docPolycystisk ovariesyndrom – diagnostikk og behandling
download 
Report Transcription
Polycystisk ovariesyndrom – diagnostikk og behandling
Hva jeg skal snakke om…. • • • • • • PCOS – Hva vet vi? Hva tror vi? Hva håper vi på? Litt historie… Definisjon Prevalens Sammenheng overvekt – PCOS “Developmental origin” Praktiske retningslinjer om – – – – Eszter Vanky Overlege, Professor Kvinneklinikken, St. Olavs Hospital Institutt for laboratoriemedisin, barne- og kvinnesykdommer Screening Diagnostikk Behandling Oppfølgning • Mental helse og PCOS • Graviditet og PCOS • Metformin – hvor står vi? RELIS fagseminar 2015 Trondheim 1 2 Historie 3 PCOS definisjon Rotterdam kriteria Achard & Thiers 1921 Antonio Vallisneri 1721 «Diabetes of bearded women» Minst 2 av 3 kriteria: Stein & Leventhal 1935 • Polycystiske ovarier • Hyperandrogenisme • Oligo-amenoré Amenorrhea, infertility, hirsutism and bilateral polycystic ovaries • • • Hyperandrogenism, insulin resistance and acanthosis nigricans moderately lump and infertile, with ovaries larger than normal, like doves´ eggs, lumpy, shiny and whitish….” 1721 4 Foto: Vidar Von Düring (klinisk eller biokjemisk) (FTI og A4 best) (<10 menstruasjoner/år eller menssykler >35 dager) Utelukke Kahn & al. 1976 ”Young peasant woman, married, (≥ 25 follikler, 2-9 mm) 5 Hyperprolaktinemi NCAH Androgenproduserende tumor FTI = T/SHBG x10 6 Androgener Prevalens av PCOS Norske tall Store fødselskohort baserte prevalens studier JCEM 2015 September Australia 2010 NIH kriteria AES kriteria Rotterdam kriteria •Samarbeid mellom Oulu, Stockholm, Uppsala og Trondheim •681 PCOS kvinner og 230 kontroll kvinner •Case-kontroll studie - GC-MS analyse av testosteron •PCOS kvinner har forhøyede androgennivåer gjennom hele livet, også etter menopause •A4 og FAI (FTI) predikerer best PCOS i alle aldre 6.6% 12.0% 17.6% • • • • Iran 2011 7.7% 11.7% 14.6% 70% var ikke klar over at de hadde PCOS 127 norske kvinner fra Nord-Trøndelag Født minst ett barn til termin Gjennomsnittsalder 35 år Gjennomsnitts BMI 26,7 kg/m 2 Ved systematisk undersøkelse: • Anamnese • Vaginal ultralyd • Blodprøver 14% hadde PCOS March WA et al 2010 Hum Reprod Tehrani FR et al 2011 RBEJ Eilertsen T 2011 BJOG 7 PCOS og annen uhelse 8 9 Overvekt / fedme i Norge Helseundersøkelsene i Nord – Trøndelag (HUNT) HUNT 1 1984 - 86 HUNT 2 1995 - 97 HUNT 3 2006 - 08 Kvinner med PCOS har økt risiko for – – – – Fedme og PCOS Fedme subfertilitet / infertilitet svangerskapskomplikasjoner å utvikle T2D (x 4 - 7) depresjon, angst, dårlig selvbilde Er sannsynlig IKKE årsak til PCOS Forverrer mange mange aspekter og symptomer av PCOS Kardiovaskulær risk Glukose intoleranse Dyslipidemi Dårligere effekt av fertilitetsbehandling Øker forekomsten av spontanaborter Økt risk for graviditetskomplikasjoner Nedsatt amme-evne Estimert kostnad for helsevesenet i USA 6 bill USD/år Prevalens av overvekt og fedme (BMI ≥ 25) blant kvinner Om fedme ikke årsaker PCOS Prevalens av fedme (BMI ≥ 30) blant kvinner Behandling mot fedme vil heller ikke kurere det Men vektreduksjon forbedrer alle aspekter av PCOS Tina Eilertsen MD PhD 10 11 12 Fedme og PCOS Fedme er ikke nødvendig for å utvikle PCOS – Alle obese kvinner har ikke PCOS – Mange PCOS kvinner er slanke eller normalvektige – Obesitas er ikke et kriterium for å stille PCOS diagnosen Fedmens