11.2 Systemisk behandling mot spridd icke operabel sjukdom

Version 10/12 2015
11.2 Systemisk behandling mot spridd icke operabel sjukdom
Om en patient bedöms ha nytta av onkologisk behandling bör metastasutredning göras med
helkroppsundersökning (DT thorax-buk-hjärna alternativtFDG-PET).
Biopsi bör normalt tas för diagnosbekräftelse men det finns fall då diagnosen står klar ändå.
Detta gäller t.ex. om en patient som opererats för malignt melanom har en metasasutbredning
som stämmer med sjukdomen samtidigt som S-100 är förhöjt. Om BRAF-analys inte utförts
tidigare av patientens melanom bör detta göras omgående (äldre arkiverat tumörmaterial är
användbart men biopsi från aktuell metastas är att föredra).
Behandlingsupplägg bör förankras på multidisciplinär konferens.
Det finns fortfarande ett stort behov av bättre behandlingsmetoder, och kliniska prövningar med
ytterligare nya läkemedel pågår. Om patienten kan inkluderas i enstudie bör han eller hon
erbjudas deltagande.
När systemisk behandling övervägs är det viktigt att potentiella biverkningar vägs mot förväntad
behandlingsnytta. I vissa fall är det bäst att avstå från terapin, vilket leder till att det palliativa
teamet tidigt får en central roll.
Ett flertal nya läkemedel har under senare år introducerats vid avancerad melanomsjukdom. Ett
av dessa preparat är ipilimumab, två är PD1-hämmare (nivolumab och pembrolizumab) och de
övriga två är kinashämmare (vemurafenib och dabrafenib). De två sistnämnda läkemedlen
blockerar BRAF, som är hyperaktiverat på grund av en mutation och som aktiverar en signalkedja
i cellen som leder till celldelning.
Systemisk behandling vid avancerad melanomsjukdom omfattar:
 Immunterapi
 Perorala signalhämmare
 Cytostatikabehandling
11.2.1 Immunterapi
Ospecifik immunterapi inkluderar behandling med interferoner och interleukiner. Den specifika
immunterapin kan delas upp i aktiv och passiv terapi. Vaccinering räknas som aktiv terapi medan
behandling med antikroppar och T-celler hör till passiv terapi. Den immunterapi som används
utanför studie mot avancerad melanomsjukdom i Sverige idag är ipilimumab och PD1-hämmarna
nivolumab och pembrolizumab (se nedan).
11.2.1.1 Immunstimulerande antikroppar
Rekommendation
En patient med generaliserat kutant eller mukosalt malignt melanom i gott allmäntillstånd (WHO
0–1) bör övervägas för primärbehandling med nivolumab eller pembrolizumab i palliativt syfte.
Om patienten fått annan behandling inklusive ipilimumab i första linjen bör han eller hon även
inför andra linjens behandling övervägas för terapi med PD1-hämmare.
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad B
PD1-hämmare
Det finns två antikroppar, nivolumab och pembrolizumab, som hämmar PD1 och som efter
EMA-godkännande bedömts av TLV. Nivolumab rekommenderas sedan september 2015 av NTrådet för behandling av avancerat malignt melanom. Denna rekommendation kan komma att
ändras framöver beroende på pågånde prisförhandlingar. Jämförande studier med nivolumab och
pemrolizumab saknas, men läkemedlen bedöms av aktuella myndigheter som jämförbara ur
effektivitets- och toxicitets-synpunkt.
PD1 är förkortning för programmerad dödscellsreceptor 1 och har liknande funktion som
CTLA-4. PD1-hämmarna verkar dock i ett senare skede i T-cellens utveckling än ipilimumab.
Biverkningsmönstret är detsamma vid denna immunterapi som för ipilimumab men med färre
grad 3–4-biverkningar.
