Beobachtungsplan - Paul-Ehrlich

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03.06.2015
Beobachtungsplan
A prospective, non-interventional, multicenter study to evaluate the impact of ILARIS® (Canakinumab) in the Management of Patients with severe gouty Arthritis compared to other
symptomatic treatment options under Conditions of sTandard clinical practice
(CACZ885HDE01)
Beobachtungsplan
Auftraggeber:
Novartis Pharma GmbH, Roonstraße 25, 90429 Nürnberg
Autoren:
e (Medical Advisor)
(Medical Advisor)
Version:
00
Datum:
-03.06.2015
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NEIN
Seitenanzahl: 42
1
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Beobachtungsplan
Inhalt
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
Verantwortlichkeiten ..................................................................................................................................................... 4
Abkürzungsverzeichnis ................................................................................................................................................. 6
Zusammenfassung ........................................................................................................................................................... 8
Einführung und Begründung ................................................................................................................................... 13
Studienziele ..................................................................................................................................................................... 14
5.1 Studienziele .......................................................................................................................................................... 14
5.2 Beobachtungsparameter ................................................................................................................................. 15
Begründung für die Wahl des Studiendesigns einer NIS .............................................................................. 17
6.1 Studienzentren und Patienten ...................................................................................................................... 17
6.2 Sicherstellung der Repräsentativität der Stichprobe
(Zentren und Patienten) und Begründung der Fallzahl ..................................................................... 19
6.3 Beobachtungsdauer........................................................................................................................................... 20
6.4 Beobachtungsparameter ................................................................................................................................. 22
6.4.1 Beobachtungsbeginn / Eingangsuntersuchung .................................................................................... 22
6.4.2 Verlaufskontrolle während des
Beobachtungszeitraumes ........................................................................................................................... 22
6.4.3 Beobachtungsende ............................................................................................................................................ 23
6.4.4 Vorzeitiger Behandlungs- bzw. Dokumentationsabbruch ................................................................ 23
6.5 Arzneimittel .......................................................................................................................................................... 24
6.6 Erhebungsunterlagen ....................................................................................................................................... 25
6.7 Studienlogistik ..................................................................................................................................................... 26
6.8 Aufwandsentschädigung ................................................................................................................................. 26
Management und Meldung von unerwünschten Ereignissen/
unerwünschten Reaktionen ..................................................................................................................................... 27
7.1 Dokumentation von unerwünschten Ereignissen ................................................................................ 27
7.2 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse ........................................................................................... 30
7.3 Kausalbeurteilung .............................................................................................................................................. 30
7.4 Von der Erfassung als UE/SUE ausgenommene
Ereignisse (sog. Protocol-exempt Events) ............................................................................................... 31
7.5 Abnormale Laborwerte oder Testergebnisse ......................................................................................... 32
7.6 Meldungen von Schwerwiegenden Unerwünschten
Ereignissen ............................................................................................................................................................ 32
7.7 Meldewege Unerwünschten Ereignissen ................................................................................................. 33
7.8 Dokumentation von Expositionen während der
Schwangerschaft sowie Anwendungen während der
Stillzeit .................................................................................................................................................................... 34
7.9 Zusatzfragebögen für spezielle unerwünschte Ereignisse ................................................................ 35
Datenmanagement ....................................................................................................................................................... 35
8.1 Datenmanagement Plan................................................................................................................................... 35
8.2 Datenerfassung und Datenquery ................................................................................................................. 36
Monitoring / Abgleich mit der Patientenakte (SDV) ...................................................................................... 36
Statistischer Analyse-Plan ......................................................................................................................................... 37
10.1 Statistische Auswertungsrationale ............................................................................................................. 37
10.2 Deskriptive statistische Methoden.............................................................................................................. 37
10.3 Auswertungspopulation und –verfahren ................................................................................................. 38
10.4 Fehlende Werte und Therapieabbrüche ................................................................................................... 38
10.5 Auswertungssoftware ...................................................................................................................................... 38
Studienbericht und Publikation .............................................................................................................................. 38
Dokumentation und Archivierung ......................................................................................................................... 38
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13. Ethik ................................................................................................................................................................................... 38
13.1 Beratung durch Ethikkommission .............................................................................................................. 38
13.2 Patienteninformation und Einwilligungserklärung ............................................................................. 39
13.3 Datenschutz .......................................................................................................................................................... 39
14. Rechtliche und regulatorische Grundlagen, Anzeigepflicht ........................................................................ 39
15. Literatur ............................................................................................................................................................................ 40
1.
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1. Verantwortlichkeiten
Wissenschaftlicher Leiter der NIS
Weitere Steering Committee Mitglieder:
St.-Josefs-Krankenhaus
Landgrafenstr. 15
44652 Herne
Heubnerweg 2
14059 Berlin-Charlottenburg, Deutschland
Asklepios Klinikum
Kaiser-Karl-V.-Allee 3
93077 Bad Abbach
Universitätsklinikum Erlangen
Ulmenweg 18
91054 Erlangen
Projektleiter / Konzeptionierung Novartis
Medical Safety Expert Novartis
Roonstraße 25
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
D-90429 Nürnberg
E-Mail: n
r@novartis.com
@novartis.com
Head Projekt Koordination / NIS Novartis
Novartis Pharma GmbH
Roonstraße 25
D-90429 Nürnberg
Email:
novartis.com
4
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Projektmanager CRO
Projektmanager CRO eCRF/Datenmanagement
Project Manager NIS;
, Senior Biometrician
Winicker Norimed GmbH
Clinical Research
Clinical Research
Deutschherrnstraße 15-19
90429 Nürnberg
90429 Nürnberg
E-Mail
@winicker-norimed.com
E-Mail
@winicker-norimed.com
5
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2.
Abkürzungsverzeichnis
AdkÄ
Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft
AMG
Arzneimittelgesetz
BAnz
Bundesanzeiger
BfArM
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
CFR
Code of Federal Regulations
CRA
Clinical Research Associate
CRO
Clinical Research Organisation
d. h.
das heißt
DMP
Data Management Plan
EC
European Parliament and of the Council
eCRF
Elektronische ‘Case Report Form’
EQ-5D
EuroQuol Health Status Questionnaire
FDA
Food and Drug Administration
FSA
Freiwillige Selbstkontrolle für die Arzneimittelindustrie
ggf.
gegebenenfalls
GOÄ
Gebührenordnung für Ärzte
HAQ
Health Assessment Questionnaire
HTT-Gout
Hard-to-Treat Gout = Schwer zu therapierende Gichtarthritis
IL-1β
Interleukin-1β
i.m.
Intramuskulär
MedDRA
Medical Dictionary for Regulatory Activities
MBOÄ
Musterberufsordnung für Ärzte
NIS
Nicht-interventionelle Studie
NSAR
Nicht-steroidales Antirheumatikum
nsUEs
nicht schwerwiegendes Unerwünschtes Ereignis
o.g.
oben genannt
PEI
Paul-Ehrlich-Institut
PROs
Patient reported Outcomes
PT
Preferred Term (MedDRA)
SAP
Statistischer Analyseplan
SDV
Source Document Verification
SF-12
Medical Outcome Short Form Health Survey
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SOC
System Organ Class (MedDRA)
SOP
Standard Operating Procedure
UAW
Unerwünschte Arzneimittelwirkung
UE
Unerwünschtes Ereignis
SUAW
Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung
SUE
Schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
VFA
Verband Forschender Arzneimittelhersteller
WPAI
Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire
z.B.
zum Beispiel
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3.
Zusammenfassung
E I N F Ü HR U N G
Die Gichtarthritis ist eine Purin-Stoffwechselerkrankung, welche in Schüben verläuft und bei
unzureichender Behandlung, durch Ablagerungen von Uratkristallen in peripheren Gelenken
und Geweben, zu einer gelenknahen Knochenresorption und Knorpelveränderungen sowie
durch langfristige Schädigung letztlich zur Niereninsuffizienz führen kann (Terkeltaub 2011).
Es existieren zwei Leitlinien zum Management der Gichtarthritis (Zhang 2006, Khanna 2012).
Die europäische Leitlinie enthält sowohl Empfehlungen für eine uratsenkendeTherapie, wie z.B.
eine Langzeittherapie mit Allopurinol, als auch Empfehlungen für die Prophylaxe und Behandlung des akuten Gichtanfalls, wie z.B. eine Behandlung mit hoch- oder niedrig dosiertem Kolchizin und/oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR) (Zhang 2006). 2012 wurde eine USamerikanische Leitlinie veröffentlicht, die sich ausschließlich auf die Prophylaxe und Therapie
des akuten Gichtanfalls bezieht. Diese empfiehlt in der Initialtherapie, als Alternative zu
NSARs und Kolchizin, auch eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden. Bei Nichtansprechen auf die Initialtherapie wird hier ein Wechsel auf andere Monotherapien bzw. der Einsatz einer Kombinationstherapie mit NSAR, Kolchizin und systemischen Kortikosteroiden empfohlen (Khanna 2012).
Die Gichtarthritis geht häufig mit verschiedenen Komorbiditäten einher, wie z.B. dem Metabolischen Syndrom, einer Niereninsuffizienz und/oder Herzkreislauf Erkrankungen (Richettte
2010; Choi 2007; Saag 2006; Pandya 2010). Diese führen bei mehr als 30 % der Patienten dazu, dass empfohlene Medikamente zur Behandlung der Gichtarthritis kontraindiziert sind
(Keenan 2011). Dies gilt insbesondere für die zur Behandlung des akuten Gichtanfalls zugelassenen anti-inflammatorischen Arzneimittel wie NSAR, Kolchizin oder Kortikosteroide, die zusätzlich zu dem beschriebenen Auftreten von Kontraindikationen, häufig nicht ausreichend
wirken oder nur schlecht verträglich sind (Schlesinger 2009).
Für diesen Teil der schwer zu therapierenden Gichtarthritis Patientenpopulation, sind Interleukin-1β (IL-1β)-Blocker deshalb eine wichtige Behandlungsoption, im Falle von häufigen Gichtanfällen (Schlesinger 2011, Schlesinger 2012).
Ilaris® (Canakinumab) ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der spezifisch IL-1β bindet
und dadurch neutralisiert. Ilaris® ist seit 2013 in Deutschland zur symptomatischen Behandlung von Patienten zugelassen, die unter häufigen Gichtanfällen (≥3 Anfälle innerhalb der letzten 12 Monate) leiden, bei denen aber NSAR und Kolchizin kontraindiziert beziehungsweise
nicht verträglich sind oder diese keine ausreichende Wirkung erzielten und bei denen keine
wiederholten Behandlungszyklen mit Kortikosteroiden in Frage kommen (Novartis Fachinformation Ilaris® Oktober 2014).
Die Datenlage bezüglich der Versorgung von Patienten mit schwer zu therapierender Gichtarthritis und häufigen Gichtanfällen unter Alltagsbedingungen im deutschen Gesundheitssystem ist
derzeit wenig aussagekräftig. Es ist davon auszugehen, dass ein Großteil der Patienten, die nicht
mit NSAR oder Kolchizin behandelt werden können, historisch bedingt auch aus Mangel an
zugelassenen Alternativen, über einen längeren Zeitraum hohe Dosen systemischer Kortikoste8
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roide erhalten. Die existierenden Leitlinien enthalten keine Empfehlungen bezüglich einer maximalen Anzahl an Behandlungszyklen mit Kortikosteroiden und einheitliche Aussagen bezüglich des Abwägens eines Wirkungs- Nebenwirkungs-Verhältnisses bei einer häufig wiederkehrenden Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden liegen nicht vor. Bis heute gibt es in der
schwer zu therapierenden Gicht-Patientenpopulation keine deutschen Daten bezüglich des Einsatzes von neueren zugelassenen Medikamenten unter Alltagsbedingungen.
Z I E L E D I E S E R NI S
In dieser prospektiven nicht-interventionellen Studie werden klinische Daten aus der Alltagsroutine von Patienten mit schwer zu therapierender Gichtarthritis und häufigen Gichtanfällen
(≥3 Anfälle innerhalb der letzten 12 Monate) erfasst. Hierzu zählen insbesondere Daten zur
Krankheitsbelastung, zur aktuellen Behandlung und deren Einfluss auf die Lebensqualität des
Patienten, sowie Daten zur Inanspruchnahme medizinischer Leistungen durch den Patienten.
Um die derzeitige Versorgungssituation dieser schwer betroffenen Patientenpopulation möglichst objektiv darzustellen, sollen zwei Gruppen von Patienten beobachtet werden. In der ersten Gruppe sollen Patienten eingeschlossen werden, welche in der täglichen Praxis Ilaris® gemäß der Fachinformation zur Therapie des akuten Gichtanfalls erhalten. In der zweiten Gruppe
sollen zum Vergleich Patienten eingeschlossen werden, die ebenfalls mindestens 3 Gichtanfälle
in den vorangegangenen 12 Monaten erlitten haben und bei denen nicht-steroidale NSAR und
Kolchizin kontraindiziert sind oder keine ausreichende Wirkung gezeigt haben, die aber für einen weiteren Behandlungszyklus mit hochdosiertem Steroiden (d. h. > 10mg Prednisolon oder
Äquivalent) in Frage kommen. Die Entscheidung, ob ein weiterer Behandlungszyklus mit hochdosierten Steroiden in Frage kommt, obliegt dem behandelnden Arzt unter Berücksichtigung
der laut Fachinformation zu beachtenden Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen. Darüber hinaus werden alle unerwünschten Ereignisse systematisch in einem eCRF
dokumentiert.
STUDIENDESIGN
Bei der vorliegenden Studie handelt es sich um eine nicht-interventionelle, multizentrische Studie, bei der Patienten mit schwer zu therapierender Gichtarthritis erfasst werden. Diese Patientengruppe ist wie folgt definiert: Vorliegen häufiger Gichtanfälle (≥3 Anfälle innerhalb der letzten 12 Monate), NSAR und Kolchizin Kontraindikation bzw. Unverträglichkeit oder nicht ausreichende Wirksamkeit. Der Einschluss in die beiden Kohorten unterscheidet zwischen Patienten, bei denen laut Fachinformation eine Ilaris® Therapie verordnet wurde und Patienten bei
denen eine weitere Behandlung mit hochdosierten Steroiden (> 10 mg Prednisolon oder
Äquivalent) verordnet wurde.
Da es sich bei diesem Patientenkollektiv um eine relativ kleine Gruppe handelt, Schätzungen
gehen von deutschlandweit maximal 5.000 bis 6.000 Patienten aus (Annemans 2008; IMS
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2010), ist hier angedacht pro Gruppe 70 Patienten in ca. 30 rheumatologischen Zentren
und/oder Praxen zu dokumentieren.
Das nicht-interventionelle Studiendesign wurde gewählt, um die Versorgungsrealität dieser Patienten abbilden zu können, das heterogene Patientenkollektiv zu charakterisieren und um Erkenntnisse zur Alltagswirksamkeit von Ilaris® und hochdosierten Steroiden in dieser schwer
betroffenen Patientenpopulation zu gewinnen.
A R Z N E I M I T T E L D I E S E R N I C H T - I NT E R V E N T I O NE L L E N S T U D I E (NIS)
Canakinumab (Ilaris®):
Ilaris®, ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der selektiv an humanes IL-1ß bindet und langfristig dessen Interaktion mit IL-1ß-Rezeptoren blockiert (Ruperto 2012).
Die subkutane Injektion von Ilaris® ist seit April 2013 zur symptomatischen Behandlung von
Patienten mit schwerer Gichtarthritis und häufigen Gichtanfällen zugelassen.
Das Anwendungsgebiet von Canakinumab (Ilaris®) bei Gichtarthritis umfasst die symptomatische Behandlung von erwachsenen Patienten mit häufigen Gichtanfällen (mindestens 3 Anfälle
in den vorangegangen 12 Monaten), bei denen nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) und
Kolchizin kontraindiziert sind, nicht verträglich sind oder keine ausreichende Wirkung zeigen
und für die wiederholte Behandlungszyklen mit Kortikosteroiden nicht in Frage kommen (Novartis Fachinformation Ilaris® Oktober 2014).
Die Anwendung von Ilaris® wird entsprechend der gängigen Praxisroutine und den Empfehlungen der Fachinformation durchgeführt und richtet sich ausschließlich nach medizinischtherapeutischen Notwendigkeiten. Die Patienten werden mit kommerziell erhältlicher Handelsware behandelt. Informationen zu Dosierung, Warnhinweisen, Vorsichtsmaßnahmen,
Kombinationsbehandlung und Kompatibilität mit anderen Medikamenten finden sich in der
beiliegenden Fachinformation.
Hochdosiertes Kortikosteroid (> 10 mg Prednisolon oder Äquivalent):
Es ist davon auszugehen, dass in der täglichen Praxis ein Großteil der Patienten mit schwer zu
therapierender Gichtarthritis und häufigen Gichtanfällen, die eine NSAR bzw. Kolchizin Unverträglichkeit aufweisen oder bei denen NSAR bzw. Kolchizin kontraindiziert sind oder eine
mangelnde Wirksamkeit zeigen, Kortikosteroide erhält. Dies spiegelt sich auch in den Empfehlungen der europäischen und der US-amerikanischen rheumatologischen Fachgesellschaften wider (Zhang 2006; Khanna 2012).
Häufig verwendete Kortikosteroide sind Prednison und Prednisolon oder deren Äquivalente
(Khanna 2012). Die Anwendung der Kortikosteroide erfolgt auf der Basis der jeweiligen
Fachinformation und richtet sich ausschließlich nach medizinisch-therapeutischen Notwendigkeiten. Die Behandlung kann im Ermessen des Arztes anhand der individuellen Verträglichkeit
und der klinischen Notwendigkeit angepasst werden (Dosissteigerung bzw. Dosisreduktion laut
den Empfehlungen in der jeweiligen Fachinformation).
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Beobachtungsplan
B E O B A C HT U NG S P A R A M E T E R :

