Remissrunda 2 – Nationellt vårdprogram för

Transcription

Remissrunda 2 – Nationellt vårdprogram för Melanom
Den nationella vårdprogramgruppen för Melanom har arbetat fram en ny version av
nationellt vårdprogram för melanom som inkluderar 6 bilagor. Bilagan Familjära
melanom finner ni på
http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/hud-ochogon/vardprogram/, den publicerades 2016 och är inte med vid denna remissrunda,
övriga bilagor inkluderas i denna remissversion.
Remissrunda 2 riktar sig till landstingens linjeorganisationer och huvudmän för
kommentarer gällande organisatoriska och ekonomiska konsekvenser av innehållet i
vårdprogrammet. Uteblivet svar från en organisation tolkas som ett accepterande.
Respektive landsting/region ansvarar för att skicka in remissynpunkter senast
2017-04-01.
Skicka remissvaret till:
RCC norr:
RCC Stockholm Gotland:
RCC syd:
RCC sydöst:
RCC Uppsala Örebro:
RCC väst:
katja.vuollet@vll.se
ann-sofi.oddestad@sll.se
och mona.ridderheim@sll.se
rccsyd@skane.se
annika.asketun@regionostergotland.se
carina.b.bodin@akademiska.se
nvp@rccvast.se
Under remissrunda 1 fick professionen, samt patientföreträdare möjlighet att
kommentera och ge synpunkter på innehållet. Den föreliggande versionen av
vårdprogrammet är reviderad med hänsyn till dessa synpunkter.
På vårdprogramgruppens vägnar,
Hanna Eriksson
Ordförande, vårdprogramgruppen för Melanom
Landstingens och regionernas
nationella samverkansgrupp
inom cancervården
Malignt melanom
Nationellt vårdprogram
Januari 2017
Versionshantering
Datum
Beskrivning av förändring
2017-01-31
Inför remissrunda 2
Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av
Regionala cancercentrum i samverkan ÅÅÅÅ-MM-DD.
Beslut om implementering tas i respektive region/landsting i enlighet med
överenskomna rutiner.
Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum sydöst.
Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda
ner på www.cancercentrum.se.
Nationellt vårdprogram Hudmelanom
ISBN: 978-91-87587-44-3
Januari 2017
2
Innehållsförteckning
1.
Inledning................................................................................................ 8
1.1
Vårdprogrammets giltighetsområde ............................................. 9
1.2
Förändringar jämfört med tidigare version .................................... 9
1.3
Standardiserat vårdförlopp (SVF) ................................................ 9
1.4
Evidensgradering .................................................................... 10
1.4.1
Grad av rekommendationer ...................................................... 10
2.
Mål med vårdprogrammet ...................................................................... 11
3.
Bakgrund och orsaker ............................................................................ 12
4.
5.
3
3.1
Bakgrund ............................................................................... 12
3.1.1
Ålder ..................................................................................... 13
3.1.2
Lokalisation ............................................................................ 13
3.1.3
Överlevnad ............................................................................. 14
3.2
Orsaker .................................................................................. 14
3.3
Riskfaktorer för primära melanom ............................................. 14
3.3.1
Riskfaktorer för multipla primära melanom ................................. 15
3.4
Ärftlighet ................................................................................ 15
Primär- och sekundärprevention .............................................................. 17
4.1
Livsstilsfaktorer....................................................................... 17
4.2
Yttre riskfaktorer ..................................................................... 17
4.3
Primärprevention .................................................................... 17
4.4
Sekundärprevention ................................................................ 18
4.5
Screeening ............................................................................. 19
Symtom och tidig utredning .................................................................... 20
5.1
Praktiska råd vid klinisk diagnostik ............................................ 20
5.2
Symtom och kliniska fynd ........................................................ 20
5.2.1
Signaler om malignitet ............................................................. 20
5.3
Anamnes, klinisk undersökning ................................................. 21
5.3.1
Dermatoskopi ......................................................................... 21
5.4
Vid avskriven misstanke ........................................................... 22
5.5
Kliniska melanomtyper ............................................................. 22
5.5.1
Tidig diagnostik av de olika melanomtyperna .............................. 22
5.6
Ingång till SVF ........................................................................ 22
5.6.1
Välgrundad misstanke – kriterier för start av utredning
enligt SVF .............................................................................. 22
6.
7.
4
5.7
Utredning av misstänkt melanom med eller utan start av
SVF ....................................................................................... 23
5.8
Diagnostik och behandling av melanom hos gravida och
barn ...................................................................................... 23
5.8.1
Graviditet och melanom (inklusive hormonell
substitution och p-piller) .......................................................... 23
5.9
Behandling av metastatiskt melanom hos gravida ....................... 24
5.9.1
Melanom hos barn ................................................................... 25
5.9.2
Behandling och överlevnad ....................................................... 26
5.10
Diagnostik och handläggning av övriga melanom ........................ 27
5.10.1
Mukosala melanom .................................................................. 27
5.10.2
Melanom med okänd primärtumör ............................................. 27
5.10.3
Ögonmelanom ........................................................................ 28
Diagnostik ............................................................................................ 29
6.1
Utredning enligt SVF ................................................................ 29
6.2
Excision av pigmenterade hudförändringar ................................. 29
6.2.1
Diagnostisk excision ................................................................ 29
6.2.2
Biopsier ................................................................................. 29
6.3
Remissuppgifter vid primär utredning av melanom ...................... 30
6.3.1
Råd vid praktisk diagnostik ....................................................... 30
6.4
Diagnosbesked ....................................................................... 31
Kategorisering av tumören ..................................................................... 33
7.1
Patologins roll i den diagnostiska processen ................................ 33
7.2
Anvisningar för provtagarens hantering av provet ....................... 34
7.2.1
Generella anvisningar .............................................................. 34
7.2.2
Hudpreparat ........................................................................... 34
7.2.3
Sentinel node (portvaktskörtel/SN) ........................................... 34
7.3
Anamnestisk remissinformation ................................................ 35
7.4
Klassificering av tumören ......................................................... 36
7.4.1
Primärt melanom .................................................................... 36
7.4.2
Utvidgad excision .................................................................... 36
7.4.3
Sentinel node biopsi (portvaktskörtelbiopsi/SNB) ........................ 37
7.4.4
Terapeutisk lymfkörtelutrymning ............................................... 37
7.4.5
Mutationsanalys ...................................................................... 37
7.4.6
TNM-klassifikation och stadieindelning ....................................... 37
7.4.7
Dysplastiskt nevus .................................................................. 41
8.
Multidisciplinär konferens (MDK) ............................................................. 42
9.
Kirurgisk behandling .............................................................................. 44
9.1
Primär kirurgisk behandling ...................................................... 44
9.2
Sentinel node biopsi (portvaktskörtelbiopsi/SNB) ........................ 46
9.3
Lymfkörtelutrymning ............................................................... 48
9.3.1
Fjärrmetastasering .................................................................. 49
9.3.2
Inguinal lymfkörtelutrymning .................................................... 49
9.3.3
Axillutrymning ........................................................................ 50
9.3.4
Utrymning i huvudhalsområdet ................................................. 50
9.4
Kirurgi vid lokoregionalt återfall ................................................ 51
9.4.1
Återfall i det primära ärrområdet ............................................... 52
9.4.2
Satellitmetastaser och in-transit-metastaser ............................... 52
9.4.3
Isolerad hyperterm perfusion (isolated limb perfusion,
ILP) och isolerad hyperterm infusion (isolated limb
infusion, ILI) .......................................................................... 53
9.5
Omvårdnad och rehabilitering efter kirurgi ................................. 53
9.5.1
Kirurgi med hudtransplantat ..................................................... 53
9.5.2
Lymfödem .............................................................................. 54
10. Systemisk onkologisk behandling ............................................................ 55
10.1
Adjuvant /postoperativ systemisk behandling ............................. 55
10.1.1
Adjuvant interferonterapi ......................................................... 55
10.1.2
Övrig adjuvant immunterapi ..................................................... 56
10.1.3
Adjuvant behandling med kinashämmare ................................... 56
10.1.4
Adjuvant cytostatikabehandling................................................. 57
10.2
Systemisk behandling vid spridd, icke operabel sjukom................ 57
10.2.1
Immunterapi .......................................................................... 58
10.2.2
Perorala signalhämmare ........................................................... 62
10.2.3
Cytostatikabehandling ............................................................. 63
10.2.4
Möjliga framtida behandlingar ................................................... 65
11. Strålbehandling ..................................................................................... 67
5
11.1
Adjuvant/postoperativ strålbehandling ....................................... 67
11.2
Palliativ strålbehandling ........................................................... 68
11.2.1
Strålbehandling med konkomitant systemisk behandling .............. 68
11.3
Behandling av hjärnmetastaser ................................................. 70
11.4
Omvårdnad och rehabilitering efter systemisk
behandling eller strålbehandling ................................................ 71
12. Palliativ vård och insatser ....................................................................... 73
13. Omvårdnad och rehabilitering ................................................................. 74
13.1
Psykosociala aspekter vid melanom ........................................... 74
13.2
Lagstöd .................................................................................. 75
13.3
Kontaktsjuksköterska .............................................................. 75
13.4
Min vårdplan........................................................................... 75
13.5
Aktiva överlämningar ............................................................... 75
13.6
Fortlöpande cancerrehabilitering ............................................... 76
13.6.1
Regelbunden behovsbedömning för patienter och
närstående ............................................................................. 76
13.6.2
Grundläggande och specialiserad rehabilitering ........................... 76
14. Egenvård .............................................................................................. 77
14.1
Kontrollera huden.................................................................... 77
14.2
Att hitta nya melanom snabbt ................................................... 77
14.3
Nationella riktlinjer .................................................................. 78
14.4
Rökning ................................................................................. 78
14.5
Alkohol .................................................................................. 78
14.6
Komplementär och alternativ medicin ........................................ 78
14.7
Fysisk aktivitet........................................................................ 78
15. Uppföljning ........................................................................................... 79
15.1
Riskfaktorer för uppkomst av melanom ...................................... 81
15.2
Risk för lokoregionala och generella återfall ................................ 82
15.3
Råd för uppföljning av melanomopererade patienter med
risk för lokoregionala återfall .................................................... 82
15.3.1
Uppföljning (oavsett riskkategori) ............................................. 82
15.3.2
Undersökning ......................................................................... 83
15.3.3
Riskbedömning ....................................................................... 83
15.3.4
Information ............................................................................ 83
16. Underlag för nivåstrukturering ................................................................ 84
17. Kvalitetsregister .................................................................................... 85
17.1
Kvalitetsindikatorer och målnivåer ............................................. 85
18. Referenser ............................................................................................ 87
19. Vårdprogramgruppen ............................................................................ 106
6
19.1
Vårdprogramgruppens sammansättning .................................... 106
19.2
Vårdprogramgruppens medlemmar .......................................... 106
19.2.1
Nationella vårdprogramgruppen för melanom ............................ 106
7
19.3
Adjungerade författare ............................................................ 107
19.4
Jäv och andra bindningar ........................................................ 108
19.5
Vårdprogrammets förankring ................................................... 109
1. INLEDNING
I Sverige diagnosticeras cirka 4000 invasiva maligna melanom (melanom) i
huden årligen och nästan lika många förstadier till sjukdomen. En liten andel
av patienterna har melanom med okänd primärtumör eller melanom
lokaliserade till slemhinnorna eller ögat. Varje år avlider över 500 patienter av
melanom i Sverige.
Melanompatienterna handläggs initialt ofta inom öppenvården. Uppföljning
även vid lokaliserad sjukdom, större kirurgi inklusive portvaktskörtelkirurgi
liksom utredning och behandling av avancerad sjukdom sker inom
specialistsjukvården vanligen vid de större sjukhusen i Sverige.
Tidig upptäckt och kirurgiskt borttagande av melanom är fortfarande
avgörande för prognosen i sjukdomen. Vid misstanke eller stark (välgrundad)
misstanke om melanom ska utredning ske med diagnostisk excision,
teledermatoskopisk konsultation eller remiss till hudspecialist.
För hudmelanom finns även ett standardiserat vårdförlopp (SVF) framtaget,
som gäller från och med maj 2016 och avser välgrundad misstanke.
Den histopatologiska bedömningen vid melanom är många gånger
komplicerad, avgörande för korrekt handläggning och prognos samt omfattar
allt oftare molekylär patologi.
I januari 2017 publicerades en uppdaterad stadieindelning för melanom som
planeras att implementeras från och med januari 2018 i Sverige.
Utvecklingen av nya terapier, som inkluderar målsökande läkemedel och
immun check-point hämmare, har gått mycket snabbt för melanom och har
markant förlängt tiden till återfall och förbättrat överlevnaden vid
metastaserad sjukdom. Durationen av behandlingssvaret varierar dock mellan
patienterna och det saknas fortfarande behandlingsprediktiva markörer.
Detta vårdprogram syftar till att ge nationella riktlinjer för diagnostik,
utredning, behandling och uppföljning av patienter med alla typer av
melanom oavsett ålder. Vårdprogrammet beskriver i första hand godkända
och beprövade behandlingar. Information om pågående kliniska prövningar
finns nu på RCCs hemsida:http://www.cancercentrum.se/samverkan/varauppdrag/forskning/cancerstudier-i-sverige/
Målgruppen för vårdprogrammet är de läkare som har hand om och
behandlar melanompatienter i olika skeden av sjukdomen, de sjuksköterskor
och paramedicinare som vårdar dessa patienter, samt de patologer,
röntgenologer/nuklearmedicinare och kliniska genetiker som är involverade i
utredningen av melanom.
8
1.1
Vårdprogrammets giltighetsområde
Vårdprogrammet omfattar alla patienter med melanom i olika skeden av
sjukdomen och omfattar melanom i huden, ögat och slemhinnor (så kallade
mukosala melanom). Vårdprogrammet innehåller också rekommendationer
avseende handläggningen vid sjukdom hos gravida och barn < 8 år.
1.2
Förändringar jämfört med tidigare version
Den tidigare versionen av vårdprogrammet från 2013 uppdaterades 2014. I
2016 års vårdprogram har följande tillkommit:
•
Utökade avsnitt som avser handläggning av melanom i huvudhalsregionen, utredning och behandling av mukosala melanom,
melanom med okänd primärtumör, samt handläggning av lokaliserad
och avancerad sjukdom vid graviditet och hos barn.
•
Vårdprogrammet omfattar nu hänvisningar till SVF för hudmelanom
och en beskrivning av skillnaden mellan handläggning utanför
respektive inom SVF.
http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/hudoch-ogon/vardforlopp-hud/
•
Gemensamt kapitel för kirurgi vid både primär och avancerad
sjukdom.
•
Kapitlet för onkologisk behandling är uppdaterat bl.a. avseende
rekommendationer både adjuvant och vid spridd, icke-operabel
sjukdom om målsökande läkemedel, immun-checkpoint-hämmare,
samt strålbehandling Nya bilagor har tillkommit: Handläggning av
familjära melanom samt KVAST-dokumentet om melanompatologi.
•
Uppdaterade bilagor: Ögonmelanom, Mukosala melanom, Melanom
hos äldre och bildbilagan Melanom – kliniska fall med dermatoskopi.
•
Kortversionen av vårdprogrammet och patientinformatinen efter
kirurgi har tagits bort.
1.3
Standardiserat vårdförlopp (SVF)
För hudmelanom finns ett SVF framtaget, som gäller från och med maj 2016.
Det finns ingen konflikt mellan innehållet i vårdprogrammet och SVF.
Vårdförloppet beskriver vad som ska göras medan vårdprogrammet utvecklar
hur, samt vilken evidensgrund som finns för åtgärderna i det standardiserade
vårdförloppet.
SVF finns delvis integrerat med texten i vårdprogrammet men kan också
laddas ned i sin helhet från RCC:s webbplats:
http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/hud-ochogon/vardforlopp-hud/
9
SVF uppdateras regelbundet för att överensstämma med riktlinjerna i det
Nationella vårdprogrammet för malignt melanom.
1.4
Evidensgradering
Vid arbetet med vårdprogrammet har Australiensiska och Nya Zeeländska
(ANZ:s) riktlinjer använts som förebild (1). Vårdprogramgruppen har tidigare
fått tillstånd att använda dessa och har även jämfört med andra system.
Riktlinjer från Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU) har inte
använts då dessa framför allt är anpassade till interventionsstudier.
