Poster Pharmaday 2012.ai - Institute of Veterinary Pharmacology

Poster Pharmaday 2012.ai - Institute of Veterinary Pharmacology

Vetsuisse Faculty
CliniPharm/CliniTox: drug and poison
information system for veterinarians
CliniPharm: integration of a pharmacogenetic
information system for veterinary practitioners
Rahel S. Jud Schefer1 and Daniel Ch. Demuth1
1
Institute of Veterinary Pharmacology and Toxicology, Vetsuisse Faculty - University of Zurich, Winterthurerstrasse 260, 8057 Zurich, Switzerland
Introduction
Genetic polymorphisms can affect the
pharmacokinetic and pharmacodynamic
properties of a drug, altering its effectiveness
and safety. Pharmacogenetics adresses the
genetic differences in metabolic pathways
influencing individual responses to drugs.
Although there are publications describing
known gene defects relevant for veterinary
pharmacotherapy, a complete overview
about all significant known defects is
missing. Therefore the goal of this project
was to establish a free accessible information system about veterinary pharmacogenetics, with detailed data about the
prevalence in the involved animal species or
breeds, known problematic (fatal cases
reported)
and
potential
problematic
(intolerance reactions to expect) drugs,
pathophysiology of the gene defect,
observed symptoms (from case reports) and
possibilities for an emergency therapy.
Material and Methods
Available data was extracted from publications (retrieved with PubMed) and veterinary
pharmacotherapy textbooks. The collected
information
was
evaluated,
merged,
structured according to a preassigned
schema (short introduction, involved species,
prevalence, affected drugs, observed
symptoms, responsible mechanism and
emergency treatment) and finally integrated
into the veterinary drug and therapeutic
substance information system “CliniPharm”.
Results
Nine genetic defects relevant for veterinary
pharmacotherapy were found and described.
Consequences are either a reduced enzyme
activity or an impaired protein synthesis
resulting in increased drug plasma levels.
Impaired / missing protein synthesis
- P-glycoprotein 1 / MDR 1: Longhaired
Whippet, Shepherds & Silken Windhound
- N-acetyltransferase: dogs, cats & asian
house shrew
- UDP-glucuronyltransferase 1A6: cats,
hamsters & mice
Reduced enzyme activity
-
CYP1A2: Beagle dogs
CYP2B11: Greyhound dogs
CYP2D15: Beagle dogs,
Thiopurine-S-methyltransferase: cats &
Giant Schnauzer dogs
- Plasma-esterase: horses
- Phenol-sulfotransferase: pigs.
Clinical significance
Clinically, the most relevant gene defect is
the MDR1-defect in dogs that results in a
compromised function of the P-glycoprotein
and a higher concentration of drugs (avermectins, notably ivermectin and doramectin,
milbemycins and loperamide) in the brain,
associated with increased neurotoxicity.
CYP2B11-Defekt
CliniPharm
Wirkstoffdaten
Greyhounds zeigen aufgrund genetischer Polymorphismen Probleme bei der Metabolisierung
verschiedener Xenobiotika. Dadurch muss bei der Anwendung von Propofol und einigen
anderen Wirkstoffen mit erhöhten Wirkstoffkonzentrationen und einer verlängerten Aufwachzeit
gerechnet werden.
Prävalenz
Web page layout and design
A tabular introduction web page was created
as entry point for the visitor, giving a clearly
arranged overview about the involved
species or breeds, gene defects and affected
(e.g. problematic) therapeutic substances.
In einer Studie wurden je fünf Tiere der Rassen Greyhound und Beagle sowie fünf Mischlinge
diverser Rassen bezüglich ihrer CYP2B11-Aktivität verglichen (Court 1999b). Es zeigte sich,
dass der Greyhound, verglichen zum Beagle, eine 3-mal tiefere CYP2B11-Aktivität aufweist.
Durch diese Daten lässt sich der Beagle in die Gruppe der schnellen Metabolisierer einteilen
(extensive metabolizer, EM); der Greyhound gehört bezüglich der CYP2B11-Aktivität zur
Gruppe der langsamen Metabolisierer (poor metabolizer, PM). Die CYP211-Aktivität der
Mischlinge liegt breit gestreut zwischen den langsamen und schnellen Metabolisierern (Zoran
1993; Robertson 1992d).
Es wurden bisher keine weiteren Rassen untersucht. Es sind auch Hinweise auf
Geschlechtsunterschiede bekannt, die jedoch noch bestätigt werden müssen (Hay Kraus 2000).
Problematische Wirkstoffe
Veterinärmedizinische Pharmakogenetik
CliniPharm
Wirkstoffdaten
Bekannte veterinärpharmakologisch relevante Gendefekte
(Weiterführende Informationen: Pharmakogenetik, Pharmakogenomik und Idiosynkrasie)
Spezies
Defekt
Wirkstoffe / −gruppen
Hund
- Collie (kurz- und langhaar)
- Langhaar Whippet
- Australian Shepherd
(miniature und standard)
- Shetland Shepdog
- Silken Windhound
- McNab
- Weisser Schweizer Schäferhund
- Deutscher Schäferhund
- Border Collie
- Hütehund (Mischling)
MDR1-Defekt: Eine Gendeletion
führt zur verminderten bis
fehlenden Synthese des
MDR1-Proteins (p-Glykoprotein);
Wirkstoffe mit belegter
Intoxikationsgefahr (Kategorie 1)
sowie möglicher
Überempfindlichkeit
(Kategorie 2).
