docPojke eller flicka? Inte alltid självklart
download 
Report Transcription
Pojke eller flicka? Inte alltid självklart
Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Pojke eller flicka? Inte alltid självklart Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Johan Svensson Barnendokrinologiskt centrum Region Skåne Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Intersex Disorders of Sex Development (DSD) Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Gemensamma anlag för könsdifferentiering • Odifferentierade bipotenta gonader • Müllerska gångar • Wollfska gångar • Anlag för utveckling av externa genitalia Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Odifferentierade gonader Testiklar alt. ovariet Müllerska gångar Äggledare, livmoder, övre tredjedelen av vagina Wollfska gångar Vas deferens, Vesicae seminales, Ductus ejaculatorius, Epididymis Anlag för externa genitalia - Genital tuberkel - Urethraveck - Labioscrotal svullnad - Vaginalsträng ♀ Klitoris Yttre blygdläppar Inre blygdläppar Nedre två tredjedelarna av vagina ♂ Penis Penila uretra Pung Handläggning av barn med oklar könstillhörighet ♂ Odifferentierad gonad 46 XY (SRY) Leydig celler Sertoli celler Testikel AMH Testosteron Insulin like hormone 3 5- α reduktas AR Testicular descent Stabilisering av de Wollfska gångarna - Vas deferens - Vesica seminales - Ductus ejaculatorius - Epididymis AMH-R DHT AR Utveckling av manliga externa genitalia och prostata Regress av de Müllerska gångarna Handläggning av barn med oklar könstillhörighet ♀ Odifferentierad gonad 46XX Ovarium Frånvaro av testosteron Frånvaro av AMH Frånvaro av dihydrotestosteron Utveckling av Müllerska gångarna Regress av Wollfska gångarna - Tubor - Uterus - Övre tredjedelen av vagina Utveckling av kvinnliga externa genitalia Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Odifferentierad gonad 46 XX 46 XY Ovarium Leydigceller Testosteron Insulin like hormone 3 Regress av Wollfska gångarna Utveckling av Müllerska gångarna - Tubor - Uterus - Övre tredjedelen av vagina Testikel Sertoliceller AMH 5- α reduktas AR Nedvandring av testis Dihydrotestosteron Utveckling av Wollfska gångarna - Vas deferens - Vesica seminales - Ductus ejaculatorius - Epididymis AR Utveckling av manliga externa genitalia och prostata AMH-R Regress av Müllerska gångarna Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Differentieringen av externa genitalia Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Leydig cell aktivitet ♂ Differentiering av yttre genitalia Sertoli cell aktivitet 3 4 5 6 Tillväxt av yttre genitalia Utveckling av de Wollfska gångarna Regress av de Müllerska gångarna Migration av könscellerna 0 Tesiklarnas nedvandring 7 8 9 10 11 12 13 14 15 40 Utveckling av follicklar i ovariet ♀ Differentiering av yttre genitalia Regress av de Wollfska gångarna Utveckling av de Müllerska gångarna Migration av könscellerna 0 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 40 Handläggning av barn med oklar könstillhörighet PLACENTA HCG Indifferent gonad LH Testikel Testikel Testosteron 0 6 8 10 12 14 Gestationsvecka 24 36 Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Mesoderm WT & SF1 Bipotent gonad SRY, SOX9, DAX1, WNT4, DMRT1 Testis Leydig celler Sertoli celler LHR, StAR, 3βHSD2, CYP 17, HSD17β3, DHCR7, AMH Testosteron AMH SRD5A2 AR Stabilisering av Wollfska gångana DHT Differentiering av yttre manliga genitalia AMHR Regress av de Müllerska gångarna Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Mesoderm Odifferentierad gonad SRY, SOX9 Ovarium Frånvaro av testosteron Frånvaro av AMH 3βHSD2, CYP21, CYP11, CYP19, glukokortikoidreceptorn Frånvaro av dihydrotestosteron Utveckling av Müllerska gångarna Regress av Wollfska gångarna - Tubor - Uterus - Övre tredjedelen av vagina Utveckling av kvinnliga externa genitalia Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Klassificering av DSD-tillstånd Sex chromosome DSD 46, XY DSD 46, XX DSD A. 45,X A. Disorders of gonadal (testicular) development •Complete or partial gondala dysgenesis (SRY, SOX9, SF1, WT1 DAX1 dupl, WNT4 dupl) •Gonadal/testis regression •Ovotesticular DSD A. Disorders of gonadal (ovarian) development •Gonadal dysgenesis •Testicular DSD (SRY, SOX9 dupl, RSP01) •Ovotesticular DSD B. 47, XXY B. Disorders of androgen synthesis and action 1. Disorders of androgen synthesis •Leydig cell