Hepatitis virus symposium

Hepatitis virus symposium
Alex Laursen
Infektionsmedicinsk afdeling Q, Skejby Sygehus
Per Höllsberg
Institut for Medicinsk Mikrobiologi og Immunologi
ph@microbiology.au.dk
www.immi.au.dk
Hepatitis
Hepatitis
Definition
• 
Hepatitis er en inflammatorisk tilstand inddragende leveren
• 
Diagnosen stilles ud fra klinik, biokemi og ofte leverbiopsi.
Centralt er forhøjede transaminaser (ALAT/ASAT)
• 
Hepatitis inddeles i akut og kronisk ud fra varighed < eller >
6 mdr.
• 
Differentialdiagnose overfor toxiske og metaboliske
tilstande kan være vanskelig og kræver yderligere
undersøgelser
Årsager til leverpåvirkning
• 
Toksiske
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Alkohol
Lægemidler (ex paracetamol)
Plantegifte (ex svampe)
Autoimmune
Metaboliske og inborn errors
Idiopatiske
Infektiøse
Hepatitis virus
• 
• 
• 
• 
• 
Hepatitis A virus
Hepatitis B virus
Hepatitis C virus
Hepatitis D virus
Hepatitis E virus
…men der er andre virus, som kan give hepatitis, fx:
Gul feber virus
EBV
CMV
Rubella virus
Akut hepatitis
Symptomer og fund
• 
Feber
• 
Kvalme, madlede, mavesmerter (dyspeptiske gener)
• 
Icterus
• 
Lerfarvet fæces og portvinsfarvet urin
• 
Træthed
Kronisk hepatitis
Symptomer
• 
• 
• 
Træthed
Lever-relaterede smerter – trykken
Symptomer på fremskreden leversygdom
• 
• 
• 
Ascites (væske i bughulen)
Gastrointestinale blødninger
Påvirkning af CNS (encephalopati)
I lange perioder symptomsvag/fri
Leverens anatomi
Lever lobulus
Cirroseudvikling 1
Leverens histologi
Cirroseudvikling 2
Konsekvenser af cirrose
Cirrose (skrumpelever)
Øsofagusvaricer
Blødende øsofagusvarice
Hepatitis virus
• 
Hepatitis virus er ikke én familie af virus, men en
samling af forskellige virus, der er karakteriseret
ved at give hepatitis som deres væsentligste
symptom
Hepatitis virus er derfor forskellige mht.
• 
• 
• 
• 
• 
virologiske forhold
smitte
inkubationstid
forløb og alvorlighed
Hepatitis virus
Forskellige virusfamilier
• 
• 
• 
• 
• 
Hepatitis A virus
Hepatitis B virus
Hepatitis C virus
Hepatitis D virus
Hepatitis E virus
-----------
Picornavirus
Hepadnavirus
Flavivirus
Deltavirus
Hepevirus
Hepatitis A virus = HAV
HAV
• 
Picornaviridae, Hepatovirus
Nøgent,
icosahedralt
kapsid
ssRNA
27 nm
Særdeles resistent (ingen envelope)
HAV
Meget modstandsdygtigt virus (resistent kapsid, ingen
envelope) som kan modstå:
• 
• 
• 
• 
• 
detergenser (sæber)
syre (pH 1)
temperaturer på 60oC i en time
kortvarig kogning (1 min)
mange måneder i fersk- eller saltvand
NB! Opkoncentrering i skaldyr
HAV
Spredning
Fækal – oral smitte
Anmeldte hepatitis A tilfælde 1980-2008
HAV
Klinik
• 
Inkubationstid 2-6 (4) uger
• 
Aldrig kronisk
• 
Hyppig subklinisk hos børn (<10 år)
HAV
Immunrespons
• 
• 
IgM og IgG
Kun 1 serotype
• 
• 
• 
en neutralisationsepitop er dominerende
Ingen krydsreaktion overfor andre picornavirus eller
andre hepatitis virus
Ødelæggelse af hepatocytter er medieret af CD8+
T celler (virus er ikke cytolytisk)
Relativ koncentration
Typisk forløb ved akut HAV infektion
Virus i
fæces
IgG
Lever
enzymer
IgM
0
2
1
Måneder efter eksponering
3
HAV
Behandling og forebyggelse
• 
Ingen specifik behandling
• 
Forebyggelse mulig med meget effektiv vaccine
• 
Vaccine, ca. 99% effektiv, varighed >20 år
Hepatitis B virus = HBV
HBV partikler
Hepatitis B surface antigen (HBsAg)
Infektiøse
partikler
42 nm
Core antigen (HBcAg)
HBsAg
22 nm
Noninfektiøse
partikler
22 nm
100-700 nm
HBV partikler
Modstandsdygtige virus på trods af envelope
Modstår f. eks.:
• 
lavt pH (syrer) i kortere tid
• 
temperaturer på 60oC i en time
• 
Indtørret ved stuetemperatur i en uge
• 
temperaturer under 0oC
HBV genomet
HBsAg
HBcAg
HBeAg
HBV replikation
Revers
transkription
fra RNA til DNA
Akut HBV infektion
titer
Anti-HBc-IgG
Anti-HBc-IgM
HBsAg
HBeAg
Anti-HBs
Anti-HBe
tid
Prævalens af HBsAg+ i verden
HBsAg Prevalence (%)
≥8:
High
2-7: Intermediate
<2:
Low
•  HBV er den 9. hyppigste dødsårsag
•  350 million kronisk inficerede HBV
bærere i verden
•  Næsten 75% af kronisk inficerede HBV
bærere er i Asien
HBV i Danmark
HBV smitteveje
• 
Perinatal (global set vigtigst)
• 
Seksuel (hyppig i lav-endemiske områder)
• 
Blod og blodprodukter (herunder via iv
misbrug)
• 
Spyt (Sjælden)
HBV
Forløb
• 
• 
• 
• 
Lang inkubationstid (2-6 mdr.)
