Mitä uutta muistisairauksien lääkehoidossa? – Juha Rinne

Mitä uutta muistisairauksien
lääkehoidossa?
Juha Rinne
Neurologian erikoislääkäri ja dosentti
Valtakunnallinen PET –keskus ja
neurologian klinikka
Turun yliopisto ja TYKS
PL 52
20521 Turku
Puh: 02 313 1866
E-mail: juha.rinne@tyks.fi
http://www.turkupetcentre.fi
http://www.turkupetcentre.fi
Turku PET Centre
Muistisairaudet
Muistin toiminta voi heikentyä monesta syystä (ohimenevät,
parannettavat, pysyvät jälkitilat ja etenevät syyt)
Eteneviä muistisairauksia:
• Alzheimerin tauti (AT)
n. 70 %
• Aivoverenkiertosairauteen liittyvä
muistisairaus
10 - 20 %
(joista AT + aivoverenkiertosairaus n. 10%:lla)
• Parkinsonin taudin muistisairaus
ja Lewyn kappale -tauti (LKT)
• Otsa-ohimolohkorappeumat
10 - 15 %
n. 5 %
Muistisairauksien lääkehoidon haasteita
•
Eri muistisairauksien lopullinen syy on epäselvä
•
Aivomuutoksia alkaa syntyä jo vuosia ennen näkyviä
oireita
•
Muistisairauksissa tavataan monia aivomuutoksia,
joiden keskinäinen ajallinen ilmaantuminen ja
yhteisvaikutukset ovat epäselviä
Muistisairauksien lääkehoidon nykytila
Kun diagnoosiksi varmistuu
•
•
•
•
•
•
Alzheimerin tauti (AT)
Parkinsonin taudin muistisairaus (PT-muistisairaus)
Lewyn kappale -tauti (LKT)
AT + AVH*
AT + LKT tai
AT + PT-muistisairaus,
tulee aina harkita kohdennettua oireenmukaista hoitoa
muistisairauslääkkeillä.
Potilaalla voi olla samanaikaisesti piirteitä monista muistisairauksista,
jotka kaikki tulee huomioida hoidon suunnittelussa.
* AVH = aivoverenkiertosairaudet: isojen suonten tauti, pienten suonten tauti ja
tiedonkäsittelytoimintojen kannalta kriittiset sijaitsevat infarktit
Muistisairauksien lääkehoidon nykytila
Nykyiset muistisairauslääkkeet perustuvat muistisairauksissa (erityisesti
Alzheimerin taudissa) havaittuihin biokemiallisiin aivomuutoksiin
- asetyylikoliini-nimisen välittäjäaineen toiminnan heikentyminen
- glutamaatti-välittäjäaineen toiminnan lisääntyminen
Asetyylikoliini-lääkkeitä
- donepetsiili
- rivastigmiini
- galantamiini
Glutamaattitoimintaan vaikuttava lääke
- memantiini
Muistisairauksien lääkehoidon nykytila
Alzheimerin taudissa
- asetyylikoliini-lääke
- memantiini
- yhdistelmähoito
Parkinsonin taudin muistisairaus
- asetyylikoliini-lääke (rivastigmiini)
Aetyylikoliinilääkkeistä hyötyä myös (ei virallinen käyttöaihe)
- Lewyn kappale taudissa
- tietyissä aivoverenkiertoperäisissä muistisairauksissa
- aivovammoissa
Alzheimerin taudin aivomuutoksia
•
Beta-amyloidi valkuaisaineen
(A ) kertyminen
•
Tau-valkuaisaineen kertyminen
•
Tulehdusreaktio (inflammaatio,
mikroglia-solujen aktivaatio)
•
Hermosolujen välisten liitosten
(synapsien) toiminnan
heikentyminen
•
Hermosolujen kuolema
Alzheimerin taudin klassiset patologiset
aivomuutokset
Beta-amyloidi
kasautumat (plakit)
Kaksoiskierteiset hermosäiekimput
(sisältävät tau-proteiinia)
Beta-amyloidi ja Alzheimerin tauti
•
Beta-amyloidi (A ) on osa esiasteproteiinista (amyloidin
esiasteproteiini), jota pilkotaa alfa-, beta- ja gammasekretaasi -nimisten entsyymien avulla
•
Alfa-sekretaasi pilkkoo esiasteproteiinin sen beta-amyloidi
osan keskeltä
•
Beta- ja gamma-sekretaasin pilkkoessa esiasteproteiinia
beta-amyloidi osa vapautuu ehjänä
•
Beta-amyloidi on herkkä sakkautumaan
•
Muodostaa aluksi pieniä liukoisia kertymiä ja lopulta
solunulkoisia liukenemattomia kertymiä (plakkeja)
Beta-amyloidin aineenvaihdunta
Beta-amyloidi
Beta-amyloidin
esiasteproteiini
Liukoinen beta-amyloidi
Liukenemattomia beta-amyloidi
kasautumia (plakkeja)
Laukaisee mahdollisesti
tulehdusrektion, saa
aikaan tau-proteiinin
vapautumisen, heikentää
hermosoluliitosten
toimintaa jne.
