GABAPENTIN - og bivirkninger

1
GABAPENTIN
- og (andre) bivirkninger på obs
FSAIO 20.marts 2015
Birgitte Brandsborg, Afdelingslæge, ph.d.
Anæstesiologisk afdeling/Opvågningsafdelingen
Aarhus Universitetshospital, THG
2
Indhold
 Postoperativ smertebehandling – udfordringer
 Gabapentin
 Virkningsmekanisme
 Peri-operativ anvendelse
 Bivirkninger
 Andre bivirkninger på opvågningsafdelingen
 Centralt anti-cholinergt syndrom (CAS)
 Akut dystoni
Akutte smerter kan være årsag til
 Ubehag for patienten
 Forlænget indlæggelsestid
 Udvikling af kroniske smerter?
Komplikationer til akutte smerter
 Pulmonalt sekretstagnation, atelektaser, pneumoni
 Kardielt takykardi, hypertension, iskæmi
 Gastrointestinalt tarmparalyse
 Urogenitalt urinretention
 Bevægeapparat venetrombose, lungeemboli
 Neuroendokrint hormonelt stressrespons
 Hud nedsat sårheling
Postoperativ smertebehandling
- udfordringer
 Opioider har mange (forskellige) bivirkninger (næste session!)
 NSAID, paracetamol
 EDK, Nerve-blokader og lokal infiltration
 Doseringsvej?
 Operations-type?
 PONV?
 Præoperativ smertestilstand?
 Ønske om multi-modal analgesi!
5
6
Opioide bivirkninger
 Pupilkonstriktion
 Sedation (nedsætter følsomhed for CO2)
 Hostereduktion
 Kvalme
 Obstipation (øger tonus, nedsætter sekr./øger abs.)
 Urinretention (øger tonus)
 Kløe
 Hallucinationer
 Myoklonier
7
Gabapentin
 Blokerer α2δ-calcium-kanalen hjernen og spinal-kanalen
 Dette reducerer calcium-influx og transmissionen af smerte
 Også andre (delvist) ukendte dele af virkningsmekanismen
 Anvendes til epilepsi- og (neurogen)smertebehandling
 Kapsler og tabletter
 Maksimal plasmakoncentration efter 2-3 timer
 Halveringstid 5-7 timer
 Udskilles uomdannet gennem nyrene
8
CASE:
 25 årig kvinde, lap. kolektomi pga. Inflammatorisk tarmsygdom
 Abdominalsmerter
 Tidl. PONV, især efter morfin (Apfel-score 4:4)
 Præmedicin:
 Dexamethason 8 mg
 Pamol 1-2 g
 Gabapentin 600 mg
 Anæstesi:
Opioid-besparende
Analgetisk
Sensibiliseret for smerte?
 TIVA (Total IntraVenøs Anæstesi) + TAP blok
 Peroperativ PONV-profylakse:
 Ondansetron, DHB (+ dexmethason, som er givet præoperativt)
 Opvågningsafdelingen: Pamol, fentanyl/oxycodon
9
Gabapentin peri-operativt?
Helt klart hvis pt. er vant til at få det!!!
Patienter, som ikke plejer at få gabapentin:
 Lavere opioid-forbrug
 Lavere smertescore
 Dosis 300-1200 mg (typisk 600 mg som præmedicin)
Forskellige studier om bivirkninger:
 Nogle viser mere sedation og svimmelhed (end opioid)
 Nogle finder ingen forskel
 (Centralt anti-cholinergt syndrom??? )
Virkning på kroniske, postoperative smerter?
10
Gabapentin - bivirkninger
Enkeltdosis
 Sedation
 Svimmelhed
 Træthed
 Somnolens (søvnighed)
 Kvalme
Fast forbrug
 Ataksi (styringsbesvær)
 Vægtøgning
 Perifere ødemer
 Seksuel dysfunktion
 Mundtørhed
 Infektioner
 Hovedpine
 Hukommelsesbesvær
11
Gabapentin – farlighed
 Akut livstruende toksicitet er ikke observeret med gabapentin
ved overdosering på op til 49g.
 Symptomer ved overdosering er svimmelhed, dobbeltsyn,
sløret tale, døsighed, letargi og mild diarré. Alle patienter kom
sig helt med støttende behandling.