hypoplasia, aplasia (LHCGR defects) •Congenital lipoid adrenal hyperplasia (STAR) •Cholesterol side-chain cleavage enzyme deficiency (CYP 11A1) •17α-hydroxylase/17,20-lyase deficiency (CYP17A1) •3β-hydroxysteroid dehydrogenase 2 (HSD3B2) •17β-hydroxysteroid dehydrogenase deficiency (HSD17B3) •5α-reductase 2 deficiency (SRD5A2) •P450 oxireductase deficiency (POR) •Smith-Lemi-Opitz syndrome (DHCR7) 2. Disorders of androgen action •Androgen insensitivity syndrome (AR receptor mutation) •Drugs and environmental modulators B. Androgen excess 1. Foetal •21-hydroxylase deficiency (CYP21A2) •3β-hydroxysteroidd ehydrogenase 2 (HSD3B2) •11β-hydroxylase deficiency (CYP11B1) •P450 oxidoreductase deficiency (POR) 2. Foetoplacental •Aromatase deficiency (CYP19) •Oxidoreductase deficiency (POR) 3. Maternal •Maternal virilising tumors •Androgenic drugs C. 45, X/46,XY (mixed gonadal dysgenesis, ovotesticular DSD) C. Other •Peristant Müllerian duct syndrome (AMH and AMHR) •Vanishing testis syndrome •Congenital hypogonadotrophic hypogonadism (DAX1) •Cryptorchidism (INSL3, GREAT) •Isolated hypospadias (CX0rf6) •Syndromic associations of male genital development (e.g. cloacal anomalies, Robinow, Aarskog, hand-foot-genital, popliteal pterygium) C. Other •Müllerian agenesis/hypoplasia (e.g. MURCS) •Vaginal atresis (McKisick-kaufman) •Uterine abnormalities (e.g. MODY 5) •Labial adhesions •Syndromic associations (e.g. cloacal anomalies) D. 46,XX/46,XY (Chimeric, ovotesticular DSD) Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Orsaker till DSD-tillstånd • Bristfällig virilisering av manligt foster (Barn med XY-karyotyp) • Virilisering av kvinnligt foster (Barn med XX-karyotyp) Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Orsaker till bristfällig virilisering av manligt foster 1. Defekter i testikeldifferentieringen - Denys-Drash och Frasier syndrom (WT1) WAGR syndrom (Deletion inkl. WT1 och PAX6) Camptomel dysplasi (SOX9) Swyer syndrom (komplett XY-gonaddysgenesi) Gonadal dysgenesi. Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Mesoderm Odifferentierad gonad Leydigceller Testikel Testosteron Sertoliceller AMH 5 α -reduktas AR Utveckling av Wollfska gångarna - Vas deferens - Vesica seminales - Ductus ejaculatorius Epididymis Dihydrotestosteron AR Utveckling av manliga externa genitalia och prostata AMH-R Regress av de Müllerska gångarna Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Orsaker till bristfällig virilisering av manligt foster 1. Defekter i testikeldifferentieringen - Denys-Drash och Frasier syndrom (WT1) WAGR syndrom (Deletion inkl. WT1 och PAX6) Camptomel dysplasi (SOX9) Swyer syndrom (komplett XY-gonaddysgenesi) Gonadal dysgenesi. 2. Brist på testosteron - Leydigcellaplasi Mutation i LH-receptorn Lipoid adrenal hypoplasi (mutation i sTAR-genen) 3 -β- hydroxysteroiddehydrogenasbrist 17-hydroxylas/17,20 lyasbrist Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Mesoderm Odifferentierad gonad Leydigceller Testikel Testosteron Sertoliceller AMH 5 α -reduktas AR Utveckling av Wollfska gångarna - Vas deferens - Vesica seminales - Ductus ejaculatorius Epididymis Dihydrotestosteron AR Utveckling av manliga externa genitalia och prostata AMH-R Regress av de Müllerska gångarna Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Orsaker till bristfällig virilisering av manligt foster 1. Defekter i testikeldifferentieringen - Denys-Drash och Frasier syndrom (WT1) WAGR syndrom (Deletion inkl. WT1 och PAX6) Camptomel dysplasi (SOX9) Swyer syndrom (komplett XY-gonaddysgenesi) Gonadal dysgenesi. 2. Brist på testosteron - Leydigcellaplasi Mutation i LH-receptorn Lipoid adrenal hypoplasi (mutation i sTAR-genen) 3 -β- hydroxysteroiddehydrogenasbrist 17-hydroxylas/17,20 lyasbrist 3. Dålig androgeneffekt - 5-α-reduktasbrist - Androgenreceptordefekter - Partiella - Kompletta Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Mesoderm Odifferentierad gonad Leydigceller Testikel Testosteron Sertoliceller AMH 5 α -reduktas AR Utveckling av Wollfska gångarna - Vas deferens - Vesica seminales - Ductus ejaculatorius Epididymis Dihydrotestosteron AR Utveckling av manliga externa genitalia och prostata AMH-R Regress av de Müllerska gångarna Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Mesoderm Odifferentierad gonad Leydigceller Testikel Testosteron AR Utveckling av Wollfska gångarna - Vas deferens - Vesica seminales - Ductus ejaculatorius Epididymis Sertoliceller AMH 5 α -reduktas Dihydrotestosteron AR Utveckling av manliga externa genitalia och prostata AMH-R Regress av de Müllerska gångarna Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Orsaker till bristfällig virilisering av manligt foster 1. Defekter i testikeldifferentieringen - Denys-Drash och Frasier syndrom (WT1) WAGR syndrom (Deletion inkl. WT1 och PAX6) Camptomel dysplasi (SOX9) Swyer syndrom (komplett XY-gonaddysgenesi) Gonadal dysgenesi. 