immundefekte - Zentrum für Humangenetik und

Mevalonatkinase-Defizienz/Hyper-IgD-und-periodisches-Fiebersyndrom
(HIDS) - Mevalonazidurie
Stufe I: DNA-Sequenzierung der häufigst betroffenen 6 Exons, MVK-Gen
Stufe II: Komplettsequenzierung, MVK-Gen
Kinder- und Jugendmedizin*
Neurogenetik
Humangenetik
Laboratoriumsmedizin
Mikrobiologie/Virologie
Transfusionsmedizin
Pathologie
*nicht vertragsärztlich tätig
Molekulargenetik
Pharmakogenetik/Nutrigenetik
Stoffwechselgenetik
Zytogenetik
Reproduktionsgenetik
Molekulare Onkologie
Immungenetik
Immunbiologie/Klinische Chemie
TNF-Rezeptor-1-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS)
Stufe I: DNA-Sequenzierung der häufigst betroffenen 5 Exons, TNFRSF1AGen
Stufe II: Komplettsequenzierung, TNFRSF1A-Gen
Abstammungsanalysen
Bioinformatik
Agammaglobulinämie Typ Bruton (XLA)
Stufe I: Komplettsequenzierung, BTK-Gen
Stufe II: MLPA-Deletionsdiagnostik, BTK-Gen
Autoimmun-Polyendokrinopathie-Syndrom (APECED)
Komplettsequenzierung, AIRE-Gen
Wiskott-Aldrich-Syndrom (WAS)
Komplettsequenzierung, WAS-Gen
X-gekoppeltes lymphoproliferatives Syndrom (XLP1)
Komplettsequenzierung, SH2D1A-Gen
Anforderung
IMMUNDEFEKTE
Ü-Schein Muster 10 mit folgenden Angaben
Ausnahmekennziffer: 32010
Diagnose: z.B. FMF, CAPS, HIDS, TRAPS, XLA, APECED, WAS oder XLP1
ICD-10 Code: z.B. [E85.0, G03.1, R77.1, R50.80, D80.0, E31.9, D82.0 oder
D82.3], ICD-10-Codierung s. auch Parameterliste
Auftrag: z.B. Stufe I: Mutationssuche 4 Exons, MEFV-Gen und/oder
Stufe II: Komplettsequenzierung, MEFV-Gen
Akkreditiert nach DIN EN ISO/ IEC 17025,DIN EN ISO 15189, EFI-Akkreditierung
Hinweis: Schriftliche Einwilligungserklärung gemäß GenDG erforderlich
www.medizinische-genetik.de
Material
2 ml EDTA-Blut
Methode
Aus genomischer DNA werden die entsprechenden kodierenden Exons einschließlich der Intron- / Exon-Spleißstellen der entsprechenden Gene amplifiziert und mittels Sanger-Methode sequenziert.
Dauer der Untersuchung
Stufe I + II: ca. 2-3 Wochen
Literatur
Ozen et Bilginer, Nat Rev Immunol doi: 10.1038/nrrheum. 2013.174. (2013) / Shinar
et al, Ann Rheum Dis 71:1599 (2012) / Grumbt et al, Kinderärztliche Praxis 82:232
(2011) / Farmand et al, Leitlinie AWMF (2011) / Al-Herz et al, Front Immunol 2:1
(2011)
Hereditäre periodische Fiebersyndrome
Primäre Immundefekterkrankungen
Z ENTRUM FÜR H UMANGENETIK UND L ABORATORIUMSDIAGNOSTIK (MVZ)
Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen
Medizinisches Versorgungszentrum
Lochhamer Str. 29
82152 Martinsried
DEUTSCHLAND
Tel: +49.89.895578-0
Fax: +49.89.895578-780
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Version 1.2/19.02.2014
Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS) - familiäres kälteassoziiertes Syndrom (FCAS), Muckle-Wells-Syndrom (MWS), NOMID/CINCA
Stufe I: DNA-Sequenzierung Exon 3, NLRP3-Gen
Stufe II: Komplettsequenzierung, NLRP3-Gen
Wiss. Fachabteilungen
Dr. Klein, Dr. Rost und Kollegen
Familiäres Mittelmeerfieber (FMF)
Stufe I: DNA-Sequenzierung der häufigst betroffenen 4 Exons, MEFV-Gen
Stufe II: Komplettsequenzierung, MEFV-Gen
Facharztbereiche
Z ENTRUM FÜR H UMANGENETIK UND L ABORATORIUMSDIAGNOSTIK (MVZ)
Diagnostik
Hereditäre periodische Fiebersyndrome
Hereditäre periodische Fiebersyndrome (HPF) gehören zur Gruppe der
monogenen autoinflammatorischen Syndrome, die mit einer Überaktivierung des angeborenen Immunsystems assoziiert sind. Charakteristisch
sind meist in der Kindheit beginnende, rezidivierende Fieberepisoden von
unterschiedlicher Häufigkeit und Dauer, die von einer systemischen Entzündung insbesondere der serösen Grenzflächen, Gelenke, Augen, Haut
und des Gastrointestinaltrakts begleitet werden. In den symptomfreien Intervallen zeigen die Betroffenen häufig eine subklinische Inflammation, die
als Risikofaktor für die Langzeitkomplikation Amyloidose gilt. HPF sind seltene Erkrankungen, deren variable phänotypische Ausprägung die diagnostische Abklärung erschwert. Bei klinisch unklaren Fällen ist daher die
molekulargenetische Diagnostik essenziell, um die Diagnose zu sichern.