Genomförda studier, som inte inkluderat patienter i dåligt allmäntillstånd, visar att anti-PD1antikropparna verkar snabbare och medför fler objektiva responser samt en längre överlevnad än
ipilimumab. Under förutsättning att biverkningarna är tolerabla ges PD1-antagonisterna, till
skillnad från ipilimumab, till dess att sjukdomsprogress konstateras. I vissa studier har man dock
valt att avbryta behandlingen för de som fortfarande behandlas efter 2 år. Det är viktigt att beakta
att falsk progress förekommer även vid behandling med antagonistiska PD1-antikroppar.
Nivolumab är registrerat för behandling varannan vecka (3mg/kg) och pembrolizumab var tredje
vecka (2mg/kg).
Till grund för godkännandet av nivolumab ligger en fas I-studie med olika tumörtyper och två fas
III-studier. I den ena av dessa (CheckMate 066) randomiserades patienter med icke BRAFmuterade tumörer till behandling i första linjen med nivolumab versus dakarbazin. För den
antikroppsbehandlade gruppen var den progressionsfria överlevnaden i median 5.1 månader,
andelen objektiva responser 40 % (varav 8 % kompletta) och 1-årsöverlevnaden 73 % (1). I den
andra studien (Checkmate 037) lottades patienter som fått etablerad terapi (ipilimumab och vid
förekomst av BRAF-mutation även BRAF-hämmare) till behandling med nivolumab eller
kemoterapi (dakarbazin eller paklitaxel + karboplatin). Frekvensen objektiva responser var 32 %
(varav kompletta 3 %) för den antikroppsbehandlade gruppen medan 1-årsöverlevnad och
progressionsfri överlevnad ännu ej rapporterats (2).
Även godkännandet av pembrolizumab baseras på en fas I–studie och två randomiserade studier.
I den ena studien (fas II-studien Keynote 002) undersöktes värdet av pembrolizumab-behandling
för patienter som fått ipilimumab. Medan patienterna i experimentarmarna fick pembrolizumab i
låg (2 mg/kg) respektive hög (10 mg/kg) dos fick patienterna i standardbehandlingsgruppen
cytostatika (flera olika regimer användes). I lågdosgruppen (den enligt indikation godkända
dosen) var den progressionsfria överlevnaden i median 2,9 månader och andelen objektiva
responser 21 % (varav 2 % kompletta) medan data för 1-årsöverlevnad ännu ej är tillgängliga (3).
I den andra randomiserade studien (fas III-studien Keynote 006) som också var tre-armad
jämfördes behandling varannan respektive var tredje vecka med pembrolizumab i den högre
doseringen (10 mg/kg) med ipilimumab. Tidigare ipilimumab-behandling var ett
exklusionskriterium och vid dosering av PD1-hämmare var tredje vecka (det enligt indikation
godkända intervallet) var andelen objektiva responser 33 % (varav 6 % kompletta) och 1årsöverlevnaden 68 % (4).
För ingen av ovanstående fyra registreringsgrundande studier med PD1-hämmare har
totalöverlevnaden rapporterats. Dock kommer aldrig den sanna effekten på totalöverlevnad att
kunna fastställas eftersom patienterna som fått etablerad behandling i studierna i många fall
korsat över och fått PD1-hämmare efter progress. Som framgår ovan så fungerar behandlingen
väl i såväl första som i andra linjen och då även efter progress på ipilimumab-behandling. Vidare
är PD-1 hämmarna verksamma såväl för patienter med BRAF-muterad som icke BRAF-muerad
cancer. Förhoppningen att PDL1 skulle kunna fungera som en prediktiv faktor för
behandlingseffekt har inte infriats vid malignt melanom. Patienter med högt PDL1-uttryck i
tumören tycks dock ha större sannolikhet att svara på behandling än de med lägre uttryck.
