SCHIZOFRENI - Kongresskoll

KON
GRESS
KOLL
SCHIZOFRENI
Cecilia Brain rapporterar från den 168:e APA-kongressen i Toronto den 16–20 maj 2015
I framtiden skulle kunskap om genotyp
i klinisk praxis kunna möjliggöra att
den farmakologiska behandlingen kan
skräddarsys redan vid nyinsättande.
• Påverkar genetiken effekten av antipsykosläkemedel?
• Återfall ger hjärnskada – praktiska tips till psykiatern
• Praktiska råd till klinikern: hur kan man förhindra
insjuknande i schizofreni baserat på den neurala
utvecklingsteorin?
• Adherence till antipsykosläkemedel
• Om det ändå fanns ett blodprov …
Påverkar genetiken effekten
av antipsykosläkemedel?
Du håller just nu i Kongresskoll, en skrift som bevakar de internationella kongresserna åt dig och går på djupet inom terapiområdena schizofreni och depression. Kongresskoll utkommer
två gånger om året med en rapport för respektive område.
I detta nummer ger Cecilia Brain, överläkare i psykiatri och
medicine doktor vid Psykiatri Psykos, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, sina reflektioner kring APA-kongressen i Toronto
den 16–20 maj 2015. Är du intresserad av att veta det senaste
inom depression eller ta del av tidigare års rapporter? Gå in på
kongresskoll.se eller skriv till sweden@lundbeck.com.
APA 2015 – vi är som bäst
när vi samarbetar
APA-kongressen gick i år av stapeln
16–20 maj i Toronto. I denna stora
och av skyskrapor späckade miljonstad fick kongressdeltagarna uppleva
det enorma jublet när Kanada tog
hem segern i ishockey-VM. Samtidigt
deklarerade APA-presidenten, dr Summergrad, betydelsen av att ”integrera
och samarbeta” för att uppnå ett
optimalt resultat.
President för APA Paul Summergrad, MD.
2
Årets tema var Integrating Body and
Mind, Heart and Soul och dr Summergrad delade med sig av ett afrikanskt
men att samtidigt arbeta tillsammans med vårdteam, case managers,
patient och närstående för att nå en
De vindar som blåste fram över APA 2015 förde med sig
ett ökat fokus på neurovetenskap, genetik och epigenetik.
talesätt som har väglett honom i
hans egen läkargärning: ”If you want
to go fast, go alone; but if you want
to go far, go with others”. Måhända
skulle lagkaptenen i det kanadensiska
hockeylandslaget instämma i påståendet. Kanske nickar också mina psykiaterkollegor instämmande. En
nyckel till framgång i vårdarbetet ligger i förmågan att se skillnaden mellan olika arbetssätt, att flexibelt och
personcentrerat kunna växla mellan
de bägge modaliteterna snabbt och
långsamt. Till detta hör att kunna
arbeta både snabbt och självständigt
när situationen kräver snabba beslut,
framgångsrik och varaktig integration
av vårdinsatserna. De vindar som
blåste fram över APA 2015 förde med
sig ett ökat fokus på neurovetenskap,
genetik och epigenetik. Den här
typen av forskning har tidigare ofta
gjorts på små populationer och det
har varit svårt att påvisa den direkta
patientnyttan. Därför är det spännande att mängden publikationer
ökar från alltmer storskaliga s.k.
genome-wide association studies
(GWAS) och från studier som undersöker CNS-effekter av t.ex. inflammatoriska kaskader eller neurala utvecklingsavvikelser.
