Klinik und Therapie der Altersnase. PD Dr. med. Thomas K
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Klinik und Therapie der Altersnase. PD Dr. med. Thomas K
PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT Priv. Doz. Dr. med. Thomas K. Hoffmann, Priv. Doz. Dr. med. Martin Wagenmann Hals-Nasen-Ohrenklinik, Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität, 40225 Düsseldorf Lektorat: Frau Apothekerin Margit Schlenk, Moritz-Apotheke, Nürnberg Frau Apothekerin Marlene Struckmann, Stirnberg-Apotheke, Buseck-Beuern Klinik und Therapie der Altersnase Abstract: Like other organs, the nose changes as the body ages. A number of specific age-related changes in the nose are well-described like changes in the outer appearance or a higher incidence of sun induced basal cell carcinoma. Furthermore, an increased likelihood of certain nasal complaints is described like a reduced nasal airflow or discrepant symptoms like excessive secretion on the one hand and pronounced dryness on the other hand. After a general anatomical and physiological introduction the current review describes clinically relevant aspects of the aging nose and therapeutical options (Apothekenmagazin 2005;23(10):244-251). Abstrakt: Altersbegleitende Veränderungen der Nase betreffen sowohl das Äußere wie auch das Innere der Nase. Während Formveränderungen, die Ausbildung einer Knollennase oder die Entstehung von Hauttumoren im Alter klar definiert sind, werden widersprüchliche Erscheinungen wie die „trockene Nase“ einerseits und die „laufende Nase“ andererseits als Ausdruck des Krankheitsbilds der Altersnase angesehen, welches bislang hinsichtlich seiner Veränderung im Bereich der Nasenschleimhäute nicht exakt definiert werden konnte. In der vorliegenden Übersicht werden nach einer anatomisch-physiologischen Einführung klinisch relevante Aspekte der Altersnase beschrieben und deren Therapiemöglichkeiten dargelegt (Apothekenmagazin 2005;23(10):244-251). 244 Abbildung 1: Anatomie der Nase gen ergeben sich jedoch nicht nur im Inneren der Nase, sondern sind auch durch äußere Formveränderungen charakterisiert. In der Vergangenheit wurde der Erforschung altersbedingter Veränderungen im Bereich der Nase wenig Aufmerksamkeit geschenkt. Im Allgemeinen stehen bei der Altersforschung die Atherosklerose, Immobilität, die geistigen Defizite, Inkontinenz und homöostatische Disbalancen im Vordergrund. Selbst bedeutende Arbeiten der geriatrisch-otorhinolaryngologischen Literatur lassen die Nase weitgehend unberücksichtigt (1,2). Aufbau und Funktion der Nase Die Nase ist Atmungsorgan und – als Trägerin des Riechorgans – Sinnesorgan zugleich. Beide Funktionen sind morphologisch und funktionell untrennbar miteinander verbunden. Weiterhin besitzt sie als zentrales Strukturelement („Erker“) des Gesichts eine herausragende ästhetische Bedeutung. Die äußere Form der Nase ergibt sich durch die Haut, welche von elastischem Knorpel im unteren und dem festen Nasenbein im oberen Anteil gestützt wird. Die elastische Haut speichert Wasser, wobei seborrhoische Drüsen die Austrocknung verhindern sollen. Die beiden Nasenlöcher werden in der Mitte durch die Nasenscheidewand getrennt (Abb. 1). Dieses Septum nasale pflanzt sich bis in den Nasenrachen fort und weist im vorderen unteren Abschnitt eine dünne, aber gefäßreiche Schleimhaut auf (Locus Kiesselbach). Der Naseneingang ist durch Nasenhaare (Vibrissen) geschützt, welche das Eindringen grober Staubpartikel beim Einatmen verhindern. Dieses geschieht einerseits direkt mechanisch – im Sinne einer Siebfunktion – und andererseits durch die Auslösung des Niesreflexes, der durch eine explosionsartige Expiration Fremdkörper aus dem Naseninneren nach außen befördert. Im Inneren der Nase finden sich an den Seitenwänden je 3 Schwellkörper – die Nasenmuscheln. Ungefähr 10.000 Liter Luft durchströmen die Nase auf dem Weg in die Lunge täglich. Die durch die Abbildung/Fotos: Dr. med. Hoffmann Altern ist ein physiologischer Prozess, der sowohl morphologische als auch funktionelle Veränderungen mit sich bringt. Er wird durch Genetik, Umwelt, Krankheit, Trauma, Emotionen und Medikamente beeinflusst. Der HNO-Arzt steht im klinischen Alltag immer häufiger älteren Patienten gegenüber, die über Nasenprobleme klagen. Dabei werden oft so widersprüchliche Erscheinungen wie die „trockene Nase“ einerseits und die „laufende Nase“ andererseits als Ausdruck des Krankheitsbilds der „Altersnase“ angesehen, welches bislang hinsichtlich seiner Veränderung im Bereich der Nasenschleimhäute nicht exakt definiert werden konnte. Altersbegleitende Veränderun- Zertifizierte Fortbildung Muscheln verursachte Oberflächenvergrößerung mit der Rosazea, einer entzündlichen Dermatose ermöglicht eine exzellente Klimatisierung der im Bereich des Mittelgesichtes mit schmetterlingsAtemluft. Bereits nach kurzer Passage wird förmiger Ausbreitung. Gesteigerter Alkoholkonsum dadurch eine Luftfeuchtigkeit von 100% und eine und evtl. auch Vitaminmangel sind begleitende Erwärmung auf ca. 34°C erreicht. Eine weitere Faktoren (3). wichtige Funktion der Nase und der mit ihr assoDie Behandlung des Rhinophyms geschieht aus ziierten lymphatischen Strukturen besteht in ihrer kosmetischen Gründen und erfolgt stets operativ. immunologischen Filterfunktion. Hier werden So ist eine Konturierung der Nase mit dem SkalKrankheitserreger wie Bakterien und Viren sowie pell, mit einer Fräse oder dem CO2-Laser