Ipilimumab
Ipilimumab är en human antikropp som stimulerar kroppens immunsvar genom att binda till
cytotoxiskt lymfocytantigen 4 (CTLA-4) och hämma en negativ kontrollmekanism för
cytotoxiska T-celler. Ipilipumumab stimulerar därför cytotoxiska T-celler.
I en fas III-studie gavs ipilimumab (3 mg/kg var 3:e vecka) i andra linjen till patienter med gott
allmäntillstånd. För första gången någonsin sågs en signifikant överlevnadsfördel av systemisk
behandling hos malignt melanom-patienter och signifikant fler av de patienter som fick
ipilimumab levde efter två år (5). I en annan fas III- studie gavs dakarbazin med eller utan
ipilimumab i första linjen. Den grupp som fått antikroppsbehandling levde signifikant längre (11
månader jämfört med 9 månader) (6). Om låg dos ipilimumab är lika effektiv som hög dos
undersöks i en fas III-studie (www.clinicaltrials.gov).
Ipilimumab rekommenderas för behandling i både första och andra linjen.
Administration av ipilimumab är i sig inte förenad med akuta risker, men den kan leda till
immunrelaterade biverkningar som t.ex. hudutslag, kolit, hypofysit och hepatit. Det är viktigt att
dessa biverkningar upptäcks och behandlas tidigt och noggrann uppföljning av patienter via
kontaksköterska rekommenderas. Biverkningsrisken innebär att endast kliniker som har
erfarenhet av denna typ av behandling bör använda ipilimumab. Om en patient visar tecken till
denna typ av biverkningar är det viktigt att behandlande läkare omgående kontaktar en
specialiserad klinik, eftersom de kan kräva snabb insättning av högdos steroidbehandling enligt
algoritm.
Då toxiciteten är högre för ipilimumab än för PD1-hämmarna samtidigt som PD1-hämmarna är
effektivare än ipilimumab är dessa att föredra (se ovan). Nyttan av ipilimumab efter progress efter
behandling med PD-1 hämmare är ej klarlagd.
Falsk progress förekommer vid såväl ipilimumab-behandling som vid behandling med PD1hämmare, och framför allt för ipilimumab brukar svaren vara sena.
11.2.2 Perorala signalhämmare
11.2.2.1 BRAF-hämmare
Rekommendation
Hos patienter med generaliserat hudmelanom bör tumörer analyseras om förekomst av BRAFV600-mutation. En patient med generaliserat malignt melanom som har BRAF-mutation bör om
möjligt få behandling med vemurafenib eller dabrafenib i palliativt syfte.
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad B
Upptäckten att aktiverande BRAF-mutationer är vanliga och ger en hyperaktivitet av en
signalkedja i cellen och ökad celldelning i hudmelanom har lett till ett stort intresse av att
undersöka effekterna av BRAF-inhibitorer (kinashämmare). En förutsättning för behandling är
den BRAF-mutation (oftast V600E eller V600K), som finns hos 40-50 procent av alla
hudmelanom. Hos yngre patienter är mutationen vanligare än hos äldre. BRAF-mutationer i
akrala lentiginösa och mukosala melanom är ovanligare (7) och den vanligaste formen av
ögonmelanom, uveala melanom, är inte muterad (8).
I en fas II-studie (BRIM 2) av BRAF-hämmaren vemurafenib gav behandlingen objektiva
responser hos över hälften av patienterna. I en följande fas III-studie (BRIM 3) jämfördes
standardbehandling med dakarbazin med vemurafenib. 50 procent av de patienter som fick
vemurafenib svarade med objektiv respons jämfört med 5 procent av de som fick dakarbazin.
Såväl den progressionsfria som den totala överlevnaden var signifikant längre för vemurafenibjämfört med dakarbazin-behandling (9).
Vanliga biverkningar av vemurafenib-behandling är hudutslag, håravfall, muskelvärk och
ljuskänslighet. Patienterna måste kontrolleras för ökad uppkomst av
keratoakantom/skivepitelcancer i huden.