Kategorie 1
- Ivermectin
- Doramectin
- Selamectin
- Moxidectin
- Milbemycinoxim
- Loperamid
Kategorie 2
- Antacida
- Antiarrhythmika
- Antibiotika
- Antiemetika
- Antimykotika
- Antihistaminika
- Herzglykoside
- Immunsuppressiva
- Neuroleptika
- Opioide
- Zytostatika
Schildkröte
- Pantherschildkröte
(Stigmochelys pardalis)
Hund
- Beagle
- weitere Rassen in Abklärung
CYP1A2-Defekt: Verschiedene
Einzelnukleotid-Polymorphismen
führen zu einer verminderten
Aktivität des CYP1A2-Enzyms.
- Clomipramin
- Naproxen
- Propafenon
- Lidocain
- Propranolol
- Verapamil
- Ondansetron
Hund
- Greyhound
CYP 2B11-Defekt: Genetische
Polymorphismen führen zu einer
verminderten Aktivität des
CYP2B11-Enzyms.
- Propofol
- Thiopental
- Thiamylal
- Ketokonazol
- Phenazon
Hund
- Beagle
CYP2D15-Defekt: Genetische
Polymorphismen führen zu einer
verminderten Aktivität des
CYP2D15-Enzyms.
- Celecoxib
- Propanolol
- Dextrometorphan
- Imipramin
Hund
- Riesenschnauzer
- Azathioprin
TPMT-Defekt: Genetische
- 6-Mercaptopurin
Polymorphismen führen zu
grossen Aktivitätsunterschieden - 6-Thioguanin
der ThiopurinS-Methyltransferase (TPMT).
Katze
- Felis domesticus
Hund
- alle Rassen (inkl. Wildcaniden)
Katze
- alle Rassen
NAT-Defekt: Eine Genabsenz
(Hund), respektive Gendefizienz
(Katze) führt zu einer fehlenden,
resp. verminderten Synthese der
N-Acetyltransferase (NAT).
- Dapson
- Hydralazin
- Isoniazid
- Sulfonamide & −derivate
- Procainamid
Maus
- Dickschwanzspitzmaus
(Suncus murinus)
Katze
- alle Rassen
Hamster
- Mesocricetus sp.
Maus
- Mus sp.
Folgende Wirkstoffe können durch die verminderte Aktivität des CYP2B11 bei Greyhounds zu
einer verlängerten Verfügbarkeit des Wirkstoffes und damit zu Intoxikationserscheinungen
führen (Court 1999b; Zoran 1993; Sams 1985a; KuKanich 2007b; KuKanich 2008d):
- Propofol (Tierarzneimittel Schweiz)
- Thiopental (Tierarzneimittel Schweiz)
- Thiamylal (Tierarzneimittel Schweiz)
- Ketokonazol (Tierarzneimittel Schweiz)
- Phenazon (Tierarzneimittel Schweiz)
Symptomatik
Eine Studie mit 6 Greyhounds und 7 Hunden anderer Rassen belegt, dass Greyhounds,
verglichen zu Nicht-Greyhounds, während einer Narkose mit Propofol eine signifikant tiefere
Herz- und Atemfrequenz aufweisen und nach einer Narkosedauer von 45 Minuten eine milde
respiratorische Azidose entwickeln. Im Extremfall kann es zu einer hochgradigen
respiratorischen und kardiovaskulären Depression kommen.
Zusätzlich verlängert sich die Aufwachzeit (Zeit, bis die Hunde wieder stehen können) der
Greyhounds um das 3-fache: Hunde anderer Rassen standen nach Ende der Propofol-Infusion
nach 10 - 28 Minuten wieder auf; Greyhounds nach 36 - 63 Minuten (Robertson 1992d; Zoran
1993).
Bei den Wirkstoffen Thiopental und Thiamylal sowie bei Phenazon und Ketokonazol wurden bei
Greyhounds, verglichen mit anderen Hunderassen, 3-fach erhöhte Wirkstoffkonzentrationen im
Plasma gemessen. Bei den Thiobarbituraten verlängert sich die Aufwachzeit daher um den
Faktor 3. Schwerwiegende Intoxikationssymptome sind jedoch bei allen Wirkstoffen nicht
bekannt (Sams 1985a; KuKanich 2007b; KuKanich 2008d).
Notfalltherapie
Die Behandlung der Propofolintoxikation beinhaltet das sofortige Absetzen des Wirkstoffes
sowie die künstliche Beatmung mit Sauerstoff. Sofern nötig, sollte eine symptomatische
Behandlung (Anticholinergika (Atropin), Antihypotonika, intravenöse Flüssigkeitstherapie)
erfolgen (Plumb 1999; Hughes 1999).
