worden sein.
Durch Kombination von Radionuklid- und Blau-Markierung ließen sich nicht nur öfter
SLN identifizieren als bei alleiniger Verwendung nur einer Methode, sondern auch
mehr SLN in der Anzahl. Auch dieses Ergebnis wird in der Literatur durchgehend
bestätigt. Die Kombination aus Radionuklid- und Blau-Markierung wird oftmals
empfohlen, auch wenn die zusätzliche Verwendung von blauem Farbstoff in mehreren
Studien nur einen geringen Benefit hinsichtlich der Detektion von zusätzlichen SLN zu
erbringen scheint (Goyal et al., 2006; Pelosi et al., 2005; Straver et al., 2010). Der
Anteil von SLN, welche nur eine Blaufärbung zeigen ohne Radiokolloid gespeichert zu
haben, wird mit 5-17% beziffert (Straver et al., 2010). Vorteil der Verbindung beider
Methoden ist allerdings auch, dass sich hierbei die intraparenchymale und
intradermale Injektionsmethode kombinieren lassen und somit evtl. vorhandene
differierende Lymphabflusswege dargestellt werden.
Die Sensitivität der SLN-Szintigraphie lag in unserer Studie bei 91%, die der
intraoperativen Sondendetektion bei 93,2%. Diese Werte sind vergleichbar mit einigen
anderen Studien, in denen szintigraphische Visualisierungsraten zwischen 80% und
47
90,6% sowie Detektionsraten mittels Gammasonde zwischen 82,6% und 94%
angegeben werden (Borgstein et al., 1998; Kühn et al., 2001; Pritsivelis et al., 2007;
Rousseau et al., 2005).
Neben diesen genannten Studien mit vergleichbaren Ergebnissen, lassen sich in der
Literatur jedoch auch Studien finden, welche deutlich höhere SLN-Identifikationsraten,
teilweise bis zu 100% erreichen (Dede et al., 2008; Holl et al., 2008; Knox et al., 2002;
Pelosi et al., 2003; Tanis et al., 2002). In diesen Studien waren wie in unserer Studie
ebenfalls große Kollektive mit Patientenzahlen zwischen 116 und 814 untersucht
worden. Im Gegensatz zu unserer Studie waren in all diese Studien jedoch nur
Patientinnen mit T1- und T2-Tumoren eingeschlossen worden.
Tumorgröße und Tumorstadium haben sich jedoch in unserer Studie als prädiktive
Faktoren mit signifikantem Einfluss auf die szintigraphische und intraoperative SLNDetektion nach periareolärer Markierung erwiesen: Patientinnen mit größeren
Primärtumoren und höherem Tumorstadium hatten signifikant niedrigere SLNIdentifikationsraten. Somit bietet die Patientenselektion in Hinsicht auf die Tumorgröße
einen möglichen Erklärungsansatz für höhere SLN-Identifikationsraten in anderen
Studien.
In der Literatur werden Tumorgröße und Tumorstadium als prädiktive Faktoren für
eine fehlende SLN-Visualisierung kontrovers diskutiert. Auf der einen Seite gibt es
zahlreiche Studien, welche keinen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen
einer
zunehmenden
Tumorgröße
und
einer
zunehmenden
fehlenden
SLN-
Visualisierung ergaben: So ermittelten Ahrendt et al. in ihrer 174 Patientinnen
umfassenden Studie bei Betrachtung dieses Einflussfaktors einen p-Wert von
p=0,144. Interessanterweise war in dieser Studie die SLN-Visualisierungrate bei T1Tumoren mit 75,5% geringer als bei T2-Tumoren mit 85,7%. Gründe hierfür bleiben in
deren Diskussion weiter unklar (Ahrendt et al., 2002). Dede et al. untersuchten in Ihrer
Studie, welche 116 Patientinnen einschloss, die mittlere Anzahl identifizierter SLN.
Hierbei ergab sich bei einer SLN-Visualisierungsrate von 100%
für T1- und T2-
Tumoren mit 2,13 und 2,21 identifizierter SLN jeweils eine nahezu identische Anzahl
im Mittel (Dede et al., 2008).
Pritsivelis et al. untersuchten in Ihrer Studie 203
Patientinnen. Bei einer gesamten Visualisierungsrate von 90,6% ergab sich in der
Identifikationsrate
zwischen
T1-
und
T2-Tumoren
ebenfalls
kein
statistisch
signifikanter Unterschied (p=0,07) (Pritsivelis et al., 2007). In alle hier genannten
48
Studien waren bis auf Einzelfälle nur Patientinnen mit T1- und T2-Tumoren, also mit
einem Tumordurchmesser von unter 5 cm aufgenommen worden.
In unserer Studie war allerdings bei Überschreiten dieser 5-cm-Marke, also ab einem
T3-Stadium, ein sprunghafter Anstieg einer fehlenden SLN-Visualisierung zu
erkennen. Dieses Ergebnis wird von anderen Studien bestätigt. Straver et al. konnten
korrelierend zu unseren Ergebnissen eine signifikant zunehmende fehlende SLNVisualisierung oberhalb einer Primärtumorgröße von 5 cm nachweisen.
Die Nonvisualisierungsrate bei T3-Tumoren betrug 23% im Vergleich zu 5% bei T2Tumoren und 3% bei T1-Tumoren (p<0,001) (Straver et al., 2010).
In der Arbeit von Lo et al. wiesen Patientinnen mit fehlender SLN-Visualisierung in
70,4% Tumoren von über 2 cm auf, wobei bei Patientinnen mit gelungener SLNVisualisierung Tumoren mit über 2 cm Größe nur in 43,1% nachgewiesen wurden
(p=0,025) (Lo et al., 2005). Bembenek et al. ermittelten in Ihrer Studie eine Sensitivität
der SLN-Identifikation von 91% bei Tumoren unterhalb von 1,95 cm, welche bei
Überschreiten dieser Tumorgröße auf 75% sank (p=0,039) (Bembenek et al., 2006).
Insofern scheint der Schluss, dass die fehlende Patientenselektion hinsichtlich der
Tumorgröße in unserer Studie eine Erklärung für die vergleichsweise niedrige SLNIdentifikationsrate sein kann, durchaus zulässig.
Nicht nur hinsichtlich der Tumorgröße bestand ein Unterschied in der Patientenselektion zwischen den genannten Studien mit höherer SLN-Identifikationsrate und
unserer Studie, sondern auch darin, dass in unsere Studie Patientinnen mit
einbezogen worden waren, welche vor der SNB eine neoadjuvante Chemotherapie
erhalten hatten (n=22). Auch dieser Faktor hat sich sowohl in unserer Studie als auch
in der Literatur als signifikanter Einflussfaktor auf eine niedrigere SLN-Visualisierung
erwiesen.
Es zeigen sich z.T. deutlich höhere Raten an fehlenden SLN-Identifikationen nach
neoadjuvanter Chemotherapie, so dass auch dieser Aspekt der Patientenselektion
unser SLN-Identifikationsergebnis erklären kann: Kang et. al verzeichneten in ihrer
Studie bei Patienten ohne vorherige Chemotherapie eine SLN-Identifikationsrate von
96,5%. Diese sank bei Patientinnen mit vorheriger neoadjuvanter Chemotheapie auf
72,2% (p<0,001) (Kang et al., 2004).