En annan BRAF-hämmare (dabrafenib) har visat likvärdig effekt med vemurafenib med en
progressionsfri överlevnad på 7 månader i en fas III-studie (10). Till skillnad från vemurafenib är
inte ljuskänslighet en vanlig biverkan. Däremot medför dabrafenib-behandling ofta feber vilket
inte är fallet med vemurafenib.
11.2.2.2 MEK-hämmare
Resultaten från en nyligen avslutad studie med MEK-hämmaren trametinib (METRIC) visar att
substansen förlänger såväl den progressionsfria som totala överlevnaden signifikant jämfört med
konventionell cytostatikabehandling (8). Läkemedlet är godkänt i USA sedan maj 2013 och i
Europa sedan juli 2014. En annan MEK-hämmare som nyligen är registreradär cobimetinib.
11.2.3 Cytostatikabehandling
Rekommendation
Behandling med dakarbazin och temozolomid bör vara förstahandsval och ger 10–20 procents
respons med 3–6 månaders duration.
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad C
För en patient med generaliserat malignt melanom som inte är inkluderbar i behandlingsstudie är
systemisk behandling med temozolomid i 5-dagarsschema ett vedertaget behandlingsalternativ.
Evidensnivå II
Rekommendationsgrad C
I första hand bör dock behandling med BRAF-hämmare och PD1-hämmare övervägas.
Till patienter i gott allmäntillstånd och med avancerad sjukdom i behov av symtomlindring kan
kombinationskemoterapi och/eller andra linjens behandling övervägas.
Evidensnivå III–IV
Rekommendationsgrad D
Med cytostatikabehandling uppnår man objektiv respons i ca 20 procent av fallen. Ingen förlängd
total överlevnad vid behandling med cytostatika är påvisad i genomförda studier.
Med introduktionen av immunterapi och proteinkinashämmare bör cytostatika främst användas
som andra eller tredje linjens behandling.
11.2.3.1 Dakarbazin
Effekten av alkylerande cytostatika är mest välstuderad. Triazenderivatet dakarbazin (DTIC) har
sedan en lång tid tillbaka utgjort hörnstenen vid cytostatikabehandling av malignt melanom. Då
DTIC använts (vanligen 1 000 mg/m2 var 3:e vecka) som enda medel erhålls objektiv respons
hos 10–20 procent av patienterna, och några få procent av patienterna uppnår komplett
remission. Remissionstiden begränsar sig vanligtvis till 3–6 månader (11).
11.2.3.2 Temozolomid
Temozolomid är en peroral analog till DTIC som skiljer sig från DTIC genom att inte aktiveras
metaboliskt i levern och passerar även blodhjärnbarriären.
En randomiserad fas III-studie vid metastaserande malignt melanom ger samma totalöverlevnad
för dakarbazin som för temozolomid. Temozolamid gav dock signifikant bättre progressionsfri
överlevnad (12) och dessutom bättre livskvalitet (13). Temozolomid givet 5 dagar i rad (200
mg/m2 och dag) i fyraveckorsschema är lika effektivt som mer frekvent behandling (14).
11.2.3.3 Övriga cytostatika
Andra cytostatika, givna som enskilda läkemedel, som ger responser hos upp till 20 procent av
patienterna är nitrosoureaföreningar, platinumpreparat, vinka-alkaloider och taxaner (11).
Toxiciteten för dessa preparat är dock något högre än för DTIC och temozolomid.
Nab-paklitaxel i första linjen medförde signifikant bättre progressionsfri överlevnad än
dakarbazin i en fas III-studie (14).