Produktresumé, Sundhedsstyrelsen
Kroniske smerter efter forskellige
operationstyper
 Amputation
33 - 75%
 Thorakotomi
44 - 57%
 Cholecystektomi
5 - 42%
 Brystkirurgi for cancer
17 - 33%
 Brystreduktion
13 - 25%
 Kejsersnit
6 - 18%
 Inguinal herniotomi
6 - 10%
Blandt 5130 patienter henvist til en kronisk smerteklinik kunne smerten
hos 22.5% relateres til tidligere kirurgi!
Crombie et al, Pain 1998
12
Forebyggelse af kroniske smerter
Reference
n
Nikolajsen 2006
41
Abou Zeid, WCOP
2010
Operationstype
Amputation
Behandling
Resultat
Gabapentin
Ingen forskel 6 mdr.
100 Inguinal herniotomi
Pregabalin
Ingen forskel 6 mdr.
Sen 2009
60
Hysterektomi
Gabapentin
Smerter 6 mdr.↓
Sen 2009
60
Inguinal herniotomi
Gabapentin
Smerter 6 mdr.↓
Buvanendran 2010
240 Total hoftealloplastik
Pregabalin
Smerter 6 mdr.↓
Hvorfor så forskellige resultater?
14
Hvorfor så forskellige resultater?
 Dosis, doseringstidspunkt og varighed
 Operationstyper
 Patientkategorier
 Smertemåling
 Det genetiske spøgelse
Forebyggende analgesi virker hos nogen patienter, men ikke alle
Vi ved ikke hvem det virker på = øv!
15
Gabapentin - HUSK
 Smertestillende
 Opioid-besparende
 Neurogene smerter
 Sedation, svimmelhed
 Udskilles renalt (obs akkumulation)
16
17
Opioider
NSAID
Opioider
Tranexamsyre
Lokalanalgetika
Antibiotika
Anæstesi-gas
Paracetamol
IV-anæstesi-midler
Gabapentin
Robinul-neostigmin
Dexamethason
Catapresan
Ondansetron
Pethidin
DHB, droperidol
Anti-histamin
Haloperidol
Scopolamin
Primperan
18
Receptor-specificitet
Præparat
Dopamin D2
receptor
Acetylcholin
receptor
Histamin H1
receptor
5-HT3
receptor
Cyclizine
+
+++
++++
-
Scopolamin
+
++++
+
-
Ondansetron
-
-
-
++++
Metoclopramid
+++
-
-
++
Dehydrobenzperidol
++++
-
+
+
Haloperidol
++++
-
+
-
Goodman and Gilman, The
Pharmacological Basis of Therapeutics
Bivirkninger på
opvågningsafdelingen
19
Centralt Anticholinergt Syndrom (CAS)
 DHB, scopolamin, anti-histamin + en række andre
 Physostigmin
Akut dystoni (akutte ekstrapyrimidale bivirkninger)
 Metoclopramid, haloperidol og ondansetron + andre
 Akineton
Centralt anti-cholinergt syndrom
(CAS)
 Symptomer
 Mekanisme
 Hvilke stoffer kan udløse det?
 Diagnostik
 Behandling
 En del kasuistikker og prospektive rapporter
 Ingen randomiserede studier!!
20
21
Centrale og perifere tegn på CAS
Centrale
 Kramper
 Excitation
 Hallucination
 Disorientering
 Høj feber
 Hyperalgesi
 Ataksi
 Mental forstyrrelse
 Sedation
 Coma
Perifere
 Takykardi
 Kardielle arytmier
 Mydriasis (dil. pupiller)
 Tør mund
 Tør hud
 Nedsat tarm-motilitet
 Urinretention
 Flushing (rødme)
Perifere anti-cholinerge tegn kan
“mangle” hvis det er efter anæstesi!!