49
In einer Metaanalyse von Xing et al. wird eine aus 21 Studien ermittelte SLNIdentifikationsrate von 89% für Patientinnen ohne neoadjuvante Chemotherapie vor
SNB angegeben. Für Patientinnen mit stattgehabter neoadjuvanter Chemotherapie vor
SNB wird diese mit 85% angegeben (Xing et al., 2006).
Vor dem Hintergrund dieser Unterschiede in der Patientenselektion und der durchaus
auch geringeren SLN-Identifikationsraten in der Literatur bei Patientenkollektiven,
welche in Bezug auf Tumorgröße und neoadjuvante Chemotherapie vorselektioniert
waren, erscheint die in unserer Studie ermittelte SLN-Identifikationsrate somit sehr gut
vertretbar.
Als weitere prädiktive Faktoren mit signifikantem Einfluss auf die szintigraphische und
intraoperative SLN-Detektion nach periareolärer Markierung zeigten sich neben
Tumorgröße und -stadium sowie präoperativer neoadjuvanter Chemotherapie auch
das Grading, die Lokalisation des Primärtumors und eine axilläre Lymphknotenmetastasierung.
Die Literaturdaten für eine axilläre Lymphknotenmetastasierung als prädiktiver Faktor
einer fehlenden SLN-Visualisierung sind kontrovers. Einige Studien konnten keinen
signifikanten Einfluss einer axillären Lymphknotenmetastasierung auf eine erfolgreiche
SLN-Visualisierung zeigen (Birdwell et al., 2001; Dede et al., 2008; Rousseau et al.,
2005; Tafra et al., 2001). Andere Autoren hingegen zeigten einen signifikanten
Einfluss
einer
vorliegenden
Lymphknotenmetastasierung
auf
die
SLN-
Identifikationsrate (Abdollahi et al., 2010; Brenot-Rossi et al., 2003; Lo et al., 2005;
Pelosi et al., 2005; Vargas et al., 2003). Brenot-Rossi et al. konnten einen
signifikanten Einfluss eines axillären Lymphknotenbefalls ausmachen, wenn mehr als
vier axilläre Lymphknoten metastatisch befallen waren (p<0,0001). Tanis et al. zeigten,
dass bei Patienten mit fehlender SLN-Visualisierung die Zahl metastatisch befallener
Lymphknoten signifikant höher ist (p=0,013) (Tanis et al., 2002). Vargas et al.
ermittelten eine durchschnittliche Anzahl von 12,8
befallenen Lymphknoten bei
Patientinnen mit erfolgloser SLN-Visualisierung gegenüber 3,9 bei Patientinnen mit
SLN-Visualisierung (p=0,002) (Vargas et al., 2003).
Goyal et al. zeigten eine statistisch signifikante negative Korrelation (p=0,005)
zwischen dem prozentualen Anteil der Tumordurchsetzung metastatisch befallener
50
SLN und der Radionuklid-Speicherung (Goyal et al., 2005). Keine signifikante
Korrelation ergab sich in deren Studie hingegen zwischen Radionuklid-Speicherung
und zunehmender Metastasengröße. Auch Dede et al. verglichen in ihrer Studie das
Speicherverhalten metastatisch befallener Lymphnoten mit metastatisch nicht
befallenen. In deren Studie zeigte sich kein signifikanter Unterschied in der
Radionuklid-Speicherung, bei einer allerdings sehr geringen Patientenanzahl von 116,
wovon nur 36 Patientinnen eine axilläre Metastasierung aufwiesen (Dede et al., 2008).
Somit scheint die zunehmende tumoröse Durchsetzung der SLN für eine gehäufte
fehlende SLN-Visualisierung ein wichtiger Faktor zu sein. Weiterhin dürfte das
zunehmende Risiko einer Lymphbahnblockade bei vorhandener Lymphknotenmetastasierung ebenfalls eine große Rolle spielen (Tanis et al., 2002).
Eine zunehmende axilläre Lymphknotenmetastasierung wird wiederum verstärkt bei
zunehmender Größe des Primärtumors gefunden. Carter et al. konnten in ihrem 24740
Patientinnen umfassenden Kollektiv einen linearen Zusammenhang zwischen
Tumordurchmesser und prozentualem Anteil des Lymphknotenbefalls zeigen (Carter
et al., 1989). In anderen Studien wird ein zunehmender axillärer Lymphknotenbefall in
Abhängigkeit vom Tumorstadium beschrieben, welcher zwischen 3% und 17% beim
T1a-Stadium und 29% bis 64% beim T3-Stadium liegt (Gervasoni et al., 2000; Martin
et al., 2002; Rahusen et al., 2001).
Somit
scheint
die
bereits
eingangs
erwähnte
zunehmende
fehlende
SLN-
Visualisierung bei zunehmender Tumorgröße zumindest zum Teil Folge einer
zunehmenden Metastasierung zu sein.
Auch eine Lymphgefäßinvasion ist mit einem erhöhten Risiko einer Lymphknotenmetastasierung verbunden. Cornwell et al. fanden eine im Mittel signifikant höhere
Anzahl axillärer Lymphknotenmetastasen bei Vorliegen einer Lymphgefäßinvasion
(1,72 bei Lymphngiosis gegenüber 1,35 bei fehlender Lymphangiosis, p<0,001)
(Cornwell et al., 2011). Sachdev et al. identifizierten die Lymphangiose als
signifikanten Prädiktor für eine Non-SLN-Metastasierung (p=0,0483) (Sachdev et al.,
2002). Von Gajdos et al. wird die Lymphangiose als Vorstufe eines axillären
Lymphknotenbefalls diskutiert (Gajdos et al., 1999).
Auch wenn sich das Vorliegen einer Lymph- und/oder Hämangiose in unserer Studie
auch aufgrund der geringen Fallzahlen als nicht statistisch signifikanter Einflussfaktor
51
für eine fehlende SLN-Visualisierung erwies, war eine Tendenz in diese Richtung
durchaus zu verzeichnen. In einer Studie von Brenot-Rossi et al. erwies sich das
Vorliegen einer Lymphangiosis und die damit verbundene Lymphgefäßobstruktion als
signifikanter Einflussfaktor auf eine zunehmende SLN-Non-Visualisierung (p=0,004)
(Brenot-Rossi et al., 2003).
Somit ist in Bezug auf den Zusammenhang zwischen zunehmender Tumorgröße und
zunehmender fehlender SLN-Visualisierung folgendes festzuhalten: Einerseits ist ein
indirekter
Einfluss
über
eine
zunehmende
Lymphknotenmetastasierung
und
Lymphgefäßinvasion anzunehmen. Andererseits liegt jedoch auch die Hypothese
nahe, dass durch größere intramammäre Tumormassen selbst eine Störung der
Mammaarchitektur und des Lymphabflusses erfolgt, entweder durch direkten äußeren
Druck auf Lymphgefäße oder auch sekundär durch Ödembildung.
Hinsichtlich der bereits erwähnten geringeren SLN-Visualisierung nach neoadjuvanter
Chemotherapie wird diskutiert, dass es bei der neoadjuvanten Chemotherapie durch
schnelle
Tumorgrößenreduktion
zu
schnell
eintretenden
Veränderungen
der
Brustanatomie kommt und zu einer eventuell damit verbundenen Verlegung oder
Distorsion von Lymphgefäßen (Nason et al., 2000). Auch diskutiert wird eine durch die
Chemotherapie induzierte Fibrose der Lymphgefäße sowie eine zunehmende fettige
Lymphknotendegeneration durch die Therapie, welche wiederum mit einer Funktionseinschränkung der Lymphknoten einhergeht (Vigario et al., 2003; Veronesi et al.,
2007a).