möglich. Allergene großenteils abgefangen, bevor sie die Der entstandene Hautdefekt wird der spontanen unteren Atemwege erreichen. Epithelisierung überlassen. Die Erfolgsrate solcher Zwischen den Nasenmuscheln an der seitlichen Operationen ist sehr gut. Nasenwand befinden sich die Zugänge zu den Im höheren Alter stellt man den Anstieg von PräNasennebenhöhlen (z.B. Sinus maxillaris). Dieser kanzerosen oder bösartigen Tumoren an der Nase Bereich stellt nach heutigem Verständnis eine fest. Ein wesentlicher Risikofaktor ist die SonnenSchlüsselstelle für die zunehmend häufigen lichtexposition, die naturgemäß im Bereich der Erkrankungen der Nasennebenhöhlen dar. Nase besonders stark zum Tragen kommt und mit Das Riechepithel befindet sich im Bereich des obeden Jahren eine Art Summationseffekt aufweist. Zu Abbildung 2: Das Rhinophym ren Nasenseptums und der oberen Nasenmuschel, den Präkanzerosen zählt man u.a. die aktinische seine Fläche beträgt etwa 1,5 cm2. Von dort ziehen Keratose (unscharf begrenzte Hyperkeratose), ein Morbus Bowen (rötlich-braune Veränderung mit die Riechfasern durch die vordere Schädelbasis in Schuppung) und ein Keratoakanthom (erhabener das Gehirn. Der Mensch kann etwa 30 000 DuftTumor mit zentralem Ulkus). Eine komplette chistoffe unterscheiden. Der Schwellenwert variiert rurgische Entfernung ist in allen Fällen angezeigt. individuell und ist zudem abhängig von der NahZu den bösartigen Tumoren zählt man neben dem rungsaufnahme, dem Geschlecht, der hormonalen Melanom und dem Plattenepithelkarzinom auch Situation und dem Alter. das Basaliom. Der letztgenannte Tumor wächst Das Epithel der Nasenschleimhaut bildet ebenso langsam, invasiv und destruierend, er setzt jedoch wie das Epithel der äußeren Haut einerseits eine keine Metastasen (Abb. 3). Da ihm dieses Merkmal mechanische Barriere, andererseits sezernieren bösartiger Tumoren fehlt, wurde das Basaliom als verschiedenste Zelltypen in der Nasenschleimhaut semimaligner Tumor bezeichnet. Für alle drei letzteine Vielzahl von Molekülen wie Muzine, Hyalugenannten Tumoren muss eine komplette Entferronsäure, Lysozym, Laktoferrin, Defensine und nung angestrebt werden. Bei dem Plattenepithelandere Substanzen. Sie haben die Aufgabe, die karzinom und dem Melanom sollten eine HalsNasenschleimhaut vor der Adhärenz und dem lymphknotenentfernung und ggf. adjuvante TheraDurchtritt von pathogenen Mikroorganismen zu pien (Bestrahlung/Chemotherapie) durchgeführt schützen. Die Drüsen erzeugen einen dauerhaften werden. Besonders problematisch sind im Bereich Sekretfilm (95% Wassergehalt) auf der NasenAbb. 3: Basaliom der Nase der Nase die im Rahmen der Tumorresektion entschleimhaut. Eine gesunde Nase produziert täglich standenen entstellenden Mittelgesichtsdefekte. etwa 600 ml Sekret. Die Epithelzellen besitzen winDiese müssen durch rekonstruktive Maßnahmen (Schwenklappen, zige, bewegliche Flimmerhärchen – die Zilien. Diese Zilien bewegen Verschiebelappen, freie Transplantate bis hin zur Epithese) suffizient sich synchronisiert und koordiniert und sorgen dadurch für einen therapiert werden. kontinuierlichen, förderbandartigen Abtransport in den Nasenrachenraum. An der klebrigen Oberfläche des Sekretfilms bleiben eingeatmete Schmutzpartikel und Krankheitserreger haften. Sie werden Formveränderung samt dem Schleim in Richtung Rachen transportiert, wo sie entweNicht nur Hautveränderungen nehmen Einfluss auf die äußere Form der ausgehustet werden oder in den Magen gelangen und dort durch der Nase im Alter, sondern auch Veränderungen des darunter geledie Magensäure unschädlich gemacht werden. genen Stützgerüstes. Dies betrifft insbesondere den Knorpel, der wie die Haut mit zunehmendem Alter an Elastizität verliert. Einerseits wird er weicher und die statischen Eigenschaften lassen nach Altersbegleitende Veränderungen der äußeren Nase (z.B. Dreiecks- und Flügelknorpel), andererseits können Anteile des Septumknorpels kalzifizieren. Der Knochen wird dünner, spröder Hautveränderungen und demineralisiert. Die bindegewebigen Verbindungen, z.B. zwiDie Haut ist ein empfindlicher Indikator des Alterungsprozesses. schen Dreiecks- und Flügelknorpeln, werden lockerer und können Neben intrinsischen Faktoren führen insbesondere äußere Faktoren der Schwerkraft zunehmend weniger entgegensetzen. Es kommt zu wie Hitze, Kälte und intensive Sonnenbestrahlung zur Elastose einem Absinken der Nasenspitze mit Einengung der Nasenlöcher (Degeneration elastischer Fasern) der Haut. Die verminderte Fähig(Abb. 4). keit Wasser zu speichern führt zur Austrocknung, die Lederhaut wird Ein Züricher Wissenschaftler hat darüber hinaus errechnet, dass dünner, die Anzahl der elastischen Fasern sinkt. Bei dünner Haut unsere Nase in einem Zeitraum von knapp 70 Jahren um 0,8 Zentizeichnen sich die knorpelige Nasenspitze und die knöcherne Nasenmeter länger wird. Das haben jedenfalls Vermessungen von Menpyramide zunehmend ab. Bei einem seborrhoischen Hauttyp kann schen zwischen 30 und 97 Jahren ergeben (4). Damon (5) zeigte eine es genau zum Gegenteil kommen. Durch Hyperplasie der Drüsenanaltersbegleitende Zunahme von Länge und Breite der Nase, die in teile wird die Haut zunehmend dicker und großporiger. Die Nase, Zusammenhang mit Knorpelveränderungen gebracht wurde. Patbesonders die Spitze, neigt zur Ballonierung. Ausgeprägte Zustände terson (6) hingegen sieht eine Ursache für die relative Verlängerung der Talgdrüsenhyperplasie der Nase