Aki Hietaharju Inflammaation osuus neuropaattisessa kivussa

INFLAMMAATION OSUUS
NEUROPAATTISESSA KIVUSSA
Dosentti Aki Hietaharju, TAYS
16.4.2015
SIDONNAISUUDET

Toiminut asiantuntijana (advisory board
member) seuraaville lääkeyhtiöille:


Toiminut luennoitsijana seuraavien
lääkeyhtiöiden järjestämissä tilaisuuksissa


Pfizer, GSK, Baxter, Octapharma
Pfizer, Baxter, Octapharma, Orion, Shire, Biogen
idec, Genzyme, Actelion, Novartis, Mundipharma
Osallistunut ulkomailla tapahtuviin
koulutustilaisuuksiin seuraavien lääkeyhtiöiden
kautta

Pfizer, Mundipharma, Shire, Genzyme, Teva, Biogen
idec, Novartis, Baxter, Octapharma, Actelion
NEUROPAATTINEN KIPU JA SEN
AIHEUTTAJAT
Neuropaattisen kivun prevalenssi normaaliväestössä: 7-8 % (Bouhassira et al. 2008)
 Aiheuttajat:





trauma
infektio
toksiinit
metaboliset syyt
INFEKTIOT JA NEUROPAATTINEN KIPU
Herpes zoster
 HIV-neuropatia
 Neuroborrelioosi
 Lepraneuropatia

IMMUUNIJÄRJESTELMÄ

Luonnollinen immuniteetti
tulehdusreaktio (inflammaatio)
 komplementtijärjestelmä
 syöjäsolut (makrofagit, neutrofiilit, dendriittisolut)
 mast-solut, eosinofiilit, basofiilit, NK-solut


Opittu immuniteetti
humoraalinen eli vasta-ainevälitteinen immuniteetti
(B-solut)
 soluvälitteinen immuniteetti (T-solut)

HERMOVAURION SEURAUKSET
Muutokset sensoristen neuronien toiminnassa ja
sentraalisissa ratayhteyksissä
 Myös merkittävä immunologinen aktivaatio
somatosensorisen järjestelmän lähes kaikilla
tasoilla

iho
 ääreishermosto
 gangliot (dorsaalinen juuri)
 keskushermosto

IMMUUNIVÄLITTEINEN
NEUROPAATTINEN KIPU

Autoimmune pain – an emerging concept
AUTOIMMUUNIENKEFALIITIT

Vasta-aineiden kohteena solujen pintaproteiinit
tai synaptiset proteiinit:

Jänniteriippuvaiset kaliumkanavat (VGKC)
LGI1 (leucine-rich glioma inactivated 1)
 CASPR2 (contactin associated protein-like 2)
 Contactin-2

NMDA-reseptorit
 AMPA-reseptorit
 GABAB - reseptorit

VGKC-VASTA-AINEET JA KIPU

Klein et al. 2012 (Mayo-klinikka)





316 potilasta, joilla todettiin VGKC-vasta-aineita
kipua esiintyi 50 %:lla potilaista (n=159) (vrt. muut
vasta-aineet 9 %); heistä 28 %:lla kipu oli ainoa
kliininen oire
valtaosalla kipu muuttui krooniseksi ja
vaikeahoitoiseksi
16 vasta-ainepositiivista potilasta sai immunologisia
lääkehoitoja; heistä 80 %:lla kipu lievittyi
merkittävästi
LGI1 tai CASPR2 vasta-aineita oli vain 89/316 (28 %)
CASPR2 vasta-aineet liittyivät selvästi enemmän kipuun
 löytyykö tulevaisuudessa VGKC-kompleksista muita
antigeenejä, jotka assosioituvat vahvemmin kipuun?

VGKC-VASTA-AINEET JA KIPU
Kivun lokalisaatio: raajat, myös koko keho,
kasvot, pää
 Kivun tunnusmerkit: allodynia, parestesia,
kuuma-allodynia, polttava, viiltävä (C-säikeiden
toimintahäiriö?)
 Taudinkuvassa useammin neuropatiapiirteitä
(lievä distaalinen tuntopuutos) ja perifeeristen
hermojen yliärtyvyyttä (krampit, myokymia,
faskikulaatiot), harvemmin kortikaalisia oireita
 6 %:lla potilaista oli diagnoosina fibromyalgia,
muutoin ei selkeää kliinistä alaryhmää erottunut

VGKC-VASTA-AINEET JA KIPU

VGKC-vasta-aineiden määritys kipupotilailta?






neuromyotonia (krampit, faskikulaatiot)
dysautonomia (hyperhidroosi)
insomnia (totaali!)
muistihäiriöt, hallusinaatiot, sekavuus
neuropaattinen kipu, nivel- ja lihaskivut
50 %:lla tymooma!
Mayo-klinikan tutkimuksessa vasta-ainetitterit olivat
melko matalia; merkitys???
VGKC-VASTA-AINEET JA KIPU

Ovatko vasta-aineet patogeenisiä?
hiirten passiivinen immunisaatio potilaan CASPR2vasta-aineilla aiheuttaa mekaaniseen kipuun
liittyvää hypersensitiviteettiä (Bennett D)
 vaste immunomodulatorisille hoidoille osoitettu
 ihmisillä todetut sentraaliset oireyhtymät, osoitettu
patogeenisyys (eivät siis pelkästään diagnostisia
markkereita)

Neuropaattisen kivun hoito:
immunomodulatoriset lääkkeet?