Während der gesamten Dauer der Narkose ist es angezeigt, die Körpertemperatur zu
überwachen; eine Hyperthermie sollte in jedem Fall verhindert werden (Court 1999a).
Mechanismus
Funktion des CYP2B11-Enzyms
Cytochrom P450 Enzyme (CYP) sind Hämoproteine, die in der Membran des
endoplasmatischen Retikulums verankert sind. CYP-Enzyme kommen in den meisten
Organen vor, wobei die grössten Konzentrationen in der Leber und in den Magenund Darmepithelien nachgewiesen wurden (Fink-Gremmels 2008; Trepanier 2006; Hay Kraus
2000; Feldman 1984; Shimada 1994).
Die CYP Enzyme gehören zu den physiologisch wichtigen Monooxygenasen, die in der Phase
1 der Biotransformation von endogenen und exogenen Wirkstoffen Oxidationen und
Reduktionen katalysieren. Damit werden Xenobiotika inaktiviert oder aktiviert und in eine
wasserlösliche Form gebracht, um die renale, respektive biliäre Exkretion zu ermöglichen (FinkGremmels 2008; Trepanier 2006).
CYP2B11 wurde vor allem in den Mikrosomen der Leber nachgewiesen. Daneben wurde eine
geringe Aktivität in wenigen extrahepatischen Geweben gemessen (Martignoni 2006;
Mandsager 1995; Graves 1990).
Propofol wird in der Leber hauptsächlich durch CYP2B11 über die aromatische Hydroxylation zu
4-Hydroxypropofol verstoffwechselt und dieses danach über den Harn ausgeschieden (Simons
1991; Hay Kraus 2000; Mandsager 1995).
UDPG-Defekt (Glukuronidierungsdefizienz): Eine
Gendeletion führt zur fehlenden
Synthese der
UDP-Glucuronyltransferase
1A6 (UDPG 1A6).
- Acetylsalicylsäure
- Carprofen
- Chloramphenicol
- Firocoxib
- Morphin
- Paracetamol
- Permethrin
- Phenacetin
- Phenylbutazon
- Progesteron
- Sulfonamide & −derivate
- Teebaumöl
Pferd
- alle Rassen
Plasmaesterase-Defekt
- Procain
(Verminderte Plasmaesterase- - Procain-Penicillin
aktivität): Ein unbekannter
Gendefekt könnte zu einer
verminderten Aktivität der
Plasmaesterase führen.
Schwein
- alle Rassen
Sulfatkonjugations-Defekt: Ein - Phenole
unbekannter Gendefekt könnte - Naphthole
- Phenacetin
zu einer verminderten Aktivität
der Phenol-Sulfotransferase
(PST) führen.
©2012 - Institut für Veterinärpharmakologie und -toxikologie, Winterthurerstrasse 260, 8057 Zürich, Schweiz
Es kann keinerlei Haftung für Ansprüche übernommen werden, die aus dieser Webseite erwachsen könnten.
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defect or to the drug information web pages
of the therapeutic substances (CliniPharm:
synopsis of the clinical pharmacology
literature). In addition an information page
explaining the terms pharmacogenetics,
pharmacogenomics and idiosyncrasy exists.
CYP2B11-Defizienz
Die Aktivitätsunterschiede der CYP2B11 lässt sich durch verschiedene genetische
Polymorphismen erklären. Die genaue genetische Basis ist jedoch unklar. Vermutet wird
einerseits eine genetische Deletion beim Greyhound, andererseits ein rassenabhängiger
Unterschied in der extrinsischen Regulation der CYP2B11-Expression. Neuste Studien
verweisen auf verschiedene Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNPs), deren Konsequenzen für
die Proteinexpression jedoch bisher unklar sind (Court 1999b; Hay Kraus 2000).
Die Symptomatik der Propofolintoxikation, sowie der Intoxikaton mit den anderen erwähnten
Wirkstoffen, lässt sich durch eine erhöhte Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes durch den
verminderten CYP-mediierten Metabolismus erklären (Court 1999b).
Es ist bisher unklar, ob die erhöhten Wirkstoffkonzentrationen der Thiobarbiturate, Antipyrine
und des Ketokonazols ausschliesslich auf eine verminderte Aktivität von
CYP2B11 zurückzuführen sind. Es ist möglich, dass andere CYP-Enzyme bei der
Metabolisierung dieser Wirkstoffe beteiligt sind, und die Rolle der CYP2B11-Aktivität somit
beschränkt ist (Court 1999b).
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defects provide hyperlinks to the therapeutic
substances and their related veterinary
drugs, as well as to the referenced literature.
Discussion / Conclusion
This work summarizes the known pharmacotherapeutic relevant genetic defects in
animals. It helps to understand the etiology of
drug sensitivity and to individualize and
optimize drug therapy in veterinary medicine.