bezeichnet man als Knollennader Nase in der altersbegleitenden Absorption des prämaxillären se oder Rhinophym. Das Rhinophym tritt fast ausschließlich bei älteFetts. ren Männern auf (Abb. 2) und imponiert im Frühstadium als GrobEine Korrektur der äußeren Nase im Sinne einer funktionellen porigkeit der Haut. Später entwickeln sich multinoduläre, knollige und/oder ästhetischen Septorhinoplastik kann in bestimmten Fällen Tumoren mit derber Konsistenz. Das Rhinophym findet sich stets im indiziert sein (7). Diese Eingriffe können in so genannten offenen Bereich der knorpeligen Nase. Es besteht ein enger Zusammenhang 245 PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT tieren bislang kaum systematische Untersuchungen, die in ihrer Interpretation zudem häufig uneinheitlich sind (8,9,10). Der Alterungsvorgang geht typischerweise mit einem generalisierten Atrophieprozess einher, der die Organe in unterschiedlichem Ausmaß betrifft. Neben der einfachen Atrophie, gekennzeichnet durch eine Volumenabnahme der Organe, einzelner Zellen und ihren Organellen, kommt es im weiteren Verlauf zusätzlich zu einer numerischen Atrophie mit einem Verlust von Zellen. Entsprechende Veränderungen werden auch am respiratorischen Epithel der Nasenschleimhaut erwartet. Abb. 4: Die „Sybille Deiphobe von Cumaue“ Michelangelo Buonarotti (1475-1565), Rom, Vatikan, Sixtinische Kapelle oder geschlossenen (endonasaler Zugang) Verfahren durchgeführt werden. Ihre Kosten werden oft nicht durch die (gesetzlichen) Krankenkassen erstattet. Nasenhaare Ein harmloses, aber mitunter lästiges Phänomen betrifft die Nasenhaare (Vibrissen), die insbesondere bei älteren Männern ganz im Gegensatz zur Behaarung der Kopfhaut eine Tendenz zum Wachstum in Länge und Breite aufweisen (Abb. 3). Die Haare scheinen im Alter einerseits an bestimmten „unerwünschten“ Körperstellen schneller zu wachsen und andererseits scheint sich deren Zyklus zu verlangsamen, d.h. die Haare werden länger, bevor sie ausfallen und wieder ein neuer Haarzyklus beginnt. Die Therapie besteht in der Kürzung in regelmäßigen Abständen, das Ausreißen ist zum einen schmerzhaft und zum anderen kann es zu lokalen Entzündungsreaktionen durch Reizung der Haarbälge kommen. Altersbegleitende Veränderungen der inneren Nase Die funktionellen Veränderungen der Altersnase umfassen Nasenatemfluss, mukoziliaren Transport und den Geruchssinn. Bezüglich der morphologischen Veränderungen der inneren Nase im Alter exis- Wirkstof f (Handelsname) Beclometason Dosierung (µg/Hub) Anwendung (Hübe/Nasenloch/Tag) 50 1–4 x 1 (Beconase Aquosum®, u.a.) Atemstromvolumen Seit den ersten physikalisch fundierten Nasenwiderstandsmessungen, wie sie beispielsweise Kayser (11) durchführte, haben nur einige wenige Studien den Zusammenhang zwischen Lebensalter und dem Atemstromvolumen systematisch untersucht. Die wenigen systematischen Untersuchungen, wie die von Edelstein (8) oder von Vig und Zajac (12), beschreiben eine Verschlechterung des nasalen Atemstromvolumens im Alter. Edelstein konnte dies sowohl für die Situation vor als auch nach Verwendung von abschwellenden Nasentropfen nachweisen. Diese Beobachtung weist auf anatomische Veränderungen als Ursache hin, wie sie bereits oben beschrieben wurden (z.B. hängende Nase mit Einengung der Nasenlöcher). Verschiedene Autoren weisen außerdem auf die Möglichkeit hin, dass die behinderte Nasenatmung neben anderen Faktoren die Prävalenz des Schnarchens im Alter erhöhen kann (6,13). Diese strukturellen Veränderungen der Nase lassen sich dauerhaft nur durch operative Maßnahmen behandeln, vorübergehend kann Linderung durch die Anwendung mechanischer Erweiterungskonstruktionen/Nasenflügelheber z.B. in Form elastischer Pflaster (z.B. Breathe Right®, OXY2000®) erfolgen. Die Effizienz dieser Maßnahme wurde in einer placebokontrollierten Studie bei Patienten mit nächtlicher Nasenatmungsbehinderung demonstriert (14). Im Falle einer ausgeprägten Schwellung der unteren Nasenmuscheln auf ihrer gesamten Länge ist jedoch auch diese Hilfsvorrichtung unwirksam, da sie nur im vorderen Nasenhaupthöhlenabschnitt eine Erweiterung gewährleistet. Nebenwirkungen sind allenfalls im Sinne einer Pflasterallergie oder einer mechanischen Reizung der beanspruch- Besonderheiten Dosierung nach Bedarf (alternativ 100 µg/Hub 2 x 2 Hübe/Nasenloch/Tag), oraler Wirkstoff, unterliegt hoher hepatischer Metabolisierung, daher kaum systemische Wirkung Budesonid 50 2 x 1 (Pulmicort Topinasal®) im Bedarfsfall bis zu 2 x 2 Hübe/Nasenloch/Tag, rasche Resorption (bei 8-facher nasaler Einzeldosis nachweisbarer maximaler Plasmaspiegel < 1 nmol/l) Dexamethason 20 3 x 1–2 (Dexa-Rhinospray®, u.a.) Flunisolid Resorption nach nasaler Gabe nicht geprüft, jedoch sehr lange biologische Wirkdauer bei oraler bzw. i.v. Gabe (36–72 h) 25 2 x 2 (Syntaris®) bei starken Beschwerden Dosissteigerung auf 3 x 2 Hübe/Nasenloch/Tag, rasche Resorption nach nasaler Gabe, bei 40-facher Dosierung maximaler Plasmaspiegel ca. 4 nmol/l 50 1 x 2 (Flutide® Nasal) Mometasonfuroat endogenem Kortisol in Plasma und Harn 50 1 x 2 (Nasonex®) Triamcinolonacetonid morgendliche Gabe; systemische Verfügbarkeit < 0,1% Dosisreduktion nach Besserung der Symptome auf 1 x 1 Hub/Nasenloch/Tag 55 (Rhinisan®, u.a.) 246 morgendliche Gabe, bei 40-facher Dosis keine Beeinflussung der Spiegel von Tabelle 1: Auswahl topischer Glukokortikoide 2 x 1 Dosisreduktion nach Besserung der Symptome auf 1 x 1 Hub/Nasenloch/Tag