Allgemeine demographische Daten bei Beobachtungsbeginn

Anamnese (einschließlich Harnsäurewert, falls vorliegend)

Vorausgehende und aktuelle Medikation

Komorbiditäten (einschließlich Einschätzung des Schweregrades: leicht, moderat, schwer)

Therapieverlauf

Schmerzintensität im am meisten betroffenen Gelenk, durch den Patienten mittels einer Likert-Skala (Patiententagebuch)

Beurteilung des allgemeinen Ansprechens der verschriebenen Therapie, durch den Patienten
mittels einer Likert-Skala

Zeit bis zum ersten akuten Gichtanfall nach Therapiebeginn und Zeit zwischen zwei aufeinander folgenden akuten Gichtanfällen (Patiententagebuch)

Häufigkeit von neu auftretenden akuten Gichtanfällen

Erhebung von standardisierten Patientenfragbögen zum allgemeinen Gesundheitszustand
und zur Lebensqualität sowie zur Arbeitsproduktivität (Health Assessment Questionnaire
[HAQ], EuroQuol Health Status Questionnaire [EQ-5D], Medical Outcome Short Form
Health Survey [SF-12], Arbeitsaktivität und –produktivität [WPAI])

Inanspruchnahme medizinischer Ressourcen (Patiententagebuch)