Evidensnivåerna beskrivs i detalj i ANZ:s riktlinjer och skiljer sig åt beroende
på frågeställningarna (intervention, diagnos, prognos, etiologi och screening).
En förenklad nivågradering beskrivs nedan.
• Nivå I En systematisk genomgång av nivå II-studier.
• Nivå II Randomiserade kontrollerade studier eller prospektiva
kohortstudier.
• Nivå III Alltifrån pseudorandomiserade studier till fall-kontroll,
historiska kontroller och retrospektiva kohortstudier.
• Nivå IV Serier av fall eller kohortstudier av patienter i olika
sjukdomsstadier.
Rekommendationerna har sedan graderats från grad A till D utifrån graden av
evidens
1.4.1
•
•
•
•
Grad av rekommendationer
A. Det finns pålitligt stöd för tillämpning av riktlinjerna.
B. Det finns pålitligt stöd för tillämpning av riktlinjerna för de flesta
fallen.
C. Det finns ett visst stöd för rekommendationerna men
uppmärksamhet och medvetenhet om detta bör iakttas vid dess
tillämpningar.
D. Det finns svagt stöd och rekommendationerna måste användas
med försiktighet och omdöme (2-6).
Vissa rekommendationer måste dock göras utan tydligt vetenskapligt
underlag då det saknas studier som direkt tar upp frågeställningen. Vi har då
utgått från indirekta resultat i publicerade studier och från vår samlade
erfarenhet.
10
2. MÅL MED VÅRDPROGRAMMET
Målsättningen med vårdprogrammet är att bidra till en internationellt sett
högklassig och nationellt likvärdig handläggning av patienter med melanom
som följer intentionerna i det tidigare vårdprogrammet från 2013. Vidare
syftar det till att införliva nya rutiner och behandlingar i vården av
melanompatienter och därmed successivt förbättra behandlingsresultat,
överlevnad och livskvalitet. Vårdprogrammet ska ytterst stödja god vård som
är kunskapsbaserad, säker, patientfokuserad, effektiv och som ges i rimlig tid.
Vårdprogrammet har kontinuerligt uppdaterats, speciellt inom de områden
där utvecklingen har varit snabbast och är tydligast för onkologisk systemisk
behandling vid metastaserat melanom. En fortlöpande uppdatering, speciellt
inom området onkologisk systemisk behandling, är en grundförutsättning för
att vårdprogrammet ska reflektera moderna och evidensbaserade
behandlingar som ska komma patienterna likvärdigt till del.
Vårdprogrammets riktlinjer är att betrakta som rekommendationer och utgör
inte föreskrifter. Ytterst får man förutsätta att behandlande läkare känner till
riktlinjerna, men att beslut om behandling sker i samråd med den enskilda
patienten.
11
3. BAKGRUND OCH ORSAKER
3.1
Bakgrund
I Europa tillhör Sverige de länder som har högst insjuknande i melanom i
huden (7).
I Norden är insjuknandet högst i Danmark, Norge och Sverige medan det är
betydligt lägre på Island och i Finland (8).
Melanom är den sjätte vanligast förekommande cancersjukdomen för män
och den femte vanligaste för kvinnor (9). Under år 2014 registrerades 1 813
kvinnor med totalt 1 840 melanom i cancerregistret. 1 855 män registrerades
med totalt 1 912 melanom. Dessutom registrerades totalt 3 212 (1 639 för
män, 1 573 för kvinnor) in situ-tumörer till cancerregistret.
Den åldersjusterade incidensen var 39,7/100 000 hos män samt 35,3/100 000
hos kvinnor (9). Trenden för de 10 senaste åren baserad på den
åldersstandardiserade incidensen är 5,3 % per år för kvinnor och 5 % per år
för män. Dödligheten har under det sista decenniet legat relativt oförändrad
runt 5 % (10).
Figur 1. Åldersstandardiserad incidens och dödlighet per 100 000 för melanom uppdelat
på kön, 1990–2014 (11).
Insjuknandet varierar över tid och med latitud och är nästan dubbelt så hög i
södra Sverige. Den intresserade läsaren kan göra likartade ”cancerkartor” som
de nedan, genom att använda länken:
http://astra.cancer.fi/cancermaps/Nordic (12).
12
Figur 2. Kartor över incidens för melanom uppdelat på män och kvinnor.
3.1.1
Ålder
Medianåldern för melanomdiagnos år 2015 var 63,5 år hos kvinnor och 68 år
hos män (11). Patienter med lentigo maligna melanom (LMM) har högre
insjuknandeålder. Förekomsten av melanom är ovanlig i barnaåren och i
puberteten, och ökar därefter med stigande ålder.
Figur 3. Ålderspecifik och åldersstandardiserad incidens för melanom 1990–2014 (11).
Män
160
Kvinnor
120
80
40
85+
80-84
75-79
70-74
65-69
60-64
55-59
50-54
45-49
40-44
35-39
30-34
25-29
20-24
10-14
5-9
0-4
0
15-19
Åldersstandardiserad incidens per
100000
200
Åldersgrupp
3.1.2
Lokalisation
Lokalisationen av melanom varierar mellan könen (11, 13). Den dominerande
lokalisationen för kvinnor är nedre extremiteter, medan bålen är den
vanligaste lokalisationen hos män.
13
3.1.3
Överlevnad
Överlevnaden vid melanom är relaterad till ett flertal både kliniska och
tumörrelaterade histopatologiska prognostiska faktorer såsom kön, ålder,
mikroskopisk tumörtjocklek enligt Breslow, förekomst av ulceration och
mitoser i tumören (14-16). TNM-klassifikation och stadieindelning baseras på
American Joint Committee on Cancer (AJCC) 2009 (17).
Ett statistiskt prognosinstrument har utarbetats. Instrumentet ger individuella
riskprofiler för patienter med melanom. Beräkningen kan göras manuellt
online genom att välja olika riskfaktorer. Instrumentet resulterar i uppskattad
melanomspecifik överlevnad för 1, 5 och 10 år (18).
3.2
Orsaker
Melanom i huden utvecklas genom malign transformation av melanocyter i
överhudens basala cellager. Benigna nevi kan således ses som markörer för
melanomrisk – men utgör i de allra flesta fall inga prekursorlesioner, det vill
säga, förstadier som utvecklas till hudmelanom (19, 20). Bakomliggande
faktorer kan vara genetiska och yttre riskfaktorer.
Dessa melanom innehåller en stor mängd mutationer, framför allt i melanom
som har uppkommit i solbelyst hud (21). Det stora antalet mutationer leder
till att många av cellernas signalvägar kan aktiveras i melanomtumörer (22).
Flera typer av genmutationer är vanligt förekommande, till exempel
aktiverande mutationer i gener som BRAF och NRAS och inaktivering eller
förlust av tumörsuppressorgener som CDKN2A och PTEN. Av speciellt
intresse är BRAFV600-mutationer som är de vanligaste kända mutationerna i
melanomtumörer (23), och förekomst av BRAFV600 i tumörvävnad är en
förutsättning för svar på behandling med BRAF-hämmare (24, 25).
3.3
Riskfaktorer för primära melanom
Individens risk för melanom påverkas av både genetiska och externa faktorer
som exempelvis solvanor (26-28). Tidig upptäckt av melanom kan förbättras
av att läkare är medvetna om vilka högriskgrupperna är och att dessa
individer informeras om sin risk. Värdet av diagnostiska och förebyggande
insatser är störst vid stor absolut risk, främst hos äldre individer samt hos
yngre och medelålders högriskindivider med en relativ risk minst 5–10 gånger
högre än hos normalbefolkningen. Riskfaktorerna vägs samman i en
övergripande riskbedömning. Vissa genetiska faktorer bidrar självständigt
med hög risk, till skillnad från mera välkända (solbrännskada, röd hårfärg)
som är relativt svaga (fördubblad relativ risk) www.cancer.org.au (29).
14
Tabell 1. Riskfaktorer och riskökning.
Riskfaktor
Riskökning x gånger
Förekomst av melanom hos
förstagradssläkting (utan bekräftad
ärftlighet CDKN2A)
2 x för varje förstagradssläkting.
Särskilt om dessa är unga eller har
haft multipla melanom.
Individer inom bekräftade
melanomfamiljer (CDKN2A+)
Kraftigt ökad risk (> 60 x riskökning)
Genetiska test rekommenderas, se
bilagan Handläggning av individer
inom familjer med familjärt melanom
Tidigare melanom
> 10, störst risk de första 1–2 åren.
Melanocytära nevi 4 x vid ≥ 3 stora
nevi (> 5 mm)
Ökar linjärt med antalet naevi, 3–5 x
vid > 50–100 nevi.
Tidigare annan hudcancer
4x
Ljust hår och ljus hudfärg, ljus
pigmenteringstyp och fräknar
2x
Skattad hög solexponering
1,5–2 x
3.3.1
Riskfaktorer för multipla primära melanom
Riskfaktorer för att få ytterligare melanom (multipla primära melanom)
sammanfaller till stor del med riskfaktorerna för att få ett första melanom (26,
30). De mest studerade och användbara riskfaktorerna för multipla melanom
är melanomärftlighet, förekomst av många särskilt dysplastiska nevi och hos
äldre uttalad solskada, aktiniska keratoser samt anamnes på skivepitelcancer
eller basalcellscancer.
3.4
Ärftlighet
Ärftlighet för melanom i huden förekommer hos 5–10 % av melanomfallen
(31). I Sverige har cirka 10 % av alla familjer med konstaterad
melanomärftlighet mutationer i tumörsuppressorgenen CDKN2A, som ger
ökad risk även för bukspottkörtelcancer och för en del andra cancerformer
(32). Den genetiska orsaken för melanomärftlighet är okänd ide flesta familjer
där ingenCDKN2A-mutation har identifierats (33).
15
Kriterier för familjära melanom
1. Familj med melanom i huden (invasiva eller in situ) hos minst två
sinsemellan förstagradssläktingar* där minst en diagnostiserats före
55 års ålder
2. Familj eller individ med tre eller fler melanom i huden (invasiva eller
in situ) i samma släktgren. Fallen ska sinsemellan vara första-*,
andra- ** eller tredjegradssläktingar***.
3. Familj eller individ med melanom i huden (invasiva eller in situ) i
kombination med bukspottskörtelcancer (adenocarcinom) (tre eller
fler diagnoser krävs) i samma släktgren. Fallen ska sinsemellan vara
första-*, andra-** eller tredjegradssläktingar**.
*
Förstagradssläktingar: Biologiska föräldrar, syskon eller barn till
indexpersonen
** Andragradssläktingar: Biologiska mor/farföräldrar, föräldrars syskon,
syskonbarn och barnbarn till indexpersonen.
*** Tredjegradssläktingar: Biologiska kusiner.
I bilagan ”Handläggning av individer inom familjer med familjärt melanom”
finns ytterligare fördjupning om melanomärftlighet och bakomliggande
genetik, rekommendationer för familjeutredning och genetisk testning samt
vidare om uppföljning och screening av melanomfamiljer.
16
4. PRIMÄR- OCH SEKUNDÄRPREVENTION
4.1
Livsstilsfaktorer
Alla verksamheter inom hälso- och sjukvården bör kunna hantera frågor som
gäller levnadsvanor. Arbetet bör bygga på Socialstyrelsens nationella riktlinjer
för sjukdomsförebyggande metoder för levnadsvanor (34-36).
4.2
Yttre riskfaktorer
Det råder i dag enighet om att ultraviolett (UV) strålning är den viktigaste
omgivningsfaktorn involverad i uppkomst av melanom i huden (27).
Solstrålning är den dominerande UV-källan. UV-strålning från både solen och
solarier har klassats som ett omgivningskarcinogen av WHO. Expositionen
samverkar med kända fenotypiska riskfaktorer som hudtyp, hårfärg, ögonfärg
och antalet nevi. Även en genetisk predisposition har betydelse (37). De
cellulära och biologiska effekterna av både UVA- och UVB-strålning som
bidrar till canceruppkomst innefattar DNA-skador och mutationer, cellulär
tillväxtstimulering, stört immunsystemet och inflammation.
Det är inte ännu kartlagt hur stor den relativa betydelsen av dessa olika
effekter av UV-strålningen är för den slutliga melanomuppkomsten. Moderna
försök i modellsystem talar för att UVA har en större betydelse för melanom
än man tidigare antagit (28).
UV-strålningen är involverad i uppkomsten av majoriteten av melanom i
huden, medan orsakssambandet saknas när det gäller slemhinnemelanom och
är oklart för uveala melanom.
4.3
Primärprevention
Evidens och Rekommendationer
Individuellt anpassade solskyddsråd kan ges baserade på Strålsäkerhetsmyndighetens råd.
Evidensgrad II
Grad B
Användning av solarier i kosmetiskt syfte bör avrådas, särskilt för individer
under 18 år.
Evidensgradering II
Grad C
D-vitaminfrågan bör inte påverka strävan efter att minska UV-exponeringen
i befolkningen.
Solexponering under uppväxten tycks utgöra en särskild risk för
melanomutveckling(38). Solexponering i barndomen är dessutom relaterad till
17
utvecklingen av melanocytära nevi, där ett stort antal nevi är en riskfaktor för
melanom (39).
Ett flertal studier visar att svenskar solar mycket med avsikt att bli bruna. En
internationell studie visar dessutom att svenskar solar mer och har ett mer
solbrunt skönhetsideal än andra nationaliteter (40). Svenskar skyddar sig även
i mindre utsträckning och bränner sig mer i solen än andra nationaliteter (41).
Det finns därför all anledning att påverka människors solvanor så att de beter
sig på ett mindre riskabelt sätt.
Strålsäkerhetsmyndigheten har ansvar för UV-prevention i Sverige. Solråd ges
på deras webbplats, http://www.stralsakerhetsmyndigheten.se/start/Sol-ochsolarier/ (42). Solarieanvändning (10 gånger per år) ger en kraftig riskökning
för melanom, speciellt hos unga kvinnor (43). Från och med juli 2017 föreslås
åldersgräns (18 år) för solarieanvändande i Sverige.
Rådgivning för att minska UV-exponering bör ge information om risker,
såsom tidpunkt på dagen, tid i solen, kläder som skydd, att undvika
brännskador, solarieanvändning samt användning av (44, 45) solskyddsmedel.
Strålsäkerhetsmyndigheten avråder i synnerhet personer under 18 år,
personer med ljus och känslig hud och personer som har många eller stora
födelsemärken att sola solarium. Åtgärder för att minska UV-exponering är
av särskilt stor betydelse för genetiskt predisponerade individer.
UV-index är ett mått på hur stark solens UV-strålning är. Ju högre värde,
desto starkare strålning. SMHI ger en UV-indexprognos för hela landet.
4.4
Sekundärprevention
Evidens och rekommendationer
•
Möjligheter bör ges att få misstänkta hudförändringar undersökta.
Evidensnivå: III
•
Rekommendationsgrad A
Högriskgrupper bör undervisas i självundersökning.
Evidensnivå: III
Rekommendationsgrad: B
Tidig upptäckt av melanom är avgörande för överlevnaden i sjukdomen (46).
Det är därför av största betydelse att individerna är uppmärksamma på
hudförändringar och söker medicinsk bedömning av dessa i ett tidigt skede.
God tillgänglighet i sjukvården är viktig för att underlätta för de
patienter som vill söka för en misstänkt hudförändring. Se även avsnitten 5.6
och 5.7 om SVF.
18
4.5
Screeening
Det finns i dagsläget inte underlag för populationsbaserad screening av
hudcancer inklusive melanom i huden i hela befolkningen. Det pågår inte
några studier med denna frågeställning i Sverige för närvarande. För
hudundersökning och uppföljning vid familjära melanom, se Bilaga
”Handläggning av individer inom familjer med familjärt melanom”.
19
5. SYMTOM OCH TIDIG UTREDNING
Riskfaktorerna för melanom är mestadels väl karaktäriserade i
populationsbaserade studier och kan användas för att bedöma den framtida
risken att utveckla melanom.
Evidensnivå I
5.1
Rekommendationsgrad B
Praktiska råd vid klinisk diagnostik
En omsorgsfull anamnes är mycket betydelsefull för att kunna värdera
misstanken om melanom, speciellt för melanom som saknar utmärkande
egenskaper för melanom eller har ett ovanligt utseende. Patienter som
bedöms ha ökad risk för melanom bör uppmuntras att regelbundet
undersöka hela sin hud med hjälp av spegel eller en närstående och
undervisas om vilka förändringar som kan förekomma vid tidig
melanomutveckling.
