April 2015 - Institut for Rationel Farmakoterapi

B
Ef fekt
ris
ger × p
ivirknin
Rationel
Farmakoterapi
l
Rationekoterapi
= Farma
April 2015
4
Leverfunktionspåvirkning og lægemiddeldosering
Af Zandra N. Ennis*, Per Damkier* og Kim Dalhoff**
Baggrund
generel dokumenteret relation til læ-
arb. enh./l) er der ingen kliniske æn-
Dosering af lægemidler ved påvirket
gemiddelomsætning. Dosisreduktion
dringer i leverens evne til at omsætte
leverfunktion præsenterer et alminde-
anbefales regulatorisk, hvis der er
lægemidler.
ligt klinisk dilemma, hvor man som
fundet mere end en fordobling i den
behandler ofte har beskeden hjælp i
samlede eksponering (AUC) for et gi-
veldokumenterede klinisk betydende
diverse beslutningstøttesystemer. Her
vent lægemiddel i studier udført på
ændringer i en række lægemidlers
angives ofte betegnelser som »forsig-
cirrose-patienter med Child-Pugh
farmakokinetik, og ved svær akut viral
tighed ved nedsat leverfunktion« eller
klasse A og B. Lægemidler med mar-
eller toksisk hepatitis kan der ligele-
»dosisreduktion ved svært nedsat le-
kedsføringsgodkendelse udstedt før
des ses klinisk betydende farmakoki-
verfunktion«. Kvantiteringen af lever-
august 2005 er ikke omfattet af før-
netisk ændringer.
funktionspåvirkning er dårligt define-
nævnte regulatoriske tiltag, hvorfor
ret i forhold til almindeligt anvendte
viden om farmakokinetik og -dynamik
Farmakokinetik
biokemiske markører for levercelledød
hos leversyge for mange lægemidlers
Hos cirrose-patienter opstår der fysio-
(alanin-aminotransferase − ALAT),
vedkommende er mangelfuld.
logiske ændringer i leveren i form af
Ved dokumenteret cirrose er der
nedsat levercellemasse, shuntning af
syntesefunktion (albumin, Koagulations-Faktor Normal Test − KFNT/In-
Resumé
blod gennem porto-systemtiske kolla-
ternational Normaliseret Ratio − INR)
Ved uspecifik moderat øgning af ALAT
teraler, hvilket kan have betydning for
og kolestase (bilirubin, basisk fosfa-
(op til faktor 5) eller andre biomarkø-
lægemidlers omsætning, alt afhæn-
tase). Desværre er ingen af disse bio-
rer for leverfunktion (bilirubin <34
gigt af det enkelte lægemiddels far-
markører meningsfyldt korreleret til
µmol/l, albumin >35 g/l, INR <1,7
makokinetik. Oxidation katalyseret
af P450 CYP-enzymsystemet er den
leverens evne til at omsætte lægemidler, om end KFNT/INR og ALAT i
klinisk praksis har værdi som monitoreringsparametre ved lægemiddelinduceret leverskade. Regulatoriske anbefalinger baseres vidtgående på retrospektiv stratificering af kliniske studier i forhold til Child-Pugh eller
MELD-klasse. Disse modeller er udviklet til at vurdere prognosen ved cirrose og har kun beskeden og ingen
*A
fdeling for Klinisk Biokemi og Farmakologi,
Odense Universitetshospital
** Klinisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg
og Frederiksberg Hospitaler
Udgivet af:
Institut for Rationel Farmakoterapi
Sundhedsstyrelsen
Axel Heides Gade 1
DK-2300 København S
Lægemidler med høj
første-passage-metabolisme:
• Betablokkere
•Calciumkanalblokkere
• Antipsykotika
• Antidepressiva
• Anixolytika
•Sedativa
• Antiparkinsonmidler
•Sumatriptan
•Fluvastatin
• Lovastatin
• Morfin
Tlf.: 44 88 91 21
Mandag - fredag
9.30-15.00
E-mail: irf@sst.dk
www.irf.dk
kvantitativt dominerende eliminationsvej for lægemidler. Små studier
har påvist selektiv modulering af de
enkelte CYP-enzymers aktivitet hos
cirrose-patienter med sygdom i forskellige stadier. Den kliniske relevans
af dette afhænger bl.a. af de enkelte
lægemidlers farmakokinetik. Konjugationsprocesser bliver anset som værende mindre følsomme for de fysiologiske forandringer, der opstår ved cirrose. Shuntning af blod uden om leveren medfører endvidere nedsat præsentation af lægemiddel til lever-si-
Redaktør:
Thor Grønlykke
Redaktionskomité:
Søren Brostrøm
(ansvarshavende)
Lars Bjerrum
Jakob Dahl
Birgitte Klindt Poulsen
Janne Unkerskov
Sats og layout:
Datagraf Communications
Tryk: Scanprint, Viby J.