Prævalens af akut hepatitis afhængig af
alder
Risiko for kronicitet ringe hos voksne (ca.
5%); høj hos nyfødte (ca. 90%)
Ved kronisk forløb risiko for cirrose og
hepatocellulært carcinom (HCC)
Serologisk mønster ved kronisk HBV
infektion
Kronisk
(år)
Titer
Akut
(6 mdr)
Uger efter eksponering
År
HBV
Perinatal smitte
• 
Lang fase uden hepatitis
• 
• 
• 
Meget stor virus mængde i blod – stor smitterisko ved blodeksposition
Normale levertal
Ophør af tolerance; ofte i puberteten
• 
• 
Stigende levertal – faldende virusmængde
Varierende grad af inflammation og fibrose i leveren
• 
Hvis ubehandlet stor risiko for cirrose og levercancer efter
20-30 år.
• 
Behandling udsættes til ophør af den tolerante fase
HBV infektion
Smitte som voksen
• 
Ofte akut hepatitis
• 
Mindre end 5% kroniske
• 
Varierende grad af inflammation og fibrose
• 
Behandling ved betydende forandringer i leverbiopsi
• 
Serokonvertering (e antistoffer) oftest forbundet med ophør/
beskeden aktivitet – behandling ikke indiceret
Forløb af HBV infektion
vs alder ved infektionstidspunktet
Alder ved infektion
HBV
Pre-core mutation
• 
Kronisk hepatitis variant – hyppigst i Middelhavsegnene
og Mellemøsten (genotype D)
• 
Knyttet til non-A typer – hyppigst D
• 
HBeAg negative, HBe-antistof positiv status ikke udtryk
for fredelig bærertilstand.
• 
Mutation med indsættelse af stopcodon, hvilket
medfører, at HBeAg ikke produceres
• 
Episodisk aktivitet med betydelig risiko for
cirroseudvikling
Behandling langvarig – risiko for relaps
• 
Kronisk hepatitis B infektion
Forløbsformer
HBeAg+
Høj virusproduktion
HBsAg+
> 6 mdr.
Anti-HBe+
Moderat til
umålelig
mængde
virus
Anerg fase: HBV genkendes ikke af
immunsystemet og levertal samt leverbiosi er
normale – oftest smitte ved fødsel eller tidlig
barnealder.
Aktiv fase: Immunsystemet genkender HBV
og levertal er forhøjede og leverbiopsi viser
ofte svær inflammation. Der er risiko for
cirrose udvikling.
HBs antigen bærertilstand: Ringe
virusmængde, normal/næsten normal
leverbiopsi. God prognose.
Præ-core mutation: Moderat virusmængde,
påvirkede levertal evt. fluktuerende. Ofte svær
inflammation i leverbiopsi. Der er risiko for
cirroseudvikling.
HBV
Behandling
• 
Pegyleret-Interferon
• 
Nukleosid/tid analoger
• 
• 
• 
Tenofovir
Entecavir
(lamivudin og adefovir)
Virkningsmekanisme interferon-α
Virkningsmekanisme af nukleosid analoger
ved HBV infektion
Infectious
HBV virion
Nukleosid
analog
Infectious
HBV virion
DNA pol
Partially
double(-)-DNA
stranded DNA
cccDNA
A(n)
mRNA
RT
Encapsidated
pregenomic
mRNA
HBsAg
envelopes
HBV behandlingsresultater
HBe serokonvertering
Interferon
• 
Resultat afhængig af transaminase niveau (ALAT):
ALAT normal: 0%. ALAT > x 2 forhøjet ca. 30%.
Nukleosidanaloger
• 
• 
Resultat afhænger af transaminase niveau:
ALAT normal: 0, ALAT > x 2 forhøjet 20-25%/år men
serokonvertering ustabil. Effekt på virusmængde
uafhængig af ALAT.
Ved pre-core mutation ofte livslang behandling – stor
risiko for relaps ved behandlingsophør
HBV
Forebyggelse
• 
Vaccination med rekombinant HBsAg fremstillet i
gærceller
• 
Passiv immunisering via anti-hepatitis B
immunglobulin
Hepatitis C virus = HCV
HCV genom og proteiner
Flaviviridae (hepacivirus)
ssRNA virus med lipidmembran (d = 50 nm)
HCV genom og proteiner
Glykoproteiner
E1 og E2
Betydning for virus
tilhæftning til celler
Protease (NS3/4A),
der kløver polypeptid.
