Prothromplex, injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten

VALMISTEYHTEENVETO
1.
LÄÄKEVALMISTEEN NIMI
Prothromplex, injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.
2.
VAIKUTTAVAT AINEET JA NIIDEN MÄÄRÄT
Vaikuttava aine: ihmisen protrombiinikompleksi
Prothromplex on kuiva-aine laskimoon annettavaa liuosta varten. Yksi injektiopullo sisältää
nimellisesti seuraavan IU-määrän ihmisen hyytymistekijöitä.
Yhdessä injektiopullossa
IU
Ihmisen
Ihmisen
Ihmisen
Ihmisen
hyytymistekijä
hyytymistekijä
hyytymistekijä
hyytymistekijä
II
VII
IX
X
480 - 900
500
600
600
Käyttökuntoon
saattamisen jälkeen
20 ml:ssa
injektionesteisiin
käytettävää vettä
IU/ml
24 – 45
25
30
30
Yhden injektiopullon sisältämä proteiinien kokonaismäärä on 300–750 mg. Valmisteen
spesifinen aktiivisuus on vähintään 0,6 IU:ta/mg tekijän IX aktiivisuuden osalta.
Yksi injektiopullo sisältää vähintään 400 IU:ta proteiini C:tä veren hyytymistekijöiden kanssa
kerapuhdistettuna.
Tekijän IX aktiivisuus (IU) määritettiin yksivaiheisella hyytymistestillä, joka on kuvattu
Euroopan farmakopeassa ja kalibroitu Maailman terveysjärjestön tekijän IX konsentraatteja
koskevan kansainvälisen standardin mukaisesti.
Tekijän II, tekijän VII ja tekijän X aktiivisuus (IU) määritettiin kromogeenisellä
määrityksellä, joka on kuvattu Euroopan farmakopeassa ja kalibroitu Maailman
terveysjärjestön tekijän II, tekijän VII ja tekijän X konsentraatteja koskevien kansainvälisten
standardien mukaisesti.
Proteiinin C aktiivisuus (IU) määritettiin kromogeenisellä määrityksellä, joka on kuvattu
Euroopan farmakopeassa ja kalibroitu Maailman terveysjärjestön proteiinin C konsentraatteja
koskevan kansainvälisen standardin mukaisesti.
Apuaine(et), joiden vaikutus tunnetaan: Prothromplex sisältää lasketun määrän 80 mg
natriumia yhdessä injektiopullossa. Lisäksi yksi injektiopullo sisältää hepariininatriumia
(enintään 0,5 IU/IU tekijää IX).
Täydellinen apuaineluettelo, ks. kohta 6.1.
1
3.
LÄÄKEMUOTO
Injektiokuiva-aine ja liuotin, liuosta varten.
Kuiva-aine: Valkoinen tai vaaleankeltainen, kylmäkuivattu jauhemainen tai kiinteä kuivaaine.
Liuotin: injektionesteisiin käytettävä vesi
Käyttövalmiiksi saattamisen jälkeen liuoksen pH on 6,5 - 7,5 ja osmolaliteetti ei ole alle
240 mOsm/kg. Liuos on kirkas tai hieman opalisoiva.
4.
KLIINISET TIEDOT
4.1
Käyttöaiheet
Verenvuodon hoito ja verenvuodon perioperatiivinen ehkäisy
protrombiinikompleksin hyytymistekijöiden hankinnaisessa puutoksessa, kuten Kvitamiiniantagonistihoidon aiheuttamassa puutoksessa tai Kvitamiiniantagonistien yliannostuksessa, kun tarvitaan nopeaa puutoksen
korjausta.
Verenvuodon hoito ja verenvuodon perioperatiivinen ehkäisy, kun potilaalla on
synnynnäinen K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden puutos, eikä
puhdistettua yksittäisen hyytymistekijän konsentraattia ole saatavilla.
Prothromplex on tarkoitettu aikuisille. Tutkimustietoa Prothromplex-valmisteen käytöstä
pediatristen potilaiden hoidossa ei ole riittävästi, jotta sitä voitaisiin suositella käytettäväksi
lapsille.
4.2
Annostus ja antotapa
Annostus
Lukuun ottamatta verenvuodon hoitoa ja verenvuodon perioperatiivista profylaksiaa Kvitamiinin antagonistihoidon aikana, ainoastaan alla olevia yleisiä annostusohjeita annetaan.
Hoidon aloittaa hyytymishäiriöiden hoitoon perehtynyt lääkäri.