Foto: Dr. med. Hoffmann Fluticason Zertifizierte Fortbildung ten Haut-/Schleimhautareale zu erwarten. Die Wirksamkeit eines Nasenclips/Nasenklemme (z.B. Schnarch-Stop®) mit Stimulation eines Akupunkturpunkts im Bereich der Nasenscheidewand ist nicht systematisch untersucht. Im Falle einer Schwellung der Nasenschleimhäute, insbesondere der unteren Nasenmuscheln (z.B. bei allergischer Disposition), kommen außerdem abschwellende Nasentropfen, vor allem im Rahmen der Selbstmedikation, häufig zum Einsatz. Frei verkäufliche, vasokonstriktive alpha-Sympathikomimetika wie Xylometazolin (z.B. Olynth®, Otriven®) und Oxymetazolin (z.B. Nasivin®) stellen die wohl am häufigsten angewandten Selbstmedikationen dar. Ihre Wirksamkeit ist unbestritten gut und rasch, doch weisen sie bei längerer Anwendung (etwa nach 7–10 Tagen) ein problematisches Nebenwirkungsprofil auf. Ihre Wirksamkeit verkürzt sich durch das „Erschöpfen“ der Rezeptoren mit jeder Anwendung (Tachyphylaxie), bis schließlich das Anhalten der Wirksamkeit durch rasche Applikationsfolgen vom Patienten erzwungen wird. Eine völlig verlegte Nasenatmung bei massiv geschwollenen Nasenmuscheln und stark geröteter Nasenschleimhaut kennzeichnet dann das Vollbild einer Rhinitis medicamentosa. Alternativ bietet sich, vor allem bei längerfristigen Beschwerden, eine Behandlung mit topischen, nasalen Steroidsprays an. Verschiedene Eigenschaften sprechen für den Einsatz von topischen Steroiden: Einerseits ist ihre abschwellende Wirkung auf die Nasenschleimhäute auch bei primär nicht allergischen endonasalen Schwellungszuständen beschrieben. Zum anderen werden moderne, nasal angewandte Steroide nur unwesentlich systemisch resorbiert und resorbierte Anteile durch einen schnellen First-Pass-Mechanismus außerdem inaktiviert. Die Anwendung von intranasal eingesprühten Steroiden hat zur Behandlung allergischer Rhinitiden aufgrund hoher Wirksamkeit bei extrem günstigem Nebenwirkungsprofil eine weite Verbreitung gefunden. Auch bei der Behandlung der Rhinitis medicamentosa (15) und der ganzjährigen, nicht-allergischen Rhinitis (16) konnte ihre Effizienz nachgewiesen werden. Topische Steroide wirken nach mehrtägiger Anwendung effizient insbesondere auf die nasale Obstruktion. Die Patienten werden vor Anwendung der topischen Steroide darauf hingewiesen, dass der gewünschte abschwellende Effekt im Gegensatz zu „Nasentropfen“ erst nach einem bestimmten Intervall (2 bis 10 Tage) zu erwarten ist. Im Fall der zusätzlichen Anwendung von Nasenspülungen mit physiologischer Kochsalzlösung sollte zunächst die Spülung erfolgen und danach die SteroidApplikation, um ein Auswaschen des Wirkstoffs zu verhindern. Falls zu Therapiebeginn die Hyperplasie der unteren Nasenmuscheln die adäquate Verteilung des Medikamentes in die Nasenhaupthöhle verhindert, kann vorübergehend der Einsatz von alpha-Sympathikomimetika-Tropfen sinnvoll sein. Diese sollten etwa 30 Minuten vor der Steroidanwendung zum Einsatz kommen und nach Möglichkeit mit dem Wirkungseintritt des Cortisonpräparates abgesetzt werden. Tabelle 1 stellt eine Auswahl topischer Glukokortikoide dar. Topische Glukokortikoide mit geringer Resorption (z.B. Fluticason, Mometasonfuroat) sollten vorgezogen werden. Mukoziliarer Transport Hinsichtlich des nasalen mukoziliaren Transportes konnte einerseits eine Verschlechterung im höheren Lebensalter aufgezeigt werden (17,18), wohingegen andere Studien von einem unveränderten Transport sprechen (8,19,20). Sakakura et al. (17) gelang es schließlich, beim Vergleich dreier Gruppen gesunder Probanden einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen der mukoziliaren Transportgeschwindigkeit und dem Alter nachzuweisen. Die Studienteilnehmer wurden in 3 Altersgruppen aufgeteilt: Eine Gruppe zwischen 18 und 39 Jahren, eine Gruppe mittleren Alters zwischen 40 und 59 Jahren und letztlich eine Gruppe hohen Alters von mindestens 60 Jahren (Durchschnittsalter: 75,8 Jahre). Ein statistisch signifikanter Unterschied konnte jedoch nur zwischen einer Gruppe bestehend aus den beiden jüngeren Einzelgruppen und der Gruppe der über 60-Jährigen festgestellt werden. Zwischen den einzelnen ursprünglich definierten Gruppen war hingegen keine statistische Signifikanz nachzuweisen. Im Rahmen einer weiteren Studie gelangten Armengot et al. (18) zu ähnlichen Ergebnissen. Sie untersuchten 115 gesunde Personen im Alter zwischen 5 und 85 Jahren und stellten auch hier eine Verschlechterung der mukoziliaren Transportfähigkeit bei den über 60-Jährigen fest. Im Gegensatz dazu stehen die Untersuchungen von HELLIN-MESEGUER und MERINO-GALVEZ (19) bzw. von KAO et al. (20), die keinen Einfluss des Alters auf die mukoziliare Transportrate feststellen konnten, obwohl hier Probanden mit bis zu 80 Lebensjahren eingeschlossen waren. Insgesamt sind die zu diesem Themenkomplex vorliegenden Untersuchungen sehr widersprüchlich, so dass bislang hierzu kein allgemein akzeptierter Konsens erzielt werden konnte. Bei entzündlich verursachten Störungen des mukoziliaren Transports sind vereinzelt Besserungen durch die Behandlung mit topischen Steroiden sowie Dexpanthenol und Kochsalzspülungen beschrieben worden. Geruchssinn Bereits in den 40er Jahren stand das Auftreten altersbedingter olfaktorischer Veränderungen im Interesse der Wissenschaft. So gelang SMITH (21) und in der Folge LISS und GOMEZ (22) der Nachweis degenerativer Veränderung im Bulbus olfaktorius bei älteren