Autoantikörper in der Frühdiagnostik von - gfid-ev

Immundiagnostik und Therapieindikation
Autoantikörper
in der Frühdiagnostik
von Autoimmunerkrankungen
Karsten Conrad
Medizinische Fakultät Carl Gustav Carus
Entwicklung einer Autoimmunerkrankung
Induktionsphase
Gewebs-/OrganStruktur u./o.
Funktion:
Normal
Subklinische Phase
Gering verändert,
Homeostase durch
regulative Mechanismen
Klinische Phase
Stärkere, progressive
Veränderungen führen
zur klinischen Symtomatik
Genetische Prädisposition
Triggerfaktoren
Pathologische Wirksamkeit immunol. Faktoren
Manifestationsfaktoren
Krankheitsspezifische Autoantikörper
Entwicklung einer Autoimmunerkrankung
Induktionsphase
Subklinische Phase
Klinische Phase
Krankheitsspezifische Autoantikörper
Risiko der Entwicklung
einer AIE
Prävention ?
Monitoring
Frühdiagnostik
Frühe
adäquate
Therapie
Entwicklung einer Autoimmunerkrankung
Induktionsphase
Subklinische Phase
Klinische Phase
Krankheitsspezifische Autoantikörper
retrospektive
Analysen
prospektive
Analysen
Risikogruppe(n)
Erkrankte
Präsymptomatische Nachweisbarkeit von
Autoantikörpern (Übersicht)
ICA/GAD/IA2/IAA
EmA/GTG
21-Hydroxylase-AK
ASCA
AMA-M2 (PDH-E2)
TPO,Tg,TSHR-Ak
Typ-1-Diabetes
Zöliakie
M. Addison
Morbus Crohn
PBC
AITD
ACA/ATA
dsDNA, Nukleos, Ro/SS-A
Ro/SS-A
RF, RA33, CCP/CPA
Sklerodermie
SLE
Sjögren-Syndrom, NLE
RA
ONA, p53, Survivin, ...
Tumoren
S. 55-77
Conrad, Roggenbuck &
Bachmann: Autoantibodies as
indicators of tumor
development
Diabetes mellitus Typ 1
(T1D)
T1D-Entwicklung bei AAk-positiven* Kindern
Kumulatives Risiko
( Barts-Windsor und Barts-Oxford Studie 1992)
14
100
Anzahl von IDDM Entwicklungen
90
80
70
60
50
40
30
1
1
20
2
2
³33/4 AAk
10
0
12
10
8
6
4
2
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12
³3
2
1
* ICA, GAD-II, IA-2, IAA
Frühdiagnostik des Typ-1-Diabetes
Fakten
IAA, GAD- und IA2-AK weisen auf ein erhöhtes
ICA,
Risiko der T1D-Entwicklung hin.
Die AAK-Expression ist abhängig von HLA-Haplotypen.
AAK können im Verlauf verschwinden (transiente
Expression) > kein T1D-Risiko.
Risiko einer T1D-Entwicklung steigt mit dem Titer
Das
und der Anzahl der AAK.
AAK positive Kinder unter 8 (10) Jahren entwickeln
häufiger und schneller einen Diabetes als ältere Kinder
oder Jugendliche mit AAK.
Frühdiagnostik des Typ-1-Diabetes
Empfehlungen
Testung von Risikogruppen
auf (ICA), IAA, GAD- und
IA2-AK
- Verwandte 1. Grades
- Gestationsdiabetes
- Patienten mit Zöliakie
- Patienten mit ai endokr. Erkr.
Bei Positivität von > 1 AAK
VERLAUF:
- Persistenz der AAK ?
- Titeranstieg(e) ?
- Ausweitung der AI-Antwort ?
INTERNATIONALE EMPFEHLUNGEN der „Immunology and
Diabetes Society“ (Bingley et al. 2001)
Zöliakie
Inzidenz manifester Erkrankungen:
1:2060 (0,05%) HENKER 1993
Prävalenz stummer Gluten-sensitiver
Enteropathien im Raum Dresden
Gesunde Schulkinder (n=3004):
Patienten mit Typ 1-Diabetes (n=152): 1:38
Verwandte 1. Grades (n=94):
1:500
Gesunde Blutspender (n=5000):
1:13
ca. 1:600
Gedeihstörungen
Gewichtsabnahme
Müdigkeit
Leistungsinsuffizienz
Krankheitszeichen bei mono-/oligosymptomatisch
Verlaufender Gluten-sensitiver Enteropathie
Dyspeptische Beschwerden
Rez. Durchfall oder auch Obstipation
Inappetenz, Übelkeit, Erbrechen
Eisen- oder Folatmangel Anämie
Verzögerte Pubertätsentwicklung
Infertilität
Arthritis, Sakroileitis
Rez. Mundaphthen
Knochenschmerzen, Muskelschwäche
Osteoporose
Erhöhung der Transaminasen
Ataxie
EmA/tTG
AGA
S. 19-38
Conrad & Henker:
Das facettenreiche Bild der
Zöliakie - Bedeutung von
Gliadin- und Endomysium-/
GTG-Antikörpern
Systemischer Lupus
erythematodes
(SLE)
Serumbank der US-Armee
> 130 SLE-Patienten
> 520 Kontrollen
115 (88%) AAK+ vor Diagnose
0
Im Verlauf von 9 Jahren
entwickelten 335 (87%)
einen SLE
Percentage of 335 SLE patients
386 Nicht-SLE-Pat. mit
anti-dsDNA-AK
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