11.2.3.4 Kombinationskemoterapi
För patienter i gott allmäntillstånd och med uttalade symtom kan kombinationskemoterapi ibland
ge en bättre palliation. Det finns ett stort antal randomiserade fas III-studier med
kombinationskemoterapi, ibland i kombination med eller alternerande med immunoterapi (11,
15). I dessa studier har man inte kunnat visa någon överlevnadsvinst, men väl en ökad responsrat,
dock till en kostnad av ökad toxicitet. Lämpligt läkemedel att lägga till dakarbazin eller
temozolomid kan vara karboplatin AUC 6 eller cisplatin i fraktionerad behandling. Ett annat
behandlingsalternativ kan vara karboplatin och paklitaxel (16).
11.2.3.5 Andra linjens behandling
Möjligheten för respons på andra linjens behandling med cytostatika är vanligtvis lägre än hos
obehandlade patienter. Trots detta kan ytterligare cytostatikabehandling ibland övervägas hos
patienter med gott allmäntillstånd.
11.2.4 Möjliga framtida behandlingar
11.2.4.1 Terapeutiska vacciner
Malignt melanom är den cancerform för vilken flest vaccinstudier har rapporterats, men studierna
rör i första hand adjuvant terapi (se adjuvantavsnittet, kapitel 9.4).
Ett vaccin uppbyggt av allogena T-cellslinjer har registrerats i Kanada för patienter med
avancerad sjukdom efter det att en fas III-studie visat bättre livskvalitet för de patienter som
vaccinerades jämfört med den grupp som fick kemoterapi (17).
11.2.4.2 Autologa T-celler
Tumörreaktiva lymfocyter kan extraheras från metastaser och därefter mångfaldigas.
Expansionsprocessen tar några veckor varefter cellerna infunderas tillbaka till patienten. Det har
visat sig att sannolikheten för tumörrespons ökar om höga doser kemoterapi ges innan Tcellsinfusionen. Dessutom har intravenös behandling med cytokinen IL-2 i höga doser ingått i de
flesta studieprotokoll.
Objektiva responser på runt 50 procent har uppnåtts bland patienter i gott allmäntillstånd som
varit refraktära för andra behandlingar (18, 19). Det går att ytterligare förbättra
behandlingseffekten genom att lägga till helkropps-stråbehandling, men till priset av ökad
toxicitet (9).
Världen över pågår ett 20-tal studier med autologa T-celler, med totalt 800 patienter (20). Någon
fas III-studie har ännu inte genomförts (men en pågår) med detta resurskrävande koncept.
11.2.4.3 Immunstimulerande genterapi
I en fas III-studie sågs en signifikant bättre responsduration för patienter som fick intratumorala
injektioner med onkolytiskt virus (T-VEC) jämfört med den grupp som fick subkutana
injektioner med cytokinen GM-CSF (21).
11.2.4.4 Immunstimulerande antikroppar i kombinationsbehandling
En randomiserad fas III-studie har undersökt kombinationen ipilimumab + PD-1-hämmare
jämfört med singelbehandling med antingen ipilimumab eller PD-1-hämmare (CheckMate 67).
Den progressionsfria överlevnadeni kombinationsarmen var 11.5 månader i median medan
toxiciteten var uttalad för denna terapi med en frekvens av grad 3-4-biverkningar på 55% (22).
Konceptet ipilimumab i kombination med vemurafenib har visat sig vara för levertoxiskt (23)
men studier pågår med ipilimumab + dabrafenib. Vidare undersöks om PD1-hämmare + per
orala signalhämmare är en bra behandling.
11.2.4.5 Pågående akademiska studier i Sverige
I Uppsala pågår (våren 2014) en fas I/II-studie i vilken patienter med generaliserat malignt
melanom får immunterapi i sista linjen. Patienterna får fyra injektioner i en metastas med ett
försvagat adenovirus. Detta virus fungerar som vektor för genen, kodande den kostimulatoriska
molekylen CD40L. Förhoppningen är att denna immunstimulerande genterapi ska ge upphov till
ett terapeutiskt systemiskt immunsvar.
I Stockholm behandlas patienter med avancerat malignt melanom med autologa T-celler och
dendritiska celler laddade med autologt tumörlysat och NYESO1 peptid (MAT02).