5.2
Symtom och kliniska fynd
5.2.1
Signaler om malignitet
Förändring (oftast pigmenterad lesion)
•
Nytillkommen.
•
Ökad storlek.
•
Förändrad färg.
•
Förändrad form.
Symtom
•
Klåda, irritationskänsla eller annan förnimmelse, bestående eller
återkommande i enskild lesion.
•
Krusta, fjällning, rodnad, sårbildning/ulceration, blödning.
Tidig upptäckt har stor betydelse för att minska dödligheten i melanom.
I tre fall av fyra upptäcker patienten själv eller en närstående melanomet och i
många fall sker det vid läkarbesök inom primärvården (47). Hälften av alla
diagnostiska excisioner utförs av primärvårdsläkare. När en läkare, oavsett
specialitet, upptäcker melanomen är de tunnare än om patienten själv
upptäckt dem (48). I en internationell genomgång hade 20–33 % av alla
patienter med melanom vid ett tidigare tillfälle sökt läkare för samma
förändring, vilket antyder att den primära diagnostiken kan förbättras (49).
20
Patienter bör därför uppmanas till att söka åter om en lesion fortsätter att ge
symtom eller förändras, eftersom malign lesion i tidigt skede kan vara svår att
diagnostisera.
5.3
Anamnes, klinisk undersökning
Anamnestiska uppgifter om förändringar och symtom är mycket viktiga och
kan vara vägledande för utredning av även till synes ospecifika lesioner och
omfattar vilka förändringar som har uppträtt i en pigmenterad hudlesion,
symtom från denna och händelseförloppet i tiden (50).
Avvikelser i en lesions utseende, jämfört med normala och patientens övriga
nevi, ska leda till vidare utredning (remiss till hudläkare, teledermatoskopi
alternativt diagnostisk excision).
Hela huden och alla patientens pigmentlesioner ska undersökas i god
belysning. Undersökningen utförs bäst med patienten liggande på brits och
avklädd till underkläderna.
5.3.1
Dermatoskopi
•
Dermatoskopi rekommenderas för läkare som ofta undersöker patienter
med pigmenterade hudförändringar.
Evidensnivå I
•
Digitalfotografering av hudförändringar (helkropps- och
dermatoskopibilder) med dermatoskop och uppföljning av
förändringarna över tid (år) kan fungera som tillägg till klinisk
bedömning och undersökning hos högrisk-individer och patienter med
många och stora (> 5 mm) nevi.
Evidensnivå II
Med dermatoskopi förbättras diagnostiken ytterligare för tränade användare.
Dermatoskopi utnyttjar luppförstoring med polariserat ljus alternativt
immersionsgel och förbättrar möjligheten att se diagnostiska kännetecken hos
pigmenterade hudförändringar, som inte kan ses med blotta ögat (51-53).
Sekventiell digital dermatoskopi kan användas för kort- eller långsiktig
monitorering/uppföljning av en hudspecialist. Kortsiktig monitorering
(intervall på 1,5–4,5 månader, vanligen 3 månader) används för att följa
misstänkta melanocytära lesioner. Långsiktig monitorering (intervall på 6–12
månader) används vid kontroll av högriskindivider (54-57).
21
5.4
Vid avskriven misstanke
Innan misstanken avskrivs ska patienten erbjudas en fullständig
hudundersökning för att man inte ska missa melanom på andra hudområden
än det patienten söker för. Studier har visat att 30 % av de melanom som
diagnostiseras påträffats på en annan del av huden än den lesion patienten
söker för (58).
5.5
Kliniska melanomtyper
Den klassificering av de olika undergrupperna av melanom som förordas av
WHO och som används i dag föreslogs ursprungligen av Wallace Clark (59)
och utgår från särskiljande kliniska, histopatologiska och epidemiologiska
kännetecken och associationer till speciella lokaler i huden. Melanomen
klassificeras som superficiellt spridande melanom (SSM), nodulära melanom
(NM), lentigo maligna melanom (LMM) och akrala lentiginösa melanom
(ALM) (60). Dessutom har spitzoida melanom, nevoida melanom,
desmoplastiska melanom och andra ovanliga melanomtyper tillkommit.
Melanomtyp har framför allt ett värde för beskrivningen av kliniskt förlopp
och utseende men har i sig ingen prognostisk betydelse.
5.5.1
Tidig diagnostik av de olika melanomtyperna
I bildbilagan ”Melanom – kliniska fall med dermatoskopi” finns ytterligare
fördjupning om de olika melanomtyperna och diagnostik av dessa.
5.6
Ingång till SVF
5.6.1
Välgrundad misstanke – kriterier för start av utredning enligt
SVF
Välgrundad misstanke föreligger vid ett eller flera av följande:
•
Klinisk undersökning och/eller anamnes inger stark misstanke om
melanom i huden*.
•
Dermatoskopisk eller teledermatoskopisk undersökning som stärker
misstanke om melanom i huden.
•
Histopatologiskt fynd av primärt melanom i huden, in situ-melanom eller
lentigo maligna melanom.
• Undersökningsfynd talande för melanommetastas.
*Bedömning av vad som är stark misstanke grundas på läkarens kliniska
erfarenhet.
För aktuell version av SVF, se:
22
5.7
Utredning av misstänkt melanom med eller
utan start av SVF
Rekommendationer
Vid misstanke på melanom ska utredning ske med diagnostisk excision,
teledermatoskopisk konsultation eller remiss till hudspecialist.
Vid stark (välgrundad) klinisk misstanke på melanom eller om PAD-svar
visar melanom ska SVF startas.
SVF startas om syftet med utredningen är att ”bekräfta melanom”, det vill
säga om den kliniska misstanken är tillräckligt stark startas SVF.
Stark misstanke om melanom (välgrundad misstanke) är en bedömning som
görs av den läkare som startat SVF och grundas på läkarens kliniska
erfarenhet.
SVF startas inte om syftet med utredningen är att ”utesluta melanom” det vill
säga vid misstanke om melanom.
Vid misstanke om melanom ska utredning ske med diagnostisk excision och
patologbedömning, teledermatoskopisk konsultation eller remiss till
hudspecialist, men inte inom ramen för SVF. Se även tabell 5 i avsnittet
”Kirurgisk behandling vid primära melanom”, avsnitt 9.1. I dessa fall startas
SVF om melanomdiagnosen ställs genom histopatologisk undersökning, när
PAD-svar inkommit.
Sammanfattningsvis grundas graden av misstanke på en komplex
sammanvägning av anamnes på riskfaktorer, förändring och symtom samt
kliniskt och dermatoskopiskt utseende.
5.8
Diagnostik och behandling av melanom hos
gravida och barn
5.8.1
Graviditet och melanom (inklusive hormonell substitution och
p-piller)
•
Nevi eller nytillkomna hudförändringar under en graviditet och som
inger misstanke om melanom ska undersökas.
Evidensnivå III
•
Melanom hos en gravid kvinna behandlas efter tumörstatus, det vill säga
som för en icke-gravid kvinna.
Evidensnivå III
23
Rekommendationsgrad C
Inget i litteraturen talar för att nevi ska ändra sin biologiska karaktär under
graviditeten och nevi som genomgår förändring eller tydligt
melanommisstänkta förändringar ska därför alltid undersökas och handläggas
på samma sätt som hos icke-gravida (61-63).
Melanom utgör nästan hälften (46 %) av alla diagnostiserade cancerformer
under graviditet i Sverige (64, 65). Incidensen uppnår omkring 2,8–5 per
100 000 graviditeter (66). Den totala överlevnaden skiljer sig inte mellan
gravida kvinnor med melanom jämfört med icke-gravida kvinnor med
melanom i fertil ålder (65, 67-69). Ingen skillnad i överlevnad har heller
konstaterats mellan kvinnor som blir gravida efter sin melanomdiagnos
jämfört med de kvinnor som inte genomgått graviditet (70).
Det finns inga skäl att avråda från en ny graviditet vid diagnos av så kallade
tunna (T1) melanom där risken för återfall är mycket liten.
Rekommendationen att vänta med en graviditet vid högrisk melanom ökar
möjligheterna att följa upp patienten för ett eventuellt återfall i melanom (67,
71, 72). Kvinnor i fertil ålder som har primärbehandlats för melanom bör
informeras fullständigt om sin prognos när de överväger en graviditet (65, 6773).
5.9
Behandling av metastatiskt melanom hos
gravida
Rekommendationer
Gravida kvinnor med melanom ska diskuteras och handläggas vid en
multidisciplinär konferens (MDK), vilket särskilt gäller vid avancerad
sjukdom.
Handläggning vid avancerat melanom hos gravida bör diskuteras på MDK i
samråd med gynekolog för monitorering av graviditeten samt för
ställningstagande till sectio.
Den samlade erfarenheten av nya melanombehandlingar, det vill säga,
målsökande läkemedel och immun-checkpoint-hämmare, är begränsad vid
metastatiskt melanom hos gravida kvinnor och dessa rekommenderas
vanligen inte vid graviditet. Det finns en fallrapport som beskriver
singelbehandling med BRAF-hämmaren vemurafenib vid metastaserat
BRAF-muterat melanom under den sista trimestern av graviditeten där
patienten initialt svarade på behandlingen och ett friskt barn förlöstes (74).
Cytostatikabehandling rekommenderas inte under första trimestern på grund
av ökad risk för kongenitala missbildningar och är inte alls eller mycket
begränsat studerat vid graviditet (75).
Strålbehandling vid graviditet kan innebära risk för barnet vilken bl.a. är
korrelerad till stråldosen, strålfältets närhet till fostret och gestationsåldern
(75).
24
En internationell multicenter-fallkontrollstudie som jämfört barn till mödrar
som diagnostiserats med cancer under graviditeten med barn till mödrar utan
cancer visade inga skillnader mellan dessa grupper avseende kognitiv,
kardiologisk eller generell utveckling tidigt under uppväxten, oavsett om
mödrarna fått någon form av behandling (cytostatika, kirurgi, strålbehandling
eller kombinationer där av eller inte (76).
5.9.1
Melanom hos barn
Melanocytära förändringar som exciderats hos barn där man har
malignitetsmisstanke bör undersökas av en patolog med erfarenhet av
melanomdiagnostik under uppväxtåldern.
Evidensnivå IV
Melanom är mycket ovanligt i barnaåren. Sjukdomen uppträder vanligen efter
puberteten (10–14 år) och incidensen ökar därefter med ökande ålder.
En fördubbling av antalet ungdomsmelanom (< 20 år) noterades i Sverige
1973–1992 (77), men tycks ha minskat under följande period 1993–2002 (78).
En svensk studie har visat en två gånger högre incidens av melanom hos barn
som bor i södra delen av Sverige jämfört med dem i norra delen (79).
Tabell 2. Antal fall av melanom hos barn i Sverige 2000–2015.
Ålder
Antal
0–9 år
5
10–14 år
14
15–19 år
119 (varav 41 pojkar och 78 flickor)
Primära melanom hos barn kan uppstå från baddräktsnevi (giant congenital
melanocytic nevi) vilka finns hos cirka 1 av 20 000 nyfödda (80).
Livstidsrisken för malign omvandling av dessa nevi är 2–20 % och uppträder
då oftast före puberteten (81, 82). Ärftlighet för melanom och förekomsten
av ökat antal pigmentnevi är riskfaktorer för utveckling av melanom även hos
patienter under 18 års ålder (82, 83).
Spitz nevi (spol- och epiteloidcellsnevi) är relativt vanliga hos barn och har ett
benignt förlopp trotts flera histopatologiska likheter med melanom (84). Det
finns fortfarande inga säkra diagnostiska kriterier som definitivt skiljer
lesioner i detta spektrum, som inkluderar helt godartade Spitz nevi, atypiska
Spitz tumörer och spitzoida melanom (85, 86). Atypisk Spitz tumör är
förknippad med en hög grad av positiva portvaktskörtelbiopsier/sentinel
node-biopsier (SNB) (41 %), paradoxalt nog utan sjukdomsprogression (84,
25
87). Därför finns idag inga rekommendationer för SNB i dessa fall (87, 88),
som bör diskuteras på MDK.
5.9.2
Behandling och överlevnad
•
Principer för behandling och uppföljning av melanom hos vuxna kan
användas hos barn.
Evidensnivå III
•
SNB hos barn rekommenderas på samma sätt som för vuxna vid
melanom.
Evidensnivå III
•
Föräldrar bör informeras om att överlevnaden hos barn är minst
likvärdig och troligen bättre än hos vuxna med samma
sjukdomsstadium.
Evidensnivå III
Grunden för behandlingen är kirurgisk för barn och följer
behandlingsrekommendationerna hos vuxna.
Den relativa sällsyntheten av melanom i barndomen omöjliggör prospektiva
studier av behandling och överlevnad hos barn. Den största retrospektiva
studien på barn hittills kommer från the National Cancer Data Base i USA,
som fått sina fall från sjukhusregister. Den beskriver den demografiska och
kliniska bilden av melanom hos 3 158 unga patienter i åldrarna 1–19 år, åren
1985–2003. Den visar att såväl regional som generell metastasering är
vanligare vid diagnos hos barn 1–9 år jämfört med barn 15–19 år (89).
Förklaringar som ges är:
a. Fördröjd diagnostik hos små barn på grund av en låg medvetenhet om
möjlig melanomdiagnos.
b. Åldersrelaterade biologiska skillnader.
c. En överrepresentation av patienter med mer avancerad sjukdom hos en
sjukhusbaserad population.
Trots att man ofta finner en mer avancerad sjukdom vid diagnos hos barn än
hos vuxna så är överlevnaden densamma eller eventuellt bättre (90, 91).
I en fallkontrollstudie där man jämförde melanom hos patienter under 21 år
med äldre patienter var 5-årsöverlevnaden och 10-årsöverlevnaden lika hög
och inte signifikant olika för de bägge grupperna. 5-årsöverlevnaden var 91 %
för personer under 21 år jämfört med 86 % för äldre patienter. Motsvarande
siffror för 10-årsöverlevnaden var 89 % jämfört med 79 %. I de fall SNB var
gjord fann man positiva körtlar hos 44 % av de yngre patienterna och hos
29 % av de vuxna. Skillnaden var dock inte statistiskt signifikant på grund av
litet antal observationer (92).
26
SNB anses vara motiverat hos barn beroende på melanomtjocklek. I sex
rapporterade serier anges positiv SNB finnas i 25–60 % av fallen (92). I ännu
en studie där man jämfört barn med vuxna fann man positiv SNB hos 40 %
av barnen och hos 18 % av vuxna samt inga återfall eller dödsfall hos barnen
men 25 % återfall och 9 % dödsfall hos de vuxna.
5.10 Diagnostik och handläggning av övriga
melanom
5.10.1
Mukosala melanom
För samtliga mukosala melanom, det vill säga slemhinnemelanom som utgår
från vulva, delar av näshålan, glans penis och distala delen av analkanalen, är
evidensnivåerna låga och bör användas med försiktighet.
Evidensnivåer III–IV
Rekommendationsgrad (C–D)
Var god se bilagan ”Mukosala Melanom”
5.10.2
Melanom med okänd primärtumör
Patienter med metastasering av melanom utan uppenbar primärtumör och
eventuell utredning bör diskuteras vid MDK. Utredning av primärtumör bör
ske med ledning av stadium och metastaslokalisation. Om man härefter inte
påvisar primärtumören antas att tumören genomgått en komplett regression.
Evidensnivå IV
Rekommendationsgrad D
Melanom är en av de tumörformer där den primära tumören inte alltid kan
påvisas. Tumören kan ha en ovanlig lokalisation som till exempel i ögat eller
mukosalt, men i de flesta fallen har den primära tumören sannolikt angripits
och försvunnit efter det att kroppens immunsystem aktiverats i huden (93,
94). Sannolikt förekommer total regress/tillbakabildning hos 10–20 % av
melanomen även om man bara diagnostiserat metastasering utan känd
primärtumör i cirka 5 % av alla fall. Partiell regress av melanom beskrivs i 30–
50 % av alla PAD-svar. Två studier har visat att patienter med metastaser och
okänt primärt melanom har en bättre prognos än de som har metastaser och
en känd primärtumör (95, 96). Detta tyder på att en patient med okänd
primärtumör har ett mycket starkt immunsvar mot tumören.