Design: Alice Graybill
ISSN 2245-9936
rationel farmakoterapi • NR. 4 • APRIL 2015
nusoiderne, hvorved den samlede om-
prim, fluorquinoloner og aminoglyko-
QT-forlængende lægemidler
sætning reduceres. Sidstnævnte er
sider kan anvendes til patienter med
Cirrose-patienter har ofte habituelt
klinisk relevant for de lægemidler, der
mere udtalt leverpåvirkning, såfremt
forlænget QT-interval på baggrund af
i væsentligt omfang omsættes under
der ikke er nyrepåvirkning, idet disse
kardioaktive substanser deriveret fra
første passage i leveren (høj-clea-
antibiotika udskilles renalt. Forsigtig-
det splankniske gebet, der shuntes
rance lægemidler). Dette resulterer i
hed bør udvises ved behandling med
over i det systemiske kredsløb.
øget biotilgængelighed med ledsa-
amoxicillin/clavulansyre, makrolider,
gende risiko for toksicitet.
tetracykliner, metronidazol og clinda-
Vær opmærksom på
mycin til patienter med sværere lever-
QT-forlængende lægemidler:
sat syntesefunktion og dettes betyd-
funktionspåvirkning, idet disse antibi-
Eksempelvis antiarytmika,
ning for proteinbindingen og forholdet
otika bliver elimineret hepatisk og
makrolider, antipsykotika, visse
mellem frit og bundet lægemiddel er
dermed kan have væsentligt forlæn-
antidepressiva og metadon
kontroversielt; overordnet har det dog
gede halveringstider. Makrolider bør
Nedsat albumin som følge af ned-
næppe klinisk relevans. Ascites kan
undgås til patienter med svær lever-
medføre et øget fordelingsvolumen,
funktionspåvirkning.
Statiner
Selvom FDA har klassificeret leverpå-
hvilket i enkelte tilfælde kan være klinisk relevant. Endvidere kan nyre-
Antidepressiva
virkninger i forbindelse med statinbe-
funktionen være nedsat hos patienter
Halveringstiden af escitalopram for-
handling som idiosynkratiske, har
med fremskreden leversygdom (hepa-
dobles hos cirrose-patienter, og dosis
flere studier fastslået, at der ikke er
tisk nefropati).
bør ikke overstige 10 mg dagligt. Den
en øget forekomst af statin-induceret
hepatiske omsætning af venlafaxin og
hepatotoksicitet blandt patienter med
Farmakodynamik
duloxetin er reduceret. 50 % dosisre-
kompenseret leversygdom. Det er
Ændret farmakodynamik ved cirrose
duktion anbefales ved anvendelse af
derimod vist, at statiner sænker det
har været observeret for en række
venlafaxin, og duloxetin bør helt und-
portale tryk ved at fremme leverens
læge­midler, eksempelvis øget effekt af
gås. Der er rapporteret om QT-forlæn-
produktion af nitrogenoxid og derfor
benzodiazepiner og opioider og nedsat
gelse hos cirrose-patienter, behandlet
kan være gavnlige for cirrose-patien-
effekt af furosemid.
med venlafaxin eller imipramin. End-
ter. Det anbefales dog fortsat at måle
videre ses øget tendens til sedation
ALAT forud for initiering af behandling
Udvalgte lægemidler
hos cirrose-patienter, behandlet med
samt på klinisk indikation efterføl-
Paracetamol
amitriptylin.
gende.