Schneck and Rupreht, acta Anaesthesiol Belg, 1989
22
Symptomer - organsystemer
Brown et al, Am J Ther, 2004
23
Symptomer - generelt
 Opvågningsafdelingen (post-anæstesi):
 Oftest med CNS-depression (80-90% med sedative symptomer
frem for agitation, som oftere ses i psykiatrisk skadestue)
(Link et al; Holzgrafe et al)
 Skadestuen (forgiftninger):
 Agitation, delir og hallucinationer hos >90% (n=52)
(Marchlewski, 1994)
 Yngre har oftere agitation/delir
24
CASE:
 28 årig kvinde
 Fast citalopram for psyk lidelse (SSRI med svag anticholinerg effekt)
 Elektiv ankel-arthroskopi
 Anamnese med PONV
 Regional anæstesi (nerveblokade) med sedation (propofol)
 PONV-profylakse:
 Scopolamin-plaster
 Dexamethason 8 mg IV
 Ondansetron 4 mg IV
Norton et al, Ca J Anesth, 2011
 45 min inde I operationen:
25
 Puls 80 →110 (fentanyl 100 μg, mistænkt tourniquet-smerte)
 OP slut efter 60 min: Propofol slukkes – vågner ikke op, trækker
vejret fint, fortsat takykardi
 Efter 10 min på opvågningen
 Puls 140, Saturation 100%, Blodtryk 120/70
 Fortsat ukontaktbar: Pupiller dilaterede og med skelen
 Blodprøver, a-gas, glukose normale
 Scopoderm plaster fjernet på mistanke om centralt anticholinergt syndrom (CAS)
 Der gives physostigmin på mistanke om CAS




0,5 mg x 3 over 30 min.
Få minutter efter sidste dosis vågner pt. op
Pulsen falder til normal
Forblev indlagt til observation natten over
 Udskrevet uden anti-cholinerge tegn eller sequelae!
Norton et al, Ca J Anesth, 2011
26
Centralt Anticholinergt Syndrom
 Først beskrevet i 1966
 Ubalance af acetylcholin i det centrale nervesystem (for lidt)
 Mangel på cholinerge transmittere
 Over-aktivitet af anticholinerge neurotransmittere
 De fleste anæstesi-midler (bortset fra neuromuskulære
blokerende stoffer) kan give det
 Over 500 medicinske stoffer kan medføre CAS
 Incidens ukendt: 0,5-40% rapporteret!
 Symptomer varierer fra agitation til sedation!
Schultz et al, Acta Anaesthesiol Scand 2002
Cholinerg transmission i CNS
Nerve-ende og synaptisk kløft
Cholin-esterase
fjerner
acetylcholin
Atropin og scopolamin
blokerer acetyl-cholinreceptoren
Transmission:
parasympatisk, andre
CNS-effekter
Mange andre medikamenter
har anti-cholinerg effekt!
28
Diagnosen CAS
 Typiske tegn på CAS, som ikke kan forklares af andre
årsager
 Pt, som ikke “vågner op”
 Agiteret
 Der er givet medicin, som kan medføre CAS, evt. flere stoffer
med synergi
 DHB, antihistamin, atropin, TCA, SSRI
 Ved indgift af physostigmin IV forsvinder symptomerne
29
Behandling af CAS
 Erkend tilstanden! Overvejes ved abnormal opvågning!
 Fjern evt. udløsende medicin (anti-cholinerg effekt)
 Understøttende behandling
 Evt. Physostigmin
30
Behandling med physostigmin
 Inhiberer acetylcholin-esterase og øger acetylcholin-mængden
 Dosis kan gentages 2-3 gange med 5-10 min. interval
 Voksne. Testdosis: 1 mg physostigmin fortyndes i 10 ml isotonisk
glucose- eller natriumchlorid-injektionsvæske og gives over 5 min.
 Børn. Testdosis: 0,02 mg/kg - højst 0,5 mg physostigmin - i.v. givet
over flere min. (promedicin.dk)
Forfattere
Dosis
Noter
Moore et al, 2014
0,02 mg/kg (0,5-2 mg)
Gives over 2 min IV
Schultz et al, 2001
0,04 mg/kg
(70 kg=2,8 mg)
Brown et al, 2004
1 mg
Norton et al, 2011
0,5 mg x 3
Martin et al, 1997
1 mg (0,015 mg/kg)
Over 30 min
Cholinerg transmission i CNS
Physostigmin
inhiberer
cholinesterase
Nerve-ende og synaptisk kløft
Cholin-esterase
fjerner
acetylcholin
Atropin og scopolamin
blokerer acetyl-cholinreceptoren
Transmission:
parasympatisk, andre
CNS-effekter
Mange andre medikamenter
har anti-cholinerg effekt!
32
Physostigmin - bivirkninger
 Reverterer anti-cholinerge symptomer…
 Bronkospasme
 Spytsekretion
 Bradykardi
 Svedsekretion
 Kvalme
 Øget tarm-peristaltik (obs pt. med ny anastomose!!)