Patienter med metastaserande melanom utan känd primärtumör bör
behandlas enligt principerna för melanom i huden motsvarande stadium.
Detta grundar sig på att majoriteten av patienterna kan antas ha ickeidentifierade, regredierade hudmelanom och att molekylära karakteristika vid
melanom med okänd primärtumör motsvarar vad som ses vid melanom i
huden. Det kan vara värt att framhålla för patienter och närstående att
27
behandlingen inriktar sig mot den metastatiska sjukdomen och att en ickeidentifierad primärtumör inte utgör någon ytterligare risk, samt att prognosen
generellt är gynnsammare vid en okänd primärtumör (95, 96).
Mutationsanalys (BRAF och vanligen även cKIT) utförs inför tumörspecifik
behandling.
5.10.3
Ögonmelanom
Ögonsparande behandling är tillgänglig för ögonmelanom. Överlevnaden i
uvealt melanom är densamma oavsett om patienten behandlas med
enukleation eller ögonsparande behandling (brachyterapi) Ögonmelanom är
en komplex och ovanlig form av melanom som bör diskuteras och
omhändertas i samarbete med S:t Eriks Ögonsjukhus där ögonsparande
behandling är tillgänglig.
Evidensnivå II–III
Var god se även bilagan ”Ögonmelanom – Uvealt och konjunktivalt
melanom”.
28
6. DIAGNOSTIK
6.1
Utredning enligt SVF
Se SVF för hudmelanom samt avsnittet ”Symtom och tidig utredning”,
avsnitt 5.6 och 5.7.
6.2
Excision av pigmenterade hudförändringar
•
Komplett excision med 2 mm marginal ner till fettet i underhuden ger
säkrast diagnos av ett misstänkt melanom.
Evidensnivå III
•
I fall där hela förändringen av olika skäl inte har kunnat excideras (till
exempel vid stora förändringar i ansikte, öron, ögonlock, handflator och
fotsulor), bör patienten remitteras till specialistklinik.
Evidensnivå III
6.2.1
Diagnostisk excision
Vid provtagning av pigmenterade hudförändringar bör de avlägsnas i sin
helhet och sändas för histopatologisk undersökning. Snitten ska läggas
vinkelrätt mot hudytan, och för att vara säker på radikalitet rekommenderas
en komplett excision med 2 mm marginal. Excisionsmarginaler större än
5 mm bör undvikas då detta kan påverka det lokala lymfdränaget vid
portvaktskörtelbiopsi vid melanomdiagnos (97, 98). Se även tabell 5, i
avsnittet ”Kirurgisk behandling vid primära melanom, sid 46.
Förändringar på ben och armar bör excideras i extremitetens längdriktning
för att en eventuell senare utvidgad excision ska kunna primärslutas utan
hudtransplantation. Om man är det minsta osäker på om man själv kan
excidera förändringen radikalt, eller på vilken teknik man bör använda, bör
man direkt kontakta specialistläkare för hjälp med diagnostisk excision.
6.2.2
Biopsier
Partiella biopsier rekommenderas inte på grund av att en biopsi inte alltid är
representativ och att stadieindelningen och därmed handläggningen ändras i
20–40 % av fallen om biopsin jämförs med slutligt PAD (99, 100). Ibland går
det inte att excidera hela förändringen av olika skäl, till exempel vid en större
förändring, speciell lokal som ansikte, händer, fötter, anogenitalt samt vid
signifikant annan sjuklighet. Patienten bör i dessa fall remitteras till
specialistklinik. Biopsin bör planläggas noga, gärna med hjälp av
dermatoskop, för att den ska tas i det mest suspekta området. Multipla
29
biopsier ökar förutsättningarna för en adekvat bedömning. En skiss
underlättar både för patologen och för kirurger som kan komma in i ett
senare skede.
Risken vid partiella biopsier är framför allt fel diagnos på grund av att viktiga
histopatologiska kriterier inte kan värderas (symmetri, växtsätt och
periferavgränsning) och medför ofullständig information (101-104).
Den teoretiska risken för att en icke-radikal excisionsbiopsi före utvidgad
excision ökar risken för melanomspridning har generellt förkastats och
randomiserade studier stöder detta (104). Så kallad shave-biopsi ska undvikas
därför att den är ytlig varför en eventuell invasion av en malign tumör inte
kan värderas.
6.3
Remissuppgifter vid primär utredning av
melanom
Vid stark (välgrundad) klinisk misstanke om melanom eller om PAD som
bekräftar diagnosen föreligger ska SVF i första hand startas (se avsnitt 5.6 och
5.7).
Innehåll i remiss till specialist för primär utredning av melanom
Symtom eller fynd som ligger till grund för välgrundad misstanke
•
•
•
•
•
•
•
•
lokalisation och storlek
eventuellt foto
anamnes, ange särskilt när patienten sökte för symtomen eller fynden första
gången, allmäntillstånd och samsjuklighet, tidigare hudcancer, ärftlighet för
hudmelanom eller melanom i familjen, läkemedel (särskilt trombocythämmare
eller antikoagulantia), social situation, eventuella språkhinder eller
funktionsnedsättningar
PAD-svar om sådant finns, inkl. datum för excisionsbiopsin
om relevant: hur patienten fick sitt PAD-besked
kontaktuppgifter för patienten inklusive aktuella telefonnummer
uppgifter för direktkontakt med inremitterande (direktnummer)
vid stark misstanke om melanom eller om PAD bekräftar diagnosen så bör
patienten inkluderas i SVF och remissen märkas med SVF enligt lokala
rutiner.
6.3.1
Råd vid praktisk diagnostik
Oklara biopsisvar och svar som inte stämmer med den kliniska bedömningen
ska diskuteras med patolog och helst i konferensform.
30
6.4
Diagnosbesked
Rekommendationer
•
Patienter bör få saklig information om sjukdomen, dess behandling och
förväntat resultat, så att de kan göra ett grundat ställningstagande till
den behandling som erbjuds.
•
Patienter bör få ett eller flera uppföljande samtal som upprepar och
kompletterar informationen från diagnosbeskedet.
•
Patienten bör få kontaktuppgifter till sjukvården och information om
fortsatt planering.
•
Vid diagnosbeskedet bör patienterna få individuellt anpassad saklig
information. Framgångsrik patientinformation kan mätas i kortare
vårdtid och sjukfrånvaro, postoperativt bättre fysisk aktivitet och
rörlighet, mindre smärtupplevelse och analgetikakonsumtion samt
mindre oro.
•
Alla beslut om utredning och behandling ska ske i samråd med
patienten, och även med de närstående om patienten önskar. Patienter
ska vid behov erbjudas professionell tolk.
Hållpunkter för diagnosbeskedet och uppföljande samtal:
•
Uppmana patienten att ha en närstående med sig. Den närstående har då
möjlighet att efter besöket komplettera med information som patienten
inte har uppfattat eller kunnat ta till sig.
•
Upprätta ”Min vårdplan” i samband med diagnosbeskedet eller säkerställ
på annat sätt att patienten får såväl skriftlig som muntlig information. I
denna ska en rehabiliteringsplan också ingå.
•
Ge information om sjukdomen och behandlingen: förväntat
sjukdomsförlopp, behandlingsmöjligheter, komplikationer och
tidsperspektiv.
•
Ge information om rätten till ny medicinsk bedömning.
•
Ge information om patientföreningar.
•
Ge praktisk information, till exempel vårdavdelning och rutiner kring
undersökningar och behandling.
•
Ta upp påverkan på arbetsförmågan. Berätta om de sjukskrivningsregler
som gäller enligt rekommendationer från Socialstyrelsen samt om olika
högkostnadsskydd.
•
Identifiera patientens sociala nätverk och sociala stöd. Har patienten
kommit ensam, ta reda på om det finns någon som patienten kan
kontakta direkt eller vid hemkomst. Erbjud kontakt med kurator vid
behov.
31
•
Bekräfta känslor. Känslor som att ”detta är inte sant” och ”det händer
inte mig” bör bekräftas under samtalet.
•
Vid krisreaktion: Hjälp patienten att uttrycka sina känslor, oavsett vilka de
är, genom att finnas till hands och lyssna. Kontakta kurator vid behov.
•
Var uppmärksam på självmordstankar. Inom en vecka från
diagnosbeskedet löper cancerpatienter en högre risk för självmord än
normalbefolkningen. Sjukvårdspersonal kan felaktigt tro att det är
riskabelt att ta upp tankar om självmord, medan patienterna ofta
uppfattar det som en lättnad att få prata om det.
•
Vid uppföljande samtal: Komplettera informationen från
diagnosbeskedet. Be patienten att själv berätta vad han eller hon vet om
diagnos och planerad behandling. Komplettera därefter med ytterligare
information.
32
7. KATEGORISERING AV TUMÖREN
7.1
Patologins roll i den diagnostiska processen
Syftet med det histopatologiska utlåtandet är att ge behandlande läkare
information som behövs för optimal behandling och prognosbedömning av
patientens melanom. De viktigaste delarna i den histopatologiska
bedömningen är korrekt diagnos av primärt melanom, tumörens tjocklek,
förekomst av ulceration, mitoser och mikroskopisk bedömning av radikalitet.
Tumörtjockleken är i avsaknad av lymfkörtelstatus den viktigaste
prognostiska faktorn. Mitosindex är näst tumörtjocklek den starkaste
oberoende prognostiska faktorn för melanom ≤ 1,0 mm, och påvisande av en
mitos innebär att tumören klassificeras som pT1b. Förekomst av ulceration
försämrar prognosen oberoende av tumörtjockleken. Tumörtjocklek,
förekomst av ulceration och mitoser är grunden för melanomklassifikationen
enligt AJCC 2009 (17, 105). Nyligen publicerades AJCC 8 2017 som planeras
att implementeras i Sverige från och med januari 2018 (106).
Lymfkörtelmetastasering har stor prognostisk betydelse. Identifiering av en
enda melanomcell i en portvaktskörtel/sentinel node (SN) är tillräckligt för
klassifikation som mikrometastas (105)
Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-1 (MSLT-1) har visat att
melanom med tjocklek 1,2–3,5 mm har förlängd melanomspecifik överlevnad
vid SNB-baserad stadieindelning och handläggning (107).
Påvisande av en preexisterande melanocytär lesion talar för att tumören är
primär och sannolikt utgånget från denna (108).
Histopatologiskt gravt dysplastiska nevi kan vara svåra att säkert särskilja från
in situ-melanom liksom från tunna (T1) melanom och ska excideras radikalt.
Histopatologiskt atypiska melanocytära proliferationer i svårt solskadad hud
kan ha histopatologiska likheter med dysplastiska nevi men ska excideras
radikalt oberoende av graden av dysplasi (109-113).
Histopatologiskt svårdefinierade melanocytära tumörer som atypisk Spitz
tumör/spitzoid tumör med oklar malignitetspotential (STUMP) och
melanocytär tumör med oklar malignitetspotential (MELTUMP) är också
svåra att särskilja från melanom. Klinisk-patologisk korrelation har stor
betydelse vid handläggningen av dessa tumörer, som bör vara individuell.
33
7.2
Anvisningar för provtagarens hantering av
provet
7.2.1
Generella anvisningar
Samtliga preparatet (hudpreparat, SN, terapeutisk lymfkörtelutrymning)
skickas i ett tillräckligt stort kärl med 4-procentig buffrad formalin och med
åtminstone 10 x preparatets volym. Preparatburken skall vara markerat med
patientens namn, personnummer, typ av preparat och lokalisation med
sidoangivelse i relevanta fall.
Preparatet/tumören ska inte skäras igenom.
7.2.2
Hudpreparat
Tunna eller svårorienterade preparat till exempel från ögonlockshud nålas
med fördel på korkplatta. Excisionspreparat kan märkas med sutur. Skiss eller
bild kan eventuellt bifogas.
7.2.3
Sentinel node (portvaktskörtel/SN)
Rapporterat antal SNs i en lymfkörtelregion varierar, men medelantalet är
2,3–3,6 (114, 115). Histopatologisk undersökning utförs vanligtvis på en till
tre SNs från en region. Kirurgen avgör vad som är SN och icke-SN. Om det
finns icke-SNs ska dessa skickas separat
34
7.3
Anamnestisk remissinformation
Remissinformation till patologen:
Vid stark (välgrundad) misstanke om melanom ska patienten inkluderas i SVF
och remissen märkas med SVF enigt lokala rutiner
I samband med den diagnostiska excisionen ska följande anges:
•
frågeställning: melanom? melanom in situ?
•
typ av preparat;
•
hudförändringens lokalisation;
•
hudförändringens storlek, utseende (t.ex. färg, ulceration, krusta,
avgränsning);
•
klinisk resektionsmariginal;
•
anamnes, ange särskilt.
–
–
–
–
–
Hudförändringens utveckling över tid.
Ärftlighet och riskfaktorer.
Annan hudsjukdom i området.
Tidigare ingrepp i området.
Tidigare hudcancer eller annan malignitet.
•
eventuellt foto;
•
uppgifter för direktkontakt med inremitterande (direktnummer).
I samband med utvidgad excision:
•
preoperativ diagnos;
•
om den tidigare diagnostiserade förändringen var radikalt borttagen eller ej;
•
lokalisation med sidoangivelse.
I samband med SNB:
•
•
lokalisation med sidoangivelse;
•
antal portvaktskörtlar/SNs;
•
antal eventuella icke portvaktskörtlar/SNs.
I samband med terapeutisk lymfkörtelutrymning:
•
•
preoperativt påvisade metastaser/palpabla metastaser;
• lokalisation med sidoangivelse.
35
7.4
Klassificering av tumören
7.4.1
Primärt melanom
Obligatoriska uppgifter i en histopatologisk bedömning:
•
Tumörtjocklek enligt Breslow mätt med 0,1 mm noggrannhet.
•
Förekomst av ulceration (ja/nej).
•
Mitosförekomst ska endast anges vid melanom med tjocklek ≤ 1,0 mm
(ja/nej).
•
Radikalitet med angivelse av minsta sidomarginal i mm.
•
Patologisk stadieindelning.
•
Clarknivå.
•
Histopatologisk typ (SSM, LMN, ALM, NM eller annan).
•
Mikroskopiska satelliter (anges endast om förekommande).
Evidensnivå III
•
Om någon av de obligatoriska uppgifterna inte kan bedömas ska detta
anges i utlåtandet.
•
Övriga uppgifter med viss betydelse för prognosen kan anges om
förekommande:
Vaskulär invasion, angiotropism, neurotropism, desmoplasi, preexisterande
melanocytär lesion, uttalade regressiva förändringar, tumörinfiltrerande
lymfocyter.
Evidensnivå III
7.4.2
Utvidgad excision
Rekommendationer
Obligatoriska uppgifter i histopatologiskt utlåtande:
•
Kvarvarande tumör (ja/nej).
•
Radikalitet med angivelse av minsta sidomarginal i mm vid kvarvarande
tumör.
•
Andra relevanta förändringar.
36
7.4.3
Sentinel node biopsi (portvaktskörtelbiopsi/SNB)
•
Totalantal undersökta lymfkörtlar och antal lymfkörtlar med
metastaser.
•
Mått på den största metastasen anges med 0,1 mm noggrannhet,
förutom metastaser med diameter < 0,1 mm som ska anges som
< 0,1 mm.
•
Förekomst av perikapsulär infiltration.
Evidensnivå II–III
Övriga uppgifter med viss betydelse för prognosen som ska anges.
7.4.4
Terapeutisk lymfkörtelutrymning
•
Totalantal undersökta lymfkörtlar och antal lymfkörtlar med metastaser.
•
• Förekomst av lymfkörtelkonglomerat.
Evidensnivå III
7.4.5
Rekommendationsgrad A–B
Mutationsanalys
Mutationsanalys (framför allt BRAFV600 och i vissa fall cKIT) utförs inför
tumörspecifik behandling. I första hand analyseras vävnad från aktuell
metastas. Såväl histopatologiskt som cytologiskt material kan användas (116,
117). Primärtumören kan användas om ingen metastasvävnad finns att tillgå.
SN rekommenderas inte för mutationsanalys på grund av att detta extensivt
undersökta prov ofta innehåller otillräcklig tumörmängd och analysresultatet
kan vara osäkert.