Korvaushoidon annostus ja kesto määräytyy hyytymishäiriön vaikeuden, verenvuodon
sijainnin ja laajuuden sekä potilaan kliinisen tilan perusteella.
Annostus ja antotiheys lasketaan potilaskohtaisesti. Annostusvälejä on säädettävä
protrombiinikompleksiin kuuluvien hyytymistekijöiden eripituisten verenkierron
puoliintumisaikojen mukaan (ks. kohta 5.2).
Yksilölliset annostustarpeet voidaan tunnistaa vain määrittämällä säännöllisesti kiinnostuksen
kohteena olevien hyytymistekijöiden yksittäiset plasmapitoisuudet tai määrittämällä yleinen
protrombiinikompleksin pitoisuus (esim. Quickin aika-arvo, INR-arvo, protrombiiniaika) ja
tarkkailemalla jatkuvasti potilaan kliinistä tilaa.
Suurissa kirurgisissa toimenpiteissä korvaushoidon tarkka seuranta hyytymistekijämääritysten
avulla on erittäin tärkeää (spesifiset hyytymistekijämääritykset ja/tai yleiset
protrombiinikompleksipitoisuuden testit).
2
Verenvuoto ja perioperatiivinen verenvuodon ehkäisy K-vitamiiniantagonistihoidon
aikana:
Vaikeissa verenvuototapauksissa tai ennen toimenpiteitä, joissa on suuri verenvuotovaara, on
tähdättävä normaaliarvoihin (Quickin aika-arvo 100 %, INR 1,0).
Seuraava nyrkkisääntö on voimassa: 1 IU tekijää IX/painokilo nostaa Quickin aika-arvoa noin
1 %:n.
Jos Prothromplex-valmisteen antaminen perustuu INR-mittaukseen, annos riippuu INRarvosta ennen hoitoa ja INR-tavoitearvosta.
Seuraavan taulukon annostusta on noudatettava (suositukset ovat kirjallisuusviitteen Makris et
al 20011 . mukaisia).
Prothromplex-valmisteen annostus ensimmäisen INR-mittauksen mukaan
INR
Annos, IU/kg (IU:t tarkoittavat tekijää IX)
2,0 - 3,9
25
4,0 - 6,0
35
6,0
50
K-vitamiiniantagonistin aiheuttaman hemostaasihäiriön korjaus kestää noin 6-8 tuntia.
Samanaikaisesti annetun K-vitamiinin vaikutukset saavutetaan kuitenkin yleensä 4-6 tunnin
kuluessa. Näin ollen jatkuvaa hoitoa ihmisen protrombiinikompleksilla ei yleensä tarvita kun
K-vitamiinia annetaan.
Koska nämä suositukset ovat empiirisiä ja palautuminen ja vaikutusten kesto voivat vaihdella,
INR-arvojen seuranta hoidon aikana on pakollista.
Verenvuodon hoito ja verenvuodon perioperatiivinen ehkäisy, kun potilaalla on
synnynnäinen K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden puutos ja tietyn
hyytymistekijän konsentraattivalmistetta ei ole saatavilla:
Laskettu vaadittu hoitoannos perustuu empiiriseen havaintoon siitä, että noin 1 IU tekijää VII
tai tekijää IX painokiloa kohti lisää tekijän IX aktiivisuutta plasmassa noin 0,015 IU/ml, ja
1 IU tekijää VII painokiloa kohti noin 0,024 IU/ml. 1 IU tekijää II tai X painokiloa kohti lisää
tekijän II tai X aktiivisutta plasmassa 0,021 IU/ml2 .
Kunkin yksittäisen hyytymistekijän annetut yksiköt on ilmoitettu kansainvälisinä yksiköinä
(IU) Maailman terveysjärjestön jokaista tekijää koskevan tämänhetkisen standardin
mukaisesti. Yksittäisen hyytymistekijän aktiivisuus plasmassa on ilmoitettu joko prosentteina
(suhteessa normaaliin ihmisen plasmaan) tai kansainvälisinä yksikköinä (suhteessa tietyn
tekijän konsentraatteja koskevaan kansainväliseen standardiin).
Yksi kansainvälinen yksikkö (IU) hyytymistekijän aktiivisuutta vastaa kyseisen
hyytymistekijän määrää yhdessä millilitrassa normaalia ihmisen plasmaa.
11
. Makris M, Watson HG: The Management of Coumarin-Induced OverAnticoagulation Br.J.Haematol. 2001; 114: 271-280
2
Ostermann H, Haertel S, Knaub S, Kalina U, Jung K, Pabinger I. Pharmacokinetics of Beriplex P/N
prothrombin complex concentrate in healthy volunteers. Thromb Haemost. 2007;98(4):790-797.