Bei Bedarf eingenommene Schmerzmedikation (Patiententagebuch)
S T A T I S T I S C HE M E T H O D E N
Z E NT R E N , P A T I E N T E N U N D B E O B A C H T U N G S D A U E R :
Im Rahmen dieser nicht-interventionellen, multizentrischen Studie sollen an ca. 30 Zentren insgesamt 140 Patienten mit schwer zu therapierender Gichtarthritis, die im Folgenden definiert
ist, beobachtet werden. Teilnehmende Patienten leiden unter häufigen Gichtanfällen (≥ 3 Anfälle in den vorangegangen 12 Monaten), bei deren Behandlung aber NSAR und Kolchizin kontraindiziert sind, nicht verträglich sind oder keine ausreichende Wirkung zeigen. Für diese Studie
sollen Patienten in zwei Kohorten eingeschlossen werden, die erste Kohorte, bei der eine wiederholte Gabe von Kortikosteroiden nicht in Frage kommt und Ilaris® verschrieben wurde und
eine zweite Kohorte, bei der eine weitere Gabe von hochdosierten Steroiden noch indiziert ist.
Bei den teilnehmenden Zentren wird es sich auf Grund der Patientenverfügbarkeit größtenteils
um rheumatologische Kliniken und Klinikambulanzen handeln, die in Deutschland regional gestreut sind.
Pro Kohorte sollen jeweils 70 Patienten dokumentiert werden und pro Patient ist eine Beobachtungsdauer von 12 Monaten vorgesehen.
Sollte bei einem Patienten der Steroidgruppe während der Beobachtungsphase eine Therapieanpassung nötig sein, kann diese Anpassung innerhalb der Kohorte geschehen und es kann weiter
dokumentiert werden. Im Falle einer Therapieanpassung während des Beobachtungszeitraums,
wird dies in der statistischen Analyse gesondert berücksichtigt und ausgewertet werden.
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Beobachtungsplan
ZEITPLAN:
Die Studie wird zwischen Juni 2015 und Mai 2018 durchgeführt.
E T HI S C HE A NF O R D E R U N G U N D R E G U L A R I E N :
Die NIS wird im Einklang mit dem FSA-Kodex (vom 07. Mai 2008, BAnz., Nr. 68, S. 1636)
und entsprechend der Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte
und des Paul-Ehrlich-Instituts zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen vom 7. Juli 2010 sowie den VFA-Empfehlungen zur Verbesserung der Qualität
und Transparenz von nicht-interventionellen Studien vom Mai 2014 durchgeführt.
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Beobachtungsplan
4.
Einführung und Begründung
Die Gichtarthritis ist eine Purin-Stoffwechselerkrankung, die in Schüben verläuft und bei unzureichender Behandlung, durch Ablagerungen von Uratkristallen in peripheren Gelenken und
Geweben, zu einer gelenknahen Knochenresorption und Knorpelveränderungen sowie durch
langfristige Schädigung letztlich zur Niereninsuffizienz führen kann (Terkeltaub 2011).
Die Symptome der Gichtarthritis gehen somit auf die Ablagerung von Uratkristallen zurück, die
über die Aktivierung von Toll-like Rezeptoren und des Inflammasoms zu einer Ausschüttung
von proinflammatorischen Zytokinen, insbesondere auch durch IL-1β, aus Leukozyten führt
(Martinon 2006; Terkeltaub 2011).
Die Gichtarthritis hat unbehandelt einen progressiven Verlauf mit degenerativen Konsequenzen. Die Krankheitslast ist sowohl individuell für den Patienten, als auch aus der sozialen und
ökonomischen Perspektive erheblich. Die gesundheitsbezogene Lebensqualität der Patienten ist
durch Schmerzen, Aktivitätseinschränkungen und Behinderung reduziert (Chandatre 2013) und
die arbeitsbezogene Aktivität und Produktivität sind ebenfalls erheblich beeinträchtigt (Kleinman 2007).
Die gichtbezogene Mortalität ist gering (Sacks 2004), jedoch sind Tophi (Uratablagerungen im
Gewebe) und gesteigerte Harnsäurespiegel mit einem erhöhten Sterblichkeitsrisiko assoziiert
(Perez-Ruiz 2013).
Es existieren zwei Leitlinien zum Management der Gichtarthritis (Zhang 2006, Khanna 2012).
Die europäische Leitlinie enthält sowohl Empfehlungen für eine uratsenkendeTherapie, wie z.B.
eine Langzeittherapie mit Allopurinol, als auch Empfehlungen für die Prophylaxe und Behandlung des akuten Gichtanfalls, wie z.B. eine Behandlung mit hoch-oder niedrig dosiertem Kolchizin und/oder NSAR (Zhang 2006). Die 2012 publizierte US-amerikanische Leitlinie bezieht
sich ausschließlich auf die Prophylaxe und Therapie des akuten Gichtanfalls. Hier wird eine
Initialtherapie mit systemischen Kortikosteroiden als Alternative zu NSAR und Kolchizin empfohlen. Bei Nichtansprechen auf die Initialtherapie empfiehlt die US-amerikanische Leitlinie
den Wechsel auf eine andere Monotherapie oder den Einsatz einer Kombinationstherapie mit
NSAR, Kolchizin und systemischen Kortikosteroiden (Khanna 2012).
Die Gichtarthritis ist häufig mit mehreren Komorbiditäten assoziiert, wie z.B. dem Metabolischen Syndrom, der Niereninsuffizienz und typischen Herzkreislauf Erkrankungen (Richettte
2010; Choi 2007; Saag 2006; Pandya 2010). Diese Situation führt bei mehr als 30 % der Patienten dazu, dass empfohlene Medikamente zur Behandlung der Gichtarthritis kontraindiziert
sind (Keenan 2011). Dies gilt insbesondere für die zur Behandlung des akuten Gichtanfalls zugelassenen anti-inflammatorischen Arzneimittel, wie NSAR, Kolchizin oder Kortikosteroide.
Zusätzlich gibt es Patienten bei denen zwar keine Kontraindikation vorliegt, die empfohlenen
Therapien aber nur schlecht verträglich oder nicht ausreichend wirksam sind (Schlesinger
2009).
Für beide Gruppen von Patienten sind IL-1β-Blocker eine wichtige Behandlungsoption, um die
schwere Gichtarthritis zu therapieren (Schlesinger 2011, Schlesinger 2012).
Canakinumab (Ilaris®) ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der spezifisch IL-1β bindet
und neutralisiert. Ilaris® ist seit 2013 in Deutschland zur symptomatischen Behandlung von
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Beobachtungsplan
Patienten mit häufigen Gichtanfällen (≥3 Anfälle innerhalb der letzten 12 Monate), bei denen
NSAR und Kolchizin kontraindiziert sind, nicht verträglich sind oder keine ausreichende Wirkung zeigen und für die wiederholte Behandlungszyklen mit Kortikosteroiden nicht in Frage
kommen, zugelassen (Novartis Fachinformation Ilaris®, Oktober 2014).
Die Wirksamkeit von Ilaris® zur Behandlung akuter Gichtanfälle wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studien nachgewiesen (Schlesinger
2011, Schlesinger 2012, Ruperto 2012).
Bei der Mehrheit der Studienpatienten (82,6 %) lagen Komorbiditäten vor, und Canakinumab
150 mg s.c. zeigte eine statistisch signifikant höhere Wirksamkeit verglichen mit Triamcinolonacetonid 40 mg i.m.. In der Gesamtstudienpopulation war die Schmerzintensität unter Canakinumab gegenüber Triamcinolonacetonid nach 72 Stunden signifikant geringer. Weiterhin reduzierte Canakinumab das Risiko für weitere Gichtanfälle (Schlesinger 2012).
Die derzeitige Datenlage bezüglich der Versorgung von Patienten mit schwer zu therapierender
Gichtarthritis und häufigen Gichtanfällen im deutschen Gesundheitssystem, unter Alltagsbedingungen ist wenig aussagekräftig. Es ist davon auszugehen, dass ein Großteil der Patienten,
die nicht mit NSAR oder Kolchizin behandelt werden können, derzeit Kortikosteroide erhalten.
Bisher gibt es bei dieser Patientenpopulation in Deutschland keine Daten bezüglich des AlltagsEinsatzes von neueren Medikamenten mit kausalem Wirkansatz, wie z.B. Ilaris®.
In Deutschland nehmen Rheumatologen eine zentrale Rolle in der Versorgung von Patienten
mit schwer zu therapierender Gichtarthritis ein. Es ist davon auszugehen, dass insbesondere die
schweren Fälle (ca. 10 % der Patienten mit schwer zu therapierender Gichtarthritis) in rheumatologischen Zentren behandelt werden. Weiterhin ist davon auszugehen, dass an diesen Zentren
sowohl herkömmliche Therapien, als auch innovative Therapiekonzepte eingesetzt werden.
Diese nicht-interventionelle Studie soll sowohl den Einfluss von Ilaris®, als auch den Einsatz
von hochdosierten Steroiden auf die Versorgung von Patienten mit schwer zu therapierender
Gichtarthritis und häufigen Gichtanfällen (≥3 Anfälle innerhalb der letzten 12 Monate) in einer
repräsentativen Patientengruppe und einer repräsentativen Anzahl von rheumatologischen Zentren im deutschen Gesundheitssystem erfassen.
5.
Studienziele
5.1 Studienziele
In dieser prospektiven, nicht-interventionellen Studie werden klinische Daten aus der Alltagsroutine erfasst.
Hierzu zählen insbesondere Daten zur Krankheitsbelastung, zur aktuellen Behandlung und deren Einfluss auf die Lebensqualität sowie Daten zur Beeinträchtigung von Arbeitsproduktivität
und -aktivität und zur Inanspruchnahme medizinischer Leistungen durch den Patienten.
Es sollen Patienten für 1 Jahr beobachtet werden, die in der täglichen Praxis Ilaris® laut
Fachinformation zur Therapie des akuten Gichtanfalls erhalten. Darüber hinaus sollen Patienten eingeschlossen werden, die mindestens 3 Gichtanfälle in den vorangegangenen 12 Monaten
erlitten haben und bei denen NSAR und Kolchizin kontraindiziert sind oder keine ausreichende
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Beobachtungsplan
Wirkung gezeigt haben, die aber für einen weiteren Behandlungszyklus mit hochdosierten Steroiden (d. h. > 10mg Prednisolon oder Äquivalent) in Frage kommen. . Die Entscheidung, ob
ein weiterer Behandlungszyklus mit hochdosierten Steroiden in Frage kommt, obliegt dem behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der laut Fachinformation zu beachtenden Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen.
Ziel ist es, den Einfluss von Ilaris® versus hochdosierter Kortikosteroide auf die Krankheitsbelastung, die Inanspruchnahme medizinscher Leistungen und die Lebensqualität von Patienten
mit schwer zu therapierenden Gichtarthritis und häufigen Gichtanfällen im deutschen Gesundheitssystem unter Alltagsbedingungen zu beschreiben.
5.2 Beobachtungsparameter
Es werden soziodemographische Angaben (Geschlecht, Geburtsjahr, aktuelles Behandlungszentrum) und medizinische Daten (Diagnose, Therapie, Verlauf, Komorbiditäten) erfasst,
die pseudonymisiert in einer gesicherten, nicht-öffentlichen Datenbank gespeichert werden.
Alle Patienten sollen zunächst bei Visite 1 über die nicht-interventionelle Studie aufgeklärt werden, ihre Einwilligung soll eingeholt werden, ihre demographischen (Größe, Gewicht, Alter,
Geschlecht) und medizinischen Daten (Anamnese) sollen erfasst werden. Im Rahmen der
Anamnese wird, falls vorliegend, der Harnsäurewert dokumentiert. Darüber hinaus werden die
Ausgangswerte zum allgemeinen Gesundheitszustand und zur Beeinträchtigung der Lebensqualität, mittels vom Patienten auszufüllenden Fragebögen (d. h. HAQ, EQ-5D, SF-12), erfasst..
Zusätzlich erhält der Patient ein Patiententagebuch zur Erfassung der Schmerzintensität (Likert
Skala), dem Auftreten eines erneuten Gichtanfalls, der Einnahme von Schmerzmedikation bei
Bedarf und der Inanspruchnahme medizinischer Ressourcen. Der Ausgangswert der Schmerzintensität wird vom Patienten in das Patiententagebuch eingetragen.
Bei den folgenden Visiten (Visite 2 bis 4) soll der Erfolg der derzeitigen Therapie anhand der
Angaben zur Schmerzintensität (Likert-Skala im Patiententagebuch), dem Auftreten eines erneuten Gichtanfalls (Eintrag im Patiententagebuch) und der Bewertung des allgemeinen Therapieansprechen durch den Patienten (Likert-Skala, während der Visite) evaluiert werden. Die
Angaben zur Inanspruchnahme medizinischer Ressourcen sowie zu bei Bedarf eingenommener
Schmerzmedikation werden aus dem Patiententagebuch in das eCRF übertragen. Weiterhin
werden vom Patienten die Fragebögen zum Gesundheitszustand und zur Beeinträchtigung der
Lebensqualität (HAQ, EQ-5D, SF-12) und zur Beeinträchtigung von Arbeitsproduktivität und aktivität (WPAI) ausgefüllt. Aufgetretene AEs / SAEs werden dokumentiert. Änderungen bezüglich der in Visite 1 erfassten medizinischen Daten, insbesondere eventuelle Komorbiditäten,
werden erfasst.
Bei der letzten Visite (Visite 5) wird, neben den bei Visite 2 bis 4 beschriebenen Daten, zusätzlich das Beobachtungsende dokumentiert.
Patientenfragebögen und Befragungen sollen jeweils vor jeglichen anderen Untersuchungen oder Messungen alleine durch den Patienten ausgefüllt werden. Die Eintragungen zur Schmerzintensität, zum Auftreten eines erneuten Gichtanfalls, zur Einnahme von Schmerzmedikation bei
15
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Bedarf und zur Inanspruchnahme medizinischer Ressourcen werden aus dem Patiententagebuch
in das eCRF übertragen.
Im Detail werden folgende Beobachtungsparameter erfasst:

Allgemeine demographische Daten bei Beobachtungsbeginn

Anamnese (einschließlich Harnsäurewert, falls vorliegend)

Vorausgehende und aktuelle Medikation


Therapieverlauf


Beurteilung des allgemeinen Ansprechens der Therapie, durch den Patienten mittels einer
Likert-Skala


Häufigkeit von neu auftretenden akuten Gichtanfällen

Erhebung von standardisierten Patientenfragbögen zum allgemeinen Gesundheitszustand
und zur Lebensqualität sowie zur Arbeitsproduktivität (HAQ, EQ-5D, SF-12, WPAI)