Analysen bör utföras på patologiavdelning med molekylär patologisk
kompetens och med validerad metodologi i enlighet med KVASTdokumentet för molekylär patologi.
7.4.6
TNM-klassifikation och stadieindelning
Grunden för en stadieindelning är den histopatologiska undersökningen av
primärtumören samt klinisk undersökning och vid behov ytterligare
undersökningar. Stadieindelningen avgör i sin tur den rekommenderade
37
behandlingen och uppföljningen av den individuella patienten. Gällande
stadieindelning (tabell 1–2) har antagits av AJCC 7 2009 (17) och
International Union Against Cancer (IUAC) 2009, senast uppdaterad 2011
(105, 106).
38
Tabell 4. Melanom TNM-klassifikation enligt AJCC/UICC 2009 uppdaterad 2011
(17, 105).
T-klassifikation
Tjocklek (mm)
Ulcerationsstatus/mitoser
Tis
Ej tillämplig
Ej tillämplig
T1
≤ 1,0
a: utan ulceration eller mitoser
0/mm2
b: med ulceration eller mitoser
≥ 1/mm2 (1)
T2
1,01–2,0
a: utan ulceration
b: med ulceration
T3
2,01–4,0
a: utan ulceration
b: med ulceration
T4
≥ 4,01
a: utan ulceration
b: med ulceration
N-klassifikation
Antal lymfkörtelmetastaser
Metastatisk börda
N0
0
Ej tillämplig
N1
1
a: mikroskopisk metastas (2)
b: makroskopisk metastas (3)
N2
2–3
a: mikroskopiska metastaser (2)
b: makroskopiska metastaser (3)
c: satellit(er)/in-transitmetastas(er) utan
lymfkörtelmetastaser
N3
≥ 4 lymfkörtelmetastaser
eller körtelkonglomerat eller
satellit(er)/in-transitmetastaser utan eller med
lymfkörtelmetastaser
M-klassifikation
Lokalisation
Serum – LDH
M0
Inga fjärrmetastaser
Ej tillämplig
M1a
Metastas till hud, subkutis
eller lymfkörtelmetastaser
Normalt
M1b
Lungmetastaser
Normalt
M1c
Alla andra viscerala
Normalt
metastaser
Förhöjt
Alla typer av fjärrmetastaser
1 Påvisande av en mitos är tillräcklig oavsett tumörstorlek.
2 Subkliniska mikroskopiska metastaser diagnostiserade efter portvaktskörtelingrepp eller
elektiv lymfkörtelkirurgi.
3 Kliniskt detekterbara metastaser som bekräftas vid terapeutisk lymfkörtelutrymning.
39
Tabell 5. Stadieindelning av hudmelanom enligt AJCC/UICC 2009 uppdaterad 2011
(17, 105).
Klinisk stadieindelning (1)
Patologisk stadieindelning (2)
Stadium T
N
M
Stadium T
N
M
0
Tis
N0
M0
0
Tis
N0
M0
IA
T1a
N0
M0
T1A
T1a
N0
M0
IB
T1b
N0
M0
T1B
T1b
N0
M0
T2a
N0
M0
T2a
N0
M0
T2b
N0
M0
T2b
N0
M0
T3a
N0
M0
T3a
N0
M0
T3b
N0
M0
T3b
N0
M0
T4a
N0
M0
T4a
N0
M0
IIC
T4b
N0
M0
IIC
T4b
N0
M0
III
Alla T
N> N0
M0
IIIA
T1-4a
N1a
M0
T1-4a
N2a
M0
T1-4b
N1a
M0
T1-4b
N2a
M0
T1-4a
N1b
M0
T1-4a
N2b
M0
T1-4a
N2c
M0
T1-4b
N1b
M0
T1-4b
N2b
M0
T1-4b
N2c
M0
Alla T
N3
M0
IIA
IIB
IIA
IIB
IIIB
IIIC
IV
Alla T
Alla N
M1
IV
Alla T
Alla N M1
1 Klinisk stadieindelning inkluderar mikroskopisk klassificering av det primära
melanomet och klinisk eller radiologisk evaluering av metastaserna. Den bör göras efter
komplett excision av det primära melanomet och klinisk bedömning av regionala
lymfkörtlar och fjärrmetastaser.
2 Patologisk stadieindelning inkluderar mikroskopisk klassificering av det primära
melanomet och histologisk information om regionala lymfkörtlar efter partiell (till exempel
portvaktskörtelbiopsi) eller total lymfkörtelutrymning. Patienter i patologiskt stadium 0
eller stadium IA är ett undantag eftersom de inte behöver patologisk bedömning av
lymfkörtlar.
40
7.4.7
Dysplastiskt nevus
Angivelse av dysplasigrad (låggradig/lätt–måttlig, höggradig/grav).
Radikalitet med angivelse av minsta sidomarginal i mm vid höggradig/grav
dysplasi.
Evidensnivå III
41
8. MULTIDISCIPLINÄR KONFERENS (MDK)
•
Ett multidisciplinärt handläggande av melanompatienter ger ett bättre
omhändertagande.
•
En lokal/regional MDK bör finnas i varje region främst för att ge
möjlighet att diskutera patienter med melanom i stadium III och IV.
Den medicinska behandlingen har de senaste åren utvecklats enormt
med olika alternativ och många studier. Då behandlingarna är dyra måste
indikationerna vara helt klara och en rekommendation från en lokal eller
regional tumörkonferens motiverar därför bättre behandlingsbeslut i det
enskilda fallet.
Evidensnivå III
Följande funktioner bör medverka vid MDK:
•
kirurg/plastikkirurg/ÖNH-läkare
•
onkolog
•
patolog
•
dermatolog (MDK 1)
•
radiolog/nuklearmedicinare
•
kontaktsjuksköterska
•
koordinatorsfunktion.
För alla patienter med stadium III och stadium IV melanom bör beslut om
fortsatt utredning och behandlingsrekommendation fåtts vid MDK. Patienter
med stadium I och II sjukdom behöver vanligen inte diskuteras på MDK
men kan tas upp vid särskilda frågeställningar, eftergranskningar eller vid
möjlighet till inklusion i studier.
Behandlingsbeslut ska fattas tillsammans med patienten och tillsammans med
närstående om patienten önskar det. Tumören ska klassificeras enligt den
senaste TNM-klassifikationen.
Det finns europeisk konsensus som rekommenderar handläggning av
melanompatienter i multidisciplinära team bestående av kirurger,
dermatologer, onkologer, kontaktsjuksköterskor, patologer, röntgenologer/
nuklearmedicinare samt vid behov andra specialiteter (3). Konferensen är ett
lämpligt forum för att diskutera och överväga olika aspekter och alternativa
behandlingsvägar. Konferensen kan videobaseras eller utgöra en regional
konferens för speciellt komplicerade fall där flera sjukhus kan delta samtidigt.
42
Detta gäller framför allt patienter med generaliserat melanom där nya
effektiva behandlingar erbjuds som kan påverka sjukdomen i mycket större
utsträckning än tidigare.
Konferensen kan även fungera som kvalitetskontroll för kirurgin (SNB),
PAD (eftergranskningar, kompletteringar, SN-histopatologi) och
bilddiagnostik (eftergranskning och demonstration av relevanta
bildundersökningar och funktionsmedicinska undersökningar) och för
diskussion av bästa palliativa behandling samt fungera som en viktig
undervisningsplattform. Inklusionen i kliniska studier blir bättre om patienter
diskuteras på en MDK. Patienter med okänd primärtumör och misstanke om
melanommetastas kräver ofta speciell bedömning för att slippa onödiga
undersökningar och snabbt få tillgång till adekvat behandling liksom särskilda
patientgrupper såsom barn och gravida.
43
9. KIRURGISK BEHANDLING
9.1
Primär kirurgisk behandling
Rekommendationer
•
Sidomarginal med 1 cm rekommenderas vid utvidgad excision och
räcker utan att överlevnaden försämras vid melanom med tumörtjocklek
≤ 1,0 mm.
Evidensnivå I
•
En sidomarginal på 2 cm vid utvidgad excision rekommenderas för
melanom med tumörtjocklek > 1,0 mm.
Evidensnivå I
•
För akrala lentiginösa melanom inklusive subunguala melanom finns
inga randomiserade studier beträffande marginaler.
Evidensnivå III
Den traditionella behandlingen av ett primärt exciderat melanom är en
utvidgad excision av hud och underhudsfett ända ner till fascia med fri
marginal i frisk vävnad runt tumören (ärret) för att säkerställa en komplett
excision av eventuella utlöpare och närliggande mikroskopiska satelliter.
Diagnosen ska bekräftas med en noggrann histopatologisk undersökning.
Även en in situ-komponent i periferin måste avlägsnas radikalt.
Nuvarande rekommendationer för minsta marginal till tumören grundar sig
på primärtumörens maximala tjocklek mätt enligt Breslow. Rekommenderad
marginal i sidled till tumören eller ärret uppmäts och ritas ut före operationen
och utgör det kliniska måttet.
Vissa typer av melanom och primärlokaler kan kräva en modifiering av
rekommenderade sidomarginaler. Kunskapen är begränsad avseende
marginaler för akrala lentiginösa, inklusive subunguala melanom, och därför
kan mindre excisionsmarginaler än rekommenderat övervägas för melanom
på särskilda lokaler som inom huvud- och halsområdet eller akralt (118). För
akrala melanom anses att begränsade (funktionella) amputationer ger lika god
överlevnad som mer radikala amputationer. Dessa fall bör diskuteras på
MDK och handläggas individuellt för ställningstagande till lämplig
behandlingsstrategi (97).
Det finns fyra systematiska översiktsartiklar och sex randomiserade
kontrollerade studier som ger vägledning om marginalerna vid primära
melanom, som sammanfattas av Ethun et al. i en artikel från 2016 (119). För
in-situ melanom saknas randomiserade studier. Marginalen på 5 mm vid
lentigo maligna melanom har visat sig vara otillräcklig i studier med Mohs
44
kirurgi, där man exciderat med 6 respektive 9 mm marginal, med säkrare
radikalitet vid den större marginalen (120).
En ny randomiserad studie som randomiserar patienter med tumörtjocklek
> 1 mm till antingen 1 cm eller 2 cm excisionsmarginal har nyligen startat
(MelMarT-studien) (121).
Praktiska rekommendationer
•
Marginalen ska mätas upp med linjal och tumören excideras vinkelrätt
genom hela huden för tillräcklig marginal genom alla hudlager.
•
Den diagnostiska excisionen bör utföras med liten (2 mm)
excisionsmarginal. Större primära excisioner kan omöjliggöra
primärsuturering, påverka det lokala lymfdränaget samt ge kvarstående
tatueringar av färginjektionen.
•
Vid utvidgad excision av invasiva melanom excideras all subkutan
vävnad ner till fascian.
•
De flesta mindre utvidgade excisioner med 1 cm marginal kan göras i
lokalanestesi som ett polikliniskt ingrepp.
•
Vid såväl diagnostik som utvidgad excision bör patienten upplysas om
eventuella komplikationer som sårinfektion, hematom, kantnekros,
nedsatt hudsensibilitet, kosmetiskt störande ärr samt att ytterligare
kirurgi kan vara aktuellt beroende på marginal.
•
Patienter med melanom > 1,0 mm bör remitteras till specialistklinik för
ställningstagande till utvidgad excision med SNB. Detsamma gäller
melanom med tumörtjocklek ≤ 1 mm med samtidig ulceration.
Tabell 5. Kliniska med linjal uppmätta sidomarginaler som bör användas vid
diagnostisk respektive utvidgad excision.
Diagnostisk excision av pigmenterad hudförändring,
suspekt melanom
2 mm (radikal excision)
In situ-melanom
5 mm
vid LM 5–10 mm
Invasivt melanom, tumörtjocklek ≤ 1,0 mm
10 mm
Invasivt melanom, tumörtjocklek > 1,0 mm
20 mm
Invasiva huvud- och halsmelanom (kosmetisk och
praktisk hänsyn)
10–20 mm
Invasiva akrala lentiginösa och subunguala melanom
(funktionell hänsyn ev. amputation)
10–20 mm
45
9.2
Sentinel node biopsi
(portvaktskörtelbiopsi/SNB)
•
Patienten bör rekommenderas SNB oavsett lokal vid melanom
> 1,0 mm samt vid melanom ≤ 1,0 mm med ulceration för bästa
stadieindelning och prognostiska information.
Evidensnivå II
•
SN-status ger mycket viktig prognostisk information för melanom T1b
eller högre.
Evidensnivå I
•
Diskutera noggrant fördelar och nackdelar med SNB med patienten
samt utför åtgärden vid centrum med tillgång till specialister inom både
kirurgi, klinisk fysiologi samt patologi.
Evidensnivå II
•
Vid metastas i SN ≤ 1,0 mm kan man avstå kompletterande utrymning i
samråd med patienten och istället följa upp med observation klinisk
uppföljning samt ultraljud av den regionala lymfkörtelstationen var 6:e
månad i 3 år.
Evidensnivå II
Risken för lymfkörtelmetastaser är korrelerat till primärtumörens tjocklek
enligt Breslow. För melanom ≤ 1,0 mm är 10-årsdödligheten < 10 % och
risken för regional spridning är liten (14). Patienter med tumörer > 4,0 mm
har cirka 40 % risk för körtelengagemang redan vid diagnos (122). Den
lymfogena spridningen är vanligen subklinisk, och därför krävs en
histopatologisk undersökning av lymfkörteln.
SN är definitionsmässigt den första lymfkörteln som dränerar det hudområde
där primärtumören sitter och den är därför bästa stället att selektivt leta efter
metastasering (123). SNB kräver en scintigrafisk undersökning före operation
med injektion av kolloid som märkts med radioaktivt teknetium för
visualisering av dränagevägar och lokalisation av SN. Detta är särskilt viktigt
vid bål- och huvud-hals-melanom som kan ha flera alternativa dränagevägar.
Dessutom används en blå färg (Patent Blue V®) som injiceras på samma sätt
som isotopen för att lättare identifiera SN under operationen (kombinationen
av blå färg samt teknetium-inmärkt kolloid rekommenderas). SN definieras
som de körtlar som är blåfärgade, de körtlar som är radioaktiva (där gränsen
brukar anges som de körtlar med en radioaktivitet > 10 % av den mest
radioaktiva körteln) och de körtlar som är palpatoriskt/visuellt starkt
misstänka för metastas. Spridning till SN fastslås med histopatologisk
undersökning.
46
Ett nära samarbete mellan kirurg, nuklearmedicinare och patolog krävs för att
lyckas (14, 123). En uppföljning av metodens introduktion i Sverige visar ett
mycket varierat utfall lokalt som kan bero på felaktig scintigrafisk
undersökning, oförmåga hos kirurgen att identifiera SN eller bristande
patologi (124). Risken för överdiagnostik är liten, men kan bero på att
benigna nevusceller, som uppges finnas i upp till 30 % av normala
lymfkörtlar, misstolkas som infiltration av melanomceller (125). De centra
och kirurger som utför SNB bör uppnå kriterierna att varje centrum skall ha
utfört > 30 konsekutiva fall med > 85 % precision och att varje kirurg i
teamet skall ha utfört > 15 konsekutiva SNB.
Då SNB infördes hade man initialt svårare att uppnå likvärdiga resultat vid
huvud- och halsmelanom, sannolikt beroende på att dränagevägarna visar
större variation i detta område samt att SN ibland ligger i öronspottkörteln
där försiktig dissektion krävs för att inte skada grenar av facialisnerven. Stora
internationella rapporter har visat att resultaten inom huvud- och
halsområdet nu är lika bra som för extremitets- och bålmelanom (126-129)
och en svensk studie har bekräftat detta (130).
SN-status är en stark prognostisk faktor med stort tilläggsvärde till
tumörtjocklek (18, 122, 131). Det finns därför internationell koncensus om
att patienter med invasivt melanom tjockare än 1,0 mm bör rekommenderas
SNB som ett sätt att skaffa bästa underlag för prognosbedömning. En stor
studie utgående från SMSG av tunna (T1) melanom i Sverige har identifierat
en liten prognostiskt ogynnsam grupp med ulceration där SNB bör diskuteras
och övervägas. SNB kan även diskuteras vid melanom 0,75–1,0 mm och vid
förekomst av mitoser (132).