Voidaanko immunomodulatorisilla hoidoilla
ehkäistä neuropaattisen kivun kehittyminen tai
lievittää kipua??
KORTIKOSTEROIDIT

Mekanismit
pro-inflammatoristen sytokiinien tuotannon
suppressio
 soluvälitteisen immuniteetin suppressio


Herpes zoster
oraalisten kortikosteroidien käyttö akuutin vaiheen
aikana ei estä post-herpeettisen neuralgian
kehittymistä (Chen et al. 2010, Cochrane Database)
 intrathekaalinen metyyliprednisoloni lievittää
merkittävästi kipua, hoitovaste säilyy pitkään
(Kotani et al. 2000); tulos ei ole ollut uusittavissa

KORTIKOSTEROIDIT

CRPS



oraalinen steroidikuuri varhaisvaiheen hoidossa
(Tran et al 2010)
intrathekaalinen hoito CRPS I: ei hyötyä, runsaasti
sivuvaikutuksia; tutkimus keskeytettiin (Munts et al.
2010)
Epiduraaliset steroidit radikulaarisen
alaselkäkivun hoidossa

vain muutama lumekontrolloitu tutkimus
IVIG
Käytetään vasta-ainevälitteisten sairauksien
hoidossa (mm. GBS, CIDP, MMN, Kawasakin
tauti, autoimmuunienkefaliitit)
 Useita mekanismeja
 CRPS

Goebel et al. 2010
 lumekontrolloitu ja satunnaistettu tutkimus
 12 potilasta, oireiden kesto 6-30 kk, ei hyötyä
standardihoidoista, IVIG 0.5 g/kg
 keskimääräinen kivun intensiteetti 1,55 yksikköä
matalampi IVIG-hoitoryhmässä; 3 potilaalla > 50 %
kivunalenema

IVIG

Ohutsäieneuropatia
sarkoidoosi, n=3 (Parambil et al 2011)
 keliakia, n=3 (Souayah et al. 2008)
 Sjögrenin syndrooma, n=1 (Wakasugi et al. 2009)


Erytromelalgia (primaari, sekundaari)

3 tapausta (Moody et al. 2012, Kuroda et al. 2014,
Jackson & Oates 2008 )
BIOLOGISET HOIDOT
Kohteena sytokiinit
 CCR2-reseptoriantagonistit

CCR2 = kemokiini CCL2:n reseptori
 eläinkokeiden perusteella lupaavia
 RCT post-traumaattisen neuralgian hoidossa: ei
vastetta (Kalliomäki et al 2013)

BIOLOGISET HOIDOT

TNF-αestäjät (infliksimabi, etanersepti)
Tapausselostukset rohkaisevia
 Satunnaistetut ja lumekontrolloidut tutkimukset
eivät ole osoittaneet tehoa

iv infliksimabi, diskusprolapsin aiheuttama kivulias
radikulopatia (Korhonen et al. 2005)
 sc etanersepti, radikulopatia (Okoro et al 2010)
 poikkeus: epiduraalinen etanersepti, lumbosakraalinen
radikulopatia, 24 potilasta, vaste selkä- ja alaraajakipuun
(Cohen et al. 2009)
 CRPS: yksittäisiä tapauksia

Muut mahdolliset lääkehoidot
Kohteena immuuni- ja gliasolujen välinen
vuorovaikutus
 Minosykliini




anti-inflammatorinen vaikutus mikrogliaan
perioperatiivinen RCT, diskektomia, ei estänyt
pysyvän kivun ilmaantumista (Martinez et al 2013)
Propentofylliini



heikentää vapaiden radikaalien muodostusta ja
mikroglian aktivaatiota
post-herpeettinen neuralgia; ei tehoa (Landry et al
2012)
”Lost in translation”: jyrsijöiden ja ihmisen
mikroglian eroavaisuudet
Muut mahdolliset lääkehoidot

Metotreksaatti


vaikutus gliasolujen metaboliaan
(dihydrofolaattireduktaasin inhibitio)
Fluorositraatti

sitruunahappokierron inhibitio
Purinergisten reseptorien salpaus (P2X4, P2X7)
 p38 MAPkinaasin estäjät (dilmapimodi)

tulehdusvälittäjien säännöstely, synteesi
 kaksoissokkoutettu crossover, 50 potilasta,
hermovaurio, radikulopatia, CTS (Anand et al. 2011);
average daily pain väheni tilastollisesti merkittävästi

Neuropaattisen kivun hoito:
immunomodulatoriset lääkkeet?

Voidaanko immunomodulatorisilla hoidoilla
ehkäistä neuropaattisen kivun kehittyminen tai
lievittää kipua?
vahva kokeellinen, prekliininen näyttö (eläinmallit)
 kliiniset tulokset vaatimattomia
 immunomodulaatio tulisi aloittaa joko ennen
tapahtumaa tai tapahtumahetkellä

Neuropaattisen kivun hoito:
immunomodulatoriset lääkkeet?




ennaltaehkäisevien hoitojen kohdentaminen ei ole
mahdollista, koska ei tiedetä keille NP kehittyy
hoitojen sivuvaikutukset
kroonisen kivun monitekijäinen luonne
onko olemassa alaryhmiä, joissa neuroimmunologiset
tekijät myös ylläpitävät kroonista kipua?