Patienten. Deutliche Zeichen einer Riechminderung ab dem 6. Lebensjahrzehnt wurden von MATZKER (23) angegeben. Er beschrieb eine Leistungseinschränkung um etwa 50%. RÜDIGER (24) konnte diese Entwicklung für den Zeitraum ab dem 5. Lebensjahrzehnt bestätigen. DOTY et al. (25) zeigte zwar eine Zunahme der Riechleistung von der Jugend bis ins Erwachsenenalter, beschrieb aber auch eine Verminderung jenseits des 60. Lebensjahres. Jenseits des 80. Lebensjahres war bei mehr als drei viertel aller Personen eine Schwächung des Geruchssinns festzustellen. Dies bestätigten auch LEOPOLD et al. (26). Sie stellten eine Verminderung des Geruchssinnes bei mehr als 80% aller untersuchten Personen über 60 Jahren fest. In nahezu der Hälfte der Fälle stellten sie sogar die Diagnose der Anosmie, also dem völligen Verlust des Geruchsempfindens. Bei dem Versuch, Ursachen für diese Veränderungen zu finden, verhalfen SCHIFFMAN et al. (27) mit ihrer Arbeit über die Abnahme der olfaktorischen Schwelle bei älteren Personen zu Einblicken in die anatomischen und physiologischen Veränderungen des Geruchssinnes. Sie berichteten über das Funktionsdefizit als Folge einer Kombination aus Rezeptor- und Neuronenverlust sowie Alterationen des Neurotransmittersystems und zentraler Bahnen. Weitere Erkenntnisse gewannen PIAK et al. (28). Sie demonstrierten eine negative Korrelation zwischen dem Lebensalter und der Wahrscheinlichkeit, bei einer Biopsie der Riechspalte olfaktorisches Epithel aufzufinden, was für eine Verringerung der Fläche des olfaktorischen Epithels spricht. Weiterhin lässt die Regenerationsfähigkeit der olfaktorischen Neurone im Alter nach und der Transport von Duftstoffen an die Rezeptorzellen wird durch die Veränderung des olfaktorischen Sekrets im Alter beeinträchtigt. Da Riechen und Schmecken sehr eng miteinander verknüpft sind, ist eine Veränderung des Essverhaltens und der Diätzusammensetzung in höherem Lebensalter zu erwarten, denn die Abnahme von Geschmacks- und Geruchsvermögen führt dazu, dass viele Speisen als gleich schmeckend und normal gewürzte Gerichte als fade empfunden werden. In diesem Zusammenhang untersuchte das Deutsche Institut für Ernährungsforschung in Potsdam-Rehbrücke die Veränderung der Geruchsempfindlichkeit, des Mundgefühls und der Kauleistung in Abhängigkeit vom Alter an 311 Probanden aus BerlinBrandenburg. Die Studie kommt zu dem Ergebnis, dass die Geruchswahrnehmung altersabhängig signifikant nachlässt, bei Männern augenscheinlich stärker als bei Frauen. Zusätzlich zu den sensorischen Defiziten kommt es im Alter auch zu 247 PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT einer Beeinträchtigung der sensiblen Wahrnehmung der Nase. In einer Untersuchung von STEVENS et al. (29) konnte eine Abnahme der trigeminalen Sensitivität chemischer Rezeptoren der Nasenhaupthöhle für Kohlendioxid belegt werden. Unklar bleibt allerdings, ob diese Veränderungen direkt mit dem Lebensalter in Verbindung stehen und welchen Einfluss extrinsische Faktoren, die sich im Lauf des Lebens akkumulieren, haben. Hier kommen neben entzündlichen Erkrankungen insbesondere Medikamentennebenwirkungen und Umwelteffekte in Betracht. Vor einem Therapieversuch der Riechstörung sollte stets eine ausführliche HNO-ärztliche Diagnostik zum Ausschluss nicht-altersbedingter Ursachen durchgeführt werden. Am häufigsten wird die Behandlung mit Glukocorticosteroiden nach einem absteigenden Schema empfohlen. Auch verschiedene Vitamine und Spurenelemente werden oft empfohlen, ihre Wirkung wird in den meisten Publikationen widersprüchlich dargestellt. Details hierzu finden sich in der aktuellen Leitlinie „Riechstörungen“ der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, die im Internet frei zugänglich ist (http://leitlinien.net/). Nasenbluten Auf den ersten Blick scheint es keine alterspezifischen Unterschiede in der Häufigkeit des Auftretens von Nasenbluten zu geben (8). Allerdings sind die Ursachen der Epistaxis bei Jugendlichen eher auf Traumata oder Infekte zurückzuführen, während bei älteren Personen eine trockene Schleimhaut, eine geringere Gefäßelastizität und insbesondere blutungsfördernde Medikamente, wie Salicylate, berücksichtigt werden müssen. Am häufigsten hat die Blutung ihren Ausgang im so genannten Locus Kieselbachii, der sich im vorderen Nasenscheidewandabschnitt befindet. Bei älteren Nasenblutern kommen verschiedene Faktoren zum Tragen. Zum einen vermindert sich mit zunehmendem Alter die Gefäßelastizität, der schützende und pflegende Schleimfilm des Nasenepithels nimmt ab, wodurch Einrisse der Schleimhaut gefördert werden. Außerdem ist die Frequenz eines Hypertonus im Alter genauso erhöht wie die Wahrscheinlichkeit, „blutverdünnende“ Medikamente (Acetylsalicylsäure, Phenprocoumon, Clopidogrel etc.) einzunehmen. Diese Faktoren müssen bei der Therapie berücksichtigt werden. In leichten Fällen reicht die manuelle Kompression der Nasenflügel über mehrere Minuten oder das Einatmen von kalter Luft durch die Nase und das Ausatmen der erwärmten Luft über den Mund. Auch das Anbringen eines kalten Tuchs oder eines Eisbeutels im Nacken wird häufig als effektiv beschrieben. Hierbei soll es zu einer reflektorischen Gefäßkontraktion in der Nasenschleimhaut kommen. Beim Versagen dieser Maßnahmen sollte ein HNO-Arzt aufgesucht werden. Dieser wird nach einer Inspektion der Nasenhöhle die Blutungsquelle lokalisieren und ggf. eine Kauterisation oder Ätzung blutender Gefäße vornehmen können. Ist das blutende Areal zu flächig, muss ggf. eine vordere Nasentamponade über mehrere Tage eingebracht werden. Aufwändigere Maßnahmen, wie operative Gefäßunterbindungen oder angiographisch kontrollierte Gefäßembolisationen, bleiben fortgeschritteneren und ausgeprägten Krankheitsbildern vorbehalten und sind nur selten notwendig. Das Absetzen der „blutverdünnenden“ Medikation darf nur in Rücksprache mit dem behandelnden Hausarzt oder Internisten erfolgen. 