3
Esimerkiksi vaadittavan tekijä X annoksen laskeminen perustuu empiirisiin tutkimuksiin,
joiden mukaan 1 kansainvälinen yksikkö (IU) tekijää X painokiloa kohti lisää tekijän X
aktiivisuutta plasmassa 0,017 IU/ml. Vaadittava annos määritetään käyttämällä seuraavaa
kaavaa:
Vaadittu yksikkömäärä = paino (kg) x haluttu hyytymistekijä X:n lisäys (IU/ml)(%) x 60
Jossa 60 (ml/kg) on arvioidun palautumisen käänteisluku.
Mikäli yksilöllinen palautuminen on tiedossa, tätä arvoa tulisi käyttää laskennassa.
Suurin yksittäinen annos:
50 IU/kg annoksen ylittäminen ei ole tarpeellista INR-arvon korjaamiseksi. Mikäli
verenvuodon vakavuus vaatii korkeampaa annosta, hoitavan lääkärin tulee arvioida
haitta/hyöty.
Pediatriset potilaat
Prothromplex-valmisteen turvallisuutta ja tehoa käytössä pediatrisille potilaille ei ole tutkittu
Baxterin kliinisissä tutkimuksissa.
Antotapa
Laskimoon
Valmiste on annettava laskimoon hitaalla injektiolla. On suositeltavaa olla antamatta yli 2 ml
minuutissa (60 IU/min).
Ks. kohdasta 6.6 ohjeet lääkevalmisteen saattamisesta käyttökuntoon ennen lääkkeen antoa.
4.3
Vasta-aiheet
 yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai kohdassa 6.1 mainituille apuaineille.
 Tunnettu allergia hepariinille tai tiedossa oleva hepariinin aiheuttama
trombosytopenia.
4.4
Varoitukset ja käyttöön liittyvät varotoimet
Hoito on annettava hyytymishäiriöiden hoitoon erikoistuneen asiantuntijan ohjeiden mukaan.
Niille potilaille, joilla on hankinnainen K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden puutos
(esim. K-vitamiinin antagonistihoidon aiheuttama), on valmistetta käytettävä vain kun on
tarpeen korjata protrombiinikompleksin pitoisuuksia nopeasti, kuten suuren verenvuodon tai
hätäleikkauksen yhteydessä. Muissa tapauksissa K-vitamiiniantagonistin annoksen
pienentäminen ja/tai K-vitamiinin antaminen on yleensä riittävää.
K-vitamiiniantagonisteja saavilla potilailla saattaa olla taustalla oleva
hyytymistaipumus, ja ihmisen protrombiinikompleksin anto voi pahentaa tätä.
lisääntynyt
Jos potilas sairastaa synnynnäistä K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijän puutosta, hänelle
annetaan mahdollisuuksien mukaan juuri tarvittavaa hyytymistekijää.
Allergiatyyppisiä yliherkkyysreaktioita, mukaan lukien anafylaktisia reaktioita ja
anafylaktista sokkia, on ilmoitettu Prothromplex-valmisteen yhteydessä.
4
Jos allergisia tai anafylaktistyyppisiä reaktioita ilmenee, injektointi/infuusio on pysäytettävä
välittömästi. Sokkitapaukset hoidetaan vakiintuneen sokin hoitokäytännön mukaan.
Tromboembolia, DIC, Fibrinolyysi
Tromboosin ja disseminoituneen intravaskulaarisen koagulaation (DIC-oireyhtymän) vaara on
olemassa, kun potilaita, joilla on joko synnynnäinen tai hankinnainen puutos, hoidetaan
ihmisen protrombiinikompleksikonsentraateilla, kuten Prothromplex- valmisteella, erityisesti
jos valmistetta annetaan toistuvasti.
Valtimo- ja laskimotukoksia, kuten sydäninfarktia, aivohalvausta (esim.
aivoverenkiertohäiriöitä), keuhkoemboliaa sekä DIC-oireyhtymää on raportoitu
Prothromplex-valmisteen käytön yhteydessä.
Riski voi olla suurempi hoidettaessa erillistä tekijän VII puutosta, koska muut K-vitamiinista
riippuvat hyytymistekijät, joiden puoliintumisajat ovat pidemmät, voivat lisääntyä normaalia
huomattavasti suuremmiksi pitoisuuksiksi.