Kongresskoll | Schizofreni | nr. 1 | 2015
På ett seminarium under ledning av
t.ex. receptorprofiler som kandidat­
des fetma. Hos människa är mutatioprofessor Charles Schulz belystes hur
genanalysen gör, men däremot stuner i MC4R associerade med barn- och
genetisk information förhoppningsvis
deras i GWAS hela genomet och
ungdomsfetma och orsakar den vanpå sikt kan komma att
analysen förutsätter en
ligaste monogena formen av fetma.
förbättra behandlingen
standardisering av faktoI GWAS-studier av antipsykos­läke­
vid schizofreni. Det
rer som läkemedel, dos,
medels­naiva personer (aldrig behandfinns en stor inter­
sjukdomsduration, utfalls- lade med SGA) som har undersökts
individuell variation
mått m.m. För GWAS
med riktad genotypning (tre separata
beträffande både klikrävs även att stora
populationer), fann forskarna att en
nisk respons och
popula­tioner, omfattande
vanligt förekommande MC4R-genotyp
biverkningar vid
upp emot 80 000 indivimedförde 10–30 % ökad risk för anti­
behandling med
der, studeras för att uppnå psykotikainducerad viktuppgång. I
Professor Charles Schulz.
antipsykosläkemedel.
tillräckligt robusta och
framtiden skulle kunskap om genotyp
Det är en utmanande
tolkningsbara resultat. Det
i klinisk praxis kunna möjliggöra att
uppgift att kartlägga det mänskliga
har exempelvis påvisats att vanliga
den farmakologiska behandlingen kan
genomets 23 000 gener med alla dess varianter av melanocortin-4 receptorn skräddarsys redan vid nyinsättande.
multipla individuella variationer. För
(MC4R) i thalamus, hypo­thalamus
Risken för besväran­de biverkningar
att närmare förstå orsakerna bakom
och hippocampus, är associerade
eller uteblivet terapeutiskt svar skulle
heterogeniciteten har metoder för
med BMI, total fettmängd och såledå kunna minimeras.
farmakogenetiska analyser utvecklats.
Två sådana genomanalysmetoder är
I genetisk epidemiologi kan många vanligt
Normalfallet i dessa studier är att jämföra
förekommande genetiska varianter i olika
DNA från två populationer: en med sjukkandidatgenanalys och GWAS. Med
domsyttring och en grupp friska kontroller.
individer studeras med GWAS (genome-widen förstnämnda metoden analyseras
de association study, också benämnd whole
Miljoner genetiska varianter analyseras och
enskilda kandidatgener bl.a. baserat
genome association study, WGAS) i syftet
om någon typ av genvariant (allel) är mer
att undersöka om någon genuppsättning är
vanlig hos personer med den studerade
på recoptorbindningsprofiler eller
kopplad till en sjukdomsyttring. Oftast är
sjukdomen betecknas genvarianten som
annan kunskap om den farmakoloassocierad med sjukdomen. Därefter ses
fokus inriktat på att hitta associationer
mellan single-nucleotide polymorphisms
de associerade SNP:s som markörer för
giska verkningsprofilen. Ett exempel
(SNPs) och den sjukdom som studeras,
regioner inom genomet, som hänger ihop
på kandidatgenanalys är studier av
t.ex. schizofreni.
med ökad sjukdomsrisk. Bilden visar en s.k.
Dopamin D2-receptorn (DRD2Manhattan plot där associerade genetiska
riskområden befinner sig ovan streckad linje.
141C) där förekomsten eller avsaknaden av en s.k. ”promotor region”
undersöks. Forskningen påvisar att
hälften av alla människor saknar
aktuell genregion och denna polymorfism har visat sig leda till sämre
läkemedelsrespons till klozapin likväl
som till andra generationens anti­
psykosläkemedel (SGA) i stort.
Manolio TA, Guttmacher AE, Manolio TA. Genomwide assocoiation studies and assessment of the risk
GWAS-analyser å andra sidan förof disease. NEJM 2010;363(2):166–76.
utsätter inte samma förkunskap om
Kongresskoll | Schizofreni | nr. 1 | 2015
3
Återfall ger hjärnskada –
praktiska tips till psykiatern
PRAKTISKA RÅD FRÅN PROFESSOR NASRALLAH TILL KLINIKERN
Efter delvis hypotetiska glimtar in i en
framtid, där vi förhoppningsvis kommer att ha större möjligheter att
skräddar­sy behandling utifrån patientens genetiska förutsättningar, landade vi kliniker skönt på en före­
läsning med många praktiska råd.