I en pågående studie i Stockholm (TarZel) ges sekventiell behandling med erlotinib och
vemurafenib till patienter som progredierat på behandling med BRAF- +/- MEK-hämmare.
De senare av dessa tre studier är öppen och rekryterar patienter från hela landet.
11.2.4.6 Kombinationsbehandlingar med BRAF- och MEK-hämmare
I en fas III-studie (COMBI-v) förbättrades den progressionsfria överlevnaden signifikant, med
kombinationen MEK- (trametinib) och BRAF-hämmare (dabrafenib) jämfört med monoterapi
med vemurafenib, och en median på 11 månader uppnåddes. De objektiva responserna uppgick
till 64 procent med kombinationsbehandlingen och vissa biverkningar var mindre uttalade i
kombinationsgruppen, framför allt frekvensen av skivepiteltumörer i huden (24, 25).
I en annan fas III-studie (COMBI-d-studien) behandlades patienter i första linjen åter igen med
dabrafenib + trametinib alternativt dabrafenib som singelbehandling. I den grupp som fick
kombinationsbehandling var totalöverlevnaden i median 25 månader, vilket var signifikant bättre
jämfört med de som endast fick dabrafenib (26). En annan regim med BRAF- + MEK-hämmare
som utvärderats i en potentiellt registreringsgrundande studie (fas-III) är vemurafenib +
cobimetinib. Den progressionsfria överlevnaden för kombinationsbehandlingen var 9.9 månader i
median vilket liksom totalöverlevnaden (sekundärt effektmått) var signifikant bättre jämfört med
den grupp som endast fick vemurafenib. Även i denna studie var det färre patienter i
kombinationsgruppen versus den grupp som fick standardbehandling som utvecklade
skivepiteltumörer (27, 28).
Sedan september 2015 är kombinationsbehandling godkänd av EMA gällande dabrafenib och
trametinib och sedan november gällande vemurafenib och cobimetinib.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L, et al. Nivolumab in
previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med. 2015;372(4):32030.
Weber JS, D'Angelo SP, Minor D, Hodi FS, Gutzmer R, Neyns B, et al. Nivolumab versus
chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4
treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet
Oncol. 2015;16(4):375-84.
Ribas A, Puzanov I, Dummer R, Schadendorf D, Hamid O, Robert C, et al.
Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for ipilimumab-refractory
melanoma (KEYNOTE-002): a randomised, controlled, phase 2 trial. Lancet Oncol.
2015;16(8):908-18.
Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al. Pembrolizumab
versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. N Engl J Med. 2015;372(26):2521-32.
Flaherty KT, Robert C, Hersey P, Nathan P, Garbe C, Milhem M, et al. Improved survival
with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med. 2012;367(2):107-14.
Sondak VK, Sosman JA. Results of clinical trials with an allogenic melanoma tumor cell
lysate vaccine: Melacine. Semin Cancer Biol. 2003;13(6):409-15.
Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd DR, et al. Final
version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol. 2009;27(36):6199206.
Dudley ME, Yang JC, Sherry R, Hughes MS, Royal R, Kammula U, et al. Adoptive cell
therapy for patients with metastatic melanoma: evaluation of intensive myeloablative
chemoradiation preparative regimens. J Clin Oncol. 2008;26(32):5233-9.
McArthur GA, Chapman PB, Robert C, Larkin J, Haanen JB, Dummer R, et al. Safety and
efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and BRAF(V600K) mutation-positive melanoma
(BRIM-3): extended follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. Lancet Oncol.
2014;15(3):323-32.
Besser MJ, Shapira-Frommer R, Treves AJ, Zippel D, Itzhaki O, Hershkovitz L, et al.
Clinical responses in a phase II study using adoptive transfer of short-term cultured tumor
infiltration lymphocytes in metastatic melanoma patients. Clin Cancer Res.