effekt på prevalensen av PCOS Fedmens effekt på prevalensen av PCOS Uselektert US populasjon (ikke «pasienter») Selektert spansk populasjon Bedriftshelseundersøkelse NIH definisjon av PCOS Kvinner henvist til vektreduksjon (BMI>25 kg/m2) BMI har minimal effekt på PCOS prevalens i en uselektert populasjon 28 % hadde PCOS 5.5 % hadde PCOS blant normalvektige spanske kvinner Alvarez-Blasco 2006 Arch Intern Med PCOS kvinner på1960 tallet veide I gjennomsnitt 68 kg Rebar R 1976 J Clin Invest PCOS kvinner på1990 og 2000tallet har gjennomsnitts BMI = 35 kg/m2 Azziz R 2001 JCEM Legro R 2007 NEJM Kvinner med PCOS følger fedmeepidemien Yildiz BO 2008 JCEM 13 14 Hva er årsaken til fedme hos kvinner med PCOS? PCOS Driver vektoppgang vektøkning Sammenheng mellom BMI og insulinresistens hos kvinner med og uten PCOS – – – Fedme-PCOS Forekomsten av fedme hos kvinner med PCOS følger mønstret av fedme i samfunnet ellers. Moran L 2013 Hum Reprod Sunnere kost Høyere energiinntak Mere “sitte-tid” Fedme er ikke ÅRSAKEN=(CAUSE) til PCOS men bidrar til utviklingen og den kliniske presentasjonen av PCOS Høyere BMI hos PCOS kvinner er uavhengig assosiert til – – – – – Oppsummering Teede H 2012 Øker alvorligheten av symptomer Populasjons-basert studie fra Australia, > 7000 kvinner Kvinner mad PCOS vs. kontroll kvinner 15 Høyere energi inntak Lavere fysisk aktivitet Høyere alder Lavere utdanning PCOS-status Fedme og PCOS har uavhengig men additiv negativ effekt på metabolismen Randeva H S et al. Endocrine Reviews 2012;33:812-841 16 17 18 PCOS sykdom eller tilpasning? • PCOS - tilpasning som gått feil? • Positive effekter av PCOS fenotypen? Ofte stilte spørsmål Diagnostikk hos unge kvinner • • • 1. Skal kvinner < 18 år med oligo-amenore (med eller uten hyperandrogenisme) undersøkes med ultralyd, for å stille PCOS diagnose? Diagnostikk Forhøyede hormoner ved utredning Oppsporing av assosierte tilstand / sykdommer Stor uenighet internasjonalt om hvordan man skal angripe: • • • • Screening Diagnostikk Behandling og Oppfølgning Dette diskuteres på «alle» PCOS møter internasjonalt • – – • Diagnostikk hos unge kvinner Viktig med tidlig diagnose for bevisstgjøring om livstil, følgetilstand, risiko Starte opp behandling Kontra: – – – – Ulik helsesystem, tradisjon for screening, helseforsikring, tilgjengelighet Mangel på god evidens. 19 Pro: Stor overlapp mellom normal fysiologi i tenårene og PCOS kriterier/symptomer PCO Kristensen SL 2010 Hum Reprod, Mortensen M 2006 JCEM Hyperandrogenisme Uregelmessig menstruasjon 20 Diagnostikk hos unge kvinner 21 Hormoner og PCOS Prolaktin - 17-OH-progesteron - testosteron 1. Skal kvinner < 18 år med oligo-amenore (med eller uten hyperandrogenisme) undersøkes med ultralyd, for å stille PCOS diagnose? 2. Skal man seponere p-piller for å stille diagnosen PCOS – med det formål å vurdere senere fertilitet og risiko for kardiovaskulære sykdommer? – Ikke grunn å seponere p-piller PCO ved ultralyd hos unge kvinner, uspesifikk funn, det er risk for overdiagnostikk • • • Råd – kost / livsstil /vekttap Behandling – mot akne, blødningsregulering Oppfølgning – Kan og bør gis. Det er det samme med/uten PCOS diagnose Det er god praksis å IKKE gjøre ultralyd us. hos kvinner <18 år med oligo-amenore, for å diagnostisere PCOS. • Hvis kvinnen ikke har graviditetsønske • Ikke har høyt blodtrykk • Trives med p-piller – Det er ikke evidensbasert at tidlig diagnostikk har betydning for fertilitet og kariovaskulær risiko. – Men råd om vekt, kosthold, livstil skal gis og er viktig Det er god praksis å IKKE seponere p-piller, bare med hensikt å stille PCOS diagnose 3. Hvis man finner forhøyet prolaktin hos en kvinne som utredes for PCOS, skal hun henvises til endokrinologisk utredning? – Symptomer på hyperprolaktinemi (HP) ligner på PCOS: – Oligo/amenore, – Hirsutisme – Infertilitet – 2,5% av kvinner med uregelmessig mens og hirsutisme har HP – Diagnostikk og behandling helt forskjellig – PCOS - forhøyet s-prolaktin?? • Rapportert i eldre studier • Ikke bekreftet i nyere studier. – Sikrere PCOS diagnose – Standardisert prøvetaking – Tas høyde for makroprolaktin Kvinner med vedvarende HP skal henvises til endokrinologisk utredning 22 23 24 Hormoner og PCOS Prolaktin - 17-OH-progesteron - testosteron 4. Oppsporing av assosierte tilstand Hormoner og PCOS Prolaktin - 17-OH-progesteron - testosteron Ved hvilken nivå av forhøyet s-17-OH-progesteron skal kvinnen henvises til utredning av NCAH? • • • • • • • • NCAH/ «late onset» AH er utelukkingsdiagnose; hyperandrogenisme, anovulasjon Symptomene ligner på PCOS 0,6% av danske kvinner Glintborg 2004 Fertil Steril Behandling forskjellig – korrekt diagnose viktig! 17-OH-progesteron >10nmol/L ACTH test gen test (mutasjon i CYP21) 17-OH-progesteron >10nmol/L skal tas på morgenen i follikulær fase Prevalensen av NCAH varierer i ulike populasjoner (0.7% i Danmark) Viktig mhp prenatal rådgivning, diagnostikk 5. Ved hvilken nivå av forhøyet testosteron skal en kvinne under PCOS utredning, utredes for androgen produserende tumor? Prevalensen av androgenproduserende tumor er 0.3% blant kvinner med hyperandrogene symptomer T2D 6. Skal pre- og/eller postmenopausale kvinner med PCOS, uten kjente risikofaktorer screenes for T2D? – PCOS er assosiert med – – – – – – Sjelden tilstand, gjennomgang av case reports: Ved forhøyet total s-testosteron - 2 x øvre normalverdi (5-6 mmol/l) Eller ved raskt innsettende hyperandrogene symptomer skal kvinnen utredes videre. Kvinner med 17-OH-progesteron > 10nmol/L skal henvises til endokrinologisk utredning 25 Overvekt Abdominal fedme Insulinresistens (65-80%) Glukoseintoleranse Hyperinsulinemi Type 2 diabetes – Er PCOS en risikofaktor i seg selv for å utvikle type2 diabetes? 26 Oppsporing av assosierte tilstand T2D Metaanalyse av >12000 kvinner Moran et al. 2010 Hum Reprod Update •Økt prevalens av T2D blant kvinner med PCOS OR 4.00 etter justering av BMI •255 PCOS kvinner ved «follow-up» 10 år senere 17% hadde T2D Gambiere 2012 Diabetes •Screeningen kan enkelt gjøres med HbA1c •Screenes med 1-3 års mellomrom Det er god praksis å foreta systematisk, tidlig oppsporing av T2D hos alle PCOS kvinner Oppsporing av assosierte tilstand 27 Oppsummering Hypertensjon / dyslipidemi 7. Skal kvinner med PCOS og uten kjente risikofaktorer for CVD, systematisk screenes for hypertensjon og / eller dyslipidemi? Er PCOS et selvstendig risikofaktor for HT? • Flere studier finner en assosiasjon mellom PCOS og hypertensjon og dyslipidemi men det er ikke korrigert for risikofaktorer som alder, BMI, røyk, insulinresistens og etnisitet • Det er uavklart om PCOS per se årsaker HT • Markører for CVD er økt hos PCOS, men det er ikke vist at