Med utgångspunkt i att schizofreni
ger morfologiska hjärnförändringar
beskrev professor Henry Nasrallah
målande hur psykosåterfall medför
progressiv förlust av hjärnvävnad.
Studier har visat att dendritutskotten
kraftigt reduceras både i antal och till
Prevention av schizofreni­relaterad hjärnskada bör FRÄMST ske före
befruktningsögonblicket och SENAST under graviditeten:
Professor Henry Nasrallah.
4
Det finns tilltagande evidens
för att schizofreni är en sjukdom
med störningar i neural utveckling
och i nervkretsar.
storlek vid schizofreni och inte heller
återbildas/växer vid kognitiv aktivering, som hos friska kontroller. Vid
schizofreni är själva dendritlängden
upp till 50 % kortare än hos kontrollerna. Vid psykosåterfall dör också
dendriter, gliaceller och astroceller.
Neurotropa faktorer, t.ex. neutropin 3
(NT-3), nerve growth factor (NGF)
och brain-derived growth factor
(BDNF) minskar.
Det finns tilltagande evidens för
att schizofreni är en sjukdom med
störningar i neural utveckling och i
nervkretsar. Följderna av denna
påverkan på hjärnnivå kan sammanfattas enligt följande:
Hur kan man förhindra insjuknande i schizo­
freni baserat på den neurala utvecklingsteorin?
1. Män bör bli fäder före 40 års
ålder och helst redan före 35, därefter ökar risken för schizofreni
hos avkomman.
2. Behandla genitala infektioner
hos kvinnan innan befruktningsögonblicket.
3. Blivande mödrar bör ta alla
rekommenderade och tillgängliga
vaccinationer innan graviditet.
4. Regelbundna och noggranna
besök på mördrahälsovården
under graviditet är viktiga.
5. Mycket gott och balanserat nutritionsstatus under graviditeten
skall tillförsäkras.
6. Tillägg av vitaminer, speciellt folat
och D-vitamin (D-vitaminbrist
under graviditet ökar risken för
att barnet senare skall insjukna i
schizofreni 2–3 gånger – ”The risk
of winter birth?”).
7. Undvik virala och bakteriella
infektioner under graviditet.
8. Undvik Toxoplasmos. Obs! gravida
bör INTE göra rent kattlådan!
9. Preventiva åtgärder mot graviditetsdiabetes är viktiga.
10.Optimala förlossningsförhållanden för att reducera risken för
hjärnskada.
Praktiska råd efter födseln för att reducera risken för schizofreni:
PRE-/PERINATALA RISKFAKTORER
FUNKTIONSHINDER
STRUKTURELLA HJÄRNFÖRÄNDRINGAR
Obstetriska komplikationer
Motorisk försening
Ventrikelförstoring
Låg födelsevikt
Sociala svårigheter
Grå substansreduktion
In utero-infektioner
Kognitiva nedsättningar
Vitsubstansförändring
Kongresskoll | Schizofreni | nr. 1 | 2015
1. Epigenetisk prevention – upp­märk­­
samma tecken på barnmisshandel.
De första fem levnadsåren finns en
stark association mellan misshandel och risk för psykosinsjuknande.
2. Inhibera apoptos (programmerad
celldöd) genom att undvika amfetamin, kokain, cannabis, virus­
infektioner, lipidperoxiderare.
Undvik också haloperidol och första generationens antipsykosläkemedel (FGA) då dessa påvisats
vara neurotoxiska.
3. Öka neurogenesen genom att
ordinera SGA, motion, litium,
antidepressiva (SSRI).