Potilaita, joille annetaan ihmisen protrombiinikompleksikonsentraatteja, on seurattava tarkasti
intravaskulaarisen koagulaation tai tromboosin merkkien ja oireiden varalta.
Tromboembolisten komplikaatioiden vaaran vuoksi potilasta on seurattava erityisen tarkasti
annettaessa protrombiinikompleksikonsentraatteja
 potilaille, joilla on sepelvaltimotauti
 potilaille, joilla on maksasairaus
 pre- tai postoperatiivisille potilaille
 vastasyntyneille tai
 muille potilaille, joilla on tromboembolisten tapahtumien tai disseminoituneen
intravaskulaarisen koagulaation vaara.
Näissä tilanteissa tulee punnita hoidosta mahdollisesti saatavat hyödyt ja näiden
komplikaatioiden aiheuttamat riskit.
Virusvaroitus
Ihmisverestä tai plasmasta valmistettujen lääkkeiden välittämien infektioiden estämiseksi
vakiovaatimuksiin kuuluu luovuttajien valinta, luovutettujen veriyksiköiden ja plasmapoolien
seulonta infektion varalta ja valmistuksessa käytettävät tehokkaat viruksien inaktivaatio- ja
poistomenetelmät. Tästä huolimatta ihmisen verestä valmistettuja lääkkeitä käytettäessä ei
täysin pystytä sulkemaan pois niiden kautta tarttuvien tuntemattomien tai tunnettujen
taudinaiheuttajien (virukset ja patogeenit) mahdollista siirtymistä. Tämä koskee myös
tuntemattomia tai uusia viruksia tai muita patogeenejä.
Näiden menetelmien katsotaan tehoavan vaipallisiin viruksiin, kuten HIV, HBV ja HCV, sekä
vaipattomaan hepatiitti A virukseen.
Näiden menetelmien katsotaan voivan tehota rajoitetusti vaipattomiin viruksiin, kuten
parvovirukseen B19. Parvovirus B19 voi olla vaarallinen raskaana oleville naisille
(sikiöinfektio) ja potilaille, joiden immuunijärjestelmä on heikentynyt tai joilla on lisääntynyt
punasolujen muodostus (kuten hemolyyttinen anemia).
Mikäli ihmisverestä tai plasmasta valmistettuja lääkkeitä annetaan säännöllisesti/toistuvasti,
on harkittava asianmukaisia rokotuksia (hepatiitti A ja B).
5
On erittäin suositeltavaa ja potilaan etujen mukaista, että aina kun Prothromplex- valmistetta
annetaan potilaalle, valmisteen nimi ja eränumero kirjataan mukana tulevaan tarraan, jotta
potilas ja valmiste-erä pystytään yhdistämään toisiinsa.
Natrium
Prothromplex-valmiste sisältää natriumia 80 mg injektiopullossa tai 0,13 mg natriumia
kansainvälisinä yksikköinä (esimerkiksi 50 IU/kg annos sisältää 6,5 mg natriumia/kg; 35
IU/kg annos sisältää 4,6 mg natiumia/kg ja 25 IU/kg annos sisältää 3,3 mg natriumia/kg).
Potilaiden, joilla on ruokavalion natriumrajoitus, tulee ottaa tämä huomioo n.
Hepariini
Hepariini voi aiheuttaa allergisia reaktioita ja pienentää verisolumäärää, mikä voi vaikuttaa
veren hyytymisjärjestelmään. Jos potilaalla on ollut hepariinin aiheuttamia allergisia
reaktioita, hepariinia sisältävien lääkkeiden käyttöä on vältettävä.
Pediatriset potilaat:
Prothromplex-valmisteen käytöstä pediatrisille potilaille ei ole riittävästi tietoa, jotta sitä
voitaisiin suositella lapsille.
4.5
Yhteisvaikutukset muiden lääkevalmisteiden kanssa sekä muut yhteisvaikutukset
Ihmisen protrombiinikompleksivalmisteet neutraloivat K-vitamiiniantagonistihoidon
vaikutuksen.
Yhteisvaikutustutkimuksia ei ole tehty.
Epänormaalit laboratoriokokeiden tulokset:
Kun tehdään hepariinille herkkiä hyytymistestejä potilaille, jotka saavat suuria annoksia
ihmisen protrombiinikompleksia, hepariini on otettava huomioon annetun valmisteen osana.
4.6
Fertiliteetti, raskaus ja imetys
Prothromplex-valmisteen
kliinisissä tutkimuksissa.
vaikutusta
hedelmällisyyteen
ei
ole
tutkittu
kontrolloiduissa
Ihmisen protrombiinikompleksin turvallisuutta raskauden ja imetyksen aikana ei ole osoitettu.