Cirrotiske patienter kan ved alkoholoverforbrug, fejlernæring eller under-
Nogle antidepressiva fx fluoxetin,
Konklusion
ernæring have lavere niveauer af glu-
escitalopram, venlafaxin og mirta-
Uspecifik moderat påvirkning af lever-
tation, der fjerner den toksiske meta-
zapin har ændret farmakokinetik,
funktionsmarkører er ikke klinisk rele-
bolit, som giver vævsnekrose. Der ses
og behandling bør gennemføres
vant for dosering af lægemidler. Ved
dog også reduceret CYP-aktivitet,
med reducerede doser
manifest cirrose skal dosis af en
række lægemidler reduceres. Parace-
hvorfor paracetamoldoser på 2-3
tamol er sikkert i lave doser. Opioider
gram dagligt til patienter med cirrose
Opioider
bør anvendes med forsigtighed og i
Hos cirrose-patienter er centralnerve-
reducerede doser. Generel forsigtig-
Paracetamol i doseringen 2-3 gram
systemet mere følsomt for sedative
hed bør udvises ved behandling med
dagligt er sikkert til patienter med
effekter af opioider og benzodiazepi-
lægemidler, der i stort omfang om-
levercirrose
ner, og generel forsigtighed tilrådes.
sættes under første passage i leveren,
Biotilgængeligheden af de fleste opioi-
eller ved anvendelse af lægemidler,
der kan øges væsentligt hos cirrose-
der kan forårsage QT-forlængelse.
anses for værende sikkert.
Antibiotika
patienter.
Alle antibiotika kan anvendes til patienter med let leverpåvirkning (biliru-
Farmakokinetikken og farmakody-
bin <34 µmol/l, albumin >35 g/l, INR
namikken for mange opioider er
<1,7 arb. enh./l og ingen forekomst
ændret hos cirrose-patienter
af ascites eller encefalopati, alterna-
Opioider kan anvendes i reduce-
tivt øget ALAT < 5 gange øvre græn-
rede doser
se). Penicilliner, monobactamer, car-
Tramadol i doseringen 25 mg×3
bapenemer, sulfonamider, trimeto-
dagligt er sikkert
Korrespondance
Zandra N. Ennis, zennis@health.sdu.dk.
Litteraturreferencer og habilitet
Se artiklen med alle referencer samt forfatternes
habilitetserklæringer på www.irf.dk.
rationel farmakoterapi • NR. 4 • APRIL 2015
Lægemiddelabsorption hos patienter
med korttarmssyndrom
Af Mette Medom Vorre*, Palle Bekker Jeppesen** og Mikkel Christensen*
Som hovedregel gælder, at når tarm-
peinhibitorer (PPI), der hæmmer syre-
resektion fører til malassimilation,
sekretionen. I fremtiden forventes
dvs. mangelfuld eller ufuldstændig
GLP (glucagon-like peptide)-2-analo-
optagelse af kostens næringsstoffer,
gen teduglutid at blive et behandlings-
så bør nedsat lægemiddelabsorption
tilbud til mange patienter, da det øger
også mistænkes. Absorption af både
den mukosale adaptation. Det er vig-
lægemidler og kostens næringsstoffer
tigt at holde sig for øje, at korttarms-
foregår hovedsageligt i den øvre tynd-
patienter ofte får mange lægemidler,
tarm pga. det store overfladeareal, ri-
som gives på en anden indikation og/
gelig blodforsyning og den højperme-
eller i højere dosering end det, de er
able mucosa. Der er udtalt inter-indi-
markedsført til (off-label behandling).