248 Störungen der Nasensekretion Ein häufiges klinisches Problem, über das ältere Menschen klagen, ist die Trockenheit der Nasenschleimhaut, die oft mit einer gesteigerten Krustenbildung einhergeht. Scheinbar paradox klagen die Betroffenen in vielen Fällen gleichzeitig über eine gesteigerte Sekretion der Nase. Diese kann sich entweder als wässrige, vordere oder als hintere, oft zähe Rhinorrhoe manifestieren. Bislang existieren fast keine systematischen Untersuchungen zur Häufigkeit oder zu den Ursachen dieser Probleme, so dass über ihre Ursachen nur spekuliert werden kann. Edelstein (8) erklärt die in seinen Studien beobachtete Zunahme des nasalen Flüssigkeitsaustritts, des retro- Abbildung 5: Nasaler Reflexbogen nasalen Flusses wie auch der Notwendigkeit zu schniefen mit dem altersbegleitenden zunehmenden Verlust über die autonome Kontrolle. Eine weitere Beobachtung seiner Studien war eine Stimulation des nasalen Ausflusses durch das Essen, was als gustatorische Rhinitis bezeichnet wird. Auch hierfür werden autonome Dysfunktionen des höheren Lebensalters verantwortlich gemacht. Der glanduläre Anteil der nasalen Sekretion wird parasympathisch reguliert und ist in reflektorische Mechanismen integriert (Abb. 5). Das autonome Nervensystem spielt eine wichtige Rolle für die normale Funktion der Nase und trägt zur Pathogenese verschiedener Formen der Rhinitis bei. Nerven aus dem afferenten und dem efferenten parasympathischen System sind in der Nase vorhanden. Die Stimulation parasympathischer Nerven führt zu einer Steigerung der glandulären Sekretion und zum venösen Pooling in der Nase und damit zur Erzeugung einer feuchten Schleimhaut. Im Gegensatz dazu bewirkt eine sympathische Stimulation eine Konstriktion und eine trockene Nase. Man geht heute davon aus, dass die glandulären Sekretionen, die durch parasympathische Erregung produziert werden, reich an Glukoproteinen, Laktoferrin, Lysozym und sekretorischem IgA sind. Diese Proteine haben im weitesten Sinne eine antimikrobielle Wirkung und stellen somit einen Mechanismus dar, um die Schleimhaut vor Infektionen zu schützen. Die Erhaltung der Feuchtigkeit der Schleimhäute wird auch teilweise als therapeutische Modalität genutzt (z.B. in Form warmer und feuchter Inhalationen). Andererseits kennt jeder von uns auch das „Zuviel des Guten“, z.B. in Form der triefenden Nase, wie sie zu Beginn einer viralen Rhinitis auftritt. Einige Patienten leiden an ausgeprägteren Formen einer Rhinorrhoe, die mit dem täglichen Verbrauch von mehreren Paketen von Taschentüchern einhergehen kann. Diese überproportionale oder hyperreaktive Antwort der Nase kann durch verschiedene Formen der Rhinitis oder alltägliche Stimuli wie kalte Luft oder scharfe Speisen bedingt sein. Ob die Verstärkung dieser Reaktion im Alter auf der sensorischen, der zentralen oder der Effektor-Ebene zu suchen ist, kann heute noch nicht beurteilt werden. Möglicherweise könnte auch die Veränderung der Zusammensetzung des Nasensekrets im Zusammenhang mit den altersassoziierten Beschwerden der Sekretion eine Rolle spielen. Hierbei wären auch den Gesamtorganismus betreffende Veränderungen des Wasserhaushalts in Betracht zu ziehen. Wie bei allen altersassoziierten Beschwerden der Nase sollte vor Beginn einer Therapie eine adäquate Differentialdiagnostik durchgeführt werden. Auch ein höheres Lebensalter schließt nämlich häufige Ursachen von Beschwerden der Nase keineswegs aus. Dies gilt einerseits für (chronische) Entzündungen der Nasennebenhöhlen, aber in besonderem Maße auch für die allergische Rhinitis, die gerade bei dieser Patientengruppe oft übersehen wird. Die therapeutischen Möglichkeiten bei übermäßiger nasaler Sekretion sind eingeschränkt. Gängige Rhinologika wie alpha-Sympatho- Zertifizierte Fortbildung Nebenwirkung Häufig (1–10%) Sehr häufig (> 10%) Reaktive Schwellung der Ephedrin, Indanazolin, Naphazolin, Oxymetazolin, Phenylephrin, Tetryzolin, Tramazolin, Xylometazolin Nasenschleimhaut (Hyperämie nach Absetzen, cave: Dauergebrauch) Behinderung der Algasidase, Aldesleukin, Bromocriptin, Buspiron, Clomipramin, Clozapin, Doxazosin, Enfuvirtid, Nasenatmung Fluoxetin, Flupentixol, Guanethedin, Imipramin, Interferon alfa-2b, Losartan, Montelukast, Mupirocin, Amitriptylin Nifedipin, Peginterferon alfa-2b, Phenoxybenzamin, Pimecrolimus (extern), Reserpin, Ribavirin, Sertindol, Sildenafil, Tadalafil, Terazosin, Thioridazin Trockene Nase Laufende Nase Nasenbluten (Epistaxis) Apraclonidin, Beclometasondipropionat, Dexamethason, Disopyramid, Etretinat, Flunisolid, Acitretin, Isotretinoin, Fluticasonpropionat, Loratadin, Mometasonfuroat, Retinoide, Tixocortolpivalat, Triamcinolonacetonid Tretinoin Atomoxetin, Bortezomib, Buprenorphin, Calcitonin von Lachs und Schwein (nasal), Capecitabin, Didanosin, Interferon Indapamid, Peginterferon alfa-2b, Pimecrolimus (extern), Ribavirin alfa-2a, Nikotin (nasal) Acenocoumarol, Acetylsalicylsäure*, Alteplase, Anagrelid, Azelastin, Beclometasondipropionat, Acitretin, Arsentrioxid, Bortezomib, Budesonid, Bupropion, Busulfan, Calcitonin von Lachs und Schwein, Capecitabin, Cetirizin, Bevacizumab, Cladribin, Clopidogrel, Cumarine, Desirudin, Dexamethason, Docetaxel, Doxazosin, Etretinat, Felodipin, Didanosin, Imatinib, Fibrinolytika, Flunisolid, Fluticasonpropionat, Interferon alfa-2a, Interferon alfa-2b, Leflunomid, Isotretinoin Lepirudin, Melagatran, Modafinil, Mometasonfuroat, Mycophenolatmofetil, Nikotin (nasal), Oseltamivir, Oxaliplatin, Oxcarbazepin, Paclitaxel, Pegaspargase, Peginterferon alfa-2a, Peginterferon alfa-2b, Penicillamin, Pentostatin, Pergolid, Phenprocoumon, Pimecrolimus, Reteplase, Retinoide, Ribavirin, Rivastigmin, Salbutamol, Sirolimus, Streptokinase, Tacrolimus, Tenecteplase, Terazosin, Ticlopidin-HCl, Tixocortolpivalat, Topiramat, Trastuzumab, Triamcinolonacetonid, Urokinase, Warfarin, Ximelagatran Tabelle 2: Nasale Nebenwirkungen von Arzneimitteln bei Menschen aller Altersstufen (kein Anspruch auf Vollständigkeit, Haftung ausgeschlossen, nach: www.arznei-telegramm.de) * Nach der Women Health Initiative steigt das Epistaxisrisiko auch bei Niedrigdosis um 16 % (32) mimetika, Antihistaminika oder topische Steroide haben nur einen minimalen oder mäßigen Effekt auf die nasale Sekretion und können deshalb bei Patienten, die vorwiegend an wässrigen Sekretionen leiden, zu unzureichenden Therapieerfolgen führen. Eine sinnvolle Alternative stellen daher parasympatholytische Medikamente dar. Hier bietet sich derzeit nur Ipratropiumbromid als Nasenspray an. Hierbei handelt es sich um ein synthetisches, quarternäres Derivat von Isopropyl-Noratropin, das einen kompetitiven Antagonismus zu Azetylcholin an muskarinergen Cholinozeptoren ausübt (30). Es zeichnet sich durch eine geringe Lipidlöslichkeit, geringe systemische Absorption aus. In Deutschland ist dieses Medikament allerdings im Gegensatz zu vielen anderen Ländern nur als bronchodilatierendes Dosier-Aerosol im Handel (z.B. als Atrovent®). Deshalb kann das Nasenspray derzeit nur über die internationale Apotheke beschafft werden. Dieses Nasenspray führt zu einer signifikanten Reduktion der nasalen Sekretion und hat auf alle anderen nasalen Symptome keinen Effekt. Bekannte Nebenwirkungen an der Nase sind Trockenheit der Nasenschleimhaut und Epistaxis. Bei Applikation ins Auge kann es zu einem Anstieg des Augeninnendrucks kommen, weswegen bei Glaukompatienten eine relative Kontraindikation besteht. Die Höhe der Dosierung hat einen nachweisbaren Effekt auf die Frequenz und Schwere der Nebenwirkungen. Deshalb ist eine individuelle Dosierung angezeigt. Die Konzentration des Sprays beträgt 20 µg pro Spraystoß, wir benutzen, je nach Schwere der Symptomatik, 3x1 bis 3x2 Sprühstöße am Tag. Falls die Trockenheit der Nase im Vordergrund steht, bieten sich folgende Möglichkeiten: In leichten Fällen kann zunächst durch Applikation physiologischer (0,9%) Kochsalzlösung in Form von Tropfen oder Sprays eine Befeuchtung der Nase herbeigeführt werden. Bei bestehender Borkenbildung wird von manchen Patienten die Spülung der Nase mit physiologischer Kochsalzlösung als lindernd beschrieben. Angegriffene Schleimhäute mit Blutungs- und Verschorfungstendenz eignen sich für die Anwendung Dexpanthenolhaltigen Nasensprays (z.B. Nasicur®, Rhinoclir®) oder entsprechender Salbe (z.B. Bepanthen®). Der unbedenkliche Wirkstoff führt in der Regel zu einer raschen Abheilung der gereizten Schleimhautareale. In einer randomisierten Studie konnten schwedische Wissenschaftler die Wirksamkeit von Sesamöl im Vergleich zur isotonischen Kochsalzlösung bei der Behandlung trockener Nasenschleimhaut zeigen (31). Ein sesamhaltiges Nasenspray, wie das in der Studie verwendete Produkt, das in Schweden unter dem Handelsnamen Nozoil erhältlich ist, gibt es in Deutschland bislang noch nicht. In einer Nasensalbe wird Sesamöl dagegen auch hierzulande bereits eingesetzt (weiche Nasensalbe nach Dr. Bader). Nebenwirkungen von Arzneimitteln an der Nase Eine Reihe von Arzneimitteln kann die Funktionen der Nase beeinflussen und sich damit besonders negativ bei alten Menschen auswirken (Tab. 2). In diesem Zusammenhang ist Nasenbluten die häufigste Nebenwirkung, die von Arzneimitteln ausgelöst wird. Dies betrifft zuerst alle Arzneistoffe, die die Hämostase bzw. die Fibrinolyse beeinflussen. Typische Gruppen solcher Arzneistoffe sind Hemmstoffe der Thrombozytenaggregation, Antikoagulantien und Fibrinolytika. Aber auch topische Glukokortikoide (s. auch Tab. 1), Zytostatika, Zytokine und einige blutgefäßwirksame Arzneimittel induzieren häufig Nasenbluten. Ein weiterer Komplex von funktionell eher zusammengehörenden Nebenwirkungen von Arzneimitteln an der Nase sind reaktive Schleimhautschwellung und Behinderung der Nasenatmung. Während die reaktive Schleimhautschwellung nur bei Absetzen längerfristig verwendeter alpha-Sympathomimetika häufig vorkommt und auch mit einer Behinderung der Nasenatmung assoziiert ist, wird Letztere besonders oft durch das Antidepressivum Amitriptylin ausgelöst. Weitere Wirkstoffe mit einer solchen Nebenwirkung sind Vasodilatatoren wie Doxazosin, Losartan, oder Nifedipin aber auch die Potenzmittel Sildenafil und Tadalafil. Eine laufende Nase lösen Zytostatika und Interferone aus, während Retinoide und Glukokortikoide häufig zur Austrocknung der Nase beitragen. Fasst man die in Tab. 2 genannten Wirkstoffe zusammen, die sehr häufig oder