Eine weitere Ursache ist die vermehrte Apoptose von Tumorzellen und die damit
verbundene mögliche Verlegung der Lymphgefäße durch nekrotisches Zellmaterial,
vor allem bei bereits vorhandener Lymphknotenmetastasierung (Pecha et al., 2011).
Diese Annahme wird unterstützt durch eine kleine Studie mit 61 Patientinnen von
Dalus et al., in der besonders der Einfluss einer axillären Lymphknotenmetastasierung
vor neoadjuvanter Chemotherapie gezeigt werden konnte. In deren Studie hatten alle
6 Patientinnen mit fehlender SLN-Visualisierung einen positiven histologischen
Lymphknotenstatus, während bei den 36 Patientinnen mit gelungener Szintigraphie
keine axilläre Lymphknotenmetastasierung zu verzeichnen war (p=0,021). All diese
Patientinnen hatten vor SNB eine neoadjuvante Chemotherapie erhalten (Dalus et al.,
2011).
52
Weiterer Einfluss kommt auch dem nicht proportionalen Ansprechen einer
Lymphknotenmetastasierung auf die Chemotherapie zu, so dass es hierdurch u.a.
durch
Druckveränderungen
im
Lymphgefäßsystem
zu
Veränderungen
des
Lymphabflusses kommen kann (Pecha et al., 2011). Das eventuell differente
Ansprechen von Tumorgewebe in SLN und Nicht-SLN birgt neben diesen Aspekten
auch die Gefahr einer Persistenz von vitalen Tumorzellen in Nicht-SLN, welche bei
einer SNB nach neoadjuvanter Chemotherapie auch bei korrekter SLN-Identifikation
unentdeckt bleiben (Hino et al., 2008). Insgesamt zeigt die aktuelle Studienlage, dass
eine neoadjuvante Chemotherapie vor SNB nicht nur mit einer geringeren
Visualisierung und Detektion, sondern auch mit einer höheren Falsch-Negativ-Rate bei
der SLN-Identifikation verbunden ist, welche im Durchschnitt bei etwa 10,5% liegt (van
Deurzen et al., 2009), in anderen Studien mit 13% auch höher (Tausch et al., 2011) .
Andere Autoren berichten sogar über Raten bis 25% (Shen et al., 2007). Dies ist
unserer Meinung nach auch das Hauptargument gegen eine SNB nach neoadjuvanter
Chemotherapie. Diese Falsch-Negativ-Rate liegt deutlich über der allgemein
anerkannten Marke von 5% bei Patientinnen ohne neoadjuvante Chemotherapie
(Kühn et al., 2005; Shimazu et al., 2011). Die Befürworter einer neoadjuvanten
Chemotherapie vor SNB sehen den Vorteil darin, dass durch die Chemotherapie auch
vormals nodal-positive Patientinnen nodal-negativ werden können und somit vor einer
Axilladissektion bewahrt bleiben (Classe et al., 2009 ; Jones et al., 2005). Es liegen
jedoch keine validen Daten darüber vor, wie viele vormals nodal-positive Patienten
letztendlich durch eine neoadjuvante Chemotherapie auch wirklich nodal-negativ
werden und somit von diesem Vorgehen profitieren könnten. Ferner ist es sehr
schwer, nodal positive Patientinnen allein durch klinische Untersuchung korrekt zu
identifizieren, da Patientinnen primär in bis zu über 50% der Fälle als nodal falsch
positiv eingestuft werden (Specht et al., 2005).
Auch das Grading zeigte sich in unserer Untersuchung als statistisch signifikanter
Einflussfaktor, welcher mit einer geringeren SLN-Visualisierung verbunden ist. Dieses
Ergebnis wird in der allerdings nur 74 Patientinnen umfassenden Studie von Krausz et
al. bestätigt. Hier zeigte sich bei Patientinnen mit höherem Tumorgrading nach
peritumoraler Radionuklidinjektion eine signifikant häufigere (p=0,0341) fehlende SLNVisualisierung. Als Ursache wird auch hier wiederum eine höhere Wahrscheinlichkeit
für das Vorliegen einer axillären Metastasierung bei entdifferenzierteren Karzinomen
53
diskutiert (Krausz et al., 2001). Auch Lo et al. diskutieren aufgrund des Ergebnisses
von Krausz et al. eine indirekte Korrelation zwischen einer zunehmenden Tumorentdifferenzierung und einer höheren SLN-Non-Visualisierung durch eine höhere Rate
axillärer Lymphknotenmetastasen bei undifferenzierten Karzinomen (Lo et al., 2005).
Das Vorliegen einer axillären Lymphknotenmetastasierung zeigte sich auf der einen
Seite in unserer Studie also als prädiktiver Faktor für eine fehlende Visualisierung
nach Radionuklidmarkierung. Auf der anderen Seite zeigte sich in unserer Studie
allerdings auch, dass metastatisch befallene SLN signifikant mehr Aktivität speichern
als freie SLN, bzw. dass bei Vorhandensein mehrerer SLN, der metastatisch befallene
in vielen Fällen die höchste Radionuklid-Speicherung zeigt. Dieses erscheint auf den
ersten Blick widersprüchlich.
Ein ähnliches Ergebnis allerdings zeigt auch die Arbeit von Martin et al. In dieser
Arbeit wies bei Identifikation von mehreren speichernden SLN der metastatisch
befallene in 80% die stärkste Radionuklidanreicherung auf (Martin et al., 2001b). In
unserer Studie waren es 76,5%. Camp et al. kommen zu einem nahezu identischen
Ergebnis. Dort war in 74% der Fälle der metastatisch befallene Lymphknoten
derjenige mit der höchsten Radionuklid-Speicherung (Camp et al., 2004).
Wir stellen die Hypothese auf und erklären uns die intraindividuell höhere Speicherung
in den befallenen SLN dadurch, dass es sich wahrscheinlich bei einer Vielzahl der
nicht befallenen und geringer speichernden Lymphknoten um nachgeschaltete
Lymphknoten handelt.
In unserer Studie konnten wir jedoch nicht nur eine intraindividuell höhere RadionuklidSpeicherung in metastatisch befallenen Lymphknoten im Vergleich zu nicht befallenen
darstellen. Nach Aktivitätskorrektur zeigte sich sogar eine im Mittel höhere
Speicherung aller metastatisch befallenen Lymphknoten im Vergleich zu allen freien
SLN. Metastatisch befallene Lymphknoten scheinen somit eine Art aktivierte
Radionuklid-Speicherung an den Tag zu legen. Unterstrichen wird diese Vermutung
noch einmal durch unser Ergebnis, dass sich eine statistisch signifikant höhere
Radionuklid-Speicherung in Mikrometastasen im Vergleich zu Makrometastasen
zeigte.
Die
geringere
Speicherung
in
Makrometastasen
im
Vergleich
zu
Mikrometastasen sowie auch die häufigere fehlende SLN-Visualisierung bei
vorliegender Metastasierung sind zum einen möglicherweise mit der durch Goyal et al.
