Materiaali

Vastasyntyneiden
aineenvaihduntasairauksien
laajentuva seulonta Suomessa
Ilkka Mononen
professori, kliininen kemia, Turun yliopisto
johtava ylilääkäri, TYKS-SAPA-liikelaitos
SASKE, johtaja
ilkka.mononen@tyks.fi
29.4.2015
Ilkka Mononen
Vastasyntyneiden aineenvaihduntasairaudet
Eräissä synnynnäisissä
aineenvaihduntasairauksissa nopea hoito voi
estää lapsen kuoleman, kehitysvammaisuuden
tai muita vakavia seurauksia
Lapset näyttävät usein vastasyntyneinä terveiltä
vakavasta taudista huolimatta
Sairaudet voidaan todeta seulontatutkimuksella
muutamasta imupaperille otetusta veritipasta 25 vrk:n iässä
Hoitona usein erikoisruokavalio tai hormonihoito
29.4.2015
Ilkka Mononen
Vastasyntyneiden
aineenvaihduntasairauksien seulonta
maailmalla
Maailmalla yleistä – Laajimmissa seulonnoissa tutkitaan
yli 40 sairautta
Tanskassa, Norjassa ja Ruotsissa kansallinen seulonta
Suomi poikkeus – seulotaan vain yhtä sairautta –
kilpirauhasen vajaatoimintaa napaverinäytteestä.
Huhtikuussa 2014 julkaistussa kirjeessä sosiaali- ja
terveysministeriö suosittelee seulonnan laajentamista
viiteen aineenvaihduntasairauteen (CAH, MCAD, LCHAD,
GA 1, PKU) vuoden 2015 alussa.
29.4.2015
Ilkka Mononen
NeoPilot-hanke Turussa
seulontajärjestelmä rakennettiin 2001-2007
vanhempien suostumuksella seulottu n 20 000 vastasyntynyttä
15.8.2007 – 31.12.2012 – 80% perheistä osallistui
imupaperiverinäyte kantapäästä 2-5 vrk:n iässä
kilpirauhasen vajaatoiminta, lisämunuaisen synnynnäinen liikakasvu,
n 30 eri amino- ja rasvahappoaineenvaihdunnan sekä ureasyklin
sairautta
seulottuja sairauksia löytyi
29.4.2015
Ilkka Mononen
Synnynnäinen lisämunuaisen liikakasvu
CAH
Synnynnäinen lisämunuaishyperplasia eli lisämunuaisten liikakasvu (Congenital
Adrenal Hyperplasia - CAH) johtuu viasta lisämunuaisen kuoren steroidihormonien
tuotannossa. 90% johtuu steroidi 21-hydroksylaasin puutteesta. Synnynnäisen
lisämunuaishyperplasian riski on noin 1:10000-1:20000.
Häiriö estää tuottamasta monia elintoimintoja ylläpitävää kortisolia ja usein myös
suola- ja vesitasapainoa säätelevää aldosteronia, ja lisää mieshormonien eli
androgeenien eritystä. Kehittyy vaikea suolavajaus ja kuivuminen, mihin lapsi voi
jopa menehtyä muutaman viikon ikäisenä.
Tässä sairaudessa sekä tytöt että pojat tuottavat liikaa androgeeneja, minkä takia
sairaus voi johtaa epäselvään sukupuoleen vastasyntyneellä vauvalla. Lievemmät
muodot, joihin ei liity suolanmenetystä, antavat selviä oireita vasta myöhemmin.
Varhainen diagnoosi (17- -hydroksiprogesteroni) ja hormonikorvaushoito estää
poikkeavan kehityksen ja tietyissä tapauksissa jopa lapsen kuoleman.
29.4.2015
Ilkka Mononen
Amino- ja rasvahappoaineenvaihdunnan
sekä ureasyklin sairaudet
Nämä sairaudet aiheuttavat vakavia häiriöitä aineenvaihdunnassa.
Osa haittaa energian tuotantoa ja muita elämälle välttämättömiä
tapahtumia ja osa johtaa myrkyllisten aineiden kertymiseen.
Oireina voi olla oksentelu, huono kasvu, suurentuneet sisäelimet,
kehitysvamma, jopa kooma tai kuolema.
Arvoidaan, että 5% kätkytkuolemista johtuu synnynnäisistä
aineenvaihduntasairauksista.
Suureen osaan näistä sairauksista on olemassa hyvin tehoava hoito,
joka on useimmiten erityisruokavalio. Ennuste riippuu oleellisesti
siitä, paljonko vaurioita on ehtinyt syntyä ennen hoidon aloitusta.
29.4.2015
Ilkka Mononen
Rasvahappojen oksidaatiohäiriöt
Esim. MCAD, SCAD, VLCAD, LCHAD
Rasvahappojen oksidaatiohäiriöissä elimistö ei kykene normaalilla
tavalla käyttämään rasvoja energianlähteenä. Näin ollen lapsi on
suuressa riskissä menehtyä ensimmäisten kuukausien aikana
hypoglykemiaan.