Mutationen sind nicht ausschließlich mit einem der 3 Krankheitsbilder assoziiert. Bei einem Teil der CAPS-Patienten kann mit herkömmlichen Verfahren keine Mutation im NLRP3-Gen nachgewiesen werden, wobei neue
Studien unter Verwendung von Next Generation Sequencing zeigen, dass
bei einigen dieser Patienten somatische NLRP3-Mosaike vorliegen.
Primäre Immundefekterkrankungen
Primäre Immundefekte sind angeborene Störungen des Immunsystems,
die sich durch eine erhöhte Anfälligkeit für Infektionen, Allergien, Autoimmun- und Krebserkrankungen manifestieren. Inzwischen sind mehr als
180 verschiedene – meist bereits molekulargenetisch definierte – primäre
Immundefekte bekannt, die entsprechend der IUIS-Klassifikation (2011)
in 8 Gruppen eingeteilt werden.
14%
9%
7%
5%
57%
Immundefekte, bei denen der Antikörpermangel im Vordergrund steht
Kombinierte T- und B-Zelldefekte
Andere gut definierte ImmundefektSyndrome
Erkrankungen mit Immundysregulation
Defekte der Phagozytenzahl
und/oder -funktion
Defekte der natürlichen Immunität
Komplementdefekte
Autoinflammatorische Erkrankungen
Abb. 3: Häufigkeiten der Immundefektklassen (anhand des ESID-Registers)
Abb. 1: Cryopyrin ist ein intrazellulärer Rezeptor, der verschiedene pathogen- und
danger-assoziierte molekulare Muster (PAMP, DAMP) erkennt und dadurch in
eine aktive Form überführt wird. Weitere Proteine werden rekrutiert, die das Inflammasom bilden. Das MEFV-Genprodukt Pyrin ist ebenfalls an diesem Proteinkomplex beteiligt. IL-1β vermittelt die Entstehung von Fieber, Aktivierung von
Leukozyten und Produktion weiterer Entzündungsmediatoren. TNF-α bindet an
TNFR1 und löst über NFκB ebenfalls die Synthese von Entzündungsmediatoren
aus. Mutationen im MVK-Gen führen vermutlich über eine Verminderung der Isoprenoidkonzentration zur Dysregulation der IL-1β-Produktion.
Familiäres Mittelmeerfieber (FMF)
FMF ist die häufigste Form der HPF und wird überwiegend durch autosomalrezessive Mutationen im MEFV-Gen verursacht. Betroffen sind vor allem
Bewohner des östlichen Mittelmeerraums. Die meisten FMF-Fälle sind auf
wenige, häufige Mutationen zurückzuführen, so dass durch die Analyse weniger Exons bereits ca. 98% der Mutationen erfasst werden. Allerdings sind
bei etwa 20 – 30% der klinischen eindeutigen FMF-Fälle keine oder nur eine
Mutation im MEFV-Gen nachweisbar. Darüber hinaus gibt es Sequenzvarianten, deren klinische Bedeutung bislang nicht eindeutig geklärt ist.
Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome (CAPS)
Die Gruppe der CAPS umfasst drei sehr seltene autosomal-dominant vererbte Erkrankungen, die durch Mutationen im NLRP3-Gen verursacht werden: das familiäre kälteassoziierte Syndrom (FCAS), das Muckle-WellsSyndrom (MWS) und das NOMID-Syndrom treten, aufgrund der Schwere der
Erkrankung, Mutationen meist sporadisch auf. Viele der bisher beschriebenen
Abb. 2: Diagnostischer Algorithmus bei Kindern mit HPF (mod. n. Gattorno et al, Curr
Opin Pediatr 22:771, 2011). Werden die FMF-Kriterien (Tel Hashomer) nicht erfüllt
und läßt auch die ethnische Herkunft nicht auf FMF schließen, sollte die Fieberdauer
berücksichtigt und erkrankungsspezifische Symptome erfragt werden. Eine sorgfältige Familienanamnese kann Rückschlüsse auf den Vererbungsgang geben. FMF und
HIDS werden autosomal-rezessiv, TRAPS und CAPS autosomal-dominant vererbt.
Mevalonatkinase-Defizienz/Hyper-IgD-und-periodisches-Fiebersyndrom (HIDS)
HIDS, bei dem man weltweit von einigen hundert Fällen ausgeht, wird autosomal-rezessiv vererbt und ist mit Mutationen im MVK-Gen und einer reduzierten Aktivität der Mevalonatkinase assoziiert. Mutationen, die eine
nahezu komplette Enzym-Defizienz zur Folge haben, führen zum schweren
Bild der Mevalonazidurie. HIDS manifestiert sich im Gegensatz zu FMF und
TRAPS fast ausnahmslos in der frühen Kindheit. Bis zu 80% der Patienten
weisen erhöhte IgD-Serumkonzentrationen auf, die jedoch unspezifisch
sein können. Daher ist meist eine genetische Diagnostik angezeigt.
TNF-Rezeptor-1-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS)
TRAPS wird autosomal-dominant vererbt. Ursächlich sind Mutationen im
TNFRSF1A-Gen, das für den TNF-Rezeptor-1 kodiert. Ein großer Teil der
Mutationen betrifft konservierte Cysteinreste und ist meist mit einem
schweren Krankheitsverlauf und erhöhtem Amyloidoserisiko assoziiert. Bei
1-5% der Bevölkerung finden sich genetische Varianten, die nicht in jedem
Fall zu TRAPS führen oder mit einem milderen Krankheitsbild assoziiert
sind. TRAPS ist vor allem durch die, im Vergleich zu FMF und HIDS, längeren Fieberepisoden von ca. 1-3 Wochen charakterisiert.
Ein Großteil der primären Immundefekte ist - jeder für sich genommen sehr selten, manche davon wurden nur bei einzelnen Patienten beschrieben. In Summe wird die Prävalenz der klinisch relevanten Immundefekte jedoch auf ca. 1:1.200 – 1:2.000 geschätzt. Nur ein kleiner Teil
der Patienten wird rechtzeitig diagnostiziert und einer adäquaten Behandlung zugeführt. Um die Diagnoserate zu erhöhen wurden von der
AWMF 2011 Leitlinien zur Diagnostik von primären Immundefekten veröffentlicht (www.awmf.org).
Warnzeichen für primäre Immundefekte
1.
2.
3.
4.
5.
Kinder
Erwachsene
Pathologische Infektanfälligkeit: “ELVIS”
Erreger, Lokalisation, Verlauf, Intensität und Summe
Immundysregulation: “GARFIELD”
Granulome, Autoimmunität, rezidivierendes Fieber, ungewöhnliche Ekzeme,
Lymphoproliferation, chronische Darmentzündung
Gedeihstörung
Gewichtsverlust, meist mit Diarrhoe
Auffällige Familienanamnese
(z.B. Konsanguinität, Immundefekt, pathologische Infektanfälligkeit)
Labor: Lymphopenie, Neutropenie, Hypogammaglobulinämie
Abb. 4: Warnzeichen können helfen, primäre Immundefekte bei Kindern und
Erwachsenen zu identifizieren.
Bei Verdacht auf einen primären Immundefekt sollte als Basisdiagnostik
ein Differenzialblutbild und die Bestimmung der Immunglobuline erfolgen. Weiterführende Diagnostik, wie die Untersuchung von Impfantikörpern, Lymphozytenphänotypisierung, Zellfunktionstests sowie
molekular- genetische Untersuchungen sollten in enger Abstimmung mit
einem in Diagnostik und Behandlung von Immundefekten erfahrenen Arzt
erfolgen.
Sekundäre, erworbene Immundefekte, wie z. B. die HIV-Infektion und
Differenzialdiagnosen, die mit pathologischer Infektanfälligkeit einhergehen, müssen von primären Immundefekten abgegrenzt werden.