viduel variation, men patienter, der
Dertil kommer, at mange af patien-
får resekteret mere end 50 % af tynd-
terne som del af den parenterale er-
tarmen fx pga. cancer, traumer, strå-
næring får fedtemulsion, som i høje
leskader eller mb. Crohn, er i risiko
doser kan påvirke farmakokinetikken
for at udvikle korttarmssyndrom
af andre lægemidler. I tabel 1 er an-
(short bowel syndrome), der er defi-
ført evidens og anbefalinger for speci-
neret ved, at tarmfunktionen er util-
fikke lægemidlers dosering hos pa-
strækkelig til livets opretholdelse på
tienter med betydende tarmresektion.
en normal kost. ­I Danmark er der omkring 300 patienter med korttarms-
Konklusion
syndrom, som er afhængige af paren-
Der er få data på området om læge-
teral ernærings-, væske- eller elektro-
middelabsorption og korttarmspatien-
lyttilskud. Antallet af korttarms­patien-
ter, men det er vigtigt at mistænke
ter er imidlertid stærkt stigende både
nedsat absorption af oralt administre-
i Danmark og i udlandet og ser ud til
rede lægemidler, når en patient har
at blive mere end fordoblet hvert 10.
malabsorption i en sådan grad, at der
år. Patienter med korttarmssyndrom
er behov for parenteral ernæring. Den
bliver normalt fulgt på de gastroente-
farmakologiske behandling af kort-
Tarmresektioners betydning for
­lægemiddelabsorptionen afhænger
bl.a. af
• beskaffenheden og lokalisationen af det bevarede tyndtarmssegment
• om colon er intakt
• lægemidlets egenskaber fx
fedtopløselighed og biotilgængelighed
• absorptionssted i tarmen
• mulige interaktioner
tarmspatienter skal vurderes individuelt ud fra den resterende tarmfunktion
og viden om lægemidlet, og dosis skal
om muligt titreres efter effekt af behandlingen eller koncentrationsbestemmelse i plasma. Parenteral antibiotisk og antimykotisk behandling
under indlæggelse bør overvejes ved
betydende infektioner.
Korrespondance
mikkel.christensen.02@regionh.dk.
Litteraturreferencer og habilitet
Se artiklen med alle referencer samt forfatternes
habilitetserklæringer på www.irf.dk.
rologiske landsdelscentre på Rigshospitalet, Odense eller Aalborg Universitetshospital. Mange af patienterne
ses dog af egen læge og bliver af og
til indlagt på lokalsygehus og kan få
behov for farmakologisk behandling.
Vi vil derfor i det følgende prøve at
opridse generelle praktiske forholdsregler ved farmakologisk behandling
af korttarmspatienter.
Patienter med korttarmssyndrom
er som hovedregel i behandling med
peristaltikhæmmende midler fx loperamid eller opioid, samt protonpum*K
linisk Farmakologisk Afdeling, Bispebjerg
og Frederiksberg Hospitaler
** Medicinsk Gastroenterologisk Klinik,
Rigshospitalet
Praktiske retningslinjer ved lægemiddelbehandling af korttarmspatienten:
• Anvend om muligt en parenteral administrationsform, fx transdermal,
sublingual eller intravenøs
• Anvend om muligt lægemidler, hvor plasmakoncentrationsmåling er mulig
• Undgå lægemidler med snævert terapeutisk interval eller styr behandlingen efter plasmakoncentrationsmålinger
• Generelt gælder ved oral behandling, at startdosis kan være relativt høj
og titreret efter klinisk eller biokemisk effekt (fx blodtryk eller kolesterolniveau) eventuelt op til 2 gange maksimal dosis
• Forskyd lægemiddelindtagelsen nogle timer i forhold til evt. parenteral ernæring med fedtemulsion
• Husk at tjekke interaktioner med anden fast medicin, fx kan galdesalte og
protonpumpehæmmere nedsætte absorptionen af anden medicin
• Ved livsvigtig behandling fx antibiotika og svampemidler til betydende kateter-relaterede infektioner, indlæg da til intravenøs behandling. Seponer
centrale katetre ved svampeinfektion
rationel farmakoterapi • NR. 4 • APRIL 2015
Tabel 1. Eksempler på den sparsomme evidens for lægemiddelabsorption i tarmresekterede patienter og vores anbefaling.