CVD er økt i denne gruppen • • • • • • Overvekt / fedme – stor betyding for utvikling av PCOS Prevalens: 14 -17% Forsiktig med diagnostikk < 19 år ↑ prolaktin, ↑ 17-OH progesteron og skal utredes videre ↑ testosteron x 2 normalverdi • T2D skal oppspores og behandles aktivt både hos pre- og postmenopausale PCOS kvinner PCOS kvinner uten kjente risikofaktorer for CVD, trenger ikke screenes gjentatte ganger for hypertensjon og dyslipidemi 28 29 30 PCOS og psykisk helse /QoL PCOS og psykisk helse/QoL Kvinner med PCOS har økt forekomst av PCOS Kontroller Angst Depresjon Negativ “body-image” “Body-image” Egenverdi Prediktorer for angst og depresjon Økt forekomst av N = 5431 N = 21724 Har kvinner med PCOS økt risiko for – matchet for alder og kjønn – fra helseforsikringsdatabasen i Taiwan Deeks AA Hum Reprod 2011 PCOS og graviditet Social phobia Suicide attempts 1. 2. 3. 4. HR for PCOS vs. kontroller •Depresjoner •Angstlidelser •søvnforstyrrelser 1.30 1.39 1.50 Tidlig spontan abort? Hypertensjon i graviditet/PE? Svangerskapsdiabetes? Fortidig fødsel? JH Hung PloS One 2014 Acne, hirsutism, høy BMI, insulin resistens er assosiert med depresjon Deeks AA 2011 Hum Repr Barry J 2011 JSOG 31 32 PCOS og risiko for spontanabort Økt risiko •3-4 x risiko: 30-50% vs. 10-15% i den generelle populasjonen •PCOS diagnostisert i 40-80% av kvinner med habituell abort Balen 1993, Homburg 1998, Regan 1990, Watson 1993, Regan 1989, Gray 2000, Jakubowicz 2002 and 2004 •I studier der man justerer for BMI og infertilitets årsak •Eller i populasjons baserte studier Prevalens av graviditetskomplikasjoner hos PCOS Resultater • Spontanabortraten var ikke økt hos PCOS kvinner • Metformin reduserte ikke forekomsten av spontanaborter • Metformin økte • graviditetsraten • “take –home-baby” raten • Sigrun Kjøtrøds studie 2011 Ikke økt risiko 33 54% vs. 40% 42% vs. 29% p = 0.006 p = 0.01 38 % vs. 29% p = 0.04 N=112 • LBR Wang 2001, Winter 2002, Koivunen 2008 Morin-Papunen L. JCEM 2012 Kjøtrød S HumRep 2011 34 35 36 PCOS og graviditetskomplikasjoner Svangerskapsdiabetes (GDM) Populasjon basert cohort-studie Tvilling graviditeter Populasjons basert cohort-studie • Insidensen øker på verdensbasis • PCOS økt risiko for GDM (24%) Vanky 2010 JCEM Tone S. Løvvik 2015 BJOG 446 barn født av kvinner med PCOS diagnose vs. 41484 barn født av kvinner uten PCOS diagnose 3787 PCOS vs. 1191336 kontroller • Kvinner med PCOS + GDM vs. “bare” GDM have more • • • • PE GDM «Very preterm birth» Mekonium aspirasjon OR 1.45 2.32 2.21 2.02 – HT/PE – Fortidig fødsel – Hyperbilirubinemi CI 95% (1.24 - 1.69) (1.88 - 2.88) (1.69 – 2.90) (1.13 - 3.61) (16% vs. 4% ) p = 0.02 ( 25% vs. 12%) p = 0.06 (25% vs. 8%) p = 0.007 Alshammari A 2010 JFMNM Økt forekomst av: Roos N 2011 BMJ 37 38 Metformin - hvor står vi i dag? Metformin • • • • • • • • For/mot hva? Når? Til hvem? Hvor mye? •preterm fødsel •sectio •intrauterin fosterdød (p=0.08) WHO kriteria: •Fastende p-glukose ≥ 7.0 mmol/L •2-h p-glukose ≥ 7.8 mmol/L Justert for BMI, alder, paritet, utdanning og røyking 39 Metformin - infertilitetsbehandling Oral anti-diabetic drug Treatment of type-2 diabetes In use since the 1960s Water soluble biguanide • • • • • Time to peak concentration 1-3h Bioavailability 50-60% Accumulates in erythrocytes Not metabolized Excreted unchanged through kidneys • Elimination half life – – Infertilitets behandling? I graviditet som forebygging av svangerskapskomplikasjoner? I graviditet som behandling av GDM? Profylakse behandling av metabolsk syndrom? 