 Kramper (sjældent)
Obs rebound pga. kort virkningstid!! (20-60 min)
33
Medicin med anti-cholinerg effekt
Anti-emetika
Scopolamin
DHB (droperidol)
Cyclizine og marzine (anti-histamin)
Atropin
Anti-depressiva (TCA)
Anti-parkinson (Biperidin (akineton))
Anæstesi-midler (anæstesi-gas, propofol, opioider)
Der er ialt beskrevet over 500 præparater med anti-cholinerg
effekt!!!
34
Anticholinerg aktivitet
Obs ældre patienter
Obs multi-farmaci
Mintzer et al, 2000
35
CASE
 60-årig kvinde, GA til kortvarigt analt indgreb
 Vanlig medicin: β-blokker og amitriptylin
 Præmedicin med scopolamin
 Anæstesi med propofol, fentanyl og isofluran (atropin 0,3 mg
x 1 for bradykardi)
 Opvågning: agiteret og konfus
 Alle vitale parametre normale
 Behov for 3 x sedation med propofol og midazolam
 90 min efter kirurgi gives 1 mg physostigmin og hun responderer
med at blive klar og relevant…
Martin et al, Eur J Anaesthesiol, 1997
36
Gabapentin og CAS???
 Cases beskrevet (bl.a. fra RH) med effekt af physostigmin på
sedation efter anæstesi…
 JA:
 FDA: 6 pt. har rapporteret CAS efter anvendelse af gabapentin
(0,01% af alle rapporterede bivirkninger)
 CNS-transmission er kompliceret og en sammenhæng kan ikke
udelukkes
 NEJ:
 Gabapentin aktiverer spinale, cholinerge receptorer i rotteforsøg
(Hayashida, Anesthesiology 2007; Boccia, 2001)
 Physostigmin kan medføre “vækning” (“arousal”) pga. central
stimulation uafhængigt af cholinerge baner (Brown et al, 2004)
37
Akut dystoni
Ekstrapyrimidale bivirkninger
Ses ex. ved ondansetron, haloperidol, DHB og metoclopramid
Ekstrapyramidale bivirkninger skyldes blokade af dopamin D2receptorerne i de nigrostriatale baner (CNS) og omfatter:
 Parkinsonistiske symptomer:
tremor, rigiditet, bradykinesi (langsomme, træge bevægelser)
 Akut og tardiv dystoni (vedvarende muskelkontraktion med
ufrivillige, groteske, vridende bevægelser, kan være
smertefulde)
 Dyskinesi (ufrivillige bevægelser, f.eks. grimasseren)
 Akatisi (rastløshed eller bevægelsestrang)
39
Akut dystoni
Beskrivelse:
Vedvarende muskelkontraktion med ufrivillige, groteske,
vridende bevægelser, som kan være meget ubehagelige og
smertefulde
Medicinsk behandling i akutsituation
 Anbefales antikolinerg behandling
 Biperiden (Akineton) inj. 5 mg/ml: 5 mg i.m. eller langsomt i.v.
 Kan gentages efter 30 min, maksimum 20 mg/døgn
 Diazepam er alternativ: 5-10 mg i.v., evt. gentages
40
Hvad giver hvad?
CAS (anti-cholinerg)
Akut Dystoni (anti-dopamin)
 DHB
 Scopolamin
 Atropin
 Anti-histamin
 TCA
 SSRI
 Parkinson-medicin
 Mange andre…
 DHB
 Metoclopramid
 Ondansetron
 Haloperidol (serenase)
 PHYSOSTIGMIN
 AKINETON
CASE
Ekstrapyrimidale bivirkninger
Evt. Akineton 5 mg IV
Husk at seponere udløsende medicin…
 Ung kvinde, lap. cholektomi
 Anæstesi:




Propofol-ultiva, rocuronium
Ketorolac og fentanyl til postoperative smerter
Antibiotika
PONV-prof: 8 mg dexamethason og 0,625 mg droperidol (DHB)
 Opvågning:
 Dyskoordinerede bevægelser (ataksi, ej finger-næse, ej stå op)
 Normale kranienerver
 Symptomer svandt gradvist, men først væk om aftenen dagen
efter operationen
 Tidl. koordinationsbesvær efter metoclopramid (primperan)
HUSK
 GABAPENTIN:
 Analgetisk, opioid-besparende
 Sedation, svimmelhed
 Centralt Anticholinergt Syndrom (CAS)
 Agitation  Sedation
 Udløses af anti-cholinerg medicin (DHB, TCA, scopolamin mm)
 Physostigmin 1 mg reverterer symptomer
 Akut dystoni (en del af ekstrapyrimidale bivirkninger)
 Vedvarende muskelkontraktion med ufrivillige, groteske, vridende
bevægelser
 Udløses af dopamin-blokade (ex. DHB, ondansetron, primperan,
haloperidol)
 Behandles med anti-cholinerg medicin: Biperiden (Akineton) 2,5
– 5 mg eller diazepam
43
???