Ei ole olemassa riittäviä tietoja Prothromplex- valmisteen käytöstä raskaana oleville tai
imettäville naisille.
Eläinkokeet eivät sovellu raskautta, alkio-/sikiökehitystä, synnytystä tai synnytyksen jälkeistä
kehitystä koskevan turvallisuuden arvioimiseen. Tämän vuoksi Prothromplex-valmistetta saa
käyttää raskauden ja imetyksen aikana vain silloin, kun se on selvästi välttämätöntä.
Ks. kohdasta 4.4 tietoa raskaana olevien naisten B19-parvovirusinfektion vaarasta.
4.7
Vaikutus ajokykyyn ja koneiden käyttökykyyn
Prothromplex-valmisteen vaikutusta ajokykyyn tai koneiden käyttökykyyn ei ole tutkittu.
6
4.8
Haittavaikutukset
Yhteenveto turvallisuusprofiilista
Immunijärjestelmän häiriöt:
Korvaushoito ihmisen protrombiinikompleksin konsentraateilla, kuten Prothromplex- hoidolla,
voi aiheuttaa kiertävien vasta-aineiden muodostuksen, jotka inhiboivat yhtä tai useampaa
ihmisen protrombiinikompleksin hyytymistekijää. Jos inhibiittoreita ilmaantuu, tämä näkyy
huonona kliinisenä vasteena.
Vaskulaariset häiriöt:
Ihmisen protrombiinikompleksin antamisen jälkeen on olemassa tromboembolisten episodien
vaara (ks. kohta 4.4).
Lisätietoja tarttuvista taudinaiheuttajista, ks. kohta 4.4.
Haittavaikutustaulukko
Akuutti sydäninfarkti, laskimotromboosi ja kuume, jotka on mainittu seuraavassa
haittavaikutustaulukossa,
on
ilmoitettu
yhdessä
kliinisessä
tutkimuksessa,
jossa
Prothromplex-valmistetta annettiin suun kautta antikoagulanttivaikutuksen kumoamishoitoa
saaville potilaille (n = 61), joilla on hankinnainen protrombiinikompleksin hyytymistekijän
(II, VII, IX, X) puutos. Muita taulukkoon sisältyviä haittavaikutuksia on ilmoitettu vain
spontaaneissa raporteissa.
Seuraavassa taulukossa kaikki haittavaikutukset on luokiteltu MedDRA:n
elinjärjestelmäluokituksen (SOC) (versio 15.1) mukaan ja nimetty suositellun termin mukaan.
Esiintyvyys ilmoitetaan seuraavasti: hyvin yleinen (1/10); yleinen (≥1/100, <1/10); melko
harvinainen (≥1/1 000, <1/100); harvinainen (≥1/10 000, <1/1 000); hyvin harvinainen
(<1/10 000); tuntematon (koska saatavissa oleva tieto ei riitä arviointiin)
Tähän taulukkoon on sisällytetty haittavaikutukset myyntiin tulon jälkeisestä kokemuksesta ja
esiintymistiheysluokka määrättiin tilastojen mukaan sen olettamuksen perusteella, että
jokainen haittavaikutus olisi voinut esiintyä kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui
61 potilasta.
Elinjärjestelmäluokka
VERI JA IMUKUDOS
IMMUUNIJÄRJESTELMÄ
Haittavaikutus
Disseminoitunut
intravaskulaarinen
koagulaatio (DIC), yhden
tai useamman
protrombiinikompleksin
hyytymistekijöiden vastaaineet (inhibiittorit)
(tekijät II, VII, IX, X)*
anafylaktinen sokki
anafylaktinen reaktio
Esiintymistiheys
Yleinen
Yleinen
7
Elinjärjestelmäluokka
HERMOSTO
SYDÄN
VERISUONISTO
HENGITYSELIMET,
RINTAKEHÄ JA
VÄLIKARSINA
RUOANSULATUSELIMISTÖ
IHO JA IHONALAINEN
KUDOS
Haittavaikutus
yliherkkyys
aivohalvaus
päänsärky
sydämen vajaatoiminta
akuutti sydäninfarkti
sydämen tiheälyöntisyys
valtimotukos
laskimotukos
matala verenpaine
punastelu
keuhkoembolia
dyspnea
hengityksen vinkuminen
oksentelu
pahoinvointi
ihon punoitus (urtikaria)
nokkosihottuma
Kutina (puritus)
MUNUAISET JA
nefroottinen oireyhtymä
VIRTSATIET
YLEISOIREET JA
ANTOPAIKASSA
kuume
TODETTAVAT HAITAT
* kehitys potilailla, joilla on synnynnäinen tekijöiden puute
Esiintymistiheys
Yleinen
Yleinen
Yleinen
Yleinen
Yleinen
Yleinen
Yleinen
Yleinen
Luokkareaktiot
Iho ja ihonalainen kudos: Angioedeema, parestesia
Yleisoireet ja antopaikassa todettavat haitat: infuusiopaikan reaktio
Hermosto: Uneliaisuus
Psyykkiset häiriöt: Levottomuus
Pediatriset potilaat
Ks. kohdasta 4.2lisätietoa pediatrisista potilaista.