54
beschriebenen und bereits oben diskutierten abnehmenden Radionuklid-Speicherung
mit zunehmender prozentualer tumoröser Durchsetzung des Lymphknotens zu
erklären (Goyal et al., 2005). Zum anderen ist bei zunehmender Metastasengröße
eine zunehmende Beeinflussung des Lymphabflusses bzw. dessen Blockade durch
Tumorzellverbände
zu
erwarten,
was
bei
einer
Mikrometastasierung
eher
unwahrscheinlich scheint.
Nathanson et al. konnten in diesem Zusammenhang in ihrer Arbeit zeigen, dass in
metastatisch befallenen Lymphknoten ein signifikant höherer intranodaler Gewebedruck herrscht als in nicht metastatisch befallenen (p=0,0066). Demzufolge kommt es
ab einem gewissen intranodalen Druck, eventuell hervorgerufen durch eine
zunehmende Tumordurchsetzung, sogar zu einer Umkehr des Lymphflusses und
somit zu einer Weiterleitung der Lymphe zu einer nächsten Lymphknotenstationen mit
niedrigerem intranodalem Druck (Nathanson et al., 2011). Dieses Modell erklärt auch
die
Identifikation
von
falsch
negativen
Sentinel-Lymphknoten
bei
axillärer
Lymphknotenmetastasierung.
Die insgesamt höhere Radionuklispeicherung in Mikro- und Makrometastasen durch
eine Aktivierung des Lymphsystems wird auch in der Literatur postuliert. So vermuten
Borgstein et al. eine Steigerung der Phagozytoseleistung der Makrophagen im
Rahmen einer immunogenen Reaktion auf das Tumorantigen (Borgstein et al., 1998).
Diese kann zu einer gesteigerten Phagozytose der Humanalbuminpartikel des
Nanokolloids führen und damit zu einem hierdurch erhöhten Transport sowie einer
erhöhten Speicherung dieser Partikel in Sentinel-Lymphknoten.
Somit fördert augenscheinlich die Anwesenheit von Tumorzellen im Anfangsstadium
der Metastasierung die Radionuklidanreicherung, während eine zunehmende
Durchsetzung des Lymphknotens durch Tumorgewebe bis hin zur vollständigen
Durchsetzung und Verdrängung des lymphatischen Gewebes sowie eine mögliche
Obstruktion
der
zuführenden
Lymphbahn
eine
zunehmende
fehlende
SLN-
Visualisierung bei vorliegender Lymphknotenmetastasierung erklärt (Goyal et al.,
2005; Pelosi et al., 2005).
Auch wenn sich in unserer Studie die Markierung mit Patentblau als signifikant
weniger
erfolgreich
erwies
als
die
Szintigraphie
und
die
intraoperative
Sondendetektion, so war in mehreren Fällen von fehlender Radionuklid-Speicherung
55
noch eine SLN-Identifikation mittels Patentblau möglich. Dieses Ergebnis findet auch
Bestätigung in mehreren Studien, in denen sich ebenfalls zeigte, dass metastatisch
befallene und zum Teil metastatisch bereits subtotal durchsetzte Lymphknoten zwar
keine Radiokolloidspeicherung mehr zeigten, allerdings anhand Blau-Färbung oder
zumindest anhand der zuführenden blauen Lymphbahn im Einzelfall als SLN
identifizierbar waren (Borgstein et al., 2000; Goyal et al., 2005; Pelosi et al., 2005).
Goyal et al. konnten zwar einen signifikanten Zusammenhang zwischen zunehmender
tumoröser
Durchsetzung
und
abnehmender
Radionuklid-Speicherung
zeigen
(p=0,005), ein Einfluss der zunehmenden Tumordurchsetzung auf die Blau-Färbung
war hingegen nicht zu erkennen (p=0,96) (Goyal et al. 2005). In einer Studie von
Borgstein et al., war bei 2 Patientinnen kein SLN per Szintigraphie bzw. Gammasonde
zu identifizieren, hingegen jedoch mittels Patentblau. Die SLN dieser beiden
Patientinnen waren tumorös subtotal durchsetzt (Borgstein et al., 2000). In einer
Studie von Pelosi et al. waren bei 14 Patientinnen SLN nur mittels Radiokolloid
nachweisbar und zeigten keine Blau-Färbung. Von diesen war ein SLN metastastisch
durchsetzt. 11 weitere SLN hingegen waren nur mittels Patentblau nachweisbar und
speicherten kein Radiokolloid. Von diesen 11 SLN waren 9 metastatisch befallen
(Pelosi et al., 2005).
Die Gründe für diese Daten sind möglicherweise in den funktionellen bzw.
morphologischen Grundlagen des lymphatischen Abflusses von Patentblau bzw.
Nanokolloiden zu finden. So ist für den lymphogenen Transport der kleinen Kristalle
der blauen Farbstoffe lediglich ein geringer Restdurchmesser der Lymphgefäße
notwendig und auch kein funktionierendes Makrophagensystem (Pelosi et al., 2005).
Für die wesentlich größeren Nanokolloide muss zum einen ein größerer noch
durchgängiger Lymphgefäßdurchmesser vorhanden sein, zum anderen können auch
hier Tumorzellen ab einem gewissen Maß der Durchsetzung der Lymphknoten die
Makrophagen zunehmend verdrängen und ggf. auch deren phagozytotische Aktivität
herabsetzen (Borgstein et al., 1998; Pelosi et al., 2005; Tanis et al., 2002).
Hier üben somit neben den morphologischen vor allem auch die funktionellen
Veränderungen einen entscheidenden Einfluss. Von Birdwell et al. wird in diesem
Zusammenhang der additive Einsatz von Patentblau bei fehlgeschlagener SLNVisualisierung vorgeschlagen (Birdwell et al., 2001). Im Gegensatz zur routinemäßigen
zusätzlichen Anwendung von Patentblau hat diese Vorgehensweise den Vorteil eines
56
geringeren Kostenaufwands. Ferner wird dadurch das Risiko für das Auftreten einer
Nebenwirkung durch den blauen Farbstoff minimiert.
Die Lokalisation des Primärtumors wurde in mehreren Studien als Einflussfaktor für
die SLN-Visualisierung identifiziert. Straalmann et al. konnten in ihrer 748 Patientinnen
umfassenden Studie einen signifikanten Einfluss der medialen Primärtumorlage auf
eine niedrigere SLN-Identifikationsrate (p<0,05) nachweisen (Straalmann et al., 2008).