Hoidossa kulmakivenä on paaston välttäminen ja varsinkin
ensimmäisten ikävuosien ajan riittävän hiilihydraattipohjaisen
energiansaannin turvaaminen tarvittaessa nenämahaletkun tai
gastrostooman avulla. Hoito on tehokas.
Suomessa esiintyy muita maita yleisemmin erityisesti LCHAD-tautia,
joita diagnooseja maassamme on tehty joitakin kymmeniä.
29.4.2015
Ilkka Mononen
VasSeu 2
Ohjeet: www.tykslab.fi
-> SASKE->VasSeu 2
Menetelmät
Verinäytteestä, joka otetaan kantapääihopistolla
näytekorttiin vauvan ollessa 2-5 vuorokauden ikäinen
määritetään amino- ja rasvahappojen, ureasyklin
metaboliittien sekä 17 -OH-progesteronin pitoisuudet.
Analyysimenetelminä käytetään nestekromatografiatandem-massaspektrometriaa (2 kpl) ja immunokemiaa
(2 kpl).
29.4.2015
Ilkka Mononen
Näytteenottokortti
29.4.2015
Ilkka Mononen
Näyte otetaan 2-5vrk syntymän
jälkeen.
Näytteenottokohtana kantapään
sivut.
Puhdistus 70% alkoholi +ilmakuivaus.
Lansetin terä max. 1 mm syvä.
Ensimmäinen pisara pyyhitään pois.
Puhtaalla kapillaarilla verta
imupaperille.
Kortin kuivatus väh. 3 h
vaakatasossa huoneenlämmössä.
29.4.2015
Ilkka Mononen
VasSeu 2
Tekotiheys
Jatkuva analysointi. Vastaus annetaan kahden viikon sisällä
näytteen saapumisesta.
Tulkinta
Tutkimuspyyntö ja seulontatulos laboratorion tietojärjestelmän
(Multilab) kautta.
Normaali seulontatulos vastataan ’Normaali’.
Poikkeavasta seulontatuloksesta annetaan erillinen lausunto, ja
lastenlääkäri ottaa yhteyttä perheeseen/sairaalaan. Lääkäri tutkii
lapsen ja hänestä otetaan seurantanäyte.
Jatkotutkimuksilla varmistetaan seulontatutkimuksen tulos ja
tarvittaessa aloitetaan heti asianmukainen hoito.
29.4.2015
Ilkka Mononen
Seulottavat sairaudet I
Aminohappojen aineenvaihdunnan
sairaudet
Fenyyliketonuria (PKU)
Homokystinuria
Hyperornitinemia-gyrata-atrofia (HOGAtauti)
Tyrosinemia tyyppi 1
Vaahterasiirappitauti (MSUD)
Endokrinologiset sairaudet
Synnynnäinen lisämunuaisen liikakasvu
(CAH)
29.4.2015
Ilkka Mononen
Seulottavat sairaudet II
Orgaanisten happojen aineenvaihdunnan
häiriöt
Synnynnäinen B12-vitamiinin puutos
Glutaarihappovirtsaisuus tyyppi I (GA I)
Isovaleerihappovirtsaisuus
Metyylimalonihappovirtsaisuus
Propionihappovirtsaisuus
Ureasyklin häiriöt
Sitrullinemia
Arginiinimeripihkahappouria (ASA-uria)
Argininemia
29.4.2015
Ilkka Mononen
Seulottavat sairaudet III
Rasvahappojen aineenvaihdunnan häiriöt
Karnitiinin puutos*
CACT (karnitiini-asyylikarnitiinitranslokaasin puutos)
CPT (karnitiinipalmityylitransferaasin puutos) tyyppi I
CPT (karnitiinipalmityylitransferaasin puutos) tyyppi II
CUD (karnitiinin kuljetushäiriö)
Glutaarihappovirtsaisuus tyyppi II (GA II)
MCAD (keskipitkäketjuisten rasvahappojen asyyli-CoAdehydrogenaasin puutos)
LCHAD (pitkäketjuisten rasvahappojen 3-hydroksi-asyyliCoA dehydrogenaasin puutos)/TFP (Trifunctional Protein
Deficiency)
VLCAD (hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen asyyli-CoAdehydrogenaasin puutos)
29.4.2015
Ilkka Mononen
Seulonnalla tavattavat tautitapaukset
Suomessa
-
Suomessa arvioidaan syntyvän vuosittain 10 - 20
aineenvaihduntasairautta, joiden sairaus olisi todettu
käyttämässämme laajennetussa seulonnassa
29.4.2015
Ilkka Mononen
Seulonta, SASKE ja Kansallinen
seulontakeskus
1.1.2013 alkaen vastasyntyneiden aineen-vaihduntasairauksien
seulonta (VasSeu1) on otettu TYKSLABin tutkimusvalikoimaan ja sitä
tarjotaan kaikille VSSHP:ssa
6/2013 aloitettu erillinen PKU-seulonta, jota tarjotaan myös
