RENDOCAS (Registry of ENdometrial CAncer in Sweden

Miriam Mints
Docent, överläkare
Karolinska Universitetssjukhuset Solna
2010 09 02




EC är den fjärde vanligaste tumörformen hos kvinnor och utgör
ca 6 % av all kvinnlig cancer vilket motsvarar ca 1400 fall/år i
Sverige
Från 1960 har det skett gradvis ökning av antal nya fall: andelen
EC bland andra gynekologiska cancerformer stigit till 40 %
Mortalitet i EC ligger på 7-10 per 100 000 kvinnor
Riskfaktorer: övervikt, högt blodtryck, fysisk inaktivitet, diabetes
och ärftlig komponent
”Endometrial cancer is the one disease that everyone
knows how to treat and everyone treats differently”
R.M. Wenhamn, Cancer Control, 2009




Hörnstenen är total hysterektomi och bilateral SOE.
När det gäller aggressiva tumörer eller avancerad sjukdom,
kirurgiska metoder skall utvidgas till para-aorta lymphadenektomi
och omentresektion.
Vid aggressiva tumörer eller avancerad sjukdom även postoperativ
behandling måste utvidgas och att strålbehandling och ibland
cytostatika.
Således, för optimal vård för kvinnor med EC är syftet att undvika
både överbehandling (dvs. onödig kirurgi och strålbehandling) och
underbehandling
Hamletic dilemma
För närvarande finns inte adekvat preoperativ utredning:

Preoperativ histologi från endometriebiopsi ofta skiljer
sig från postoperativ patologi

CT, MRI och PET/CT har dålig sensitivitet och
specificitet att upptäcka djupet av invasion av tumoren i
myometriet, parametral engagemang och metastasering
till lymfkörtlar.
Mot denna bakgrund, finns det behov av
utveckling
av tidiga molekylära markörer för EC
Proteomic vid
endometriecancer
RENDOCAS
Biobank
Diagnostiska
markörer
Cancerstamceller
vid
endometriecancer
Miljöfaktorer
Högriskgener:
Ärftliga faktorer
vid EC
kopplingsanalys
studier
Lågriskgener:
associationsstudier



Att identifiera ärftliga riskfaktorer för EC, som
kan användas för att definiera en
riskpopulation
Att ta fram patientspecifika proteinmönster för
EC och undersöka dessa som
prediktionsmarkörer och mål för
individualiserad behandling
Att implementera den kunskapen i klinisk
praxis och att skräddarsy lämpliga
preventionsprogram



Familjär EC vilket förekommer i ca 5 % av
fallen
I ca 1-2 % av alla EC är tumören en del av ett
känt cancersyndrom, som t.ex. Lynchsyndrom
s.k. ärftlig EC
Risk för EC hos förstagradssläktingar till en
patient med EC, ökar med odds ratio på mellan
1,5 och 2,8






Står för ca 1-2 % av alla
coloncancer och EC fall i Sverige
och för ca 9 % av alla EC som
uppkommer före 50 års ålder
Den ärvs autosomalt dominant
Kvinnor med LS har en 40-60 %
livstidsrisk att utveckla EC
I ca hälften av fallen kan EC
uppstå före colorektalcancern
Medianåldern vid insjuknande i
endometriecancer vid LS är 46-62
år
Man har även en ökad risk för
andra tumörformer såsom
ventrikel-, ovarial-, tunntarmssamt uretercancer







Tumörerna uppvisar mikrosatellitinstabilitet som orsakas av
mutation i en gen som reparerar skador i arvsmassan, s.k. DNA
mismatch repairgen (MMR-gen)
HNPCC kopplas till ett lokus på kromosom 2 och 3
Idag ingår klinisk mutationsanalys av MSH2, MSH3, MSH6 på alla
familjer med misstänkt LS via den onkogenetiska mottagningen
på Klinisk Genetik
Dock har dessa analyser en mycket lägre känslighet och
specificitet vid EC varför det idag finns inga biologiska markörer
som kan indikera vilka kvinnor med EC som kan ha LS
Cowdens syndrom kännetecknas av en 5-10 % livstidsrisk för EC
Ökad risk för bröstcancer och thyroideacancer
Detta syndrom ärvs autosomalt dominant och orsakas av
mutationer i PTEN
Bygga upp en biobank med konsekutiva
endometriecancerfall i Sverige
 Alla konsekutiva fall av EC som opereras på
kvinnokliniken på Karolinska Universitetssjukhuset
skall tillfrågas om de vill delta i studien
 För varje patient som önskar delta i studien skall
följande information/prover insamlas:
1.
Blodprover och tumörprover;
2.
Detaljerad histopatologisk analys av tumörerna
3.
Detaljerad familjehistoria samt upprättande av ett
4.
Pedigree (släktträd)
5.
Enkät som täcker in relevanta miljöfaktorer bakom EC.