Krag et al. errechneten auf Grundlage Ihrer Daten eine höhere Wahrscheinlichkeit für
eine fehlende SLN-Visualisierung bei medialer Lokalisation des Mammakarzinoms
(Odds-Ratio 1) im Vergleich zur zentralen (Odds-Ratio 0,37) und lateralen Lage des
Primärtumors
(Odds-Ratio
0,34)
bzw.
eine
höhere
SLN-Visualisierungs-
wahrscheinlichkeit bei lateraler Lage des Primärtumors (Krag et al., 1998). Goyal et al.
konnten bei Patientinnen mit Primärtumoren, welche nicht im oberen äußeren
Quadranten lagen, eine signifikant höhere Non-Visualisierungsrate ermitteln. In deren
Studie war es bei Primärtumorlage im oberen äußeren Quadranten lediglich bei 1,8%
der Patientinnen zu einer fehlenden SLN-Visualisierung gekommen, während die
Prozentzahlen der Non-Visualisierung in den anderen Quadranten zwischen 6,3% und
10,9% lagen (p=0,008). Hier war der untere innere Quadrant mit 10,9% mit der
höchsten Non-Visualisierungsrate assoziiert (Goyal et al., 2006). Auch in der Studie
von Ahrendt et al. wurde bei Lokalisation des Primärtumors im unteren inneren
Quadranten die höchste Wahrscheinlichkeit für eine fehlende SLN-Visualisierung
ermittelt (p<0,0001). Die Visualisierungsrate bei Lage des Primärtumors im unteren
inneren Quadranten betrug 64,7%. Die Visualisierungsrate bei Primärtumorlage in den
anderen Quadranten lag zwischen 84,1% und 92,8% (Ahrendt et al., 2002). In einer
kleinen, 42 Patientinnen umfassenden Studie von Barnwell et al., waren 4 NonVisualisierungen von SLN zu verzeichnen. Bei 3 dieser Patientinnen war ebenfalls
eine mediale Lage des Primärtumors zu verzeichnen (Barnwell et al., 1998). In
unserer Studie hingegen zeigten sich besonders die medialen Quadranten mit einer
sehr hohen Visualisierungsrate verknüpft, wohingegen eine retroareoläre Tumorlage
mit einer erhöhten Nichtvisualisierung verbunden war. Diese differierenden Ergebnisse
sind unserer Ansicht nach am ehesten durch die gewählte Injektionsmehthode zu
erklären. In den beschriebenen Studien wurde das Radiokolloid peritumoral injiziert, so
dass bei Injektion in einen medialen Quadranten der Lymphweg in die Axilla bei
diesen Patientinnen am längsten war und somit auch mit potentiell mehr Störfaktoren
57
verbunden. In unserer Studie führten augenscheinlich retroareolär gelegene Tumoren
zu einer Abflussstörung der in unmittelbarer Nähe injizierten Radiokolloide, was am
ehesten durch eine Lymphbahnaffektion durch Tumorinvasion oder Druck zu erklären
ist. Bei medialer Tumorlage und periareolärer Injektion ist eine direkte Affektion des
Lymphabflusses durch den Tumor zwischen Areola und Axilla quasi ausgeschlossen.
Unter Betrachtung der gesamten Brust als einer einzigen Lymphabflusseinheit und der
tumorlokalisationsbezogenen Unabhängigkeit der intradermalen periareolären SNB
wurde ihre Anwendung auch für Patientinnen mit multizentrischen oder multifokalen
Karzinomen ermöglicht. In vielen Zentren waren diese vormals von der SNB
ausgeschlossen (Bonnema et al., 2002) oder wurden als Kontraindikation für die
Durchführung einer SNB angesehen (Uren et al., 1995). Studien bei Patientinnen mit
multizentrischen und multifokalen Karzinomen zeigten hinsichtlich Detektions- und
falsch negativer SLN-Rate keine Unterschiede im Vergleich zu unifokalen Karzinomen
(Knauer et al., 2006; Layeeque et al., 2003; Lo et al., 2009). Diese Ergebnisse finden
in unserer Studie Bestätigung. Multizentrische und multifokale Mammakarzinome
waren nicht mit einer signifikant geringeren Visualisierungsrate assoziiert. Holl et al.,
untersuchten die Falsch-Negativ-Rate bei multifokalen/multizentrischen Karzinomen
und fanden bei peritumoraler Injektion eine Rate von 26,3%, welche nach Wechsel auf
die subareoläre Injektionsmethode auf 5,6% sank (Holl et al., 2008).
In mehreren Studien erwies sich ferner ein zunehmender BMI der Patienten als
prädiktiver Faktor für eine fehlende SLN-Visualisierung. In Studien von Goyal et al.
sowie Soran et al. zeigten sich signifikant weniger SLN-Visualisierungen bei
Patientinnen mit einem BMI > 30 kg/m2 (p<0,0001) (Goyal et al., 2006; Soran et al.,
2007). In Studien von Cox et al. und von Derossis et al. zeigte sich eine zunehmend
geringere Radionuklid-Speicherung in SLN mit zunehmendem BMI (p<0,001 bzw.
p=0,002) (Cox et al., 2002; Derossis et al., 2003).
Der Body-Mass-Index erwies sich in unserer Untersuchung in der logistischen
Regression nicht als prädiktiver Faktor für eine fehlende SLN-Visualisierung,
möglicherweise statistisch bedingt durch das inhomogene Patientenklientel unserer
Studie. Als Ursache für eine zunehmende fehlende SLN-Identifikation bei adipösen
Patienten werden diskutiert, dass es zu einem zunehmenden lipomatösen Umbau der
Lymphknoten kommt und damit einem zunehmendem Funktionsverlust bzw. zu einer
58
zunehmenden Verdrängung des funktionsfähigen Lymphknotengewebes, so dass der
Radionuklid-Uptake vermindert ist (Cox et al., 2002; Goyal et al., 2006). Auch
diskutiert wird in diesen Studien ein störender Einfluss des vermehrten subcutanen
Fettgewebes auf den Lymphabfluss.
Ferner sind die zunehmende Schwächung der Gammastrahlung und die damit
verbundene schwierigere Detektion durch das über dem SLN liegende Fettgewebe zu
berücksichtigen (Goyal et al., 2006). Hinzu kommt, dass bei adipösen Patienten durch
den größeren Patientenumfang ein größerer Abstand des Gammakamerakopfes zur
Axilla herrscht, was eine zusätzliche Schwächung des Signals bedeutet.
In fettgewebsreichen, großen Mammae ist weiterhin die Erstdiagnose eines Tumors
häufig verspätet, so dass sich hier aufgrund des schwierigeren Palpationsbefundes bei
Erstdiagnose eines Mammakarzinoms häufig bereits größere Tumoren (p=0,019)
zeigen sowie eine
höhere Rate einer axillären Lymphknotenmetastasierung
(Carmichael, 2006; Ingram et al., 1989; Sellahewa et al., 2008). Diese wiederum ist
ein signifikanter Einflussfaktor für eine fehlende SLN-Visualisierung. Auch zu beachten
ist, dass die Identifikation von Lymphknoten in einer fettreichen Axilla eine größere
Anforderung an den Chirurgen stellt, so dass hier der Erfahrung des Chirurgen eine
besondere Rolle zukommt.
Im Gegensatz zu anderen Studien zeigte sich das Alter der Patientinnen ebenfalls als
nicht signifikanter prädiktiver Faktor für eine fehlende SLN-Visualisierung in unserer
Studie. In der Literatur wird auch dieser Faktor kontrovers diskutiert und mehrere
Arbeitsgruppen haben das Patientinnenalter als prädiktiven Faktor identifiziert, der mit
einem erhöhten Risiko einer fehlenden SLN-Visualisierung und -Detektion verbunden
ist. In einigen Studien war das Altersdurchschnitt in den Patientinnengruppen mit
fehlgeschlagener SLN-Identifikation signifikant höher (p=0,019 – p<0,001) (Birdwell et
al., 2001; Straver et al., 2010; Tanis et al., 2002). In den anderen Studien waren bei
Patientinnen über 50 Jahren signifikant mehr fehlgeschlagene SLN-Identifizierungen
zu verzeichnen (p=0,002 - p<0,001) (Derossis et al., 2003; Rousseau et al., 2005;
Soran et al., 2007; Tafra et al., 2001). Ferner zeigte sich eine geringere Anzahl
identifizierter SLN und eine geringeren Radionuklid-Speicherung in den jeweiligen
SLN bei Patientinnen über 50 Jahren (p<0,001 bzw. p=0,005) (Cox et al., 2002; Dede
et al., 2008).