Target for anti-virale
stoffer.
HCV
• 
Virus påvirker intracellulære mekanismer, hvilket
medfører:
• 
• 
Hæmning af interferon-α virkning
Hæmning af celledød, hvilket fremmer muligheden for
kronisk infektion
HCV
• 
Sekvensvariation (28-44%) blandt HCV er et kontinuum,
men HCV inddeles ofte i 6 genotyper (kan anvendes
epidemiologisk)
• 
Type 1, 2 og 3 hyppigst i Skandinavien
HCV
Immunitet
Genetisk diversitet af HCV medfører:
• 
• 
• 
at virus til en hvis grad kan undslippe CD8+ T cellerne
en dårlig immunitet
en øget risiko for kronisk infektion
Antistoffer mod HCV er ikke beskyttende
HCV
Prævalens (2003)
HCV
Smitteveje
• 
IV-misbrug
• 
Blod og blodprodukter
• 
(Seksuel)
• 
(Perinatal)
HCV
Diagnostik
• 
Påvisning af antistoffer
• 
• 
ELISA
Påvisning af virus
• 
• 
PCR (kvalitativ og kvantitativ)
ELISA (kvantitativ, mindre følsom)
HCV
Forløb
• 
• 
• 
Efter smitte, kronisk hepatitis hos ca. 75%
Varierende forløb med udvikling af cirrose (skrumpelever)
hos 5-30 % efter ca. 20 år
Hepatocellulært carcinom hos 2-3 % pr år hos patienter
med cirrose.
Hos de fleste dog et langsomt og relativt fredeligt
forløb
Vurdering af HCV naturhistorie
• 
Bestemme tidspunkt for infektion - også subklinisk:
Vanskeligt da akut infektion symptomsvag/fri hos de fleste.
• 
Følge tilstanden uden intervention i flere dekader med
biopsier : Ikke muligt da behandling findes.
• 
Observationsbias: Der ses en overvækst af symptomatiske
patienter – derved overvurderes sygdommens alvor
• 
Opstille og følge en passende kontrolgruppe
HCV infektion
Faktorer af som forværrer prognosen
• 
• 
• 
• 
Fremskreden alder på smittetidspunkt
Stor alkoholindtagelse
Fremskreden HIV infektion
Mandlig køn
HCV-HIV co-infektion
• 
• 
• 
Hurtigere progression af HCV ved CD4 tal under
500 (200)
Med HAART betydning af HIV uvis for HCV
naturhistorie
I starten af HAART ses forbigående
transaminasestigning. Immunrestitution?
HCV
Behandling
• 
Aktuelle:
• 
• 
Pegyleret interferon + ribavirin
Fremtidige:
• 
Direkte antivirale midler – hæmning af polymerase og
protease evt. kombineret med pegyleret interferon og
ribavirin.
HCV behandling
Faktorer med negativ effekt
• 
Genotype 1
• 
Genetisk variation omkring et interferon gen (IL28b/Interferon
lambda)
• 
Stor virusmængde
• 
HIV infektion
• 
Fremskreden fibrose
• 
Alder
• 
Race
HCV behandling
Resultater
• 
Genotype 1: 40-50% kureret (virologisk)
• 
Genotype 2 og 3: 70 (3)-90%(2) kureret (virologisk)
• 
Usikre data vedr. genotype 4,5 og 6
HCV behandling: Bivirkninger
Interferon og ribavirin
• 
Interferon
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Influenzalignende
symptomer
Træthed
Depression og
psykolabilitet
Knoglemarvs
påvirkning
Thyroideapåvirkning
Hårtab
• 
Ribavirin
• 
• 
• 
Anæmi
Udslæt
Evt. kvalme
Hepatitis D virus = HDV
HDV
Klinik og virologi
• 
Inkomplet virus, der har ligheder med planteviroider
RNA har ribozyme aktivitet. Koder for et delta
antigen, men kræver HBsAg for at danne
infektiøse viruspartikler
Kræver derfor samtidig infektion med hepatitis B
virus
• 
• 
• 
• 
Co-infektion: Samtidig infektion med hepatitis B og
hepatitis D.
Superinfektion: Infektion med hepatitis D hos patient
med kronisk hepatitis B
Hepatitis E virus = HEV
HEV
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Lille RNA virus (hepevirus) – ligner HAV lidt
Fæcal - oral smitte
Forskellige genotyper
Normalt ikke kronisk (enkelte tilfælde set hos
immunsupprimerede)
Formentlig zoonose – ses hos svin (anden genotype end
ved udbrud)
Årsag til epidemier med hepatitis hos voksne i den 3.
verden
Forløb som hepatitis A, dog med større mortalitet (1-2%)
Hyppig fulminant forløb hos gravide (mortalitet ~20%) i
visse områder (men ikke i andre)