2. Brist på testosteron - Leydigcellaplasi Mutation i LH-receptorn Lipoid adrenal hypoplasi (mutation i sTAR-genen) 3 -β- hydroxysteroiddehydrogenasbrist 17-hydroxylas/17,20 lyasbrist 3. Dålig androgeneffekt - 5-α-reduktasbrist - Androgenreceptordefekter - Partiella - Kompletta 4. Brist på AMH/defekt AMH-effekt - Persistant müllerian duct syndrome Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Mesoderm Odifferentierad gonad Leydigceller Testikel Testosteron AMH 5 α -reduktas AR Utveckling av Wollfska gångarna - Vas deferens - Vesica seminales - Ductus ejaculatorius Epididymis Sertoliceller Dihydrotestosteron AR Utveckling av manliga externa genitalia och prostata AMH-R Regress av de Müllerska gångarna Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Orsaker till virilisering av kvinnligt foster Exposition för androgener • Producerade av fostret - Kongenital binjurebarkshyperplasi - Aromatasbrist • Producerade av modern - Viriliserande tumör - Androgena läkemedel Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Mesoderm Odifferentierad gonad Ovarium Frånvaro av testosteron Frånvaro av AMH Frånvaro av dihydrotestosteron Utveckling av Müllerska gångarna Regress av Wollfska gångarna - Tubor - Uterus - Övre tredjedelen av vagina Utveckling av kvinnliga externa genitalia Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Kolesterol Prenenolon C Progesteron A Desoxykortikosteron B Kortikosteron 18-OH-kortikosteron Aldosteron DHEAS 17-OH-pregnenolon DHEA C 17-OH-progesteron Androstendiol C C Androstendion Testosteron Östron Östradiol A 11-desoxykortisol B Kortisol A: 21-hydroxylas B: 11-beta-hydroxylas C: 3-beta-hydroxysteroiddehydrogenas Handläggning av barn med oklar könstillhörighet ACTH DHEAS DHEA Androstendion Testosteron Kortisol Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Kolesterol DHEAS Prenenolon 17-OH-pregnenolon DHEA Androstendiol Progesteron 17-OH-progesteron Androstendion Testosteron Desoxykortikosteron 11-desoxykortisol Östron Östradiol Kortikosteron Kortisol 18-OH-kortikosteron Aldosteron A: 21-hydroxylas B: 11-beta-hydroxylas C: 3-beta-hydroxysteroiddehydrogenas Handläggning av barn med oklar könstillhörighet ACTH - Kortisol Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Kolesterol DHEAS Prenenolon 17-OH-pregnenolon DHEA Androstendiol Progesteron 17-OH-progesteron Androstendion Testosteron Desoxykortikosteron 11-desoxykortisol Östron Östradiol Kortikosteron Kortisol 18-OH-kortikosteron Aldosteron A: 21-hydroxylas B: 11-beta-hydroxylas C: 3-beta-hydroxysteroiddehydrogenas Handläggning av barn med oklar könstillhörighet ACTH - DHEAS DHEA Androstendion Testosteron Kortisol Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Prader scores Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Kliniska fynd hos det nyfödda barnet som ökar möjligheten för DSD Uppenbart manligt kön • Bilateralt ej palpabla testiklar hos fullgånget barn • Hypospadi med bifid scrotum • Samtidig hypospadi och retentio testis • Bifid scrotum Uppenbart kvinnligt kön • Klitorishypertrofi • Liten vulva med en enkel öppning • Inguinalbråck innehållande gonad Obestämbart kön Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Palpabel gonad FINNS SAKNAS KARYOTYP KARYOTYP XX CAHscreening XY eller mosaik NEGATIV POSITIV - Barnkirurgisk bedömning - Genitografi - Ev. Cystoskopi - Mutationsanalys Hormoner Gonadfunktion - Testosteron - HCG-test - Kortisol - Inhibin B - DHEAs - AMH - Androstendion - DHT - Urinsamling för steroidmetaboliter Morfologi Barnkirurgisk - Ultraljud och MR bedömning av inre genitalia - Genitografi - Laparoskopi med ev biopsi Genetisk bedömning Handläggning av barn med oklar könstillhörighet Beslutsunderlag för vilket kön barnet ska få • Könskromosomer • Potentiell fertilitet • Kapacitet för normal sexuell funktion • Endokrin funktion • Malignitetsutveckling • Testosteron imprinting