 Promedicin.dk (gabapentin, physostigmin og akineton)
 Litteratur-liste kan fremsendes
Birgitte Brandsborg
Aarhus Universitetshospital, THG
birbrand@rm.dk
44
Ekstra case – byd på diagnosen
Ældre kvinde, har ligget 3 dage på intensiv med sepsis efter
anastomoselæk, har også haft delir
Har nu været til skift af VAC-system, der er givet ondansetron som
kvalmeprofylakse, da hun var voldsomt forkvalmet ved ankomst til OP
Hun er stadig forkvalmet da hun vågner og der gives hurtigt DHB på
opvågningsafdelingen
Kort tid efter får hun underlige bevægelser og bliver helt stiv i nakken,
drejer hovedet til siden, hun grimasserer også med ansigtet
Mulig diagnose?
Ekstrapyrimidale bivirkninger:
Akut dystoni
(hun fik også serenase i forvejen)
45
Ekstra case – byd på diagnosen
 27-årig kvinde
 Akut operation for ekstrauterin graviditet
 Peroperativt atropin 0,7 mg for bradykardi
 Peroperativt DHB som kvalmeprofylakse
 Postoperativt vågner hun ikke rigtigt op, trækker dog vejret
 Ikke mistanke om opioid-påvirkning
 Obs centralt anti-cholinergt syndrom (hun fik I forvejen også
et anti-histamin, det havde hun ikke nævnt)
 Physostigmin 1 mg med god effekt
 Man kunne også have observeret lidt tid
46
47
PONV
48
Primperan – væk fra opvågningen!
 Primperan = metoclopramid
 Peristaltik-fremmende, anti-emetisk
 Max 10 mg x 3, må kun anvendes kortvarigt (op til 5 døgn)
 Bør ikke anvendes til børn og unge i alderen 1-18 år pga. øget risiko for
neurologiske bivirkninger, fx ekstrapyramidale gener og tics
 Ved IV administration genoplivningsudstyr tilstede pga. risiko for alvorlige
kardiovaskulære reaktioner, herunder hjertestop.
 Hjertestop kan opstå op til 2 timer efter injektion, ofte som følge af
sinusarrest og forudgået af bradykardi.
 Ekstrapyramidale bivirkninger kan forebygges og behandles med biperiden,
antihistamin eller benzodiazepin. Da disse bivirkninger især optræder hos
børn og ældre og/eller ved høje doser, skal et tidsinterval på mindst 6 timer
overholdes for børn < 15 år.
49
DHB (droperidol)
 Anti-dopaminerg og anti-cholinerg effekt
 Kontraindikationer
 Forlænget QT-interval
 Bradykardi eller samtidig behandling, som kan medføre
bradykardi
 Komatøse tilstande
 Parkinsonisme
 Alvorlig depression
 Samtidig behandling med lægemidler, som fremkalder
ekstrapyramidale symptomer, fx metoclopramid og andre
antipsykotika samt lægemidler, der forlænger QT-intervallet
 Brug mindst mulig dosis (0,25 mg)
50
Mnemonic for CAS:
 Blind as a bat (dilated pupils)
 Red as a beet (vasodilation/flushing)
 Hot as a hare (hyperthermia)
 Dry as a bone (dry skin)
 Mad as a hatter (hallucinations/agitation)
 Bloated as a Toad (ileus, urinary retention)
 And the heart runs alone (tachycardia)
51
Robinul-neostigmin
 Gives umiddelbart før vækning for at revertere den
neuromuskulære blokade (non-depolariserende relaksantia)
 Neogstigmin:
 Perifert virkende anti-cholinesterase, som medfører at
acetylcholin-koncentrationen stiger, så den kompetitive
nerveblokade ophæves
 Alle kolinerge receptorer stimuleres (muskarine og nikotinerge),
dette kan medføre bradykardi, hjertestop, øget spyt- og
svedsekretion, bronkospasme og tarmkolik)
 Robinul (glycopyrron): Perifert anti-cholinergt (antimuskarint), som modvirker de negative effekter af
neostigmin, passerer ikke blod-hjerne-barrieren