59
Eine mögliche Erklärung für eine geringere oder fehlende Radionuklispeicherung
sehen Birdwell et al. und Cox et al. in einem mit zunehmendem Alter abnehmendem
Gewebsturgor, welcher auch mit einem abnehmendem intralymphatischen Druck
verbunden ist. Weiterhin wird die zunehmende fettige Degeneration der Lymphknoten
mit zunehmendem Alter von beiden Autoren als Ursache diskutiert. Tafra et al. sehen
einen weiteren Grund in einer möglichen Rarefizierung des Lymphbahnnetzes beim
fortschreitenden lipomatösen Umbau der postmenopausalen Brust (Tafra et al., 2001).
Als Grund dafür, dass das Alter in unserer Studie nicht als signifikanter Faktor
ausgemacht werden konnte, ist noch einmal die Patientenselektion zu diskutieren. Alle
o.g. Studien beschränkten sich im Wesentlichen auf die Untersuchung von
Patientinnen mit T1- und T2- Tumoren. Lediglich Derossis et al. hatten in ihrer Studie
auch eine größere Anzahl mit Patientinnen mit T3-Tumoren erfasst. Somit mag die
heterogene Patientinnen-Zusammenstellung in unserer Studie dazu beigetragen
haben, das Alter statistisch nicht als signifikanten Einflussfaktor zu identifizieren.
Ein signifikanter Einfluss eines vorherigen operativen Eingriffes auf eine zunehmende
SLN-Nonvisualisierung war in unserer Studie nicht auszumachen. Eine stattgehabte
exzisionale Biopsie oder ein vorheriger operativer Eingriff an der erkrankten Brust
wurde temporär für eine SNB aufgrund der wahrscheinlichen Beeinflussung des
ursprünglichen Lymphabflusses und seiner eventuellen Zerstörung durch den
operativen Eingriff als relative Kontraindikation betrachtet (Cheng et al., 2011). Studien
bei Patientinnen, welche im Rahmen eines ästhetischen Eingriffs voroperiert worden
waren, sei es im Rahmen einer Reduktionsplastik oder durch das Einbringen eines
Implantats, zeigten hingegen SLN-Visualisierungsraten zwischen 96% und 100%
(Gray et al., 2004; Kiluk et al., 2010; Koizumi et al., 2004). Aufgrund der sehr guten
Visualisierungsraten wird diskutiert, dass im Rahmen des operativen Eingriffs zerstörte
Lymphgefäße sich sehr schnell regenerieren bzw. der Lymphfluss über nicht zerstörte
Lymphbahnen kollateralisiert wird (Filippakis et al., 2007). Unter Berücksichtigung der
Annahme, dass die Brust als ganzes eine Abflusseinheit darstellt, sollte dies auch die
Falsch-Negativ-Rate bei der SNB ebenfalls nicht beeinflussen. Nach radikaleren
operativen Eingriffen an der Brust sinkt die Visualisierungsrate deutlich, macht eine
SNB jedoch nicht unmöglich. In einer Studie von Karam et al. konnte bei Patientinnen,
bei denen vormals bereits eine Mastektomie durchgeführt worden war, in 65% der
Fälle ipsilateral eine erfolgreiche SNB durchgeführt werden (Karam et al., 2008). Bei
60
diesen Patientinnen wird ein erhöhtes Risiko einer falsch negativen SNB diskutiert,
ohne dass dies jedoch durch valide Daten gesichert werden konnte (Filippakis et al.,
2007, Lyman et al., 2005). Unsere Studie steht somit im Einklang mit den
Literaturergebnissen. Einschränkend ist jedoch zu unserer Studie zu erwähnen, dass
die Anzahl der Patientinnen mit Voroperation sehr gering war (n=9) und auch keine
genauen Kenntnisse über die Art der Voroperationen herrschten.
Einige Studiengruppen erweiterten das Einsatzfeld der SNB noch weiter und konnten
bei Patientinnen mit bereits stattgehabter SNB bei Rezidiven und sogar bei
Patientinnen mit bereits stattgehabter axillärer Lymphknotendissektion erneut SLN
identifizieren, jedoch mit deutlich niedrigeren Visualisierungsergebnissen zwischen
29% und 75% (Kaur et al., 2011; Port et al., 2007; Tasevski et al., 2009).
In Einklang mit den Angaben aus der Literatur ergab sich in unserer Studie kein
statistisch signifikanter Einfluss der Tumorhistologie auf eine SLN-Nonvisualisierung
(Birdwell et al., 2001; Brenot-Rossi et al., 2003; Goyal et al., 2006; Pelosi et al., 2005;
Rousseau et al., 2005). Straver et al. ermittelten in ihrer Studie eine niedrigere SLNIdentifikationsrate bei Patientinnen mit nicht duktalem und nicht lobulärem Mammakarzinom (p=0,009), jedoch bleiben Gründe für dieses Ergebnis in der Diskussion
weiter offen und können durch die Autoren selbst nicht weiter erklärt werden (Straver
et al., 2010).
Limitation der vorliegenden Studie war u.a. der retrospektive Aufbau und die damit
verbundene zwar sehr gute, jedoch nicht ganz vollständige Datenlage. Nicht in allen
Akten und OP-Berichten war gleichsam sorgfältig dokumentiert worden, so dass
einzelne Informationen über Patientinnen nicht zu gewinnen waren. Auch die
Tatsache, dass für die SNB keine Falsch-Negativ-Rate bestimmt werden konnte, da
alle Patientinnen mit metastatisch nicht befallenem SLN keiner Axilladissektion
zugeführt wurden, stellt eine weitere Limitation dar. Ferner fand kein Follow-up statt.
Nicht untersucht werden konnte in unserer Studie weiterhin der Einfluss der Erfahrung
der jeweiligen Chirurgen, welche für die alleinige Durchführung einer SNB in
unterschiedlichem Maße gefordert wird (Bauernfeind et al., 2004). Zudem konnte in
unserer Studie bei fehlender chirurgischer Berücksichtigung nicht auf die Rolle der
parasternalen Lymphknoten eingegangen werden. In der Literatur finden sich nach
intraparenchymaler Tracerinjektion in bis zu 20% Mammaria-interna-Lymphknoten in
61
der Szintigraphie, nach intradermaler Injektion treten sie nicht auf (Bauernfeind et al.,
2004). Da eine Metastasierung in parasternale Lymphknoten bei unauffälligem
axillären Lymphknotenstatus jedoch selten ist und die Biopsie dieser Lymphknoten
anspruchsvoll, werden auch visualisierte parasternale Lymphknoten zumeist nicht
berücksichtigt (Czech, 2006).
Der Szintigraphie steht in der Sentinel-Lymphknoten-Diagnostik eine feste Rolle zu,
auch wenn durch sie identifizierte Mammaria-interna-Lymphknoten meist keinen
weiteren Einfluss auf die Therapie der Patientinnen haben. Die Szintigraphie
identifiziert bei fehlender SLN-Visualisierung bereits im Vorfeld Patientinnen, deren
Risiko für eine fehlende intraoperative SLN-Identifikation erhöht ist. Diese Patientinnen
wiederum tragen ein erhöhtes Risiko für eine axilläre Lymphknotenmetastasierung
(Brenot-Rossi et al., 2003). Auch kann eine irreguläre Verteilung des Radiokolloids auf
eine Verlegung der primären Lymphabflusswege hindeuten und somit ein Hinweis auf
das Vorliegen einer axillären Lymphknotenmetastasierung sein (Nakashima et al.,
2010).