I MSLT-1-studien undersöktes om SNB med tillägg av körtelutrymning vid
positiv SN var bättre än enbart kliniska kontroller efter utvidgad excision
(131). Någon signifikant skillnad i totalöverlevnad sågs inte mellan
studiearmarna vid uppföljning efter 6 år. Patienter som genomgått
körtelutrymning för positiv SN hade oftare färre och lättare komplikationer
än de patienter som genomgår terapeutisk utrymning för kliniskt palpabla
metastaser.
En nyligen publicerad fas III studie (DeCOG-SLT) randomiserade 483
patienter med metastas ≤ 1,0 mm i SN till antingen kompletterande
lymfkörtelutrymning eller observation. Hos de patienter som genomgått
körtelutrymning såg man färre regionala recidiv (8,3 % vs. 14,6 %), men efter
en genomsnittlig uppföljning under 3 år såg man ingen skillnad i total eller
melanom-specifik överlevnad (133).
47
9.3
Lymfkörtelutrymning
•
Profylaktisk lymfkörtelutrymning ger inte förbättrad överlevnad.
Evidensnivå I
•
Palpabla och många körtelmetastaser samt periglandulär växt försämrar
prognosen.
Evidensnivå II
•
SNB tycks minska andelen patienter som kommer med kliniska
körtelmetastaser regionalt.
Evidensnivå II
•
Misstänkt regional körtelmetastasering ska diagnostiseras med
finnålsbiopsi. Fjärrmetastasutredning med FDG-PET-CT (i andra hand
CT) ska ske före kirurgi av körtelmetastasering för att utesluta
generaliserad sjukdom. Patienter med generaliserat melanom ska
diskuteras på MDK före kirurgi eftersom operation ibland ändå utförs
för att undvika lokala komplikationer (sårbildning etc.).
Evidensnivå II
•
Vid metastas i SN ≤ 1,0 mm kan man avstå kompletterande utrymning i
samråd med patienten och istället följa upp med observation klinisk
uppföljning samt ultraljud av den regionala lymfkörtelstationen var 6:e
månad i 3 år.
Evidensnivå II
•
Vid metastas > 1,0 mm i SN rekommenderas MDK för diskussion
avseende alternativen kompletterande lymfkörtelutrymning eller
observation med klinisk uppföljning och ultraljud av den regionala
lymfkörtelstationen var 6:e månad i 3 år.
Evidensnivå II
•
Vid återfall eller kliniskt upptäckt körtelmetastasering i den regionala
lymfkörtelstationen rekommenderas lymfkörtelutrymning efter att
fjärrmetastasering uteslutit generaliserad sjukdom.
Evidensnivå II
Tidigare gjordes profylaktisk lymfkörtelutrymning i anslutning till excision av
det primära melanomet i avsikt att eliminera subklinisk metastasering till
lymfkörtlar och därmed vidare spridning och död i sjukdomen. Prognosen är
signifikant sämre ju fler körtlar som är involverade och detsamma gäller om
periglandulär tumörväxt noteras (17). Profylaktisk körtelutrymning görs inte i
Sverige på grund av ökad sjuklighet (sårkomplikationer och lymfödem) och
ingen effekt på överlevnad (134-136).
Få patienter i Sverige (< 5 %) har vid diagnos av primärtumör samtidig
regional lymfkörtelmetastasering. Prognosen varierar i olika material för dessa
patienter, men 5-årsöverlevnad är omkring 30 % (134). Efter introduktionen
av SNB har antalet patienter med klinisk körtelmetastasering minskat, vilket
48
även stöds av MSLT-1 studien där patienterna vid 6-årsuppföljning tycks få
lika många regionala metastaser i bägge behandlingsarmarna, inräknat de
subkliniska metastaserna primärt vid SNB i den regionala lymfkörteln (131).
Utifrån resultaten i DeCOG-SLT så rekommenderas inte
lymfkörtelutrymning vid mikrometastas i SN (≤ 1,0 mm). Vid makrometastas
(> 1.0 mm) i SN rekommenderas diskussion vid multidisciplinär med
alternativen kompletterande lymfkörtelutrymning alternativt klinisk
observation med ultraljudsuppföljning (133). Vid återfall eller kliniskt
upptäckt körtelmetastasering i den regionala lymfkörtelstationen
rekommenderas lymfkörtelutrymning (134).
Patienter som tidigare opererats för melanom ska alltid misstänkas ha
körtelmetastaser om en patologiskt förstorad körtel upptäcks vid ett
kontrollbesök. Utredning bör i första hand ske med finnålspunktion för att
bekräfta diagnosen. En ultraljudsledd mellannålsbiopsi bör utföras om inte
finnålspunktion ger diagnosen. Skulle man trots dessa åtgärder inte ha nått
diagnos men ändå misstänker metastas kan man göra kirurgisk biopsi.
Snittföringen måste vara sådan att den inte påverkar möjligheterna till radikal
utrymning av körtelstationen ”en bloc” (6, 137). Kirurgisk biopsi tycks öka
risken för nya återfall i operationsområdet och bör således helst undvikas
(138).
Exstirpation av enbart den misstänkta metastasen är ett otillräckligt kirurgiskt
ingrepp. Den involverade stationen ska opereras med radikal körtelutrymning
(6, 139). Om patienten tidigare har opererats med radikal körtelutrymning bör
återfallet om möjligt excideras radikalt (137, 139)
9.3.1
Fjärrmetastasutredning
Patienten med lymfkörtelmetastas (både kliniskt upptäckt och vid positiv SN)
bör genomgå fjärrmetastasutredning före operationen med helkropps FDGPET-CT med i.v. kontrastförstärkning inklusive hjärnan och till och med
låren som nedre gräns vilken dock sätts lägre om det krävs för att inkludera
primärtumörområdet. Då utvidgas undersökningen ned till och med
fötterna. För att fånga upp specifika lungfrågeställningar kan CT thorax i
inandat läge även utföras i samband med FDG-PET-CT. Som alternativ till
fjärrmetastasutredning med FDG-PET-CT kan CT thorax/buk samt CThjärna utföras innan lymfkörtelutrymning sker. Om patienten har
generaliserad sjukdom ska patienten diskuteras på MDK-konferens för
ställningstagande till systemisk behandling och lymfkörtelutrymning behöver
då inte genomföras.
9.3.2
Inguinal lymfkörtelutrymning
En inguinal lymfkörtelutrymning rekommenderas vid ytliga körtelmetastaser i
ljumsken. Inguinal körtelutrymning innebär att avlägsna all vävnad med
samtliga körtlar i trigonum inguinale (femorale) plus körtlar utefter proximala
vena saphena magna, upp mot pubis och övre delen av den ytliga
aponeurosen för musculus obliquus externus. FDG-PET-CT rekommenderas
för bedömning av om de iliakala körtlarna ska tas med i utrymningen. Om
FDG-PET-CT talar emot spridning behöver inte ingreppet utökas med en
iliakal utrymning, då detta bedöms öka risken för sårkomplikationer och
49
lymfödem i benet (140). En pågående internationell studie (141) kommer att
randomisera patienter med känd spridning till inguinala lymfkörtlar och
negativ PET-CT till antingen bara inguinal lymfkörtelutrymning eller en
kombinerad inguinal och iliakal utrymning.
Om patienten tidigare opererats med SNB, inkluderas lämpligen det gamla
SN-ärret vid körteldissektionen. Operationsområdet dräneras med aktivt
dränage, men trots detta är serom vanligt (för kirurgisk teknik se referens
(134). Operationen medför risk för komplikationer, framför allt infektion och
bensvullnad som ger ett långt läkningsförlopp med ofta 1–2 månaders
sjukskrivning.
9.3.3
Axillutrymning
Vid axillutrymning bör utrymningen omfatta nivå I–III. Dissektion medialt
om mediala randen av musculus pectoralis minor garanterar att man nått upp
i nivå III. Efter avslutad dissektion inläggs aktivt dränage (134).
9.3.4
Utrymning i huvudhalsområdet
Vid lymfkörtelmetastaser inom huvud- och halsområdet rekommenderas
endast selektiva körtelutrymningar, då man inte har funnit förbättrad
överlevnad med klassisk ”radical neck dissection” och
komplikationsfrekvensen är mindre.
50
9.4
Kirurgi vid lokoregionalt återfall
•
Lokalt återfall efter icke-radikal primäroperation bör excideras enligt
riktlinjerna för primärt melanom.
Evidensnivå IV
•
Lokalt återfall efter primäroperation med adekvata excisionsmarginaler
bör excideras med histopatologiskt fria marginaler.
Evidensnivå IV
•
Multipla in-transit-metastaser och satelliter kan förutom med kirurgi
behandlas med olika lokoregionala behandlingar.
Evidensnivå IV
•
Multipla in-transit-metastaser och satelliter på bål och huvudhalsområdet kan behandlas med systemisk terapi.
Evidensnivå II
•
Återfall med multipla eller snabbt växande in-transit-metastaser på
extremiteter bör i första hand behandlas med isolerad hyperterm
perfusion.
Evidensnivå II
•
Enstaka in-transit-metastaser eller satellit-metastaser bör excideras med
histopatologiskt fria marginaler.
Evidensnivå IV
•
Kirurgi efter lokalt återfall kan kombineras med SNB.
Evidensnivå IV
•
Patienter med regionala lymfkörtelmetastaser bör erbjudas radikal
utrymning av den drabbade stationen efter utredning av
tumörutbredning.
Evidensnivå IV
Lokala återfall förekommer hos ett par procent av alla patienter med
melanom. Frekvensen lokala återfall ökar med tjockleken på den primära
tumören. Vid inventering av den svenska melanomdatabasen fann man 5 %
lokala återfall hos patienter med en tumörtjocklek överstigande 2 mm (ickepublicerade data).
51
Man bör skilja på lokala återfall som beror på att primärtumören inte
exciderats radikalt och på de återfall som kommer trots adekvata marginaler
vid utvidgad excision (142). De senare (satellit-/in-transit-metastaser) beror
på lymfogen spridning med en betydande negativ inverkan på överlevnaden
(17, 143, 144).
9.4.1
Återfall i det primära ärrområdet
Återfall i ärret efter inadekvat initial excision beror oftast på kvarvarande
tumör efter resektionen. Recidivet klassificeras som stadium II-sjukdom
(139). Återfall på grund av bristande radikalitet ska excideras radikalt. Det
finns inga vetenskapliga studier om resektionsmarginaler. De
rekommendationer som finns för primärexcision bör följas. SNB kan
övervägas efter samma principer som vid primärt melanom (137, 139, 145).
Patienterna bör genomgå fjärrmetastasutredning med FDG-PET-CT
(alternativt CT) enligt avsnitt 9.3.1 före en eventuell operatioen.
Återfallet klassificeras även som stadium II sjukdom om återfallet sker efter
adekvat initial excision och i resektionens randområde (139). Skillnaden
mellan återfall beroende på bristande radikalitet vid kirurgi och på lymfogen
metastasering kan särskiljas histopatologiskt (137, 142). Återfallet ska
excideras radikalt med fria marginaler. Det finns ingen evidens för att vida
marginaler har betydelse (139, 146). SNB kan övervägas eftersom samtidig
subklinisk körtelspridning är vanlig (147). Patienterna bör genomgå
fjärrmetastasutredning med PET-CT (alternativt CT) enligt avsnitt 9.3.1 före
en eventuell behandling.
9.4.2
Satellitmetastaser och in-transit-metastaser
Satellitmetastaser definieras som lymfogena metastaser inom en radie på 2 cm
från den primära tumören. In-transit-metastaser är lymfogena metastaser
> 2 cm från den primära tumören (148). Dessa båda entiteter har lika stor
negativ inverkan på patientens prognos (17) och klassificeras som stadium
III-sjukdom. Patienterna bör genomgå fjärrmetastasutredning med FDGPET-CT (alternativt CT) enligt avsnitt 9.3.1 före eventuell operation för att
utesluta generaliserad sjukdom (139). Behandlingens mål är lokoregional
kontroll av sjukdomen och radikal excision med histopatologiskt fria
marginaler är det bästa sättet att hantera enstaka återfall (137). Det finns inga
belägg för att vida marginaler har betydelse. SNB kan övervägas (149).
Vid multipla eller frekventa återfall av in-transit-metastaser ska patienten
utredas för regional körtelmetastasering och för fjärrmetastaser med FDGPET-CT (alternativt CT) enligt avsnitt 9.3.1. Återfallens lokalisation har
betydelse för hur de ska hanteras. Vid lokalisation till extremiteter
rekommenderas isolerad hyperterm perfusion (ILP) (se nedan). Behandlingen
av utbredda och snabbt progredierande in-transit-metastaser utanför
extremiteterna är svår och måste individualiseras. Fallen diskuteras på MDK.
Behandlingen omfattar i första hand systemisk behandling (137) alternativt
lokala behandlingar, så som strålbehandling (6), elektrokemoterapi (150) eller
med nya intratumorala injektioner med onkolytiskt virus T-VEC) (151). Det
finns ingen vetenskaplig evidens för att någon av de lokala metoderna skulle
52
vara likvärdig med eller överlägsen kirurgisk excision där sådan är möjlig
(137). Se även om T-VEC under avsnittet 10.2.1.
9.4.3
Isolerad hyperterm perfusion (isolated limb perfusion, ILP)
och isolerad hyperterm infusion (isolated limb infusion, ILI)
ILP med melfalan (Alkeran) är standardbehandling vid in transit metastaser
och satelliter till extremiteter (6, 137, 139). Behandlingen ger objektiv respons
hos cirka 90 % av patienterna, och komplett remission hos cirka 60 % (152).
Återfall efter tidigare ILP kan behandlas med ny ILP och förväntad respons
är väsentligen densamma som vid första behandlingen (153). Tillägg av TNFalfa (Beromun) till melfalan vid primär ILP ger inte högre respons eller längre
behandlingssvar jämfört med enbart melfalan. Dock finns viss evidens för att
TNF-alfa ger högre respons vid perfusion av stora tumörer (> 3 cm) och
behandling av återfall efter tidigare ILP (137).
Vid radikalt exciderat förstagångsåterfall av in-transit-metastaser har en
prospektiv randomiserad studie visat en förlängd tid till lokalt återfall med
tillägg av ILP som postoperativ behandling (sjukdomsfri överlevnad 10
jämfört med 17 månader), dock ingen skillnad i total överlevnad (154).
Profylaktisk ILP vid högriskmelanom har i en randomiserad studie inte visat
någon effekt på sjukdomsförloppet och rekommenderas därför inte (155).
ILP ger god palliation i form av lokal sjukdomskontroll men förlänger inte
överlevnaden vid återfall av extremitetsmelanom (137). ILP har låg
komplikationsfrekvens om den utförs vid centrum s specialiserade på
behandlingen och regelbundet utför ILP (137, 156). I Sverige är denna
behandling centraliserad till Sahlgrenska sjukhuset i Göteborg.
Isolerad hyperterm infusion (isolated limb infusion, ILI) är ett annat och
enklare alternativ att ge regional cytostatikabehandling. Inga randomiserade
studier har jämfört ILI med ILP. En studie som jämfört två större material
visar en lägre respons för ILI men med samma typ av toxicitet (157). Således
rekommenderas i första hand ILP.
Patienterna bör genomgå fjärrmetastasutredning med FDG-PET-CT
(alternativt CT) enligt avsnitt 9.3.1 före en eventuell ILP eller ILI behandling.
9.5
Omvårdnad och rehabilitering efter kirurgi
9.5.1
Kirurgi med hudtransplantat
Hudtransplantatet skyddas av ett förband som har god uppsugningsförmåga.
Utanpå detta sitter ett skyddsförband. Insmörjning med vitt vaselin flera
gånger dagligen i upp till 2 månader rekommenderas efter att förbandet tagits
bort.
Ljumskkörtelutrymning
Incidensen av lymfödem efter inguinalutrymning och axillutrymning vid
melanom var i en nyligen publiceras studie 12 % respektive 26 % (158). Även
enbart sentinel node-biopsi gav påverkan på lymfcirkulationen och
lymfödemincidensen var i detta fall 16 % respektive 8 %.
53
Kompressionsstrumpa kan användas postoperativt på nedre extremiteten
efter operation, framför allt vid ileoinguinal körtelutrymning. Även om risken
för ett lymfödem är liten kan sannolikt en profylatisk användning av
kompressionsstrumpa förhindra utvecklingen av ett kroniskt lymfödem.