Inanspruchnahme medizinischer Ressourcen

Bei Bedarf eingenommene Schmerzmedikation
Es ist angestrebt, die Beobachtungsparameter für jeden Patienten über 12 Monate zu dokumentieren. Auch die Daten von Patienten, für die die Beobachtungsparameter nur über einen kürzeren Zeitraum dokumentiert werden können, werden in die Auswertung einbezogen.
Sollte bei einem Patienten der Steroidkohorte eine Therapieanpassung nötig sein, kann dieser
Patient in dieser Kohorte weiter dokumentiert werden. In diesem Fall, wird dies in der statistischen Analyse gesondert berücksichtigt und ausgewertet.
Die zur Erhebung des Patient Reported Outcome (PROs) verwendeten Fragebögen beinhalten
lediglich Informationen, die im Rahmen der üblichen ärztlichen Praxis abgefragt werden. Es
handelt sich um Instrumente, die in der Rheumatologie etabliert sind und häufig im klinischen
Alltag zur Dokumentation von PROs Verwendung finden. Die Dokumentation im Patiententagebuch erfolgt mittels einer standardisierten und bei der Dokumentation von PROs in vielen
Bereichen der Medizin und Psychotherapie verwendeten Likert Skala.
Alle Patienten werden vor Beobachtungsbeginn über die Studie aufgeklärt und ihre schriftliche
Einwilligung wird eingeholt.
Unerwünschte Ereignisse werden systematisch erfasst.
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6.
Begründung für die Wahl des Studiendesigns einer NIS
Auf dem Gebiet der schwer zu therapierenden Gichtarthritis sind noch immer viele Punkte ungeklärt, beginnend mit der Beschreibung der Patientenpopulation, deren Epidemiologie bis hin
zur aktuellen Versorgungssituation. Es existieren europäische und US-amerikanische Leitlinien
zur Therapie der Gicht, in denen neuere zugelassene Therapieoptionen allerdings noch nicht
berücksichtigt sind (Zhang 2006, Khanna 2012). Die in dieser nicht-interventionellen Studie
erfassten Daten zeigen aus dem klinischen Alltag, wie hoch die Krankheitsbelastung der Patienten mit schwer zu therapierender Gichtarthritis und häufigen Gichtanfällen ist und welchen
Einfluss die aktuelle Behandlung insbesondere auf die Lebensqualität und die Arbeitseffizienz
des einzelnen Patienten hat.
6.1 Studienzentren und Patienten
In Deutschland nehmen Rheumatologen eine zentrale Rolle in der Versorgung von Patienten
mit schwer zu therapierender Gichtarthritis ein. Es ist davon auszugehen, dass insbesondere die
schweren Fälle, ca. 10 % der Patienten mit schwer zu therapierender Gichtarthritis, in rheumatologischen Zentren behandelt werden. Weiterhin ist davon auszugehen, dass an diesen Zentren
sowohl herkömmliche Therapien, als auch innovative Therapiekonzepte eingesetzt werden. Es
ist geplant, ca. 30 dieser Zentren in die Studie einzuschließen. Bei diesen rheumatologischen
Zentren handelt es sich um Kliniken, Klinikambulanzen und rheumatologische Schwerpunktpraxen.
Es ist geplant, 140 Patienten mit schwer zu therapierender Gichtarthritis und häufigen Gichtanfällen (≥3 Anfälle innerhalb der letzten 12 Monate) zu dokumentieren. Dabei sollen 70 Patienten dokumentiert werden, die in der täglichen Praxis (Ilaris®) im Anwendungsgebiet Gichtarthritis laut Fachinformation erhalten. Darüber hinaus wird eine Vergleichskohorte von 70 Patienten dokumentiert, die mindestens 3 Gichtanfälle in den vorangegangenen 12 Monaten erlitten
haben, bei denen NSAR und Kolchizin kontraindiziert sind oder keine ausreichende Wirkung
gezeigt haben und die einen weiteren Behandlungszyklus mit hochdosierten Steroiden unter Alltagsbedingungen erhalten. Die Entscheidung, ob ein weiterer Behandlungszyklus mit hochdosierten Steroiden in Frage kommt, obliegt dem behandelnden Arzt unter Berücksichtigung der
laut Fachinformation zu beachtenden Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen und Kontraindikationen.
Tabelle 1 zeigt häufig mit Gichtarthritis assoziierte Komorbiditäten für die Warnhinweise und
Vorsichtsmaßnahmen beim Einsatz von Steroiden zu beachten sind.
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Tabelle 1: Ausgewählte Erkrankungen für die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen beim
Einsatz von Steroiden zu beachten sind
3

1, 2, 3
1, 2, 3
1, 2, 3
1, 2, 3
1, 2, 3
 in der Fachinformation sind Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen genannt
1 acis® Arzneimittel Fachinformation Prednison acis®, Mai 2014
2 acis® Arzneimittel Fachinformation Prednisolon acis®, Mai 2014
3 Dermapharm Fachinformation Volon® 4/8/16 mg, April 2011
Teilnehmende Patienten dürfen parallel an keiner klinischen Studie in dieser Indikation oder
anderen ähnlichen Erkrankungen, teilnehmen, da eine solche keine routinemäßige ärztliche
Praxis darstellt. Patienten, die nach Einschätzung des behandelnden Arztes voraussichtlich
nicht für die volle Dauer der Beobachtungszeit von 12 Monaten zur Verfügung stehen, sollen
nicht in diese nicht-interventionelle Studie einbezogen werden. Hinweise über die Indikation
von Ilaris® sowie Gegenanzeigen und mögliche Nebenwirkungen können der beiliegenden
Fachinformation entnommen werden. Die Therapie darf nicht zum Zweck der Aufnahme in die
nicht-interventionelle Studie erfolgen, sondern richtet sich ausschließlich nach medizinischtherapeutischen Notwendigkeiten.
Hieraus ergeben sich die folgenden Ein- und Ausschlusskriterien:
Einschlusskriterien:

Schriftliches Einverständnis der Patienten zur Teilnahme an der Studie

Alter: ≥ 18 Jahre

Vom Arzt gesicherte Diagnose einer Gichtarthritis mit häufigen Gichtanfällen (mindestens
3 Anfälle in den vorangegangen 12 Monaten) bei denen NSAR und Kolchizin kontraindiziert sind oder keine ausreichende Wirkung zeigen.
o
Für Patienten, die zur Behandlung eines akuten Gichtanfalls Ilaris® erhalten, muss
zusätzlich zu den oben aufgeführten Einschlusskriterien zutreffen, dass sie für wiederholte Behandlungszyklen mit Kortikosteroiden nicht in Frage kommen.
o
Für Patienten, die die zur Behandlung eines akuten Gichtanfalls einen weiteren Behandlungszyklus mit hochdosierten Steroiden erhalten (d. h. > 10 mg Prednisolon
oder Äquivalent), muss zusätzlich zu den oben aufgeführten Einschlusskriterien zutreffen, dass sie für einen weiteren Behandlungszyklus mit hochdosierten Kortikosteroiden in Frage kommen.
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Ausschlusskriterien:

Absehbarkeit, dass der Patient nicht für eine einjährige Beobachtungsdauer zur Verfügung
steht

Vorhandene Kontraindikationen laut der jeweiligen Fachinformation

Teilnahme an einer indikationsgleichen randomisierten klinischen Studie
6.2 -Abschätzung der Repräsentativität der Stichprobe (Zentren und Patienten)
und Begründung der Fallzahl
Obwohl die Überlegungen zur Fallzahl auf formalen statistischen Prinzipien basieren, haben sie
keinen strengen Planungscharakter im Hinblick auf die Kontrolle von Alpha-Fehler und statistischer Power. Die Fallzahlabschätzung basiert auf Überlegungen zur Inzidenz der Erkrankung,
Stichprobengröße im Verhältnis zur Gesamtpopulation und der zu erwartenden Rekrutierung
innerhalb der Studiendauer.
Gichtarthritis ist eine der häufigsten Formen entzündlicher Arthritiden bei Erwachsenen. Betroffen sind weltweit ca. 10 % aller Erwachsenen (Lawrence 2008, Annemans 2008, Kuo
2014) bei einer steigenden Prävalenz (Harris 1995, Mikuls 2005, Zhu 2011). In Deutschland
liegt die Prävalenz der Gichtarthritis schätzungswiese bei 1,4 % der Erwachsenen (Annemanns
2008). Die Zahl an Patienten mit schwer zu therapierender Gichtarthritis und häufigen Gichtanfällen wird in Deutschland auf ca. 5.000 – 6.000 geschätzt (Annemans 2008, IMS 2010).
Weitere Schätzungen gehen davon aus, dass circa 10 % dieser besonders schwer betroffenen
Patienten, in circa 90 rheumatologischen Zentren betreut werden. Es wird angenommen, dass
die geplante Fallzahl von 140 Patienten basierend auf diesen Schätzungen, als repräsentativ angesehen werden kann. Eine höhere Fallzahl erscheint aufgrund der kurzen Zeit, seit der Ilaris®
in der täglichen klinischen Praxis in diesem Anwendungsgebiet verfügbar ist, nicht möglich.
Mit 70 Patienten pro Kohorte lassen sich qualitative Merkmale innerhalb einer Kohorte mit einer Genauigkeit von etwa +/-10 %- abschätzen, dies erscheint für den Zweck dieser Studie ausreichend.
Die Repräsentativität auf Patientenebene wird darüber hinaus dadurch gestützt, dass außer der
Therapie mit Ilaris®, gemäß Anwendungsgebiet laut Fachinformation, bzw. der Therapie mit
hochdosierten Steroiden bei Patienten die für einen weiteren Behandlungszyklus mit hochdosierten Kortikosteroiden in Frage kommen, und dem Vorliegen der schriftlichen Patienteneinwilligungserklärung, keine weiteren Selektionskriterien angewendet werden. Geeignete Patienten werden unselektiert in die NIS eingeschlossen, in der Reihenfolge des Erscheinens in der
Praxis.
Im Durchschnitt werden in rheumatologischen Zentren 7 Patienten betreut (Streuung 3-10 Patienten). Bei diesen rheumatologischen Zentren handelt es sich um Kliniken, Klinikambulanzen
und rheumatologische Schwerpunktpraxen, die gleichmäßig über Deutschland verteilt sind. Es
ist davon auszugehen, dass ca. 30 dieser rheumatologischen Zentren aktiv an der Studie teilnehmen, womit die Repräsentativität auf Zentrumsebene gewährleistet ist.
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Die Auswahl eines Studienzentrums richtet sich ausschließlich nach dessen Einbindung in die
Versorgung des zu untersuchenden Patientenkollektivs sowie dem Interesse des Zentrums an
der Teilnahme an einer strukturierten Falldokumentation und Auswertung. Da keine expliziten
Ausschlusskriterien definiert sind (d.h. alle Patienten, die die Dokumentationsvoraussetzungen
erfüllen, können auch dokumentiert werden), ist die größtmögliche Repräsentativität der Auswahl innerhalb der Zentren gewährleistet.
6.3 Beobachtungsdauer
Aufgrund des Krankheitsbildes von Patienten mit schwer zu therapierender Gichtarthritis und
häufigen Gichtanfällen, erscheint eine Beobachtungsdauer von 12 Monaten sinnvoll. In diesem
Zeitraum kann sowohl die Lebensqualität, inklusive des Verlaufes der Schmerzintensität, der
Patienten ohne Krankheitsschub (Gichtanfall), als auch das Auftreten, die Dauer und Häufigkeit von Gichtanfällen sowie die Alltagswirksamkeit von Ilaris® im akuten Gichtanfall erfasst
werden.
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Tabelle 2: Überblick Beobachtungszeitpunkte
BeobachZeitpunkt der Visite
tungsbeginn
Quartals-
Beobach-
visiten
tungsende
2-4
5
Visite
1
Ein-/Ausschlusskriterien
Aufklärung und Schriftliches Einverständnis
x
Demographische Daten
x
Anamnese / Diagnose
x
Komorbiditäten
x
x
x
Schmerzintensität, Likert-Skala
x
x
x
x
x
x
Inanspruchnahme medizinischer Ressourcen
HAQ
x
x
x
EQ-5D
x
x
x
SF-12
x
x
x
WPAI
x
x
x
Auftreten eines erneuten Gichtanfalls
x
x
Bei Bedarf eingenommene Schmerzmedikation
x
x
x
x
x
x
Erhaltene Therapie
x
Allgemeines Therapieansprechen, LikertSkala
Dokumentation Beobachtungsende
x
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
falls erforderlich
Unerwünschte Ereignisse
falls erforderlich
Die Befunde werden jeweils zum Einschlusszeitpunkt sowie bei den Verlaufskontrollen und zur
Abschlusskontrolle etwa 12 Monate nach Behandlungsbeginn dokumentiert. Falls die Behandlung mit Ilaris® aus irgendeinem Grund abgebrochen wird, sollten das Datum der letzten Applikation und der Hauptgrund für den Abbruch dokumentiert werden.
Beginn der Patientenbeobachtungsphase:
Juni 2015
Ende Patienteneinschluss:
Juni 2017
Ende der Beobachtungsphase:
Mai 2018
Letzter Eingang der Dokumentationsbögen:
Juni 2018
Abschlussbericht:
März 2019
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Nur Daten, die via Web-Applikation in die NIS-Datenbank bis 30.06.2018 eingegeben wurden
bzw. Fragebögen die bis zum 30.6.2018 an Winicker Norimed gesendet wurden, können für
die statistische Auswertung und die Aufwandserstattung (Signatur erforderlich) berücksichtigt
werden.
6.4 Beobachtungsparameter
Im Rahmen dieser nicht-interventionellen Studie werden ausschließlich die diagnostischen
Maßnahmen sowie medizinisch indizierten Untersuchungen dokumentiert, die entsprechend der
täglichen Praxisroutine durchgeführt werden.
Die unter 6.4.1 bis 6.4.3 beschriebenen Punkte sind Beobachtungseckpunkte und dienen lediglich zur Orientierung.
Folgeuntersuchungen werden entsprechend der Praxisroutine durchgeführt und sollten etwa alle 3 Monate nach Studienstart bis zum Ende der Beobachtungsphase geplant werden.
Alle Patientenfragebögen sowie das Patiententagebuch liegen als Papierversion vor.
6.4.1 Beobachtungsbeginn / Eingangsuntersuchung

Einwilligung des Patienten

Datum der Eingangsuntersuchung

Demografische Daten (Alter, Geschlecht, Größe und Gewicht)

Anamnese (inkl. Erfassung der letzten 12 Monate und des Harnsäurewertes, falls vorliegend)

Diagnose (einschließlich diagnostischer Hilfsmittel)


Derzeitige Therapie und Vortherapien zur Behandlung der Gichtarthritis, inklusive Urat
senkender Therapie und Therapien zur Behandlung der Komorbiditäten

Datum Beginn aktueller Gichtanfall


Patientenfragbögen zum allgemeinen Gesundheitszustand und zur Lebensqualität sowie zur
Arbeitsproduktivität (HAQ, EQ-5D, SF-12, WPAI)
6.4.2 Verlaufskontrolle während des Beobachtungszeitraumes

Datum der Kontrolle

Gegebenenfalls Ergänzungen zur Anamnese (einschließlich Harnsäurewert, falls vorliegend)

Veränderungen bzgl. Komorbiditäten (einschließlich Einschätzung des Schweregrades:
leicht, moderat, schwer)
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
Änderungen in der derzeitigen Therapie zur Behandlung der Gichtarthritis, inklusive Urat


Likert-Skala





Erhebung von unerwünschten Ereignissen
6.4.3 Beobachtungsende
Das Beobachtungsende erfolgt nach ca. 12 Monaten.