ulkopuolisille asiakkaille
6/2014 SASKE –Synnynnäisten Aineenvaihduntasairauksien
SeulontaKEskus perustetaan TYKSiin
1.10.2014 HUSin vastasyntyneiden seulonta (VasSeu2)
5/2015 Vaasan ja Porin shp:t
29.4.2015
Ilkka Mononen
Potilastapaus
Rasvahappo-oksidaatiohäiriö LCHAD
Vastasyntyneen aineenvaihduntasairauksien seulonta
Kirsti Näntö-Salonen, Harri Niinikoski, Jussi Mertsola
TYKS lasten ja nuorten klinikka
Ilkka Mononen, Anna Linko-Parvinen, Riikka Kurkijärvi
Tykslab ja SASKE
SLY vuosikokous Helsinki 19-20.3.2015
LCHAD
Kuuluu suomalaiseen tautiperintöön:
kantajafrekvenssi 1:240. N. 40 potilasta diagnosoitu
Useimmiten imeväisiässä metabolinen kriisi
paaston/infektion laukaisemana: hypoketoottinen
hypoglykemia
+ hepatomegalia, maksan toiminnan häiriö,rasvamaksa
+ kardiomyopatia
+ lihasheikkous
+ retinopatia
+ etenevä perifeerinen neuropatia
+ joskus hypoparatyreoosi
LCHAD-puutos, ”Tynin tauti”
Pitkäketjuisten rasvahappojen 3-hydroksiasyyli-CoA-dehydrogenaasin puutos
Rasvahappojen
ß-oksidaation häiriö:
- Kudosten energian puute
paastotilanteissa
- Toksisten välituotteiden
kertyminen
Tyni ja Pihko, Duodecim 2002 118:1331-9
Terveiden vanhempien 1/1 lapsi.
Ei yhteisiä sukujuuria; ei metab. tautiin viittaavaa
SGA-seuranta. Äidillä HELLP-syndrooma.
Verinen vuoto h. 33+2; synnytys käynnistyi. 1 kortisoni.
Sektio KTG-käyrän takia, apgar 8/8/8
1535g (-2.5 SD)
Ongelmaton keskolavaihe, kotiutuu gestaatioiässä 35+6
painolla 1700g. Ei hypoglykemia, ei asidoosia, maksa
normaali
SEULONTA:
Asyylikarnitiiniprofiili
B-Vasseu-1 2 vrk:n iässä
Vastaus 9 vrk iässä:
Useiden pitkäketjuisten hydroksiasyylikarnitiinien pitoisuudet
(C16-OH, C18:1-OH, C18-OH)
LCHAD?
VARMISTUS:
Virtsan orgaaniset hapot
(HUSLab)
Asyylikarnitiiniprofiili
(Newcastle, UK)
Geenitesti
(HUSLab)
C6 ja C8 –dikarboksyylihappojen
ja (C6-C14)-3-hydroksidikarboksyylihappojen pitoisuudet
Useiden pitkäketjuisten hydroksiasyylikarnitiinien pitoisuudet
HADHA-geenin mutaatio c.1528G>C
homotsygoottisena
Hoito ja seuranta
Alkuun rintamaito, syötöt 3 t välein, verensokeriseuranta
Diagnoosin alkaessa varmistua 3 vk iässä LCHAD dieettihoito.
- Ei rintamaitoa; erityisravintovalmiste
Oireeton, kasvaa hyvin
verensokeritasot, ALAT, sydämen uä normaali
Kontrollit toistaiseksi viikon välein
Kannattiko seulonta ?
Potilaan kannalta ilman muuta:
Äkkikuolema
Vältettävissä
Metabolinen kriisi, hypoglykemia, vauriot
Vältettävissä
Retinopatia, kardiomyopatia, neuropatia
Riski
(?)
Kustannukset yhteiskunnalle 16 v ikään mennessä:
Todelliset
Oireeton, dieettihoidossa
Vaikeasti vammautunut
Nykyarvoon diskontatut
31 662 €
24 836 €
1 125 972 €
746 257 €
(FinOHTAn rapotti 22, 2004)
Erotus: 1 125 972 – 31 662 =1 094 310 €
Yhteenveto
Vuosittain Suomessa syntyy arviolta 10-20 sellaista hoidettavaa
aineenvaihduntatautia sairastavaa lasta, joita nykyisellä
kilpirauhasen vajaatoiminnan seulonnalla ei todeta, mutta
voidaan todeta edellä kuvatulla seulonnalla.
Vastasyntyneiden aineenvaihduntasairauksien seulonnan
laajentamiseen noin 30 tutkimaamme sairauteen on maassamme
tarvittava osaaminen.
Perheet hyväksyneet seulonnan erittäin hyvin.
Mahdollista luoda valtakunnallinen näyterekisteri/biopankki
Näistä lähtökohdista laajennettu vastasyntyneiden harvinaisten
aineenvaihduntasairauksien seulonta on aloitettu
vastasyntyneille Varsinais-Suomessa 1.1.2013
Kansallinen seulonta on perusteltua ja laajenemassa nopeasti
29.4.2015
Ilkka Mononen