Drän läggs in i sårhålan för att ta hand om överflödig lymfvätska. Dränet kan
avlägsnas polikliniskt.
Efter operationen
Förutom att patienten bör informeras om risken för lymfödem vid
ljumskkirurgi, bör man även klargöra den relativt höga risken för omedelbara
komplikationer (> 50 %), såsom sårinfektion, blödning samt kantnekros,
besvär som dock är övergående. Uppstår lymfödem skall patienten höra av
sig och kontakt med lymfödemmottagning tas.
Efter axillkirurgi är det viktigt att träna upp rörligheten i axel/skuldra, för att
förhindra att ärrvävnad orsakar stramhet och rörelseinskränkningar.
Fysioterapeut bör första dagen postoperativt träffa patienten och tillsammans
med patienten gå igenom träningsprogrammet gällande axelrörligheten.
Träningen bör inledas då dränen dragits. Patienten bör informeras om risk
för eventuella besvär med lymfsträngar, nedsatt känsel i/runt axillen.
Uppföljning hos sjukgymnast/lymfterapeut (159) cirka 4–6 veckor efter
operation för kontroll av rörligheten samt bedömning avseende tidiga tecken
på lymfödem.
9.5.2
Lymfödem
För information om behandling av lymfödem, se Nationellt vårdprogram för
cancerrehabilitering 2016
http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-ochpalliativ-vard/rehabilitering/ eller Svensk förening för lymfologi:
www.lymfologi.se.
54
10. SYSTEMISK ONKOLOGISK BEHANDLING
10.1 Adjuvant /postoperativ systemisk behandling
Patienter med högrisk-CMM (Stadium IIB-C eller III) bör om möjligt
tillfrågas angående inklusion i klinisk prövning av nya terapier.
Adjuvant behandling med CTLA-4 antikroppen ipilimumab leder till en
förlängd återfallsfri- och total överlevnad för patienter med stadium III
melanom. Behandlingen medför hög frekvens av allvarliga, framför allt
immunrelaterade biverkningar. Adjuvant behandling med CTLA-4antikroppen ipilimumab är ej godkänd indikation av Läkemedelsverket och
rekommenderas ej i nuläget.
Evidensnivå II
Adjuvant behandling med interferon vid högrisk melanom (Stadium IIB-C
eller III) leder till en begränsad men signifikant ökning av mediantiden till
återfall och en liten men statistiskt signifikant ökning av total överlevnad.
Behandlingen rekommenderas idag inte på grund av den begränsade effekten
på överlevaden och samtidigt uttalade biverkningar.
Behandlingen ger endast en liten överlevnadseffekt.
Evidensnivå I
Adjuvant behandling med interferon eller ipilimumab har signifikant
toxicitet.
Evidensnivå II
Adjuvant behandling för att förebygga återfall hos patienter har studerats
främst vid melanom i huden i stadium III (regionala lymfkörtelmetastaser)
samt IIB-C (T3b-T4-tumörer).
10.1.1
Adjuvant interferonterapi
Högdos interferon alfa-2b (HDIFN) i 48 v resulterade i signifikant förlängd
total och återfallsfri överlevnad i en studie, vilket ledde till att adjuvant
behandling av högrisk hudmelanom (stadium IIB/C (T4) – III) med HDIFN
(Introna®) blev godkänd och började användas i många länder (159). Dessa
goda resultat på total överlevnad har dock inte kunnat reproduceras i senare
studier av denna behandling (160, 161).
55
Adjuvant behandling med IFN i lägre doser har studerats på grund av den
höga toxiciteten med HDIFN och har visat förlängd återfallsfri överlevnad,
men ingen individuell studie har påvisat signifikant förlängd total överlevnad
(162, 163).
Adjuvant terapi med pegylerat IFN vid högrisk hudmelanom har också visat
förlängd återfallsfri överlevnad men utan att påverka den totala överlevnaden
(164). Vidare visade en studie av naturligt interferon i kombination med
dakarbazin ger en positiv effekt på överlevnad (165).
Ulceration i tumören har diskuterats som möjlig prediktiv markör för IFNbehandling (166).
Adjuvant terapi med IFN är associerad med betydande biverkningar och
livskvalitetsstudier (QoL) visar en signifikant men reversibel nedsättning av
samtliga parametrar vid IFN-behandling (167-169).
10.1.2
Övrig adjuvant immunterapi
Adjuvant behandling med CTLA-4-antikroppen ipilimumab (Yervoy®) i
högdos (10 mg/kg iv var 3:e vecka x 4, följt av underhållsbehandling var 12:e
vecka under 3 år) inom en randomiserad studie har visat förbättrad återfallsfri
liksom total överlevnad (170). Den 5-åriga-återfallsfria överlevnaden var
40.8 % i ipilimumab-gruppen, jämfört med 30.3 % i placebogruppen (HR:
0.76; 95 % CI 0.64-0.89; P< 0.001). Den 5-åriga totala överlevnaden var
65.4 % i ipilimumabgruppen, jämfört med 54.4 % i placebo gruppen (HR:
0.72; 95 % CI, 0.58-0.88; P=0.001). I studien ingick 951 patienter som
opererats för hudmelanom i stadium III och subgruppsanalyser visade att
även patientgrupper med större tumörbörda, det vill säga med ≥4 lymfkörtlar
med metastaser och med makroskopiska körtelmetastaser hade bra effekt av
behandlingen, liksom patienter både med och utan ulcererad primärtumör.
Allvarliga (grad 3–4) biverkningar förekom hos över hälften patienterna i
ipilimumabgruppen (54 % totala biverkningar i ipilimumabgruppen jämfört
med 26 % i placebogruppen och 41.6 % immunrelaterade biverkningar i
ipilimumabgruppen jämfört med 2,7 % för de som fick placebo). De flesta
biverkningarna gick tillbaka helt inom 4–8 veckor, dock behövde cirka hälften
(49 %) av patienterna med endokrina biverkningar fortsatt
hormonsubstitution. Endast 60 % patienterna med ipilimumabbehandling
kunde fullfölja hela behandlingsschemat. Prediktiva markörer för att
identifiera patienter som har nytta av behandlingen saknas.
Adjuvantstudier med PD-1-hämmare vid högriskmelanom pågår, men
resultat har ännu ej rapporterats.
10.1.3
Adjuvant behandling med kinashämmare
För patienter med stadium III melanom i huden med BRAFV600-mutationer
inväntas resultaten av två adjuvanta studier av kinashämmare, dels av BRAFhämmaren vemurafenib, dels av en kombination av BRAF-hämmaren
dabrafenib och MEK-hämmaren trametinib.
56
10.1.4
Adjuvant cytostatikabehandling
Inga moderna prövningar av adjuvant behandling med cytostatika finns, men
äldre studier har inte påvisat någon positiv effekt på överlevnaden (171).
10.2 Systemisk behandling vid spridd, icke
operabel sjukom
Om en patient bedöms ha nytta av onkologisk behandling bör
fjärrmetastasutredning göras med helkroppsundersökning FDG-PET-CT
alternativt CT thorax-buk-hjärna enligt avsnitt 9.3.1.).
Biopsi bör normalt tas för att bekräfta metastaserande sjukdom men det finns
fall då diagnosen står klar ändå, till exempel patienter som opererats för
melanom med hög risk för återfall och som har en metastasutbredning som
stämmer med sjukdomen. S-100b kan då även vara förhöjt. S-100b i plasma
är inte validerad som en markör för melanomdiagnos eller under uppföljning.
Om BRAF-mutationsanalys av patientens melanom inte utförts tidigare bör
detta göras omgående (äldre arkiverat tumörmaterial är användbart men
biopsi från aktuell metastas är att föredra). Vid okänd primärtumör kan även
cKIT-mutationsanalys utföras.
Behandlingsupplägg bör förankras på MDK (se kapitel 8 ”Multidisciplinär
konferens (MDK)”).
Om patienten tycks uppfylla inklusionskriterierna för en studie bör han eller
hon informeras om studieupplägget och erbjudas deltagande
(http://www.cancercentrum.se/samverkan/varauppdrag/forskning/cancerstudier-i-sverige/).
När systemisk behandling övervägs är det viktigt att potentiella biverkningar
vägs mot förväntad behandlingsnytta. I vissa fall är det bäst att avstå från
terapin, vilket leder till att det palliativa teamet tidigt får en central roll.
Ett flertal nya läkemedel har under senare år introducerats vid avancerad
melanomsjukdom. Dessa preparat inkluderar immunologisk behandling med
PD-1 (programmerad dödscellsreceptor 1)-hämmare (nivolumab och
pembrolizumab), CTLA-4 (cytotoxiskt lymfocytantigen 4)-antikropp
(ipilimumab) och onkolytiskt virus (talimogenlaherparepvec,
T-VEC). De övriga fyra läkemedlen är kinashämmare; vemurafenib och
dabrafenib (BRAF-hämmare) respektive trametinib och cobimetinib (MEKhämmare) som verkar genom att blockera olika steg i en signalkedja i
cancercellen.
Systemisk behandling vid avancerad melanomsjukdom omfattar:
• Immunterapi
• Perorala kinashämmare
• Cytostatikabehandling
57
Viktigt att beakta är att de studier som ligger till grund för de olika
läkemedlens godkännande inte inkluderat patienter i dåligt allmäntillstånd.
Det är av stor vikt att behandlingarna fortlöpande registreras och utvärderas i
rutinverksamheten.
10.2.1
Immunterapi
Immunstimulerande antikroppar
En patient med generaliserat hud- eller slemhinnemelanom i gott
allmäntillstånd (WHO 0–1) bör övervägas för primärbehandling med
nivolumab eller pembrolizumab. Om patienten fått annan behandling
inklusive ipilimumab i första linjen bör han eller hon även inför andra linjens
behandling övervägas för terapi med PD-1-hämmare.
Evidensnivå II
för melanom i huden
Evidensnivå III
för melanom i slemhinna
För närvarande finns det inte tillräckligt med stöd för att rekommendera
behandlingen till patienter med ögonmelanom.
PD-1-hämmare: Nivolumab och pembrolizumab
Det finns två antikroppar, nivolumab och pembrolizumab, som hämmar
PD-1. PD-1 återfinns på T-cellernas ytor och då antikroppen förhindrar att
PD-1 binder till sina två proteinligander (PD-L1 eller PD-L2), som uttrycks
på cancercellerna, hämmas en inhibitorisk signal varvid immunsytemet
reaktiveras. Genomförda kliniska studier visar att dessa anti-PD-1antikroppar oftast verkar snabbare och medför fler objektiva responser samt
en längre överlevnad än ipilimumab. Under förutsättning att biverkningarna
är tolerabla ges PD-1-antagonisterna, till skillnad från ipilimumab (se nedan),
till dess sjukdomsprogress konstateras. Om man bör avbryta/göra uppehåll i
behandlingen för patienter som har mycket långvarig nytta är oklart. Det är
viktigt att beakta att falsk progress även förekommer vid behandling med
antagonistiska PD-1-antikroppar och då vanligtvis tidigt i
behandlingsförloppet. Nivolumab är registrerat för behandling varannan
(3 mg/kg) och pembrolizumab var tredje (2 mg/kg) vecka.
En fas I-studie med olika tumörtyper och två fas III-studier ligger till grund
för godkännandet av den humana antikroppen nivolumab. I den ena av fas
III-studierna (CheckMate 066) randomiserades patienter med icke BRAFmuterade tumörer till behandling i första linjen med nivolumab versus
dakarbazin. För den antikroppsbehandlade gruppen var den progressionsfria
överlevnaden i median 5.1 månader (mot 2.2 i kontrollgruppen), andelen
objektiva responser 40 % (mot 14 % i kontrollgruppen) varav 8 % kompletta
(mot 1 % i kontrollgruppen) och 1-årsöverlevnaden 73 % (mot 42 % i
58
kontrollgruppen) (172). I den andra studien (Checkmate 037) lottades
patienter som fått etablerad terapi (ipilimumab och vid förekomst av BRAFmutation även BRAF-hämmare) till behandling med nivolumab eller
kemoterapi (dakarbazin eller paklitaxel + karboplatin). För den minoritet av
patienter som hittills rapporterats var frekvensen objektiva responser för den
antikroppsbehandlade gruppen 32 % (mot 11 % i kontrollgruppen) varav
kompletta 3 % (mot 0 % i kontrollgruppen) medan 1-årsöverlevnad och
progressionsfri överlevnad ännu ej rapporterats (173).
Även godkännandet för den humaniserade antikroppen pembrolizumab
baseras på en fas I–studie i vilken patienter med olika cancrar behandlats och
två randomiserade studier. I den ena randomiserade studien (fas II-studien
Keynote 002) undersöktes värdet av pembrolizumab-behandling för patienter
som fått ipilimumab och per oral signalhämmare om tumören var BRAFmuterad. Medan patienterna i experimentarmarna fick pembrolizumab i låg
(2 mg/kg) respektive hög (10 mg/kg) dos erhöll patienterna i
standardbehandlingsgruppen cytostatika (flera olika regimer användes). I
lågdosgruppen (den enligt indikation godkända dosen) hade 66 %
progredierat vid 6 månader (mot 84 % i kontrollgruppen) och andelen
objektiva responser var 21 % (mot 4 % i kontrollgruppen) varav 2 %
kompletta (mot 0 % i kontrollgruppen) medan data för 1-årsöverlevnad ännu
ej är tillgängliga (174). I den andra randomiserade studien (fas III-studien
Keynote 006) som också var tre-armad jämfördes behandling varannan
respektive var tredje vecka med pembrolizumab i den högre doseringen
(10 mg/kg) med ipilimumab. Tidigare ipilimumab-behandling var ett
exklusionskriterium och vid dosering av PD-1-hämmare var tredje vecka (det
enligt indikation godkända intervallet) var andelen objektiva responser 33 %
(mot 12 % i ipilimumabgruppen) varav 6 % kompletta (mot 1.4 % i
ipilimumabgruppen) och 1-årsöverlevnaden 68 % (mot 58 % i
ipilimumabgruppen) (175).
För ingen av ovanstående fyra registreringsgrundande studier med PD-1hämmare har totalöverlevnaden publicerats. Dock kommer aldrig den sanna
effekten på totalöverlevnad att kunna fastställas eftersom patienterna som fått
etablerad behandling i studierna i många fall korsat över och fått PD-1hämmare efter progress. Dessutom påverkas förstås överlevnaden av vilka
behandlingar patienterna fått efter PD-1-hämmare-terapi. Som framgår ovan
så fungerar behandlingen väl i såväl första som i andra linjen och då även
efter progress på ipilimumab-behandling. Vidare är PD-1-hämmarna
verksamma såväl för patienter med BRAF-muterat som icke BRAF-muterat
melanom. En individuell bedömning och diskussion på MDK bör ske
avseende om patienter som har BRAF-muterat melanom initialt bör
behandlas med PD-1-hämmare eller BRAF- och MEK-hämmare (se nedan).
Förhoppningen att uttrycket av PD-L1 och eller/PD-L2 i cancern skulle
kunna användas som en prediktiv faktor för att välja ut patienter till
behandling har inte infriats vid melanom. Patienter med högt PD-L1-uttryck i
tumören tycks dock ha större sannolikhet att svara på behandling än de med
lägre uttryck.
Sedan september 2015 rekommenderas nivolumab av NT-rådet för
behandling av avancerat melanom. Denna rekommendation kan komma att
59
ändras framöver beroende på kommande prisförhandlingar. Jämförande
studier med nivolumab och pemrolizumab saknas, men läkemedlen bedöms
av aktuella myndigheter som jämförbara ur effektivitets- och toxicitetssynpunkt.
CTLA-4-hämmare: Ipilimumab
Ipilimumab är en human antikropp som stimulerar kroppens immunsvar
genom att binda till CTLA-4-receptorn och därigenom hämma en
inhibitorisk signal för cytotoxiska T-celler. Ipilimumab stimulerar därmed
cytotoxiska T-celler och har en liknande verkningsmekanism som PD-1hämmarna. Ipilimumab verkar dock i ett tidigare skede än PD-1-hämmarna i
T-cellens utveckling. Biverkningsmönstret är som förväntat detsamma vid
denna immunterapi som för PD-1-hämmarna men frekvensen av
grad 3–4-biverkningar är avsevärt högre.