Datum der Kontrolle

Gegebenenfalls Ergänzungen zur Anamnese (einschließlich Harnsäurewert, falls vorliegend)

Veränderungen bzgl. Komorbiditäten (einschließlich Einschätzung des Schweregrades:
leicht, moderat, schwer)

Änderungen in der derzeitigen Therapie zur Behandlung der Gichtarthritis, inklusive Urat


Likert-Skala





Erhebung von unerwünschten Ereignissen
6.4.4 Vorzeitiger Behandlungs- bzw. Dokumentationsabbruch
Die Patienten dürfen jederzeit, auch ohne Nennung von Gründen, ihr Einverständnis zur Teilnahme wieder zurückziehen. Darüber hinaus besteht auch von Seiten der behandelnden Ärzte
zu jeder Zeit die Möglichkeit die Beobachtung für den einzelnen Patienten zu beenden (z.B. bei
Umzug).
Die medikamentöse Therapie wird während der Beobachtungszeit dem Verlauf der Gichtarthri23
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tis kontinuierlich und ausschließlich nach Maßgabe des behandelnden Arztes angepasst, so dass
keine spezifischen Abbruchgründe definiert sind. Eine Modifikation der durch den Arzt vorgegebenen medikamentösen Therapie erfolgt aus Studiengründen nicht.
6.5 Arzneimittel
Ilaris®, ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der selektiv an humanes IL-1ß bindet und langfristig dessen Interaktion mit IL-1ß-Rezeptoren blockiert (Ruperto 2012).
Das Anwendungsgebiet von Canakinumab (Ilaris®) bei Gichtarthritis umfasst die symptomatische Behandlung von erwachsenen Patienten mit häufigen Gichtanfällen (mindestens 3 Anfälle
in den vorangegangen 12 Monaten), bei denen NSAR und Kolchizin kontraindiziert sind, nicht
verträglich sind oder keine ausreichende Wirkung zeigen und für die wiederholte Behandlungszyklen mit Kortikosteroiden nicht infrage kommen (Novartis Fachinformation Ilaris®, Oktober 2014).
Therapie der Vergleichskohorte (> 10 mg Prednisolon oder Äquivalent):
Es ist davon auszugehen, dass in der täglichen Praxis ein Großteil der Patienten mit schwerer
Gichtarthritis und häufigen Gichtanfällen, die eine NSAR bzw. Kolchizin Unverträglichkeit
aufweisen oder bei denen NSAR bzw. Kolchizin kontraindiziert sind oder eine mangelnde
Wirksamkeit zeigen, Kortikosteroide erhält. Dies spiegelt sich auch in den Empfehlungen der
europäischen und der US-amerikanischen rheumatologischen Fachgesellschaften wider (Zhang
2006, Khanna 2012).
Häufig verwendete Kortikosteroide sind Prednison und Prednisolon bzw. deren Äquivalente.
Die Anwendung der Kortikosteroide erfolgt auf der Basis der jeweiligen Fachinformation und
richtet sich ausschließlich nach medizinisch-therapeutischen Notwendigkeiten. Die Behandlung
kann im Ermessen des Arztes anhand der individuellen Verträglichkeit und der klinischen
Notwendigkeit angepasst werden (Dosissteigerung bzw. Dosisreduktion laut den Empfehlungen
in der jeweiligen Fachinformation).
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A R T D E R A NW E N D U N G
Die Anwendung von Ilaris® wird entsprechend der gängigen Praxisroutine und den Empfehlungen der Fachinformation durchgeführt und richtet sich ausschließlich nach medizinischtherapeutischen Notwendigkeiten. Die Patienten werden mit kommerziell erhältlicher Handelsware behandelt. Informationen zu Dosierung, Warnhinweisen, Vorsichtsmaßnahmen,
Kombinationsbehandlung und Kompatibilität mit anderen Medikamenten finden sich in der
beiliegenden Fachinformation.
Bei Erwachsenen mit Gichtarthritis beträgt die empfohlene Dosis von Ilaris® 150 mg und wird
während eines Anfalls als Einzeldosis subkutan verabreicht. Zur Erzielung der bestmöglichen
Wirkung sollte Ilaris® so rasch wie möglich nach Beginn eines Gichtanfalls verabreicht werden.
Patienten, die nicht auf die initiale Behandlung ansprechen, sollten nicht erneut mit Ilaris® behandelt werden. Bei Patienten, die auf die Behandlung ansprechen und eine wiederholte Behandlung benötigen, sollte der zeitliche Abstand bis zur erneuten Verabreichung von Ilaris®
mindestens 12 Wochen betragen.
Informationen zu Dosierung, Warnhinweisen, Vorsichtsmaßnahmen, Kombinationsbehandlung
und Kompatibilität mit anderen Medikamenten finden sich in der beiliegenden Fachinformation.
Hochdosiertes Kortikosteroid (> 10 mg Prednisolon oder Äquivalent):
Die Anwendung eines hochdosierten Kortikosteroids wird entsprechend der gängigen Praxisroutine und den Empfehlungen der jeweiligen Fachinformation durchgeführt und richtet sich
ausschließlich nach medizinisch-therapeutischen Notwendigkeiten. Die Patienten werden mit
kommerziell erhältlicher Handelsware behandelt. Informationen zu Dosierung, Warnhinweisen, Vorsichtsmaßnahmen, Kombinationsbehandlung und Kompatibilität mit anderen Medikamenten finden sich in der jeweiligen Fachinformation.
6.6 Erhebungsunterlagen
Die Studiendokumente umfassen
-
die Teilnahmevereinbarung mit dem Arzt (Durchschriftsatz: Original bitte an die beauftragte CRO senden, Durchschlag ist für die Unterlagen des Arztes bestimmt).
-
die Patientenaufklärung und -einwilligungserklärung (Durchschriftsatz: Durchschlag ist für
den Patienten, das Original ist für die Unterlagen des Arztes bestimmt. Die schriftliche Patienteneinwilligungserklärung muss vom Arzt archiviert werden.
-
diesen Beobachtungsplan.
-
die Patientenfragebögen HAQ, EQ-5D, SF-12 und WPAI.
-
die Likert-Skala zur Dokumentation des allgemeinen Therapieansprechens.
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Beobachtungsplan
-
das Patiententagebuch zur Dokumentation der Schmerzintensität, des Auftretens erneuter
Gichtanfälle, der bei Bedarf eingenommenen Schmerzmedikation, der Inanspruchnahme
medizinischer Ressourcen.
-
die Fachinformation für Ilaris®.
Jede Dokumentation ist gekennzeichnet durch das Akronym der nicht-interventionellen Studie
(IMPACT) und eine fortlaufende, eindeutige Patientennummer, die sich zusammensetzt aus einer Zentrumsnummer und einer aufsteigend nummerierten Patientenkennzeichnung (Bsp.: bei
Zentrum 100 mit 5 Patienten: Patient 0100/001 bis Patient 0100/005). Für die Identifikation
eines Patienten im Rahmen eines möglichen Abgleichs der erhobenen Daten mit der Patientenakte (Source Data Verification – SDV) ist vom teilnehmenden Arzt eine separate Identifikationsliste zu führen, die die praxisinterne Zuordnung der Nummer eines spezifischen Patienten
zu dessen Namen, Geburtsdatum und Alter ermöglicht. Die Identifikationsliste ist ausschließlich zum Verbleib beim teilnehmenden Arzt bestimmt.
6.7 Studienlogistik
Die beteiligten Mitarbeiter der Novartis Pharma GmbH werden zu den rechtlichen Rahmenbedingungen, zum FSA-Kodex und zu den Empfehlungen des BfArM/PEI und des VFA geschult.
Der Arzt entscheidet frei über seine Teilnahme, jegliche Form der Beeinflussung des Arztes ist
zu unterlassen. Das Arzneimittel wird ausschließlich aus der allein vom Arzt zu verantwortenden Entscheidung nach der therapeutischen Notwendigkeit verordnet.
6.8 Aufwandsentschädigung
Die Aufwandsentschädigung von maximal 475 Euro pro vollständig dokumentiertem Beobachtungsverlauf eines Patienten, über den Beobachtungszeitraum von 12 Monaten, gliedert
sich folgendermaßen:
-
Eingangsuntersuchung, inkl. Patientenaufklärung, und ausführlicher Anamnese (Dokumentation retrospektiver Daten der letzten 12 Monate), Diagnosestellung sowie
Ausgabe und Besprechung der Patientenfragebögen und Erklärung des Patiententagebuchs, 150 Euro
-
Folgevisiten (Visiten 2-4), inkl. aller Patientenfragebögen und dem Übertrag des Patiententagebuchs sowie der Erfassung aller arzneimittelsicherheitsrelevanter Ereignisse, jeweils 75 Euro
-
Abschluss Visite (Visite 5), inkl. aller Patientenfragebögen, dem Übertrag des Patiententagebuchs und der Dokumentation des Beobachtungsendes sowie der Erfassung aller
arzneimittelsicherheitsrelevanter Ereignisse, 100 Euro
Bemessungsgrundlage sind 75 € pro angefangener Stunde.
Der Aufwand für die Zentrumsinitiierung vor Beginn der Studie wird mit 300 Euro entschä26
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digt. Der Aufwand im Rahmen eines gegebenenfalls durchgeführten On-Site-Monitorings wird
zusätzlich mit 300 Euro entschädigt. Mit der Zahlung sind Vor- und Nachbereitung des Besuchs sowie eine Verfügbarkeit während der Initiierung bzw. des Monitorierens abgegolten.
Für den mit der Vervollständigung der eventuell im Rahmen des Risk-Management-Planes auszufüllenden Fragebögen entstehenden Zusatzaufwand erfolgt eine gesonderte Aufwandsentschädigung in Höhe von 75 Euro pro vollständig ausgefüllten Fragebogen.
7.
Management und Meldung von unerwünschten Ereignissen/ unerwünschten Reaktionen
Alle unerwünschten Ereignisse (UEs) – einschließlich schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SUEs)– müssen unabhängig vom vermuteten Kausalzusammenhang gesammelt und in die
Studiendatenbank aufgenommen werden. Alle UEs einschließlich SUEs, die im zeitlichen Zusammenhang mit der Anwendung des in dieser NIS untersuchten Novartis-Arzneimittels Ilaris®
(Canakinumab) auftreten, müssen außerdem in der Novartis-Sicherheitsdatenbank aufgenommen werden.
Unerwünschte Ereignisse (UEs), die im vermuteten ursächlichen Zusammenhang mit anderen
Novartis-Medikamenten als dem in dieser NIS untersuchten Novartis-Arzneimittel stehen,
müssen der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft im Rahmen der gesetzlichen
Meldeverpflichtung und an Novartis Pharma GmbH, Abteilung Arzneimittelsicherheit, Roonstraße 25, 90429 Nürnberg (Fax: 0911-273 12985 oder 12703) als Spontanmeldung (Einzelfallmeldung außerhalb der Studie) berichtet werden. Dort kann auch ein Dokumentationsbogen
für diesen Zweck angefordert werden. Alle Nebenwirkungen, die im Zusammenhang mit nicht
von Novartis hergestellten Arzneimitteln identifiziert werden, müssen an die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft und den Zulassungsinhaber berichtet werden, da diese nicht
in die Novartis Safety-Datenbank aufgenommen werden.
7.1 Dokumentation von unerwünschten Ereignissen
Ein unerwünschtes Ereignis ist jede unbeabsichtigte medizinische Erscheinung bei einem Patienten, dem das in dieser NIS untersuchte Arzneimittel verabreicht wurde und unabhängig davon,
ob ein ursächlicher Zusammenhang mit der Anwendung dieses Arzneimittels besteht. Ein unerwünschtes Ereigniskann deshalb jedes nachteilige und unbeabsichtigte Anzeichen (z.B. ein
anomaler Laborbefund), Symptom oder jede Erkrankung in zeitlichem Zusammenhang mit der
Anwendung des in dieser NIS untersuchten Arzneimittels, unabhängig davon, ob ein Zusammenhang mit dem Novartis Arzneimittel vermutet worden ist.
Das relevante Arzneimittel dieser NIS umfasst im Rahmen der Studie das zu bewertende Arz27
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Beobachtungsplan
neimittel Ilaris® als auch das Vergleichsmedikament / die Vergleichsmedikamente (z.B. Kortikosteroide).
Erkrankungen/Krankheiten, die vor Beginn der Anwendung des relevanten Arzneimittels vorhanden waren, werden nur dann als unerwünschte Ereignisse betrachtet, wenn sie sich nach
Beginn der Anwendung des relevanten Arzneimittels verschlechtern.
Das Auftreten unerwünschter Ereignisse sollte durch eine nicht direktive, offene Befragung des
Patienten bei jeder Visite während der Studie ermittelt werden. Unerwünschte Ereignisse können außerdem erkannt werden, wenn sie freiwillig durch den Patienten dem behandelnden Arzt
während oder zwischen den Visiten mitgeteilt werden oder bei der körperlichen Untersuchung,
einem Labortest oder anderen Untersuchungen entdeckt werden.
Alle unerwünschten Ereignisse müssen mit folgenden Informationen im Datenerhebungsbogen
(UE Bereich des eCRF) aufgenommen werden:
1. Schweregrad (leicht, mittelgradig, stark)
2. deren Zusammenhang mit dem/den relevanten Arzneimittel(n) (vermutet/nicht vermutet)
3. deren Dauer (Beginn- und Enddaten oder ob bei Abschlussuntersuchung noch fortdauernd)
4. Angabe, ob es sich um ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SUE) handelt
Zusätzlich werden alle nachstehend aufgeführten Ereignisse bzw. Situationen als unerwünschte
Ereignisse betrachtet, unabhängig davon ob ein klinisches Symptom aufgetreten ist oder nicht:

Wechselwirkung zwischen Arzneimitteln und/oder zwischen Arzneimittel(n)
und Nahrungsmittel(n)

Arzneimittelexposition während einer Schwangerschaft

Arzneimittelanwendung während der Stillzeit

Unzureichende oder fehlende Wirksamkeit *

Überdosierung*

Arzneimittelmissbrauch*

Arzneimittelfehlgebrauch*

Entzug / Absetz-/Reboundphänomen

Medikations-* und Verabreichungsfehler*, d.h. fehlerhafte oder versehentliche
Verabreichung, einschließlich der Einnahme von Medikamenten einer anderen
Person, Ausgabe-/Abgabefehler, oder Namensverwechslungen (z.B. Lamisil
verwechselt mit Lamictal)

versehentliche Arzneimittelexposition bspw. bei einem Unfall (Verletzung mit
Injektionsnadel, Einatmen durch Unfall freigesetzten Medikamentes)*
*müssen im CRF-Abschnitt der UE-Erfassung auch dann dokumentiert werden, unabhängig davon, ob diese Informationen bereits an einer anderen Stelle des CRFs erfasst werden.
28
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Alle auftretenden unerwünschten Ereignisse sind nach Art des Ereignisses, erstem Auftreten,
Dauer und der Intensität im Patientenbeobachtungsbogen (electronic CRF) zu dokumentieren.
Ferner ist zu dokumentieren, ob und ggf. mit welchem Medikament ein Zusammenhang gesehen wird (siehe 7.4).
Jede Behandlung eines unerwünschten Ereignisses ist auf dem CRF für unerwünschte Ereignisse
zu dokumentieren. Beispiele für eine zu erfassende Behandlung sind: keine Maßnahmen ergriffen (d. h. nur weitere Beobachtung); Dosisanpassung/Pausieren des relevanten Arzneimittels;
dauerhafte Absetzung des relevanten Arzneimittels aufgrund dieses unerwünschten Ereignisses;
medikamentöse Behandlung eingeleitet oder angepasst; nicht medikamentöse Therapie verordnet; Krankenhauseinweisung des Patienten/Krankenhausaufenthalt des Patienten verlängert.
Bitte beachten Sie, dass bei gewissenhafter und vollständig ausgefüllter Dokumentation eine
schnelle und sachgerechte Erfassung und ggf. Meldung ermöglicht wird und (etwaige) zeitraubende Nachfragen (Follow Up) verhindert werden können. Bei Dokumentation von unerwünschten Ereignissen unter Behandlung mit einem biologisch hergestellten Arzneimittel, sog.
Biological (z.B. Ilaris®), umfasst die vollständige Dokumentation auch die Angabe der Chargennummer.
Die Evaluation der Inzidenz und des Profils der während der Beobachtungsperiode aufgetretenen UEs erfolgt auf Basis der nach der aktuell gültigen MedDRA Version kodierten Verbatims
(SOC und PT).
Bei Feststellung eines unerwünschten Ereignisses muss dieses bis zu dessen vollständigem Abklingen oder bis zu dessen Einstufung als "dauerhaft" beobachtet werden, und es sind alle Veränderungen bezüglich des Schweregrads, des Kausalzusammenhangs mit dem relevanten Arzneimittel, der zur Behandlung erforderlichen Maßnahmen und des Ausgangs bei jedem Besuch
(oder häufiger, falls nötig) zu beurteilen.
Bitte beachten Sie, dass die Ereignisse vollständig auf dem Erfassungsbogen (eCRF) eingetragen
werden sollten, im Sinne einer klaren Zuordnung (z.B. vorbestehende Erkrankungen, beobachtetes unerwünschtes Ereignis) und Bewertung (z.B. Kausalität) aus der Sicht des berichtenden
Mediziners/Angehörigen der Fachkreise. Krankenhaus-, sonstige Befund-Berichte bzw. Laborresultate sollten nur auf Anforderung an Novartis gesendet werden.
Informationen über häufige unerwünschte Ereignisse, die für das in dieser NIS untersuchte
Arzneimittel bereits bekannt sind, können aus der jeweils gültigen Fassung der Fachinformation
für die zugelassene Indikation, die in dieser Studie betrachtet wird, entnommen werden. Der
Patient sollte im Rahmen der Erläuterung der Einwilligungserklärung über diese Informationen
eingehend aufgeklärt werden.
29
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7.2 Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse
Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE) sind alle Ereignisse, die
- tödlich sind,
- lebensbedrohlich1 sind,
- eine stationäre Behandlung oder Verlängerung der stationären Behandlung erforderlich
machen,
- zu bleibender oder bedeutsamer Behinderung2 oder Invalidität führen,
- eine kongenitale Anomalie oder einen Geburtsfehler zur Folge haben,
- medizinisch bedeutsam sind3.
1
bezieht sich auf ein unerwünschtes Ereignis, das für den Patienten zum Zeitpunkt der Reaktion ein tödliches Risiko ausmacht. Es bezieht sich nicht auf eine Reaktion, die hypothetisch zum Tode führen könnte, wenn sie sich zu
einem höheren Schweregrad fortentwickelt und u.U. zu Komplikationen geführt hätte.
2 mit Behinderung ist eine erhebliche Behinderung oder ein Dauerschaden gemeint
3 medizinisch bedeutsame unerwünschte Ereignisse (UE) sind UE, die nicht sofort tödlich oder lebensbedrohlich sind
oder zu einer stationären Behandlung führen müssen, aber den Patienten erheblich beeinträchtigen können. Mediz
nisch bedeutsam sind UE auch dann, wenn sie eine Intervention/Behandlung zur Verhinderung eines Zustandes e
fordern, der den in der Definition eines SUE genannten Kriterien entspricht.
Die Übertragung eines Krankheitserregers durch ein Arzneimittel gilt als eine schwerwiegende
unerwünschte Reaktion und sollte in Ermangelung anderer Kriterien zur Feststellung der
Schwere als medizinisch signifikant gemeldet und beurteilt werden.
Stationäre Behandlungen werden nicht als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse betrachtet,
wenn einer der folgenden Punkte zutrifft:
- elektive oder vor der Aufnahme in die NIS geplante Krankenhausaufnahmen zur Behandlung vorbestehender Leiden, die nicht im Zusammenhang mit der in der NIS untersuchten
Erkrankung stehen und sich seit Beginn der Anwendung des in dieser NIS untersuchten Arzneimittels nicht verschlechtert haben
- Krankenhausbehandlungen, die Teil der normalen Behandlung oder Überwachung der in
der NIS untersuchten Erkrankung sind und nicht durch eine Verschlechterung der Erkrankung bedingt sind
- Krankenhausaufnahmen aus sozialen Gründen und zur Kurzzeitpflege ohne Vorliegen einer
Verschlechterung des Allgemeinzustandes des Patienten.
Die Beurteilung, ob es sich um ein SUE handelt, ist nur davon abhängig, ob eines der oben erwähnten formalen Kriterien vorliegt und unabhängig von der Beurteilung der Frage, ob ein
kausaler Zusammenhang zwischen der Einnahme eines Medikaments und dem Auftreten des
SUE vermutet wird.
7.3 Kausalbeurteilung
Für die Beurteilung des Kausalzusammenhangs zwischen und/oder anderen Medikationen und
dem aufgetreten Ereignis gibt es die Auswahlmöglichkeit zwischen „kein Kausalzusammen30
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hang“ oder „Kausalzusammenhang vermutet“. Eine ärztliche Kausalitätsbewertung ist zwingend erforderlich und muss in jedem Fall dokumentiert werden.
Zusammenhang zu Ilaris® und/oder anderen Medikationen
Es ist zu beachten, dass viele verschiedene Aspekte bei der Kausalitätsbewertung eine Rolle
spielen. Diese Aspekte können unter anderem den individuellen Patienten, die Grunderkrankung, Begleiterkrankungen, eine eventuell vorhandene Begleitmedikation oder auch nicht medikamentöse Faktoren betreffen.
Kein Kausalzusammenhang:
Es besteht keine begründete Möglichkeit eines
ursächlichen Zusammenhangs zwischen Ilaris® und/oder
anderen Medikationen und dem UE.
Kausalzusammenhang vermutet:
Es besteht die begründete Möglichkeit eines ursächlichen
Zusammenhangs zwischen Ilaris® und/oder anderen
Medikationen und dem UE.
7.4 Von der Erfassung als UE/SUE ausgenommene Ereignisse (sog. Protocolexempt Events)
Unerwünschte Ereignisse mit tödlichem Ausgang sind von der Erfassung als unerwünschtes Ereignis nicht ausgenommen, auch wenn das unerwünschte Ereignis bei einem anderen Ausgang
von der Erfassung als UE/SUE ausgenommen ist.
Progression der Grunderkrankung / Akuter Gichtanfall
Eine Verschlechterung der Grunderkrankung oder das Auftreten eines akuten Gichtanfalls
während der Behandlung mit den in dieser NIS relevanten Arzneimitteln muss nur dann als unerwünschtes Ereignis (UE) dokumentiert werden, wenn ein kausaler Zusammenhang mit der
Behandlung vermutet wird.
Die Meldung einer Krankheitsprogression oder eines akuten Gichtanfalls als SUE ist im Rahmen der NIS IMPACT bei vorliegenden SUE-Formalkriterien (vgl. 7.2) jedoch nur dann erforderlich, wenn aus Sicht des behandelnden Arztes ein kausaler Zusammenhang mit der Behandlung vermutet wird.
Standardisierte Fragebögen
Die in den validierten und standardisierten Patientenfragebögen HAQ, EQ-5D, WPAI und SF12 abgefragten Ereignisse müssen nicht zusätzlich als unerwünschte Ereignisse im elektronischen CRF dokumentiert werden. Diese Einträge beschreiben das jeweilige Krankheitsbild und
dessen Verlauf und werden daher separat ausgewertet und dargestellt. Der teilnehmende Arzt
sichtet jedoch die vollständig ausgefüllten Fragebögen - auch unter Berücksichtigung der Antworten des zum vorherigen Erhebungszeitpunkt ausgefüllten Patiententagebuchs - auf das Vorliegen von unerwünschten Ereignissen (UE) und meldet diese durch Dokumentation im elektronischen CRF. Außerhalb des jeweils vorgegebenen Fragebogenlayouts vorgenommene Ergän31
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Beobachtungsplan
zungen werden vom teilnehmenden Arzt auf das Vorliegen eines UE bzw. SUE geprüft und ggf.
im elektronischen CRF dokumentiert.
7.5 Abnormale Laborwerte oder Testergebnisse
Abnormale Laborwerte oder Testergebnisse sollten nur dann als ein unerwünschtes Ereignis
dokumentiert werden, wenn sie