Lægemiddel
Evidens
Effekt
Acetylsalicylsyre Case-kontrol studie (n = 10) TR, Sufficient absorption hos kort(ASA)
5-150 cm bevaret tyndtarm, n = tarmspatienter med minimum 30
5 uden colon.
cm tyndtarm og intakt colon eller
Anbefaling
ASA kan gives i høj normal
profylaktisk dosering fx 100
mg x 1 ledsaget af PPI.
kun 35 cm tyndtarm uden colon.
Aciclovir
Kasuistik (n = 1) TR af terminale Manglende behandlingseffekt ved
Mulig effekt ved oral behand-
ileum.
normal dosering. Ved 3.200 mg
ling med høje doser. Overvej
dgl. var biotilgængeligheden ned-
intravenøs administration.
sat med 60 %, men behandlingen
havde effekt.
Amitriptylin
Kasuistik (n = 1)
Buccal administration af 75 mg
Styr behandlingen efter plas-
korttarmssyndrom, kun 40 cm
knuste amitriptylin-tabletter gav
makoncentrationen.
tilbageværende jejunum.
terapeutisk plasmakoncentration af
amitriptylin og nortriptylin.
Der ses sammenhæng mellem til-
Beta-lactamantibiotika absor-
Beta-lactam-
Observationelt studie (n = 5)
antibiotika
med korttarmssyndrom, variabel bageværende tarmsegment og ab- beres dårligt ved oral anvenlængde af jejunum, ileum og
sorptionen. Biotilgængeligheden
delse hos korttarmspatienter.
­coecum.
reduceret med 92 % for aminope-
Overvej intravenøs administra-
nicillin og 55 % for cephalexin.
tion.
Citalopram og
Observationelt studie (n = 8)
Ved tyndtarm under 20 cm bør oral Juster dosis efter plasma-­
escitalopram
SBS, tyndtarmslængde mellem
administration undgås. Ved tynd-
5 og 200 cm.
tarm over 80 cm og 50 % be-varet
koncentrationen.
tyktarm blev fundet normale koncentrations-dosis-ratioer.
Digoxin
Levothyroxin
Case-kontrol studie (n = 63) TR, Ud af 14 patienter med resektion
bl.a. ekstensiv jejunal og ileal
havde 13 normal biotilgængelig-
resektion.
hed.
Juster dosis efter plasma-­
koncentrationen.
Observationelt studie (n = 7) TR, Moderat til svært nedsat absorp-
Start i høj normaldosering og
variabel længde jejunum med in- tion af thyroxin.
­juster efter TSH.
takt colon og duodenum.
Loperamid
Placebo-kontrolleret dobbelt-
Loperamid havde sammenlignet
Loperamid er førstevalg til
blindet overkrydningsstudie.
med kodein, placebo eller ingen
diaré ved ileostomi.
1) (n = 10) TR, ileostomi.
behandling signifikant bedre effekt
2) (n = 20) TR, ileostomi.
på diaré med et fald på 22 % i ileostomi-output.
Paracetamol
Pindolol
Case-kontrol studie (n = 57).
Biotilgængeligheden var nedsat
Hos patienter med intakt jeju-
Gastrektomi samt SBS.
med næsten 60 % i forhold til ra-
num kan paracetamol anven-
ske.
des i normaldosering.
Case-kontrol studie (n = 15).
Ingen signifikant forskel i biotil-
Juster efter klinisk effekt (puls
Villus-atrofi og SBS, ileum- eller
gængeligheden mellem kontroller
og blodtryk).
jejuno-ileal resektion.
og patienter efter en enkelt dosis
pindolol.
Warfarin
Kasuistik (n = 1)
Nedsat effekt af warfarin. Det mis- Doseres efter INR. Husk fast
korttarmspatient, 30 cm tilbage
tænkes, at tilskud af vitamin K i
tidsinterval i doseringen i for-
af jejunum med anastomose til
parenteral ernæring var årsag.
hold til parenteral ernæring og
distale del af colon transversum.
SBS (korttarmssyndrom), TR (tarmresektion uden sikker SBS).
anden medicin.