Kongresskoll | Schizofreni | nr. 1 | 2015
4. Inducera neurotropiner: SGA och
litium inducerar brain-derived
neurotrophic factor (BDNF) i genuttrycket (RNA) i hippocampus,
piriforma cortex, amygdala, dorsala striatum och nucleus accumbens. AMPA ( -amino-3-hydroxi5-metylisoxazol-4-propansyra)
receptor modulatorer inducerar
också neurotropiner.
5. Minimera oxidativ stress: vitamin
E och N-Acetyl Cystein (NAC) för
att öka glutathione, vilket är en
kraftfull antioxidant.
6. Öka neuroprotektion med
östrogen och SGA.
7. Minimera risken för psykosåterfall
och därigenom försämrat utfall
genom tidig användning av
anti­psykosläkemedel i depot­
injektionsform.
8. Adherence­terapi, d.v.s. riktade
insatser för förbättrad läke­medels­
följsamhet.
5
Adherence till
antipsykosläkemedel
Professor Peter Weiden.
Praktiska tips kan förhoppningsvis
bidra till en förbättrad prognos för
våra patienter, men hur kan vi veta om
våra läkemedelsordinationer – oavsett hur fininställda de än är – följs?
Professor Peter Weiden gav i anslutning till APA-kongressen sin syn på
läkemedelsföljsamhet till anti­psykos­
läkemedel, s.k. adherence. Han började med att slå fast att adherence i
sig inte är ett utfallsmått för sjukdom
utan i stället en viktig prediktor för
utfall. Vidare beskrev han att grunden
för att förstå adherence är att tänka
sig att själva följsamheten är både ett
beteende (ta medicin/inte ta medicin)
och en attityd (vill ta medicin/vill inte
ta medicin) – båda dessa är viktiga.
mekanismerna bakom adherence.
Denna på engelska så kallade ”Health
Belief Model” utgår ifrån att de fördelar respektive nackdelar (kostnad)
som patienten upplever av att ta eller
inte ta ordinerat läkemedel styr graden av adherence (se figur).
Patientens beslut om att ta sin
medicin baseras på en uttalad och
subjektiv uppfattning om personliga
fördelar och nackdelar med medicinering. Patientens uppfattning är här
det samma som ”sanningen” eftersom den påverkar beslutet om medicineringen. Beslutet grundar sig på
patientens uppfattning både om sjukdomen och diagnosen som sådan
men även uppfattningar om olika
behandlingar i sig.
sätt kan avsaknad av insikt eller nega­
tiv attityd bidra till non-adherence:
”jag är inte sjuk och behöver därför
ingen medicin”, ”jag blir trött och seg
av medicinen”, ”medicinen hjälper
ändå inte”, ”det är stigmatiserande
att ta psykosmedicin”.
Inom somatiken har man på ett motsvarande sätt kunnat visa att patientens uppfattning om läke­medels­
behandlingen är av avgörande
betydelse för adherence och således
utfall. Behovet av att ta medicin vägdes i den studien mot rädslan för
potentiella biverkningar. Patientens
attityder och uppfattningar visade sig
kunna förutsäga adherence mycket
bättre än vare sig sociodemografiska
eller kliniska faktorer. Inom psykosvården kan, enligt professor Weiden,
attityder som bidrar till adherence
vara: ”medicinen förhindrar att jag
blir inlagd”, ”det är en fördel i min
vardag att jag kan bo hemma”, ”relationen med andra är alltid bättre när
jag tar min medicin”. På motsvarande
Alliansen av avgörande
betydelse för adherence
Professor Weiden slog fast att vi som
läkare oftast inte vet vem som har
upphört att medicinera, och när våra
patienter slutat ta sin medicin. Därför
vet vi inte heller varför patienterna
slutat ta ordinerad medicin – ”We do
not know how bad we are at not know­
ing”. Då återstår frågan hur kliniker
kan jobba mot bättre adherence.