2010;16(9):2646-55.
Middleton MR, Grob JJ, Aaronson N, Fierlbeck G, Tilgen W, Seiter S, et al. Randomized
phase III study of temozolomide versus dacarbazine in the treatment of patients with
advanced metastatic malignant melanoma. J Clin Oncol. 2000;18(1):158-66.
Kiebert GM, Jonas DL, Middleton MR. Health-related quality of life in patients with
advanced metastatic melanoma: results of a randomized phase III study comparing
temozolomide with dacarbazine. Cancer Invest. 2003;21(6):821-9.
Patel PM, Suciu S, Mortier L, Kruit WH, Robert C, Schadendorf D, et al. Extended
schedule, escalated dose temozolomide versus dacarbazine in stage IV melanoma: final
results of a randomised phase III study (EORTC 18032). Eur J Cancer. 2011;47(10):147683.
(http://meetinglibrary.asco.org. , ASCO 2014, Hersh et al).Final overall survival from a
phase 3 trial of nab-paclitaxel versus dacarbazine (DTIC) in chemotherapy-naive patients
with metastatic melanoma.
Garbe C, Eigentler TK, Keilholz U, Hauschild A, Kirkwood JM. Systematic review of
medical treatment in melanoma: current status and future prospects. Oncologist.
2011;16(1):5-24.
Rao RD, Holtan SG, Ingle JN, Croghan GA, Kottschade LA, Creagan ET, et al.
Combination of paclitaxel and carboplatin as second-line therapy for patients with
metastatic melanoma. Cancer. 2006;106(2):375-82.
Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB, et al. Improved
survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med.
2010;363(8):711-23.
Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O'Day S, M DJ, Garbe C, et al. Ipilimumab plus
dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med.
2011;364(26):2517-26.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
Kilic E, Bruggenwirth HT, Verbiest MM, Zwarthoff EC, Mooy NM, Luyten GP, et al. The
RAS-BRAF kinase pathway is not involved in uveal melanoma. Melanoma Res.
2004;14(3):203-5.
Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward M, et al. Dabrafenib
in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised
controlled trial. Lancet. 2012;380(9839):358-65.
http://meetinglibrary.asco.org. ASCO 2014, Kaufman et al, Primary overall survival (OS)
from OPTiM, a randomized phase III trial of talimogene laherparepvec (T-VEC) versus
subcutaneous (SC) granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) for the
treatment (tx) of unresected stage IIIB/C and IV melanoma.
Larkin J, Hodi FS, Wolchok JD. Combined Nivolumab and Ipilimumab or Monotherapy in
Untreated Melanoma. N Engl J Med. 2015;373(13):1270-1.
Ribas A, Hodi FS, Callahan M, Konto C, Wolchok J. Hepatotoxicity with combination of
vemurafenib and ipilimumab. N Engl J Med. 2013;368(14):1365-6.
Weber J, Atkins M, Hwu P, Radvanyi L, Sznol M, Yee C. White paper on adoptive cell
therapy for cancer with tumor-infiltrating lymphocytes: a report of the CTEP
subcommittee on adoptive cell therapy. Clin Cancer Res. 2011;17(7):1664-73.
Robert C, Karaszewska B, Schachter J, Rutkowski P, Mackiewicz A, Stroiakovski D, et al.
Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl
J Med. 2015;372(1):30-9.
Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, Levchenko E, de Braud F, Larkin J, et al.
Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant
melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet.
2015;386(9992):444-51.
Larkin J, Ascierto PA, Dreno B, Atkinson V, Liszkay G, Maio M, et al. Combined
vemurafenib and cobimetinib in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med.
2014;371(20):1867-76.
Atkinson, SMR, 2015, Improved overall survival (OS) with cobimetinib (COBI) +
vemurafenib (V) in advanced BRAF-mutated melanoma and biomarker correlates of
efficacy),.