Nach Diskussion aller Ergebnisse ist es naheliegend, die Radiokolloid-Methode als
Methode der Wahl für die SNB zu erachten. Diese sollte allerdings bei fehlender oder
nicht eindeutiger SLN-Identifikation durch die Blau-Methode ergänzt werden, was in
einigen Fällen eine SLN-Identifikation trotz fehlgeschlagener Radionuklidmarkierung
ermöglicht.
Die signifikant höhere fehlende SLN-Visualisierung in Abhängigkeit von zunehmender
Tumorgröße, Grading und axillärer Lymphknotenmetastasierung verleiten zu der
Hypothese, dass der dominante prädiktive Faktor für eine fehlende SLN-Visualisierung
und -Detektion eine direkte oder indirekte Verlegung oder Behinderung des Lymphabflusses zu den SLN ist.
Die in unserer Studie nicht signifikant höhere fehlende SLN-Identifikation bei
Patientinnen mit multizentrischen Karzinomen ist Argument dafür, multizentrische
Mammakarzinome nicht als Kontraindikation für eine SNB anzusehen. Aufgrund der
geringeren SLN-Visualisierungsrate nach neoadjuvanter Chemotherapie sprechen
unsere Daten dafür, eine SNB vor deren Beginn durchzuführen. Ggf. müssen weitere
Studien zeigen, ob Patientinnen unter besonderen Umständen auch nach neoadjuvanter
Chemotherapie
genauso
von
62
einer
SNB
profitieren.
Weitere
Untersuchungen sollten auch zeigen, ob die signifikant höhere Radionuklidspeicherung in Mikrometastasen und die damit verbundene sichere Identifikation
dieser Lymphknoten als Grundlage dafür dienen kann, in Zukunft bei isoliertem
Vorliegen einer Mikrometastasierung ohne Nachweis von Makrometastasen nach SNB
generell auf eine Axilladissektion zu verzichten.
63
5 Zusammenfassung
Die SLN-Szintigraphie und -Identifikation sind Grundlage einer jeden erfolgreichen
SLN-Biopsie.
Die
Szintigraphie
gibt
Informationen
über
Lage,
Anzahl
und
Verteilungsmuster der SLN und identifiziert bei fehlender Visualisierung bereits
präpoperativ Patientinnen, welche ein erhöhtes Risiko einer erfolglosen SNB
aufweisen.
Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war es, die Sensitivitäten der periareolär injizierten
SLN-Szintigraphie und der intraoperativen Sondenmessung beim Mammakarzinom
auch im Vergleich zur SLN-Identifikation mit Patentblau zu untersuchen und hierbei zu
evaluieren, ob sich prädiktive Faktoren finden lassen, welche eine fehlende SLNVisualisierung und -Identifikation begünstigen. Ferner sollte ein quantitativer Vergleich
des Speicherverhaltens von metastatisch befallenen SLN und Tumorzell-freien SLN
erfolgen.
Als zu untersuchende Prädiktoren gewählt wurden Patientinnenalter, BMI, das
Vorliegen
einer
axillären
Lymphknotenmetastasierung,
Tumorlokalisation,
Voroperation an ipsilateraler Brust, Histologie des Primärtumors, Tumorgröße und –
stadium, Grading, Lymphangiosis, Hämangiosis und präoperative neoadjuvante
Chemotherapie.
Wir schlossen retrospektiv 584 Patientinnen mit 587 Mammakarzinom-Erkrankungen
in unsere Studie ein. In diesem Patientenkollektiv erwies sich in Konkordanz zu
Literaturdaten die intraoperative Sondendetektion nach periareolärer Tracerinjektion
signifikant sensitiver als die SLN-Szintigraphie und diese noch einmal signifikant
sensitiver als die SLN-Identifikation mittels Patentblau.
Als statistisch signifikante Prädiktoren, welche mit einer erhöhten Rate fehlender SLNVisualisierungen bzw- Identifikationen verbunden sind, stellten sich in unserer Studie
das
Vorliegen
einer axillären
Lymphknotenmetastasierung,
eine
präoperative
neoadjuvante Chemotherapie, Tumorlokalisation, Grading und Tumorgröße heraus.
Hinsichtlich Tumorgröße und –stadium lässt sich festhalten, dass eine fehlende SLNVisualisierung zunehmend gehäuft auftrat bei einer Tumorgröße von über 5 cm.
Die Ergebnisse lassen es insgesamt als naheliegend erscheinen, dass der dominante
prädiktive Faktor für eine fehlende SLN-Visualisierung und -Detektion die direkte oder
64
indirekte Verlegung oder Behinderung des Lymphabflusses in bzw. zu dem oder den
SLN ist. Unter Berücksichtigung der periareolären Tracerinjektion kann dies auch als
Erklärung für die bei uns ermittelte signifikant häufigere fehlende SLN-Visualisierung
bei retroareolärer Tumorlokalisation herangezogen werden.
Multizentrische Karzinome zeigten in unserer Studie nach periareolärer Tracerinjektion
keine statistisch signifikant erhöhte Nonvisualisierung.
Ein signifikanter Zusammenhang zwischen zunehmendem Patientinnenalter sowie
zunehmendem BMI und einer zunehmend geringeren SLN-Identifikation konnte in
unserem Patientenkollektiv ebenfalls nicht reproduziert werden.
Metastatisch befallene SLN zeigten eine signifikant höhere Radiokolloid-Speicherung
als nicht befallene SLN. SLN mit Mikrometastasen zeigten noch einmal eine signifikant
höhere Radiokolloid-Speicherung als SLN mit Makrometastasen.
Die Studienergebnisse legen nahe, dass die Radiokolloid-Methode die Methode der
Wahl ist. Bei fehlender SLN-Identifikation kann allerdings die additive Blau-Markierung
die Identifikation eines SLN ermöglichen, so dass der Einsatz von Patentblau in Fällen
fehlender SLN-Identifikation in der Radionuklid-Methode zu empfehlen ist.
Unsere Ergebnise lassen den Schluss zu, dass es für die Patientinnen vorteilhaft sein
kann, die SNB vor der neoadjuvanten Chemotherapie durchzuführen. Wir postulieren,
dass Patientinnen mit multizentrischen Karzinomen bei periareolärer Tracerinjektion
die SNB nicht vorenthalten werden sollte. Die besonders hohe RadiokolloidSpeicherung in SLN mit Mikrometastasen sorgt für deren sichere Identifizierung und
kann als Argument dafür herangezogen werden, in Zukunft gegebenenfalls auch bei
Patientinnen, welche bei klinisch unauffälligem Lymphknotenstatus lediglich eine
Mikrometastase aufweisen, konsequent auf eine Axilladissektion zu verzichten. Dies
muss jedoch Gegenstand weiterer Studien sein.