häufig Nebenwirkungen an der Nase induzie- 249 PHARMAZEUTISCHE WISSENSCHAFT ren, ergibt sich folgende Liste: Alpha-Sympathomimetika (reaktive Hyperämie nach Absetzen) Antidepressiva (behinderte Nasenatmung) Glukokortikoide, nasal (Nasenbluten, trockene Nase) Hämostasehemmer, Fibrinolytika (Nasenbluten) Retinoide (Nasenbluten, trockene Nase) Vasodilatatoren (behinderte Nasenatmung) Zytostatika (Nasenbluten, laufende Nase) Schließlich ist wahrscheinlich, dass sich nasale Nebenwirkungen von Arzneimitteln gegenseitig verstärken können. Vor allem beim alten Menschen könnten solche Interaktionen problematisch werden. Danksagung Wir danken Herrn Prof. Dr. G. Kojda für die anregende Diskussion und die wertvolle Hilfe bei der Erstellung der Tabellen. Der Autor Priv. Doz. Dr. med. Thomas K. Hoffmann 1990-1996 Studium der Medizin in Düsseldorf und London 1997 Promotion 1997-1999 wissenschaftlicher Mitarbeiter an der HNO-Klinik der Universität Düsseldorf 1999-2001 Forschungsstipendium mit Aufenthalt am University of Pittsburgh Cancer Institut, USA 2001-2003 wissenschaftlicher Mitarbeiter an der HNO-Klinik der Universität Düsseldorf 2003 Anerkennung als Facharzt für HNO-Heilkunde 2004 Habilitation im Fach HNO-Heilkunde und Ernennung zum Oberarzt Literatur 250 1. Tardy ME Jr: Symposium on the aging face. Otolaryngol Clin North Am 1980; 13 2. Chvapil M, Koopmann CF. Age and other factors regulating wound healing. Symposium on geriatric otolaryngolog. Clinics of North America 1982;15:259-270 3. J. Strutz und W. Mann. Praxis der HNO-Heilkunde, Kopf- und Halschirurgie, Thieme 2001 4. Zankl A, Eberle L, Molinari L, Schinzel A. Growth charts for nose length, nasal protrusion, and philtrum length from birth to 97 years. Am J Med Genet 2002;111:388-91 5. Damon A. 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Bitte tragen Sie unbedingt Ihre Postanschrift und Ihre Telefon-Nummer (für evtl. Rückfragen) in das Faxformblatt ein! Die Faxnummer lautet: 02 11 / 81-1 47 81. 1. Welche der folgenden Aussagen ist falsch? A) die Zilienmotilität befördert Partikel rachenwärts B) die Nasenmuscheln sind Schwellkörper C) die Nasenschleimhäute dienen der Anwärmung und Anfeuchtung der Atemluft D) der Locus Kieselbachii ist Sitz des Riechorgans 2. Welche Aussage trifft für das Basaliom zu? A) es genügt eine regelmäßige Beobachtung B) es handelt sich um einen semimalignen Tumor C) wird durch Sonnenexposition therapiert D) metastasiert zu einem hohen Prozentsatz in Lymphknoten 3. Was trifft für das Riechen im Alter nicht zu? A) verschlechtert sich im Alter B) ist durch ausgedehnte Nasennebenhöhleneingriffe behandelbar C) ist therapeutisch schwer beeinflussbar D) kann eine Ursache für eine Reduktion des Appetits sein 4. Welche Aussage trifft für das Nasenbluten nicht zu? A) die Einnahme von Salicylaten kann einen Kofaktor darstellen B) eine trockene Schleimhaut begünstigt dessen Auslösung C) therapeutisch kann eine Gefäßembolisation notwendig sein D) Cumarine kommen als Auslöser nicht in Frage 5. Welche Aussage trifft zur nasalen Hypersekretion nicht zu? A) sie kann Ausdruck einer viralen Rhinitis sein B) Ipratropiumbromid stellt ein effektives Therapeutikum dar C) Antihistaminika sind Ipratropiumbromid bei der Therapie der nasalen Hypersekretion überlegen D) sie betrifft in der Regel beide Nasenlöcher 6. Welche der folgenden Kombinationen von Arzneistoffgruppe und nasaler Nebenwirkung mit sehr häufiger/häufiger Inzidenz ist falsch? A) Glukokortikoide/Nasenbluten B) Hämostasehemmer/Nasenbluten C) Vasodilatatoren/laufende Nase D) Antidepressiva/Behinderung der Nasenatmung 7. Welche Aussage trifft nicht zu? A) trockene Nasenschleimhäute können mit physiologischer Kochsalzlösung behandelt werden B) ein ausgeprägter Wuchs von Vibrissen kann die Nasenatmung behindern C) angegriffene Schleimhäute mit Blutungs- und Verschorfungstendenz eignen sich für die Anwendung dexpanthenolhaltigen Nasensprays D) bei der Auswahl nasal eingesetzter topischer Steroide sollten solche mit hoher Resorptionsrate angewandt werden 8. Welche Aussage trifft nicht zu? A) im Alter kommt es zu einer regenerativen Veränderung im Bulbus olfaktorius B) eine Tachyphylaxie stellt ein Problem bei der Behandlung mit alpha-Sympathikomimetika dar C) die behinderte Nasenatmung kann neben anderen Faktoren die Prävalenz des Schnarchens im Alter erhöhen D) im Alter kommt es zum Absinken der Nasenspitze mit Einengung der Nasenlöcher BITTE UNBEDINGT IHRE POSTANSCHRIFT HIER EINTRAGEN! 02 11 / 81-1 47 81 Berufsbezeichnung: Apotheker/in PTA Fax-Formblatt mit Ihrem Anliegen Apothekenstempel Ich möchte das Apotheken-Magazin regelmäßig erhalten Ich abonniere das Apotheken-Magazin zum Jahresvorzugspreis von 25,– EUR (10 Ausgaben inkl. MwSt. und Versand, Inland). Das Abonnement gilt für ein Jahr und kann danach jederzeit gekündigt werden. Wichtig: Dieses Angebot gilt nur in der Bundesrepublik Deutschland. Gebr. Storck GmbH & Co. Verlags oHG · Bebelstraße 102 · 46049 Oberhausen Telefon 02 08-8 48 02 24 · Fax 02 08-8 48 02 42 Ich möchte den Arzneimittelpass für Schwangere bestellen Ich bestelle den Arzneimittelpass für Schwangere zum Preis von 10,00 EUR (Einheit mit 50 Stück incl. MWST) plus Versand/Porto (Inland: 2,50 EUR). Profile - zertifizierte Fortbildung, Gotening 33, 50679 Köln profile-fortbildung@t-online.de, Telefon 0172-20 69 667, Fax 01805 060 348 871 35 Name, Vorname Straße / Haus-Nr. / PLZ / Ort Datum / Unterschrift