1
2
3
4
5
6
follow-up (years)
7
8
9
Rheumatoide Arthritis
(RA)
Anti-CCP-Ak vor klinischer Manifestation
einer RA
Seropositive Patienten
50%
40%
Anti-CCP und/oder IgM-RF
Anti-CCP
IgM-RF
49%
41%
30%
79 frühe RA-Patienten,
alle waren in früheren
Jahren Blutspender
20%
28%
10%
0%
-15
Serumproben aus einer
Blutbank bis zu 15 Jahre
vor Auftreten der ersten
Symptome
-10
-5
0
Jahre vor den ersten Symptomen
Nielen et al., Arthritis Rheum, 2004
Anti-CCP-Ak als prädiktiver Marker
einer RA-Entwicklung
100
%RA
75
CCP2
CCP+
CCP–
100
93%
75
IgM-RF
IgM-RF+
IgM-RF–
75%
50
50
25
25
25%
31%
0
0
0
1
2
years of follow-up
3
0
1
2
years of follow-up
3
127/318 Pat. mit UA entw. eine RA
63/249 CCP64/69 CCP+
Van Gaalen et al., Arthritis Rheum, 2004
Bedeutung von krankheitsspezifischen
Autoantikörpern
Frühdiagnostik
Diagnosesicherung auch wenn
Klassifikationskriterien nicht
erfüllt sind
Polymyalgie-Symptomatik bei älteren
Frauen + CCP-AK
= frühe oder sehr frühe RA
Raynaud-Symptomatik + ACA
= frühe Sklerodermie
1-2 klinische ACR-Krit. für SLE
+ dsDNA- oder Sm-Ak
= früher SLE
Bedeutung von krankheitsspezifischen
Autoantikörpern
Frühdiagnostik
Diagnosesicherung auch wenn
Klassifikationskriterien nicht erfüllt sind
Diagnosesicherung bei seltenen
Manifestation oder atypischen
Verlaufsformen
xx-Symptomatik
+ cANCA/PR3-Ak
= Wegenersche Granulomatose
Tolosa-Hunt-Syndrom
Facialisparese
Polyneuritis cranialis
Limitierte Formen der
Wegener-Granulomatose
cANCA/PR3
Periphere Neuropathie
Sekundäre Polychondritis
Skleritis, Episkleritis, subglottische Stenose
Pulmonale Hämorrhagie
Idiopathische progrediente nekrotierende Nephritis
Bedeutung von krankheitsspezifischen
Autoantikörpern
Frühdiagnostik
Diagnosesicherung auch wenn
Klassifikationskriterien nicht erfüllt sind
Diagnosesicherung bei seltenen
Manifestation oder atypischen
Verlaufsformen
xx-Symptomatik + cANCA/PR3-Ak
= Wegenersche Granulomatose
xx-Symptomatik + Endomysium-/GTG-Ak
= Gluten-sensitive Entero-/Neuro-/Hepatopathie
Pulmonale Hypertonie
+ ACA oder Th/To-Ak
= systemische Sklerose ohne Sklerodermie
Bedeutung von krankheitsspezifischen
Autoantikörpern
Frühdiagnostik
Diagnosesicherung auch wenn
Klassifikationskriterien nicht erfüllt sind
Diagnosesicherung bei seltenen
Manifestation oder atypischen
Verlaufsformen
“Risikodiagnostik“
Vorhersage/Risiko einer
Krankheitsentwicklung
Entwicklung einer Autoimmunerkrankung
Induktionsphase
Subklinische Phase
Klinische Phase
Krankheitsspezifische Autoantikörper
Risiko der Entwicklung einer AIE
LEBENS-/BERUFSPLANUNG
RISIKO-ALGORITHMEN
FORSCHUNG
Trigger- und
Manifestationsfaktoren
PROPHYLAXE ?
-Meidung von bekannten
Risikofaktoren (Infekte,
Rauchen, Noxen, Stress)
-“regulative“ Medizin
PROPHYLAXE
MONITORING
Frühdiagnostik
Frühe adäquate
Therapie
Bedeutung von krankheitsspezifischen
Autoantikörpern
Frühdiagnostik
Diagnosesicherung auch wenn
Klassifikationskriterien nicht erfüllt sind
Diagnosesicherung bei seltenen
Manifestation oder atypischen
Verlaufsformen
“Risikodiagnostik“
Vorhersage/Risiko einer
Krankheitsentwicklung
Prognostik
Vorhersage/Risiko einer
bestimmten Organmanifestation,
des klinischen Verlaufes
Th/To > ... PHT > Endothelin-1-Blocker
RNAP > ... SRC > ACE-Hemmer
Risikogruppen
Genetische Risikofaktoren
Verwandte 1. Grades von
Erkrankten
Personen mit prädisponierenden Genen
Personen mit Immundefekten
Exogene Risikofaktoren
epidemiol.
„hotspots“
Quarzstaub
Rauchen
Klinische Risikogruppen
Raynaud-Symptomatik
Gestationsdiabetes
Patienten
mit AIE
Bedeutung von krankheitsspezifischen
Autoantikörpern
Frühdiagnostik
“Risikodiagnostik“
A
A
K
Therapeutische
Konsequenzen
Weitere Diagnostik:
Art und Intervalle
des Monitoring
Prognostik
! Sicherung des Befundes
!! Kontrolluntersuchung nach
3-6 Monaten
S. 17-33
Conrad K.:
Prädiktive Bedeutung von
Autoantikörpern