40 PCOS kvinner med tvilling graviditet – hvordan går det? – – Glomerular filtration (passive) Tubular secretion (active) From erythrocytes 17 h From serum 6 h • Metformin er ikke bedre enn placebo til å forebygge spontan aborter • Metformin øker ovulasjons- og graviditetsraten sammenlignet med placebo • Metformin er like effektiv som clomiphen citrat for “take home baby” • Hos kvinner med BMI >30 er CC bedre enn metformin for “take home baby” Eggløsningsstimulering Metformin kan brukes for å øke ovulasjonsraten hos kvinner med BMI < 30 CC og metformin bør kombineres hos kvinner med BMI > 30 French lilac – Galega officinalis 41 42 Metformin - i graviditet Metformnin i graviditet Metformin og teratogenisitet Human studies – 1st trimester of pregnancy • Metformin er ikke godkjent i graviditet • Bør seponeres når graviditet påvises • Svangerskapsdiabetes hos PCOS behandles etter rådende retningslinjer for behandling av svangerskapsdiabetes ellers. • Metformin i graviditet som forebygging av svangerskapskomplikasjoner er på “forskningsstadiet”. • Metformin passerer placenta – påvist i terapeutiske konsentrasjoner I navlesnor • Metformin konsentrasjonen er høyere i – navlevene vs. maternell serum – navlearterie vs. maternell serum p = 0.017 p = 0.033 Vanky E Fertil&Steril 2015 • Mekanismen for metformin-transport gjennom placenta er ikke kjent – OCT er ikke transport mekanismen i placenta (i motsetning til lever og nyre) Tertti K 2010 Cassina M Hum Reprod Update 2014 Gilbert C Fertil Steril 2006 43 44 45 PregMet studien Resultater – primære endepunkter Tromsø Metformin Bodø The PregMet Study Trondheim Prospektiv, randomisert, norsk multisenter studie 2005 - 2009 Ålesund Bergen Haugesund Stavanger Placebo Lillehammer Hønefoss Drammen 95% CI P-verdi N = 135 N = 135 Preeklampsi 10/135 (7.4) 5/135 (3.7) -1.7 to 9.2 0.18 Preterm fødsel 5/135 (3.7) 11/135 (8.2) -10.1 to 1.2 0.12 Ny GDM 22/125 (17.6) 21/124 (16.9) -8.6 to 10.2 0.87 “Composite endpoints” 35/135 (25.9) 33/135 (24.4) -8.9 to 11.3 0.78 Ikke som vi har tenkt oss…… Kristiansand 46 47 48 Metformin – senabort og fortidig fødsel Metformin – senabort og fortidig fødsel Sammenslåtte data og «per protokoll» analyser Placebo N=129 PregMet1 studien Uke • “Per protokol” analyser • Sammenslåtte data fra Pilot studien PregMet studien Det er ikke evidens for metformin behandling av gravide PCOS kvinner Metformin N=125 Pilot studien 17 21 30 31 32 32 34 34 34 35 36 36 36 PregMet study 22 29 31 36 36 Uke Pilot study 35 36 36 P = 0.001 Vanky E 2012 AOGS 49 Metformin treatment of pregnant PCOS women and prevention of late miscarriage and preterm birth The PregMet2 study RCT 2012-2016 1000 PCOS kvinner 52 50 51 PregMet 2 - Nordisk RCT • • • • Karolinska Norrlands U.S Uppsala U.S. Örebro U.S Stockhlom Umeå Uppsala Örebro Prof. Angelica Linden Hirschberg Prof. Marie Bixo Prof. Inger Sundström-Poromaa Dr. Izabella Jawad • Landspitalin Reykjavik Dr. Berglind Steffensen • • • • • • • • • St.Olavs Hospital Haukeland U.S. Skien Ålesund Tønsberg Drammen Lillehammer Bodø Hønefoss Trondheim Bergen Skien Dr. Tone S. Løvvik Dr. med. Francisco Real Dr. Solveig Thorarinnsdottir