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen
Epäillyistä haittavaikutuksista ilmoittaminen On tärkeää ilmoittaa myyntiluvan myöntämisen
jälkeisistä lääkevalmisteen epäillyistä haittavaikutuksista. Se mahdollistaa lääkevalmisteen
hyöty‐haittatasapainon jatkuvan arvioinnin. Terveydenhuollon ammattilaisia pyydetään
ilmoittamaan kaikista epäillyistä haittavaikutuksista seuraavalle taholle:
www‐sivusto: www.fimea.fi
Lääkealan turvallisuus‐ ja kehittämiskeskus Fimea
Lääkkeiden haittavaikutusrekisteri
PL 55
FI‐00034 Fimea
4.9
Yliannostus
8
Ihmisen plasman protrombiinikompleksivalmisteiden suurten annosten käyttöön on liittynyt
sydäninfarkteja, DIC-oireyhtymää, laskimotromboosia ja keuhkoemboliaa. Sen vuoksi
yliannostustapauksessa tromboembolisten komplikaatioiden kehittymisen tai DICoireyhtymän vaara suurenee.
5.
FARMAKOLOGISET OMINAISUUDET
5.1
Farmakodynamiikka
Farmakoterapeuttinen ryhmä: veren hyytymistekijät, hyytymistekijät IX, II, VII ja X
yhdistelmävalmisteina
ATC-koodi: B02BD01.
Hyytymistekijät II, VII, IX ja X syntetisoituvat maksassa K-vitamiinin avulla ja niiden
yhteisnimitys on protrombiinikompleksi.
Tekijä VII on aktiivisen seriinin proteaasitekijän VIIa tsymogeeni, jolla veren hyytymisen
ulkoinen reitti käynnistyy. Kudostekijän / tekijän VIIa kompleksi aktivoi hyytymistekijät X ja
IX, joista muodostuvat tekijät IXa ja Xa. Kun hyytymiskaskadi aktivoituu lisää, protrombiini
(tekijä II) aktivoituu ja muuntuu trombiiniksi. Trombiinin toiminnan kautta fibrinogeeni
muuntuu fibriiniksi, mikä aiheuttaa hyytymän muodostumisen. Trombiinin normaali
generoituminen on myös elintärkeää verihiutaleiden toiminnalle osana primaarista
hemostaasia.
Erillinen vaikea tekijän VII puutos johtaa huonontuneeseen trombiinin muodostumiseen ja
verenvuototaipumukseen huonontuneen fibriinin muodostuksen ja heikentyneen
primäärihemostaasin vuoksi. Erillinen tekijän IX puutos on eräs klassisista hemofilioista
(hemofilia B). Tekijöiden II tai X yksittäinen puutos on hyvin harvinaista, mutta vaikeissa
tapauksissa ne aiheuttavat samantapaisen verenvuototaipumuksen kuin klassisessa
hemofiliassa.
K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden hankinnaisia puutoksia ilmenee Kvitamiiniantagonistihoidon aikana. Jos puutoksesta tulee vaikea, seurauksena on vaikea
verenvuototaipumus, johon liittyvät retroperitoneaali- tai aivoverenvuodot eivätkä lihas- ja
nivelverenvuodot. Vaikea maksan vajaatoiminta aiheuttaa myös merkittävästi pienentyneitä
K-vitamiinista riippuvien hyytymistekijöiden pitoisuuksia ja kliinisen
verenvuototaipumuksen. joka on kuitenkin usein monimutkainen samanaikaisesti esiintyvän
heikon intravaskulaarisen hyytymisen, matalien verihiutaletasojen, hyytymisinhibiittorien
puutoksen ja häiriintyneen fibrinolyysin vuoksi.