Familjära fall av EC med en autosomalt dominant
nedärvningsmönster av EC eller associerade tumörer kommer att
inkluderas i en studie med kopplingsanalys
Blodprover tas också från friska släktingar om de önskar delta i
studien
Genom att testa för olika mikrosatellitmarkörer spridda över hela
genomet kan man identifiera riskloci som nedärvs hos de sjuka i
olika familjer
Identifiering mutationen i sjukdomsframkallande kandidatgen
genom helgenomsekvensning av kandidatområdet om flera gener
ingår, alternativt konventionell sekvensning om bara en eller få
kandidatgener
Kopplingsanalys
I
II
III
IV
V
VI
Analyserar alla individer med ett stort antal markörer
belägna spridda över alla kromosomer





Leta efter en association
mellan
en DNA variant och en sjukdom i
en population
Människans arvsmassa är nu
kartlagd och minst 10 miljoner
basparsvariationer mellan olika
individer har identifierats
Single Nucleotide Polymorphism
SNP är en positionsbestämd
variation i arvmassan som berör en
enda nukleotid.
Variation i basparssekvens som
förekommer ca 1/1000bp
Lågriskfamiljer med EC (två nära
släktingar med endometriecancer)
kommer att kunna inkluderas i
helgenomassociationsstudier
(Genome Wide Association Studies,
GWAS) i samarbete med flera andra
forskargrupper världen över.



Celler är uppbyggda av proteiner, och eftersom
proteinerna står för enzymatiska reaktioner,
energiproduktion och informationsöverföring är olika
proteiner de vanligaste målen för diagnostik och
behandling av cancer
Proteiner analyseras samtidigt både kvantitativt och
kvalitativt i ett enda prov som möjliggör en detaljerad
kartläggning av proteinexpression
Målsättningen är att ta fram patientspecifika
proteinmönster för EC, och undersöka dessa som
prediktionsmarkörer och mål för
individualiserad behandling
2-DE of endometrial tissues
Endometrial cancer (16 cases)
Endometrial mucosa (8 cases)
Följande proteiner är signifikant
högre i atypisk hyperplasi
Jämförande med normalt
endometrium




CLIC1,
EIF4A1,
EMD,
PRDX6
Proteiner specifika för EC i
jämförelse med atypisk hyperplasi:



ANXA4,
EMD
ENO1




Cancerstamceller antas vara tumörceller som kan förnya sig
och ge upphov till bättre differentierade tumörceller som
utgör större delen av tumören
En ovanlig population av mesenkimala stamceller har
upptäckts i människans endometrium, och det är möjligt att
dessa kan vara upphovet till eventuella cancerstamceller i
EC.
Dessa celler kan ge upphov till kloner som har möjlighet att
förnya sig själva och bilda tumörer in vivo som visar den
förmåga till självförnyelse, proliferation och differentiering
som potentiella endometriecancerstamceller bör besitta.
Genom att upptäcka endometriecancerstamcellsmarkörer
kan dessa celler isoleras och karakteriseras, och deras roll i
utvecklingen av EC undersökas ytterligare.





Studien kommer att leda till förbättrade rutiner på kvinnokliniken
vad gäller släktutredningar och kontrollprogram för riskindivider
Identifiering av högriskgener för EC kommer att ge möjlighet att
erbjuda familjer mutationscreening samt anlagstestning av
släktingar
De som har ärvt den sjukdomsorsakande mutationen kan då
erbjudas profylaktisk kirurgi och/eller kontrollprogram
Upptäckten av proteinprofilen vid EC kan även leda till
förbättrade diagnostik och mer skräddarsydda behandlingar i
framtiden
Generaliserbarheten är stor: våra fynd kan bli användbara vid
andra gynekologiska cancrar sjukdomar som uterus sarkom och
ovarialcancer.
Attarha Sanaz
Kanou Jacoub
Tzortzatos Gerasimos
Alicja Wolk
Lindblom Annika
Sonia
Andersson
Gemzell-Danielsson
Kristina
Tham Emma
Serhiy
Souchelnytskyi
Lalit Kumar


Vi vill också föreslå att
kliniker från
universitetssjukhusen
där det finns avdelning
för Klinisk genetik
(Uppsala, Linköping,
Umeå, Lund )gå med i
studien
Kontakt:
miriam.mints@karolinska.se