Dr. Sissel Hjelle Dr. Renata Zabielska Dr. Kristin Voss Hestvold/ Guri Gjerdalen Dr. Ann Hilde Berg Dr. Frida Andræ Dr. Gabor Bunford 53 Oppsummering • PCOS per se øker ikke risikoen for spontanabort • PCOS har økt risiko for o GDM o PE o Preterm fødsel selv etter justering for BMI • 1/4 kvinner med PCOS får patologisk OGTT / svangerskapsdiabetes • OGTT i tidlig graviditet og ved uke 28!!! • Metformins rolle i graviditet er uavklart • Stor Nordisk RCT pågår 54 What are their problems? What are their problems? • Irregular menstruations Overweight • ”Spotting bleedings” • Amenorrhea Oligo-amenorrhea: – Primary (seldom) – Secondary – Centralized adiposity (apple-shape) – ”Male type” of fat distribution – Problems with weight reduction Menstrual cycles > 35 dager < 10 bleedings/year BMI: kg/m2 BMI >25 overweight eszter.vanky@ntnu.no 55 What are their problems? BMI >30 adiposity 56 Ferriman-Gallwey score 57 What are their problems? Hirsutism – increased male-type of hair pattern – – – – – Infertility Chin Upper lip Abdomen Tights Breasts – primary – secondary Former pregnancy? Pregnancy outcome? Ferrimann-Gallaway score > 6 Removes facial hair 1x/week 58 • F-G score > 8 is considered as hirsute • In some literature in European women F-G score > 6 59 60 How to recognize PCOS? 4H • Habitus – over weight, centralized adiposity • Hirsute – beard, moustache • Hair – male type of hair loss Family history Patients history Increased incidence of – – – – – – • • • • • • Over weight Hypertonia CVD Type 2 DM Infertility Early male boldness Early - late menarche? Menstruation pattern? Weight development Life style? Life style changes? Correlation between weight gain and symptoms? Cosmetic treatment ? • Hud (skin) – acne, acanthosis nigricans 61 62 Examination Blood tests At your office Blood samples on day 1-3 of the cycle – – – – Weight Height Blood pressure Inspection of skin/hair Treatment – HbA1c – ALAT – Kreatinin – Prolactin – FSH – TSH Blood tests (Vaginal ultrasound of the ovaries) (Fasting blood tests) – – – – Testosterone – SHBG – 17-OH-progesteron If on the “pill” consider to stop it, if testing is absolutely necessary 64 63 There is no ”magic pill” Pharmacologic treatment Life style changes Kolesterol HDL Triglyceride Cosmetic 65 66 Life style • Reduced calorie intake – low carbo? – Stop soft drinks – 3 main meals, 2 small meals Cosmetic treatment • Oral contraceptives (Yasmin, Diane) SHBG Laser – Acne – Hirsutisme, takes 6-12 month to clinical effect/result – Bleeding regulation • Regular physical activity – 3 x 40 min brisk walk, cycling swimming/week – Go, walk, climb • Gestagens (Primolut-N) • Weight reduction – As little as 5% weight reduction can be decisive!! • Vitamin-A • Tetracycline • ”Fruktsyre” preparater – Induce bleeding, ”protects” the endometrium – Ca 4 x year if amenorrhoea • Metformin – Reducing testosterone – More regular menstruation – Slowly increase up to 850 mg x 3/ day or 1000mg x 2/day – Always with food intake – Inform about transient, “benign” gastrointestinal side effects 67 68 Kvinner som har født fortidig Tina Eilertsen BJOG 2011 Preterm group n = 114 Term group n = 127 P - verdi PCO 58 (50.9) 42 (33.1) 0.01 Oligoanovulation 16 (14.0) 10 (7.9) 0.12 Hyperandrogenism 36 (31.2) 19 (15.0) < 0.01 PCOS 29 (25.4) 18 (14.2) 0.03 70 Pharmacological treatment 69