Ihmisen protrombiinikompleksikonsentraattien antaminen suurentaa K-vitamiinista riippuvien
hyytymistekijöiden plasmapitoisuuksia ja voi väliaikaisesti korjata sellaisten potilaiden
hyytymispuutoksen, joilla on yhden tai useamman hyytymistekijän puutos.
Pediatriset potilaat
Prothromplex-valmisteen käytöstä pediatrisille potilaille ei ole riittävästi tietoa, jotta sitä
voitaisiin suositella lapsille.
5.2
Farmakokinetiikka
9
Hyytymistekijä
Hyytymistekijä
Hyytymistekijä
Hyytymistekijä
Hyytymistekijä
5.3
II
VII
IX
X
Puoliintumisaika
40–60 tuntia
3–5 tuntia
16–30 tuntia
30–60 tuntia
Prekliiniset tiedot turvallisuudesta
Ihmisen protrombiinikompleksin tekijät (konsentraatissa) ovat ihmisen plasman normaaleja
osia, ja ne toimivat kuin endogeeniset hyytymistekijät.
Koska suuremmat annokset aiheuttavat tilavuusylikuormituksen, toksisuustestauksella yhden
antokerran jälkeen ei ole merkitystä.
Eläinkokeissa toistuvan annon jälkeiset toksisuustutkimukset eivät ole hyödyllisiä, koska
heterologisille proteiineille kehittyy vasta-aineita, jotka häiritsevät tutkimuksia.
Koska ihmisen hyytymistekijöitä ei katsota karsinogeenisiksi tai mutageenisiksi, kokeellisia
tutkimuksia, erityisesti heterologisille lajeille tehtäviä, ei katsottu tarpeellisiksi.
6.
6.1
FARMASEUTTISET TIEDOT
Apuaineet
Kuiva-aine:
natriumkloridi
natriumsitraattidihydraatti
hepariininatrium max 0,2-0,5 IU/IU FIX
antitrombiini III 15–30 IU:ta/injektiopullo (0,75–1,5 IU/ml)
Liuotin:
injektionesteisiin käytettävä vesi
6.2
Yhteensopimattomuudet
Lääkevalmistetta ei saa sekoittaa muiden lääkevalmisteiden kanssa, lukuun ottamatta niitä,
jotka mainitaan kohdassa 6.6. Valmisteen käyttövalmiiksi saattamiseksi tulisi käyttää vain
pakkauksessa mukana olevaa sekoitusvälineistöä, ja injektio/infuusio tulisi tehdä pakkauksen
injektio/infuusiovälineistöä käyttäen, koska tietyt injektio/infuusiovälineet voivat adsorboida
sisäpinnalleen ihmisen plasmasta valmistettuja hyytymistekijöitä. Jos näin käy, hoito voi
epäonnistua.
Kuten kaikkien hyytymistekijävalmisteiden kohdalla, lääkevalmisteen tehokkuus ja
siedettävyys voi vaarantua, jos siihen sekoitetaan muita lääkevalmisteita. On suositeltavaa
huuhdella yhteinen laskimoyhteys isotonisella keittosuolaliuoksella ennen Prothromplexvalmisteen antamista ja sen jälkeen.
6.3
Kestoaika
3 vuotta.
10
Prothromplex-valmistetta voidaan säilyttää huoneenlämmössä (enintään 25 °C)
yhtäjaksoisesti yhden kuuden kuukauden ajanjakson kestoajan aikana. Huoneenlämmössä
säilyttämisen aloitus- ja lopetuspäivämäärä on kirjattava pakkaukseen. Kun Prothromplexvalmistetta on säilytetty huoneenlämmössä, sitä ei saa palauttaa jääkaappiin (2 - 8 ºC:een),
vaan se on käytettävä kuuden kuukauden sisällä tai hävitettävä.
Käyttövalmiin liuoksen on osoitettu säilyvän kemiallisesti ja fysikaalisesti stabiilina kolme
tuntia 20 - 25 °C:ssa.
Mikrobiologiselta kannalta Prothromplex on käytettävä heti käyttövalmiiksi saattamisen
jälkeen, koska valmiste ei sisällä säilöntäaineita. Jos valmistetta ei annetta välittömästi,
käyttäjä on vastuussa säilytysolosuhteista, mukaan lukien säilytyksen kestosta.
Käyttövalmista liuosta ei saa palauttaa jääkaappiin.
6.4
Säilytys
Säilytä jääkaapissa (2 - 8 °C). Ei saa jäätyä.
Säilytä alkuperäispakkauksessa. Herkkä valolle.
Käyttökuntoon saatetun lääkevalmisteen säilytys, ks. kohta 6.3.