Enligt professor Weiden är den
tera­­peutiska alliansen ofta avgörande för behandlingsframgång. I
traditionell sjukvård förutsätts
patienterna följa eller ”lyda” given
ordination. Om attityden till läkemedel är negativ och patienten inte
upplever tillräckligt med fördelar
att de skulle bli straffade.
En öppen dialog, kommunikation och
förståelse för vilka krafter som driver
patienten i beslutet att ta medi­cin är
Inte sällan är det läkarens egen negativa
attityd mot långverkande injektions­
beredningar som förhindrar en hållbar
medicinering för psykospatienter och inte
nödvändigtvis en negativ patientattityd.
ten kan känna sig rädd för att göra
förskrivande läkare besviken/arg eller
för att bli uppfattad som en ”dålig”
patient. Professor Weiden beskrev
även att patienter uttryckt att de
tycker att de ”vet bättre” än sin
läkare vad som är bra för dem, är
rädda för att läkaren inte längre
skulle bry sig om dem om de berättade att de slutat ta sin medicin och
således viktigt. Men även en lång­
verkande beredningsform av läkemedlet kan, enligt professor Weiden,
öka adherence. Han avslutade med
att påpeka att det inte sällan är läkarens egen negativa attityd mot långverkande injektionsberedningar som
förhindrar en hållbar medicinering för
psykospatienter och inte nöd­vändigt­
vis en negativ patient­attityd.
Om det ändå
fanns ett blodprov …
PERCEIVED
BENEFITS
PERCEIVED
COSTS
Tips scale toward
adherence
Tips scale toward
non-adherence
The Health Belief Model –
en modell för att
förstå adherence
Professor Weiden beskrev en modell
som ofta refereras till för att förstå
6
med att ta medicin uppstår en spänning mellan kliniker och patient
kring läkemedel. Adherence riskerar
att försämras samtidigt som patien-
Diana Perkins.
Kongresskoll | Schizofreni | nr. 1 | 2015
Kongresskoll | Schizofreni | nr. 1 | 2015
APA avslutades med en presentation
av data om blodprov som skulle
kunna öka den diagnostiska precisionen och öka möjligheten till tidiga
preventiva interventioner vid psykos
– en framtida möjlighet måhända.
Diana Perkins med medarbetare har
som en del av NAPLS- studien (The
North American Prodrome Longitudinal Study) studerat prediktorer för
psykos. Forskarna har analyserat
plasma avseende faktorer som reflekterar inflammation, oxidativ stress,
hormoner och metabolism. Resultaten stödjer hypotesen att det finns
ett samband mellan påtaglig inflammation, oxidativ stress och en dysreglering av hypothalamus-­hypofys­
axeln i tidiga stadier av psykos.
7
APA går mot ett slut
ännu en gång
Toronto tog farväl av kongressdeltagarna och önskade alla välkomna till
nästa års kongress i Atlanta. Kyliga
vindar blåste in mellan skyskraporna
och ersatte den sommarbölja som
Lundbeck är ett globalt läkemedels­­före­tag
vars främsta uppgift är att förbättra livskvaliteten för människor som lider av sjukdomar
i centrala nerv­systemet (CNS).
Lundbeck bedriver forskning, utveckling,
produktion, marknads­föring och försäljning
av läkemedel över hela världen.
Företagets produkter inriktar sig på
sjuk­domar som depression, schizo­freni,
Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom
och alkohol­beroende.
Otsuka utvecklar läkemedel och medicinteknik för bättre hälsa globalt. I Norden
arbetar Otsuka Pharma Scandinavia AB
Referenser: Becker MH, Maiman LA. Sociobehavioral determinants of compliance with health and medical care recommen­
dations. Medical care. 1975;13(1):10–24. Horne R, Weinman J.
inlett vistelsen i miljonstaden. Nordborna tog på sig dunjackorna igen
och förberedde sig för att, med laddade kunskapsbatterier, åter tackla
den kliniska vardagen i Sverige.
framförallt med att sälja och marknadsföra
behandlingar för sjukdomar som berör
hjärta-­kärl, mage-tarm, endokrinologi och
centrala nervsystemet.