65
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7 Tabellen- und Abbildungsverzeichnis
7.1
Tabellen
Tab.3/1: Auswertungsübersicht aller untersuchten signifikanten Prädiktoren…………39
Tab. 3/2: Auswertungsübersicht aller untersuchten nicht signifikanten
Prädiktoren……………………………………………………………………………………40
7.2
Abbildungen
Abb. 1/1: Lymphgefäßnetz der Mamma…………………………………………………….9
Abb. 2/1: Periareoläre Radiokolloidinjektion……..……………………………………..…18
Abb. 2/2: Statische Aufnahmen an der Gammakamera und SLN-Markierung auf der
Haut...………………………………………………………………………………………….19
Abb. 2/3: Bilddokumentation einer SLN-Szintigraphie mit statischen Aufnahmen von
ventral und lateral, 2 h 45 min nach Tracerapplikation, mit intensivem Speichersignal
der linken Brust (Injektionsareal) und einem speichernden axillären Fokus (SLN)
links……………………………………………………………………………………………20
Abb. 2/4: Verwendete Gammasonde: „Navigator GPS“ zur intraoperativen SLNDetektion……………………………………………………………………………………...21
Abb. 3/1: Fehlgeschlagene SLN-Identifikation bei SLN-Szintigraphie, Sondendetektion
und Kombination aus intraoperativer Sondendetektion und intraoperativer Markierung
mittels Patentblau, p<0,001…………………………………………………………………27
Abb. 3/2: Mittelwert und Standardabweichung der Anzahl mittels Sonde bzw.
Szintigraphie identifizerten SLN…………………………………………………………….28
83
Abb. 3/3: Anzahl nachgewiesener SLN in Szintigraphie und intraoperativer
Sondendetektion im Vergleich, p<0,001…………………………………………………..29
Abb. 3/4: Mittelwert und Standardabweichung mittels Sonde, Szintigraphie oder BlauMarkierung identifizerter SLN……………………………………………………………….30
Abb. 3/5: Anzahl nachgewiesener SLN in Szintigraphie und Blau-Markierung
imVergleich, p= 0,01……………………………………………………………….…………30
Abb. 3/6: Graphische Darstellung der Altersverteilung des
Patientinnengesamtkollektivs……………………………………………………………….31
Abb. 3/7: Prozentualer Anteils der Seitenverteilung der Mammakrzinome sowie
prozentualer Anteil negativer SLN-Szinigraphien je Seite……………………………….32
Abb. 3/8: Tumorlokalisation mit prozentualer Angabe der nicht erfolgreichen
Szintigraphien je Lokalisation, p=0,016……………………………………………………33
Abb. 3/9: Tumorstadium mit prozentualer Angabe der jeweils nicht erfolgreichen
Szintigraphien, p=0,02……………………………………………………………………….34
Abb. 3/10: Histologie mit prozentualer Angabe der jeweils nicht erfolgreichen
Szintigraphien, p=0,537……………………………………………………………………..35
Abb. 3/11: Grading mit prozentualer Angabe der jeweils nicht erfolgreichen
Szintigraphien, p=0,03……………………………………………………………………….36
Abb. 3/12: Fehlgeschlagene SLN-Szintigraphie bei Nachweis axillärer
Lymphknotenmetastasen in den untersuchten SLN im Vergleich zu metastatisch nicht
befallenen SLN, p=0,001……………………………………………………………………37
84
Abb. 3/13: Fehlgeschlagene SLN-Szintigraphie bei Nachweis einer
Lymphgefäßinvasion im Vergleich zu histologisch nicht befallenen Lymphgefäßen,
p=0,172……………………………………………………………………………..………...38
Abb. 3/14: Fehlgeschlagene SLN-Szintigraphie bei Nachweis einer Blutgefäßinvasion
im Vergleich zu histologisch nicht befallenen Blutgefäßen, p=0,125…….…….………38
Abb. 3/15: Fehlgeschlagene SLN-Szintigraphie neoadjuvant vorbehandelter
Patientinnen im Vergleich zu den Patientinnen ohne vorherige neoadjuvante
Chemotherapie, p<0,001…………………………………………………………..………..39
Abb. 3/16: Fehlgeschlagene SLN-Szintigraphie bei vormals stattgehabter Operation
der ipsilateralen Brust im Vergleich zu vorher ipsilateral nicht operierten Patientinnen,
p=0,126………………………………………………………………………………………..40
Abb. 3/17: Intraindiviueller Vergleich der maximal gespeicherten Aktivität zwischen
metastatisch befallenen und metastatisch nicht befallenen SLN, p<0,001…………....43
Abb. 3/18: Mittelwert und Standardabweichung der zeitkorrigierten
Radionuklidaneicherung in cts/injMBq der metastatisch befallenen SLN im Vergleich
zu den nicht befallenen SLN, p=0,049……………………………………………………..44
85
8 Danksagung
Mein besonderer beruflicher Dank gilt Frau PD Dr. med. Inga Buchmann für die
Überlassung des Themas, ihre wertvollen Tipps und Anregungen, ihre Motivation
sowie die außerordentlich gute Betreuung während des gesamten Zeitraumes.
Weiterer Dank gilt Frau Dr. med. Kathrin Röder aus der Klinik für Gynäkologie und
Geburtshilfe für die Beantwortung meiner Fragen, die Überlassung von Daten und den
Zugang zu den Datenbanken der Gynäkologie.
Bedanken möchte ich mich hiermit auch ausdrücklich beim Personal des Archivs der
Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe für das unermüdliche Heraussuchen von
Akten. In der Abteilung für Nuklearmedizin gebührt der Dank für diese Tätigkeit Frau
Marion Steinbach.
Auf privater Ebene danke ich natürlich zuallererst meiner Ehefrau Izabela für ihr
grenzenloses Verständnis, ihre Rücksichtnahme, ihre Zuwendung, ihre Liebe und
Unterstützung, ohne die diese Arbeit für mich so nicht vorstellbar und möglich
gewesen wäre.
Ein ganz besonderer Dank gebührt schließlich meinen Eltern, welche mich Zeit
meines Lebens unterstützt haben und durch ihre Liebe und Vermittlung von Sicherheit
das Fundament schufen, auf dem ich heute stehen kann.
86
9 Lebenslauf
Persönliche Daten:
Name:
Ingo Janssen
Geburtsdatum:
29.05.1977
Geburtsort:
Norden
Eltern:
Karla und Hinrich Janssen
Nationalität:
deutsch
Familienstand:
verheiratet
Schulausbildung:
1984-1988
Grundschule Upgant-Schott
1988-1990
Orientierungsstufe Marienhafe
1990-1997
Ulrichsgymnasium Norden
Beruflicher Werdegang:
07/1997
Eintritt in die Sanitätsoffizierslaufbahn der Bundeswehr
04/1998 - 06/2004 Beurlaubung zum Studium der Humanmedizin am
Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf
09.06.2004
Dritter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
06/2004 -12/2005
Assistenzarzt im Bundeswehrkrankenhaus Hamburg,
Abteilung VIII, Radiologie
01/2005 -12/2008
Truppenarzt im Sanitätszentrum Lüneburg
Theodor-Körner-Kaserne
01/2007-05/2007
Auslandseinsatz Prizren/Kosovo
01/2009
Assistenzarzt im Bundeswehrkrankenhaus Hamburg
Abteilung VIII, Radiologie
Seit 01/2009
Assistenzarzt in der Klinik für Radiologie und Nuklearmedizin
am Universitätsklinikum Schleswig Holstein, Campus Lübeck
Promotion:
06/2009 - 02/2011 Erhebung der Daten der Dissertation und Auswertung
03/2011 - 12/2011 Fertigstellung der Dissertation
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