6.5
Pakkaustyyppi ja pakkauskoko (pakkauskoot)
Kuiva-aine toimitetaan pintakäsitellyissä, värittömästä lasista valmistetuissa injektiopulloissa
(hydrolyyttinen luokka II), liuotin pintakäsitellyissä, värittömästä lasista valmistetuissa
injektiopulloissa (hydrolyyttinen luokka I). Sekä valmisteinjektiopullot että liuotinpullot
suljetaan butyylikumista valmistetuilla sulkimilla.
Pakkauksen sisältö:
1 injektiopullo, jossa on Prothromplex injektiokuiva-aine, liuosta varten
1 injektiopullo, jossa on 20 ml injektionesteisiin käytettävää vettä
1 kolmoispakkaus (ilmastusneula, perhosneula ja kertakäyttöinen neula), 1 suodatinneula,
1 siirtoneula
Pakkauskoko: 1 x 600 IU
6.6
Erityiset varotoimet hävittämiselle ja muut käsittelyohjeet
Vain mukana tulevaa sekoitusvälineistöä saa käyttää käyttökuntoon saattamiseen.
Prothromplex-valmisteen saa sekoittaa käyttövalmiiksi vain juuri ennen sen antamista. Liuos
on kirkas tai hieman opalisoiva. Sameat tai saostumia sisältävät liuokset on hävitettävä.
Injektiokuiva-aineen, liuosta varten, käyttövalmiiksi saattaminen:
Käytä aseptista tekniikkaa.
1. Lämmitä avaamaton liuotininjektiopullo, (injektionesteisiin käytettävä vesi) huoneen- tai
kehonlämpöiseksi (enintään 37 °C).
2. Poista injektiokuiva-ainepullon ja liuotinpullon suojakorkit (kuva A) ja puhdista
molempien injektiopullojen kumitulpat.
3. Poista mukana tulevan siirtoneulan suoja toisesta päästä vääntämällä, poista ja työnnä
neula sitten liuotinpullon kumitulpan läpi (kuva B ja C).
4. Poista suoja siirtoneulan toisesta päästä huolehtien, ettet koske paljaaseen päähän!
11
5. Käännä liuotinpullo kuiva-ainepullon päälle ja työnnä siirtoneulan pää kuiva-ainepullon
kumitulpan läpi (kuva D). Tyhjiö imaisee liuottimen kuiva-ainepulloon.
6. Irrota injektiopullot toisistaan poistamalla siirtoneula yhdessä liuotinpullon kanssa kuivaainepullosta (kuva E). Sekoita kuiva-ainepulloa varovasti, jotta injektiokuiva-aine
liukenee kokonaan.
7. Kun injektiokuiva-aine on liuennut kokonaan, aseta mukana tuleva ilmastusneula (kuva F)
ja vaahto painuu kasaan. Irrota ilmastusneula.
Injektointi/infuusio:
Käytä aseptista tekniikkaa.
Ennen antamista käyttövalmiiksi saatettu liuos on aina tarkistettava visuaalisesti hiukkasten
tai värimuutosten varalta.
1. Poista mukana tulevan suodatinneulan suoja toisesta päästä vääntämällä ja liitä neula
sitten steriiliin kertakäyttöiseen ruiskuun. Vedä injektioneste ruiskuun (kuva G).
2. Irrota suodatinneula ruiskusta ja injisoi valmiste hitaasti laskimoon (enimmäisinfusointi-/injektointinopeus: 2 ml minuutissa).
Kuva A Kuva B Kuva C Kuva D Kuva E Kuva F Kuva G
Hävitä kaikki käytetyt neulat yhdessä ruiskun ja/tai valmisteen mukana tulevan
infuusiovälineistön kanssa, jotta ne eivät aiheuta vaaraa muille ihmisille.
Käyttämätön lääkevalmiste tai jäte on hävitettävä paikallisten vaatimusten mukaisesti.
7.
MYYNTILUVAN HALTIJA
Baxalta Innovations GmbH
Industriestrasse 67
1221 Wien
Itävalta
8.
MYYNTILUVAN NUMERO(T)
32094
9.
MYYNTILUVAN MYÖNTÄMISPÄIVÄMÄÄRÄ/UUDISTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
Myyntiluvan myöntämisen päivämäärä: 15 kesäkuu 2010
Viimeisimmän uudistamisen päivämäärä: 12 joulukuu 2012
10. TEKSTIN MUUTTAMISPÄIVÄMÄÄRÄ
1.9.2015
12