Företaget har sina rötter i Japan och
namnet Otsuka betyder ”betydande milstolpe” på japanska. Vårt mål är att förbättra människors hälsa och livskvalitet
genom att utveckla innovativ och välbehövlig behandling. Det är viktigt för oss att
ge personlig service och att sätta patienten
i centrum.
Otsuka Pharma Scandinavia AB grundades i Stockholm år 2001 och ingår i koncernen Otsuka Pharmaceutical Co Ltd som är
ett av världens 21 största läkemedelsbolag
med cirka 40 000 anställda globalt.
Patients’ beliefs about prescribed medicines and their role in
adherence to treatment in chronic physical illness. Journal
of psychosomatic research. 1999;47(6):555–567. Howes
O T S U K A P H A R M A S C A N D I N AV I A A B
B I R G E R J A R L S G A TA N 2 7
111 4 5 S T O C K H O L M
T E L 0 8 -5 45 2 8 6 6 0 FA X 0 8 -5 45 2 8 6 6 9
W W W.OT S U K A . S E
Depression
Bevakas av Lars Häggström
Schizofreni
(i samarbete med Otsuka
Pharma Scandinavia AB)
Bevakas av Cecilia Brain
Beställ de rapporter som
du är intresserad av på
sweden@lundbeck.com
OD, Murray RM. Schizophrenia: an integrated sociodevelopmental-cognitive model. Lancet. 2014;383(9929):1677–
1687. doi: 10.1016/S0140-6736(13)62036-X. Insel TR. Re­think­
ing schizophrenia. Nature. 2010;468(7321):187–193. doi:
10.1038/nature09552. Loos RJ et al. Common variants near
MC4R are associated with fat mass, weight and risk of obesity. Nature genetics. 2008;40(6):768–775. doi: 10.1038/
ng.140. Perkins DO et al. Towards a psychosis risk blood
diagnostic for persons experiencing high-risk symptoms:
preliminary results from the NAPLS project. Schizophr Bull.
2015;41(2):419–428. doi: 10.1093/schbul/sbu099. Pillai A,
Dhandapani KM, Pillai BA, Terry AV, Mahadik SP. Erythropoietin prevents haloperidol treatment-induced neuronal
apoptosis through regulation of BDNF. Neuropsychopharmacology: official publication of the American College of
Neuro-psycho-pharmacology. 2008;33(8):1942–1951. doi:
10.1038/sj.npp.1301566. Ukai W, Ozawa H, Tateno M, Hashimoto E, Saito T. Neurotoxic potential of haloperidol in
comparison with risperidone: implication of Akt-mediated
signal changes by haloperidol. J Neural Transm. 2004;111(6):
667–681. doi: 10.1007/s00702-004-0109-z. Weiden PJ.
Understanding and addressing adherence issues in schizophrenia: from theory to practice. The Journal of clinical
psychiatry. 2007;68(Suppl 14):14–19. Zhang JP, Lencz T,
Malhotra AK. D2 receptor genetic variation and clinical
response to antipsychotic drug treatment: a meta-analysis.
The American journal of psychiatry. 2010;167(7):763–772.
doi: 10.1176/appi.ajp.2009.09040598.
H. LUNDBECK AB
BOX 23 250 53 HELSINGBORG
T E L 0 4 2 - 2 5 4 3 0 0 F A X 0 4 2 - 2 0 17 1 9
SWEDEN@LUNDBECK .COM
W W W. LU N D B EC K . S E
L U .1 0 . 2 0 1 5
Bevakar de internationella
kongresserna, skriftlig rapport
2 ggr/år, går på djupet inom
de tre terapiområdena:
O P S E / 0715 / M T N /16 2 2 AU G 2 015
KON
GRESS
KOLL