Mahdollisuuksia vähentää beta-amyloidin kertymistä
•
Gamma-sekretaasin estäjät
•
Beta-sekretaasin estäjät
•
Alfa-sekretaasin aktiivisuuden lisääjät
•
Immunologiset hoidot
- ”passiivinen immunisaatio” (vasta-aineet)
- ”aktiivinen immunisaatio” (rokotus)
•
Beta-amyloidin sakkautumisen estäjät
Sekretaasin estäjät Alzheimerin taudissa
•
Gamma-sekretaasin estäjistä tutkimukset lopetettu:
- avagacestatilla
-- ei riittävää tehoa
- semagacestatilla
-- nopeampi muistin ja muiden tiedonkäsittelytoimintojen
heikentyminen kuin lumelääkkeellä
-- ihosyövän riski lisääntynyt
•
Edelleen käynnissä kliinisiä tutkimuksia
- gamma-sekretaasin estäjillä
- beta-sekretaasin estäjillä
- alfa-sekretaasin aktiivisuutta lisäävillä lääkeaineilla
IMMUNOLOGINEN HOITO: rokote
298 Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta
rokotteena beta-amyloidi 42 -proteiinia sisältävä valmiste (AN 1792)
1-5 pistosta ennen tutkimuksen keskeyttämistä
18 / 298 (6%) potilaista sai aivotulehduksen (enkefaliitin)
12 / 18 parantui ennalleen
rokotetta saaneet kehittivät vasta-aineita amyloidille
älyllinen toimintakyky säilyi ennallaan seuratun vuoden aikana
kuudelle tehty kuolemanjälkeinen aivokudostutkimus: amyloidin
todettiin hävinneen laajoilta aivoalueilta
Nykyvaihe: uusia tutkimuksia parannetuilla rokotteilla on käynnissä
D. Schenk & C. Hock, 2003, Orgogozo et al 2003
Päälaenlohkon kuorikerros: amyloidiplakit
Ei-rokotehoidettu
Rokotehoidettu
Nicholl et al., 2003
Immunologinen hoito: vasta-aineet
•
Bapineuzumab-nimisellä beta-amyloidi vasta-aineella nähtiin
alustavissa tutkimuksissa osalla potilaista positiivinen vaikutus
tiedonkäsittelytoimintoihin ja päivittäiseen toimintakykyyn
Salloway ym..Neurology, 2008
Immunologinen hoito: vasta-aineet
•
Laajemmassa (vaiheen III) tutkimuksessa ei nähty eroa
bapineuzumabilla ja lumelääkkeellä hoidettujen potilaiden välillä.
•
Bapineuzumabilla suoritettavat tutkimukset on ainakin toistaiseksi
lopetettu
•
Kahdella muulla beta-amyloidi vasta-aineella - ganterenumabilla ja
solanezumabilla - on vaiheen III:n tutkimuksia vielä käynnissä
•
Aivojen PET-tutkimuksissa on nähty sekä bapineuzumabilla että
ganterenumabilla olevan aivojen beta-amyloidikertymiä vähentävä
ominaisuus
Beta-amyloidi vasta-aineen (bapineuzumab) vaikutus
aivojen amyloidikertymiin postironiemissiotomografialla
(11C-PIB PET) arvioituna
Lumelääke:
aivojen betaamyloidikertymät
lisääntyvät
Bapineuzumab:
aivojen betaamyloidikertymät
vähenevät
Rinne ym., Lancet Neurology 2010; 9(4):363-72
[11C]PIB PET bapineuzumab- ja lumelääke-hoidetuilla
Alzheimer-potilailla
Lähtötilanne
Hoidon jälkeen
Lähtötilanne
Hoidon jälkeen
Bapineuzumab
Lumelääke
Rinne ym Lancet Neurology 2010; 9(4):363-72
”Kriittinen arvio” anti-amyloidi hoidoista
•
Teoreettisesti järkevä lähestymistapa, mutta vähän kliinistä
vaikutusta nykyisillä tutkimusasetelmilla – lisää tuloksia
vaiheen III tutkimuksista odotellaan
•
Onko enää hyötyä plakkiutuneen beta-amyloidin poistosta?
•
Mahdollisesti muut beta-amyloidin muodot (esim. liukoiset
muodot) ovat haitallisempia ja parempia lääkeaineiden
vaikutuskohtia – kuinka nykyiset anti-amyloidihoidot vaikuttavat
näihin?