eine Veränderung im Sinne einer Verschlechterung des jeweiligen Parameters gegenüber
dem Ausgangsbefund (Baseline-Visite) darstellen. Diese Bedingung entfällt, sofern es
keinen Vorwert aus der Baseline gibt.
UND

die veränderten Laborparameter

als klinisch relevant eingestuft werden ODER

mit klinischen Anzeichen oder Symptomen einhergehen ODER

eine therapeutische Intervention erfordern ODER

zu einer Dosisreduktion und/oder der temporären Unterbrechung bzw. dauerhaftem Absetzen des in der NIS untersuchten Arzneimittels führt.
In diesen Fällen müssen sie unter „Unerwünschte Ereignisse“ dokumentiert werden.
Veränderung eines quantifizierbaren Parameters sind in folgenden Fällen als schwerwiegendes
unerwünschtes Ereignis zu dokumentieren wenn formale Kriterien des SUE erfüllt sind (vgl. Definition SUE).
Meldefristen und Meldeprozedere für abnormale Laborwerte und Testergebnisse entsprechen
denen für SUE (schwerwiegende unerwünschte Ereignisse) und UEs (nicht schwerwiegende unerwünschte Ereignisse) genannten.
7.6 Meldungen von Schwerwiegenden Unerwünschten Ereignissen
Zur Sicherstellung der Patientensicherheit ist jedes SUE, unabhängig von der Kausalitätsbewertung, das nach der Einwilligungserklärung des Patienten und bis 30 Tage nach Beendigung der
Studienteilnahme des Patienten (definiert als Zeitpunkt, zu dem die letzte Dosis des relevanten
Novartis-Medikaments eingenommen wurde oder als letzter Besuchstermin, wobei der spätere
Zeitpunkt maßgeblich ist) auftritt, innerhalb von 24 Stunden nach dessen Bekanntwerden bei
Novartis zu melden.
Alle SUE, die nach diesem 30-tägigen Zeitraum auftreten, sind nur dann bei Novartis zu melden, wenn der behandelnde Arzt oder eine andere involvierte medizinische Fachkraft einen
kausalen Zusammenhang mit dem relevanten Novartis-Medikament vermutet.
32
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Wiederkehrende Episoden, Komplikationen oder ein Fortschreiten des initialen SUE müssen als
Follow-Up zu der ursprünglichen Episode gemeldet werden, und zwar unabhängig davon,
wann das Ereignis auftritt. Dieser Bericht ist innerhalb von 24 Stunden, nachdem der behandelnde Arzt oder eine andere involvierte medizinische Fachkraft die Follow-Up-Informationen
erhalten hat, zu übermitteln. Ein SUE, das in keinerlei Zusammenhang mit einem bereits gemeldeten SUE gebracht werden kann, ist als neues Ereignis separat zu melden.
Die Information über alle SUEs werden gesammelt und in den (S)UE-Abschnitt des eCRF aufgenommen. Der behandelnde Arzt oder andere beteiligte Angehörige der Gesundheitsberufe
müssen den Zusammenhang zum untersuchten Arzneimittel einschätzen, den (S)UE-Abschnitt
des eCRF vollständig ausfüllen und im eCRF System die Weiterleitung zur Bearbeitung der
(S)UE-Meldung veranlassen.
Eine Meldung per ausgefülltem und unterzeichneten Formular zur (S)UE Meldung als Fax innerhalb von 24 Stunden an Winicker Norimed ist nur in Ausnahmefällen nötig. (Meldewege
Kap. 7.7.)
7.7 Meldewege Unerwünschten Ereignissen
Die Informationen zu allen UEs (nicht schwerwiegend, schwerwiegend) werden im individuellen eCRF des jeweiligen Patienten erfasst und in der Studiendatenbank dokumentiert. Das Studienzentrum dokumentiert alle SUE innerhalb von 24 Stunden nachdem das Studienzentrum
davon Kenntnis erlangt hat, nicht schwerwiegende UE innerhalb von 10 Kalendertagen ab
Kenntnisnahme. Die Information über SUE wird nach Speicherung durch das Zentrum im eCRF-System direkt an Novartis/Winicker Norimed weitergeleitet. Die Information über nicht
schwerwiegende Ereignisse wird dann auf Basis der Einträge in der Studiendatenbank an Novartis DS&E durch die CRO Winicker Norimed periodisch übermittelt, wobei die Übermittlung mindestens wöchentlich durchgeführt wird.
Für den Fall, dass die Informationen zum unerwünschten Ereignis vorläufigen Charakter haben, sind sie sobald wie möglich zu vervollständigen und als Follow-Up zu senden. Dabei gelten
die gleichen Fristen wie für die initiale Meldung (innerhalb 24 Stunden für SUE; 10 Kalendertage für nsUE).
Ausnahmefall: Für den Fall, dass die Eingabe eines SUE in den eCRF aus technischen oder anderen Gründen nicht möglich ist, kann das SUE auch auf einer papiergestützten "Meldung eines SUE" direkt an die CRO Winicker Norimed GmbH gefaxt werden.
Clinical Research
90429 Nürnberg
Fax: 0911-9 26 80 88 39
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Das Original des Meldebogens ist im Fall des Faxversands mit dem Faxdatum zu versehen und
verbleibt bis zum Versand an die CRO in den Studienunterlagen. Das Original-Exemplar des
SUE-Meldebogens und die Fax-Bestätigung müssen zusammen mit der CRF-Dokumentation
am Studienzentrum verbleiben.
Für den Fall, dass die Eingabe eines nsUE in den eCRF aus technischen oder anderen Gründen
nicht möglich ist, kann das UE auch auf einer papiergestützten "Meldung eines nsUE" direkt
an die CRO Winicker Norimed gefaxt werden.
Die Follow-up Meldung ist entsprechend den Vorgaben der initialen Meldung zu versenden
und soll klar als Follow-up Meldung erkennbar sein, u.a. das Datum der initialen Meldung beinhalten. Soweit bekannt, sollen die fehlenden Angaben der Initialmeldung ergänzt werden sowie sich neu ergebene Informationen z.B. ob und welche Behandlung erfolgte, dem Ergebnis
(wiederhergestellt/weiter andauernd) oder der weiteren Studienbeteiligung des Patienten (weitere Studienbeteiligung/Beendigung der Studie) gemeldet werden (d.h. als vollständige Meldung
wie in den Studienunterlagen vorgegeben).
Für alle Meldewege (eCRF bzw. im Ausnahmefall durch Fax) gilt, sollten die übermittelten Informationen aus Sicht von Novartis nicht vollständig sein oder aus anderen Gründen Rückfragen nötig werden, wird Novartis DS&E den behandelten Arzt oder andere beteiligte Angehörige der Gesundheitsberufe dazu kontaktieren oder über das beauftragte Unternehmen Winicker
Norimed kontaktieren lassen.
In besonderen Fällen, z.B. wenn das SUE in der Fachinformation nicht aufgeführt ist, kann es
nötig sein, dass diese Nachfrage einer besonders dringlichen Beantwortung durch den Arzt bedarf, um z.B. der gesetzlichen Verpflichtung zur Meldung an die Behörden nachzukommen. In
diesen Fällen ist der an der NIS beteiligte Arzt oder andere beteiligte Angehörige der Gesundheitsberufe zu einer angemessenen Mitwirkung verpflichtet, so dass der Meldeverpflichtung
nachgekommen werden kann.
Krankenhausberichte und sonstige Befundberichte bzw. Laborresultate im Zusammenhang mit
un-erwünschten Ereignissen sollten nur auf Anforderung an Novartis gesendet werden.
7.8 Dokumentation von Expositionen während der Schwangerschaft sowie
Anwendungen während der Stillzeit
Um die Patientensicherheit zu gewährleisten, soll jede Schwangerschaft einer Patientin, die das
in dieser NIS untersuchte Novartis-Medikament im Rahmen der NIS erhält innerhalb 24 Stunden nach Bekanntwerden an die auf dem Schwangerschaftsmeldebogen („Pregnancy Report
Form“) genannte Adresse gemeldet werden. Die Schwangerschaft soll dann nachverfolgt werden und Informationen zum Schwangerschaftsausgang (einschließlich spontanem oder induziertem Abbruch), Details zum Geburtsverlauf, Vorhandensein/Fehlen von Geburtsfehlern, kongenitale Anomalien sowie Komplikationen bei Mutter bzw. Kind sollten erhoben werden.
Die Schwangerschaft sollte von dem an der NIS teilnehmenden Arzt oder einem anderen Angehörigen der Heilberufe auf dem Schwangerschaftsbogen dokumentiert werden. Im Falle von
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kongenitalen Anomalien, Geburtsfehlern oder Komplikationen bei Mutter oder Kind muss der
behandelnde Arzt oder andere beteiligte Angehörige der Gesundheitsberufe auch den Zusammenhang zu dem in dieser NIS untersuchten Arzneimittel beurteilen.
Dies ist bei initialer Meldung auf dem Schwangerschaftsbogen bzw. falls die Schwangerschaft
bereits gemeldet wurde, als Follow up zu melden. Der Schwangerschaftsbogen mit den aktuellen Informationen, u.a. zur Geburt sowie zum Kind, ist vollständig auszufüllen und das ausgefüllte und unterzeichnete Formular ist als Fax an die o.g. Adresse zu senden.
Weiterhin ist jedes UE oder SUE, dass während der Schwangerschaft auftritt, entsprechend der
Vorgehensweise zur UE- bzw. SUE-Meldung in der NIS (über das eCRF-System) zu dokumentieren.
Des Weiteren muss eine Anwendung während der Stillzeit in gleicher Weise dokumentiert und
weitergeleitet werden.
7.9 Zusatzfragebögen für spezielle unerwünschte Ereignisse
Für bestimmte unerwünschte Ereignisse müssen umfangreichere Daten mit speziellen Fragebögen erhoben werden, als dies auf dem üblichen (S)UE-Bogen der Fall ist.
Diese Fragebögen werden, sofern erforderlich, direkt von der Abteilung Arzneimittelsicherheit
der Novartis Pharma GmbH oder der beauftragten CRO an die betreffenden Ärzte verschickt
und sind Bestandteil der vollständigen Studiendokumentation.
8.
Datenmanagement
8.1 Datenmanagement Plan
Alle qualitätssichernden Maßnahmen im Rahmen des Datenmanagements werden in einem
projektspezifischen Daten Management Plan (DMP) festgelegt und für die einzelnen Phasen des
Datenmanagements spezifiziert:
-
Automatische Plausibilitätskontrollen im Rahmen der Dateneingabe
-
Datenqueryplan, mit Katalog der Fragen, die zu Queries beim Studienzentrum führen
Implementation eines Audittrails gemäß FDA CFR21 Part 11 Standard
-
Sicherung der Datenintegrität durch dokumentierte Datenbankschließung
-
Data Handling Report für den Umgang mit nach Datenbankschließung fortbestehenden
auswertungsrelevanten Dateninkonsistenzen. Der Data Handling Report ist integraler Bestandteil des statistischen Analyseplans (SAP).
Allen Datenmanagement-Prozessen liegen die SOPs der beauftragten CRO (Winicker Norimed
GmbH) zugrunde. Diese müssen GCP-Standards erfüllen.
35
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8.2 Datenerfassung und Datenquery
Die Dokumentation erfolgt durch den behandelnden Arzt ausschließlich online in das electronic
Case Report Form (eCRF), (mit Ausnahme der als Papierversion vorliegenden Patientenfragebögen und des Patiententagebuchs). Die validierte eCRF-Webapplikation befindet sich auf einem gesicherten Server der Winicker Norimed GmbH. Programmierte Validierungen überprüfen bei Eingabe die Einträge in die Webapplikation auf Plausibilität und Fehlerfreiheit und generieren automatisch entsprechende Rückmeldungen. Offene Rückfragen sind im Status aktuell
ersichtlich und nachzubearbeiten. Freitexteingaben neu eingegebener oder aktualisierter Daten
über die Webapplikation werden werktäglich vom Datenmanagement der Winicker Norimed
GmbH auf mögliche versteckte unerwünschte Ereignisse überprüft. Offene Rückfragen werden
regelmäßig im System verfolgt und dem Zentrum kommuniziert. Die Bearbeitung von Rückfragen soll über das eCRF-Modul durch das Zentrum online erfolgen. In Ausnahmen kann eine
generierte Nachfrage auch an das Zentrum zur Bearbeitung postalisch oder per Fax gesendet
werden, die der behandelnde Arzt ausgefüllt und unterschrieben an die Winicker Norimed zur
Eingabe in die Datenbank zurücksendet. Eine unterschriebene Kopie dieser Data Query Form
wird beim Arzt aufbewahrt.
Die Patientenfragebögen und das Patiententagebuch sind vom Patienten handschriftlich mit einem Kugelschreiber auszufüllen. Während bzw. spätestens zum Abschluss der NIS beim teilnehmenden Arzt werden die ausgefüllten Fragebögen an die Winicker Norimed zur zentralen
Erfassung (einfache Eingabe) und Registrierung in der Studiendatenbank geschickt. Follow-UpProzeduren und Berichtslinien für SUE-Meldungen und für das UE-Reporting folgen den entsprechenden SOPs der Novartis Pharma GmbH.
Nach Dateneingabe können Rückfragen an die Studienzentren erfolgen. Die Recherche von
unvollständig dokumentierten UEs bzw. nicht dokumentierten (versteckten) UEs erfolgt im
Rahmen des Online-Datenqueries und gemäß der entsprechenden SOPs der Novartis Pharma
GmbH.
9.
Monitoring / Abgleich mit der Patientenakte (SDV)
An 100 % der teilnehmenden Studienzentren wird ein On-Site-Monitoring unter Wahrung der
geltenden datenschutzrechtlichen Vorschriften zur Gewährleistung der Vertraulichkeit der persönlichen Daten der Patienten durchgeführt. Ziele der im Rahmen des Monitoring vorzunehmenden Source Data Verification (SDV) sind:
Überprüfung des Vorliegens der schriftlichen Einwilligungserklärung des Patienten für die SDV
Abgleich von Dokumentationsdaten und Source Data bei den folgenden Variablen:

Anamnese aus Patientenakte

Medikation seit Beginn der Studie

HAQ

EQ-5D

SF-12
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
Likert-Skala

WPAI
Das Monitoring wird von Novartis Pharma GmbH Mitarbeitern übernommen. Die Monitore
wurden im Rahmen eines Monitoring-Trainings geschult und zertifiziert. Die Ergebnisse der
SDV werden in einem Monitoring-Report dokumentiert.
10.
Statistischer Analyse-Plan
Ein detaillierter statistischer Analyse Plan (SAP) wird von der Novartis Pharma GmbH bzw.
Winicker Norimed vor Beginn der NIS erstellt in dem
-
die der Auswertung zugrunde liegende statistische Datenbank spezifiziert wird, inklusive
aller Bereinigungen, Umsetzungen und der Berechnung abgeleiteter Größen
-
die Festlegung der Auswertungskollektive detailliert dargelegt wird
-
die (inferenz)statistischen Verfahren spezifiziert werden
10.1 Statistische Auswertungsrationale
Alle in dieser NIS erhobenen Variablen werden mit adäquaten statistischen Methoden ausgewertet und berichtet. Die NIS wird unter Anwendung epidemiologischer Methoden, primär mit
deskriptiven Methoden analysiert. Sofern Konfidenzintervalle oder p-Werte angegeben werden,
verstehen sich diese ebenfalls rein deskriptiv. Aufgrund des explorativen Charakters der Auswertung wird keine alpha-Adjustierung für multiple Vergleiche vorgenommen.
10.2 Deskriptive statistische Methoden
Variablen auf mindestens Intervall-Niveau werden unter Angabe ihrer Stichprobenkennwerte
(Anzahl gültiger und fehlender Werte, Minimum, Maximum, 5 %-Perzentil, 1. Quartil, 3.
Quartil, 95 %-Perzentil, Median, Mittelwert, Standardabweichung), tabellarisch dargestellt.
Für Variablen auf Nominal- und Ordinalniveau werden Verteilungen der absoluten und relativen Häufigkeiten ausgegeben.
Für unerwünschte Ereignisse werden Inzidenzen auf der Basis der eingeschlossenen Patientenpopulation sowie Inzidenzdichten (Anzahl Ereignisse/Summe der Personenzeiten in Jahren)
nach MedDRA System Organ Class und Preferred Term für unerwünschte Ereignisse (UE),
schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)
und schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (SUAW) berichtet.
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10.3 Auswertungspopulation und –verfahren
Alle Patienten, die mindestens eine Dosis [Ilaris®] oder einen Behandlungszyklus mit hochdosierten Steroiden erhalten haben und für die mindestens eine Follow-Up-Dokumentation vorliegt, werden in der Auswertung berücksichtigt.
10.4 Fehlende Werte und Therapieabbrüche
Der Umgang mit fehlenden Werten und Therapieabbrechern ist im SAP zu beschreiben und zu
begründen.
10.5 Auswertungssoftware
Die Daten werden statistisch mit SAS® V 9.3. oder höher ausgewertet (SAS Institute, Inc., Cary, North Carolina, US).
11.
Studienbericht und Publikation
Der Projektleiter ist dafür verantwortlich, den Abschlussbericht bis spätestens 12 Monate nach
der letzten Patientenvisite im Rahmen der Dokumentation vorzulegen, damit er in das vfaRegister eingestellt werden kann. Die Studienergebnisse werden gemeinsam veröffentlicht. Vor
Publikation durch den ärztlichen Leiter der Studie wird der Novartis Pharma GmbH das Recht
eingeräumt, zu dem Manuskript/Abstrakt Stellung zu nehmen.
12.
Dokumentation und Archivierung
Der Auftraggeber ist für die Archivierung der Studienunterlagen über einen Zeitraum von mindestens 10 Jahren verantwortlich.
Gemäß der MBOÄ (Musterberufsordnung für Ärzte) ist der teilnehmende Arzt verpflichtet, die
Identifizierungsliste und die Dokumentation der im Rahmen der NIS durchgeführten Behandlung mindestens 10 Jahre lang zu archivieren. Weitere Verpflichtungen der teilnehmenden Ärzte zur Archivierung der Studiendokumente von nicht-interventionellen Studien existieren nicht.
13.
Ethik
13.1 Beratung durch Ethikkommission
Gemäß den gemeinsamen Empfehlungen von BfArM und PEI zur Planung, Durchführung und
Auswertung von Anwendungsbeobachtungen sowie den VFA-Empfehlungen zur Verbesserung
der Qualität und Transparenz von nicht-interventionellen Studien, wird vor Beginn eine für den
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Beobachtungsplan
ärztlichen Leiter der NIS zuständige, nach Landesrecht gebildete Ethikkommission beratend
hinzugezogen. Dies ist in diesem Falle die Ethikkommission Berlin.
13.2 Patienteninformation und Einwilligungserklärung
Jeder Patient ist vor Aufnahme in die NIS vom behandelnden Arzt schriftlich über deren Ziele
sowie Art und Umfang der Dokumentation aufzuklären. Da im Rahmen der NIS ein zugelassenes Arzneimittel beobachtet wird, ist eine spezielle Patienteninformation, die über den Informationsumfang der Fachinformation hinausgeht, nicht notwendig.
Ohne die schriftliche Einwilligung des Patienten für die Dokumentation seiner Daten im Rahmen der NIS sowie die Einsichtnahme in seine Patientenakte zum Datenabgleich darf er nicht in
die NIS einbezogen werden. Die Behandlung seiner persönlichen Daten im Rahmen des Abgleichs der erhobenen Daten mit seiner Patientenakte (SDV) unterliegt der EU-Richtlinie
95/46/EC sowie den nationalen Bestimmungen zum Datenschutz.
13.3 Datenschutz
Der Schutz der Daten des Patienten wird gewährleistet. Die im Rahmen der NIS erhobenen Patientendaten werden in pseudonymisierter Form im Beobachtungsbogen dokumentiert, d.h. nur
mit einer Kennziffer (Patientennummer) und ohne Nennung des Namens, der Initialen, des Geburtsdatums oder der Anschrift des Patienten.
Im Falle einer Veröffentlichung der Studienergebnisse dürfen die personenbezogenen Daten nur
in anonymisierter Form verwendet werden. Einsicht in personenbezogene Daten dürfen nur autorisierte und zur Verschwiegenheit verpflichtete Beauftragte des Auftraggebers, sowie die zuständigen Überwachungsbehörden nehmen, soweit dies für die Überprüfung der ordnungsgemäßen Durchführung der nicht-interventionellen Studie erforderlich ist.
Das für die Übertragung der Daten aus der Patientenakte zuständige medizinische Personal ist
über seine datenschutzrechtliche Verantwortlichkeit aufzuklären.
14.
Rechtliche und regulatorische Grundlagen, Anzeigepflicht
Diese NIS wird entsprechend den Novartis Pharma GmbH internen SOPs durchgeführt, die auf
folgenden Empfehlungen und Leitlinien basieren:
§ 4 Absatz 23 Satz 3 des deutschen Arzneimittelgesetzes (AMG)
§ 63 b des deutschen Arzneimittelgesetzes (AMG)
Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council und Änderung mit
Directive 2010/84/EU of the European Parliament and of the Council
Pharmacovigilance Guidelines of Volume 9A of 'The Rules Governing Medicinal Products in
the EU’
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Beobachtungsplan
Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP), Module VI- Management and reporting
of adverse reactions to medicinal products
Gemeinsame(n) Empfehlung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des
Paul-Ehrlich-Instituts zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen (7.7.2010)
VFA-Empfehlungen
zur
Verbesserung
der
Qualität
und
Transparenz
von
nicht-
interventionellen Studien von Mai 2014
FSA-Kodex zur Zusammenarbeit mit Fachkreisen – Bundesanzeiger vom 07.05.2008
Die nicht-interventionelle Studie wird vor Beginn dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM), der kassenärztlichen Bundesvereinigung und dem Spitzenverband Bund
der Krankenkassen entsprechend § 67, Abs. 6 AMG angezeigt.
15.
Literatur
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acis® Arzneimittel Fachinformation Prednisolon acis®, Mai 2014
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42

Beobachtungsplan - Paul-Ehrlich

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