•
Mahdollisesti lääkehoito pitäisi aloittaa aikaisemmin, jo silloin
kuin on vain lievä muistitoimintojen heikentyminen tai jopa vielä
aikaisemmin
Tau-proteiinin vaikuttaminen
•
Alzheimerin taudissa tau-proteiinia alkaa vapautua solun
tukirakenteista
•
Vapautuneeseen tau-proteiiniin liitetään fosforia kinaasi-nimisten
entsyymien vaikutuksesta
•
Runsaasti fosforia sisältävä tau-proteiini sakkautuu ja muodostaa
hermosolun sisäisiä kaksoskierteisiä säikeitä
Solun tukirankaan
sitoutunut tau
Liukoinen
tau
Liukoisia tau
kasautumia
Liukenemattomia kaksoiskierteisiä
säikeitä
Poistumisen
aktivaattorit
Kinaasien
estäjät
Sakkautumisen
estäjät
Methyleenisini ja sen johdannaiset
• Estää soluviljelmissä tau-proteiinia kasautumasta ja
muodostamasta kaksoiskierteisiä hermosäiekimppuja
• Voi myös tehostaa mitokondrioiden toimintaa
• Alustavissa tutkimuksessa (321 potilasta, 6 kuukauden hoito)
metyleenisinen johdannainen kohensi tiedonkäsittelytoimintoja
ja vähensi niiden heikentymisen vauhtia 81% lumelääkkeeseen
verrattuna
• Laajoja vaiheen III:n tutkimuksia käynnissä
ICAD highlights, 2008
Latrepirdine (Dimebon)
• Ei-selektiivinen antihistamiini
• Tehostaa mitokondrioiden toimintaa, mutta vaikuttaa myös
glutamaatti-välittäjäaineen vastaanottokohtiin ja omaa lievän
asetyylikoliinivaikutuksen
• 183 (89 tutkimuslääkkeellä, 94 lumelääkkeellä) lievää –
keskivaikeaa Alzheimerin tautia sairastavaa potilasta tutkittiin
26 viikon ajan
• Lumelääkkeeseen verrattuna Dimebon kohensi
- tiedonkäsittelytoimintoja
- päivittäisiä toimintoja
- käytösoireita
• Laajemmat vaiheen III:n tutkimukset olivat negatiivisia
Muita lähestymistapoja
•
Estrogeeni
- ei apua, kun Alzheimerin tauti todettu
- merkitys ennaltaehkäisyssä?
•
”Uudemmilla” tulehduskipulääkkeillä (COX-2 estäjillä) suoritetut
tutkimukset olivat negatiivisia
•
Laajemmat ja pitkäkestoisemmat statiini (simvastatiini) tutkimukset
negatiivisia
•
Ginko Biloba (neidonhiuspuun uute)
- yksi positiivinen ja kaksi negatiivista melko laajaa tutkimusta
•
Rosiglitazone (insuliiniherkistäjä)
- vaiheen II:n tutkimus oli negatiivinen
• Eri välittäjäainejärjestelmiin vaikuttavia lääkkeitä tutkimuksissa
(serotoniini, noradrenaliini, histamiini, asetyylikoliini)
Muistiin voi vaikuttaa positiivisesti myös
•
Aivojen käyttäminen: kouluttautuminen ja henkisesti virkistävät
harrastukset
•
Toimiva sosiaalinen verkosto
•
Monipuolinen terveellinen ravinto (kalorirajoitus, kasvipainotus,
kalarasvat)
•
Hyötyliikunta (esim. sauvakävely tai aamujumppa)
•
Laadukas ja riittävä yöuni
•
Liiallisen alkoholinkäytön välttäminen
•
Muistisairauksien riskitekijöihin vaikuttaminen (korkea verenpaine,
korkea kolesteroli, korkea verensokeri)
Yhteenveto
•
Tähän mennessä suoritetut Alzheimerin taudin kulkuun monin eri tavoin
vaikuttavat hoidot ovat osoittautuneet negatiivisiksi
•
Ongelmia:
- onko hoito aloitettu liian myöhään?
- onko oikeat hoidon tehon mittarit?
- onko oikea lääkkeen vaikutuskohde?
•
Tulevaisuudessa:
- aikaisempi hoidon aloitus (lievemmässä sairauden vaiheessa tai vasta
lisääntyneen riskin vaiheessa olevat henkilöt)
- biologisten merkkiaineiden hyväksikäyttö hoitojen tehon arvioinnissa
- lisääntyvä tieto eri muistisairauksien syntymekanismeista auttaa kehittämään ja
kohdistamaan tulevia hoitoja
- täsmällisempiä, yksilöllisiä hoitoja
•
Muistitoimintoihin voidaan vaikuttaa myös elämäntapaan liittyvillä valinnoilla