I en fas III-studie gavs ipilimumab (3 mg/kg var 3:e vecka) i andra linjen. För
första gången någonsin sågs en signifikant överlevnadsfördel av systemisk
behandling hosmelanom-patienter och signifikant fler av de patienter som
fick ipilimumab levde efter två år (176). I en annan fas III-studie gavs
dakarbazin med eller utan ipilimumab i första linjen. Den grupp som fått
antikroppsbehandling levde signifikant längre i median (11 månader jämfört
med 9 månader) (172). Om låg dos (3 mg/kg) ipilimumab är lika effektiv som
hög dos (10 mg/kg) undersöks i en fas III-studie (www.clinicaltrials.gov).
Då toxiciteten är högre för ipilimumab än för PD-1-hämmarna samtidigt som
PD-1-hämmarna är effektivare än ipilimumab är dessa att föredra (se ovan).
Nyttan av ipilimumab efter progress efter behandling med PD-1-hämmare är
ej klarlagd.
Falsk progress förekommer vid såväl ipilimumab-behandling som vid
behandling med PD-1-hämmare och framför allt för ipilimumab brukar
svaren vara sena.
Kombinationsbehandling med CTLA-4- och PD-1-hämmare
Evidens och rekommendation
För patienter med generaliserat melanom i huden i gott allmäntillstånd kan
behandling med ipilimumab + nivolumab övervägas.
Evidensnivå II
En randomiserad fas III-studie har undersökt kombinationen ipilimumab +
PD-1-hämmare jämfört med singelbehandling med antingen ipilimumab eller
PD-1-hämmare (CheckMate 67). Den progressionsfria överlevnaden i
kombinationsarmen var 11.5 månader i median (mot 2,9 månader i
ipilimumabgruppen och 6.9 månader i nivolumabgruppen) medan toxiciteten
var uttalad för denna terapi med en frekvens av grad 3–4-biverkningar på
55 % (177). Nationell hälsoekonomisk bedömning för ipilimumab i
kombination med nivolumab pågår.
60
Administration av ipilimumab och/eller PD-1-hämmare ger sällan upphov till
svåra infusionsrelaterade reaktioner, men kan leda till uttalade
immunrelaterade biverkningar (och då framför allt kombinationsbehandlingen) som t.ex. hudutslag, kolit, hypofysit, thyroidit,
binjureinsufficiens och hepatit. Det är viktigt att dessa biverkningar upptäcks
och behandlas tidigt, vid behov multidisciplinärt, och noggrann uppföljning
av patienter via kontaksköterska rekommenderas. Biverkningsrisken innebär
att endast kliniker som har erfarenhet av denna typ av behandling bör
använda ipilimumab/PD-1-hämmare. Om en patient visar tecken till denna
typ av biverkningar är det viktigt att behandlande läkare omgående kontaktar
en specialiserad klinik, eftersom de kan kräva snabb insättning av högdos
steroidbehandling och eventuellt infliximab enligt algoritm;
(http://www.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/hud/uppsalaorebro/lakemedelsregimer/5-dosred_ipilimumab_-malmel_140410.pdf).
Immunstimulerande genterapi
T-VEC är registrerat för patienter med avancerat melanom utan spridning till
viscerala organ och med minst en injicerbar metastas men behandlingen är
ännu inte fullt ut etablerad i Sverige.
I en fas III-studie av melanom sågs en signifikant bättre responsduration för
patienter som fick intratumorala injektioner med onkolytiskt virus (T-VEC)
jämfört med den grupp som fick subkutana injektioner med cytokinen GMCSF (151).
Den första behandlingen ska ges i mycket lägre dos än efterföljande och vid
varje behandlingstillfälle ges totalt max 4 ml. Hur stor volym som ska
injiceras i varje lesion avgörs av dess storlek
(http://www.fass.se/LIF/product?userType=0&nplId=20141003000025).
Eventuellt nytillkomna metastaser prioriteras för injektion och därefter bör
metastaser utväljas i fallande storleksordning. T-VEC har inte varit föremål
för nationell hälsoekonomisk bedömning.
Elektrokemoterapi
Patienter med kutana och/eller subkutana metastaser av melanom kan
övervägas för elektrokemoterapi.
Evidensnivå III
En behandling som delvis utövar sin antitumorala effekt via immunsystemet
och likt T-VEC appliceras lokalt är elektrokemoterapi. Elekrokemoterapi
med cisplatin eller bleomycin medförde objektiva responser i 85 % av fallen
(n=41) och behandlingen var väl tolerabel (178).
61
10.2.2
Perorala signalhämmare
BRAF-hämmare: Vemurafenib och dabrafenib
Aktiverande BRAF-mutationer finns hos 40–50 % av alla hudmelanom och
ger en hyperaktivitet av en signalkedja i cellen med ökad celldelning och
tumörtillväxt som följd. En förutsättning för behandling är att tumören bär
på BRAF-mutationen (oftast V600E eller V600K). Hos yngre patienter är
mutationen vanligare än hos äldre. BRAF-mutationer finns även i akrala
lentiginösa och mukosala melanom men är ovanligare (179). Den vanligaste
formen av ögonmelanom, uveala melanom, är inte muterad (180).
I en fas II-studie (BRIM 2) av BRAF-hämmaren vemurafenib gav
behandlingen objektiva responser hos över hälften av patienterna. I en
följande fas III-studie (BRIM 3) jämfördes standardbehandling med
dakarbazin med vemurafenib. 50 % av de patienter som fick vemurafenib
svarade med objektiv respons jämfört med 5 % av de som fick dakarbazin.
Såväl den progressionsfria som den totala överlevnaden var signifikant längre
för vemurafenib- jämfört med dakarbazin-behandling (181).
Vanliga biverkningar av vemurafenib-behandling är hudutslag, håravfall,
muskelvärk och UV-känslighet. Patienterna måste kontrolleras för ökad
uppkomst av keratoakantom/skivepitelcancer i huden.
En annan BRAF-hämmare (dabrafenib) har visat likvärdig effekt med
vemurafenib med en progressionsfri överlevnad på 7 månader i en fas IIIstudie (182). Till skillnad från vemurafenib är inte ljuskänslighet en vanlig
biverkan. Däremot medför dabrafenib-behandling ofta feber vilket inte är
fallet med vemurafenib.
Strålbehandling bör ej ges samtidigt som med behandling med BRAFhämmare på grund av risk för strålsensitisering. Se även kapitel 11
”Strålbehandling”.
I Sverige rekommenderas BRAF-hämmare i första hand i kombination med
MEK-hämmare även om monoterapi kan övervägas i särskilda fall efter
diskussion på MDK.
MEK-hämmare: Trametinib och cobimetinib
MEK-hämmare blockerar samma signalväg i cancercellen som BRAFhämmarna men längre ned i signalkedjan.
Resultaten från en fas III-studie med MEK-hämmaren trametinib (METRIC)
visar att substansen förlänger såväl den progressionsfria som totala
överlevnaden signifikant jämfört med konventionell cytostatikabehandling
(183). Läkemedlet är godkänt i USA sedan maj 2013 och i Europa sedan juli
2014. En annan MEK-hämmare som nyligen är registrerad i såväl USA som
Europa är cobimetinib. I Sverige rekommenderas MEK-hämmare endast i
kombination med BRAF-hämmare, se nedan.
62
Kombinationsbehandlingar med BRAF- och MEK-hämmare
Hos patienter med generaliserat hudmelanom bör tumörer analyseras om
förekomst av BRAF-V600-mutation. En patient med generaliserat melanom
som har BRAF-mutation bör om möjligt få behandling med kombinationen
BRAF-hämmare + MEK-hämmare.
Evidensnivå II
I en fas III-studie (COMBI-v) förbättrades den progressionsfria överlevnaden
signifikant, med kombinationen MEK- (trametinib) och BRAF-hämmare
(dabrafenib) jämfört med monoterapi med vemurafenib, och en median på
drygt 11 månader uppnåddes (mot 7.3 månader i kontrollgruppen). De
objektiva responserna uppgick till 64 % med kombinationsbehandlingen (mot
51 % i kontrollgruppen) och vissa biverkningar var mindre uttalade i
kombinationsgruppen, framför allt frekvensen av skivepiteltumörer i huden
(184, 185).
I en annan fas III-studie (COMBI-d-studien) behandlades patienter i första
linjen åter igen med dabrafenib + trametinib alternativt dabrafenib som
singelbehandling. I den grupp som fick kombinationsbehandling var
totalöverlevnaden i median 25 månader, vilket var signifikant bättre jämfört
med de som endast fick dabrafenib (19 månader i median) (186). En annan
regim med BRAF- och MEK-hämmare som utvärderats i en potentiellt
registreringsgrundande studie (fas-III) är vemurafenib och cobimetinib. Den
progressionsfria överlevnaden för kombinationsbehandlingen var 12 månader
i median vilket liksom totalöverlevnaden (sekundärt effektmått) var
signifikant bättre jämfört med den grupp som endast fick vemurafenib (7.2
månader i median). Även i denna studie var det färre patienter i
kombinationsgruppen versus den grupp som fick standardbehandling som
utvecklade skivepiteltumörer (187).
Sedan september 2015 är kombinationsbehandling godkänd av EMA gällande
dabrafenib och trametinib och sedan november gällande vemurafenib och
cobimetinib. Sedan juni 2016 rekommenderas kombinationsbehandling av
TLV för behandling av avancerat malignt melanom.
10.2.3
Cytostatikabehandling
Objektiv respons med cytostatikabehandling uppnås i cirka 15 % av fallen
(188). Ingen förlängd total överlevnad vid behandling med cytostatika är
påvisad i genomförda studier.
Med introduktionen av immunterapi och kinashämmare bör cytostatika
främst användas som andra eller tredje linjens behandling.
63
Dakarbazin
Effekten av alkylerande cytostatika är mest välstuderad. Triazenderivatet
dakarbazin (DTIC) har sedan en lång tid tillbaka utgjort hörnstenen vid
cytostatikabehandling av malignt melanom. Då DTIC använts (vanligen
1 000 mg/m2 var 3:e vecka) som enda medel erhålls objektiv respons hos 10–
20 %, och några få % av patienterna uppnår komplett remission.
Remissionstiden begränsar sig vanligtvis till 3–6 månader (188).
Temozolomid
Behandling med dakarbazin och temozolomid ger 10–20 % respons med 3–6
månaders duration.
Evidensnivå II
För en patient med generaliserat melanom som inte är inkluderbar i
behandlingsstudie är systemisk behandling med temozolomid i
5-dagarsschema ett vedertaget behandlingsalternativ.
Evidensnivå II
I första hand bör dock behandling med PD-1-hämmare alternativt BRAF- i
kombination med MEK-hämmare övervägas.
Temozolomid är en peroral analog till DTIC som skiljer sig från DTIC
genom att inte aktiveras metaboliskt i levern och passerar även
blodhjärnbarriären.
En randomiserad fas III-studie vid metastaserande melanom ger samma
totalöverlevnad för dakarbazin som för temozolomid. Temozolomid gav
dock signifikant bättre progressionsfri överlevnad (189) och dessutom bättre
livskvalitet (190). Temozolomid rekommenderas därför vid generaliserat
melanom även om behandlingen inte är registrerad för indikationen
melanom. Temozolomid givet 5 dagar i rad (200 mg/m2 och dag) i
fyraveckorsschema är lika effektivt som mer frekvent behandling (190).
Övriga cytostatika
Andra cytostatika, givna som enskilda läkemedel, som ger responser hos upp
till 20 % av patienterna är nitrosoureaföreningar, platinumpreparat, vinkaalkaloider och taxaner (188). Toxiciteten för dessa preparat är dock något
högre än för DTIC och temozolomid.
Nab-paklitaxel i första linjen medförde signifikant bättre progressionsfri
överlevnad än dakarbazin i en fas III-studie (191).
64
Kombinationskemoterapi
För patienter i gott allmäntillstånd och med uttalade symtom kan
kombinationskemoterapi ibland ge en bättre palliation. Det finns ett stort
antal randomiserade fas III-studier med kombinationskemoterapi, ibland i
kombination med eller alternerande med immunterapi (188, 192). I dessa
studier har man inte kunnat visa någon överlevnadsvinst, men väl en ökad
responsrat, dock till en kostnad av ökad toxicitet. Lämpligt läkemedel att
lägga till dakarbazin eller temozolomid kan vara karboplatin AUC 6 eller
cisplatin i fraktionerad behandling. Ett annat behandlingsalternativ kan vara
karboplatin och paklitaxel (193).
Andra linjens behandling
Till patienter i gott allmäntillstånd och med avancerad sjukdom i behov av
symtomlindring kan kombinationskemoterapi och/eller andra linjens
cytostatikabehandling övervägas.
Evidensnivå III–IV
Möjligheten för respons på andra linjens behandling med cytostatika är
vanligtvis lägre än hos obehandlade patienter. Trots detta kan ytterligare
cytostatikabehandling ibland övervägas hos patienter med gott
allmäntillstånd.
10.2.4
Möjliga framtida behandlingar
Terapeutiska vacciner
Melanom är den cancerform där flest vaccinstudier har rapporterats, men
studierna rör i första hand adjuvant terapi.
Ett vaccin uppbyggt av allogena T-cellslinjer har registrerats i Kanada för
patienter med avancerad sjukdom efter det att en fas III-studie visat bättre
livskvalitet för de patienter som vaccinerades jämfört med den grupp som
fick kemoterapi (194).
Autologa T-celler
Tumörreaktiva lymfocyter kan extraheras från metastaser och därefter
mångfaldigas. Expansionsprocessen tar några veckor varefter cellerna
infunderas tillbaka till patienten. Det har visat sig att sannolikheten för
tumörrespons ökar om höga doser kemoterapi ges innan T-cellsinfusionen.
Dessutom har intravenös behandling med cytokinen IL-2 i höga doser ingått i
de flesta studieprotokoll.
Objektiva responser på runt 50 % har uppnåtts bland patienter i gott
allmäntillstånd som varit refraktära för andra behandlingar (195, 196). Det går
att ytterligare förbättra behandlingseffekten genom att lägga till helkroppsstråbehandling, men till priset av ökad toxicitet (197).
65
Världen över pågår ett 20-tal studier med autologa T-celler, med totalt 800
patienter (198). Någon fas III-studie har ännu inte genomförts (men en
pågår) med detta resurskrävande koncept.
66
11. STRÅLBEHANDLING
11.1 Adjuvant/postoperativ strålbehandling
Strålbehandling minskar återfallsrisken för regionala recidiv efter
lymfkörtelutrymning men påverkar inte den totala överlevnaden.
Beslut om adjuvant strålbehandling bör tas på MDK.
Adjuvant strålbehandling kan övervägas:
•
Efter lymfkötelutrymning med tveksam radikalitet utan utrymme för
ytterligare kirurgi.
•
Om patientens nytta av strålbehandlingen (att reducera risken för
lokalrecidiv) är större än förväntade biverkningar.
Evidensnivå II
Beslut om strålbehandling bör tas på MDK. Beslutet bör alltid inkludera
överväganden kring risk för återfall (radikalitet, extrakapsulär/periglandulär
växt, multipla lymfkörtelmetastaser, storlek av lymfkörtelmetastas och
utrymme för mer kirurgi) kontra sena biverkningar (lymfödem, nervsmärta
och stram hud).
Evidens saknas för postoperativ strålbehandling efter radikal kirurgi av
primärt melanom eller av subkutana och kutana metastaser och används
därför inte.
Flera retrospektiva studier har visat att man kan uppnå ökad lokal kontroll
med strålbehandling efter lymfkörtelutrymning av axiller och ljumskar, samt
inte minst efter ”modifierad radical neck dissection” i huvud- och
halsområdet där man reducerar risken för återfall med 5–20 % (199, 200). I
de publicerade retrospektiva serierna har fraktioneringar 2,5 Gy dagligen till
47,5 Gy eller 6 Gy två gånger per vecka till 30–36 Gy använts, där alla
rapporterade en riskreduktion för återfall.
År 2012 publicerades den första fas III-studien där 250 patienter med hög
risk för lymfkörtelåterfall randomiserades mellan observation och
postoperativ strålbehandling till 48 Gy givet i 20 fraktioner. I denna studie
gavs strålbehandling till patienter med minst en lymfkörtelmetastas i parotis,
eller/och minst två cervikala eller axillära lymfkörtelmetastaser, eller/och
minst 3 inguinala lymfkörtelmetastaser eller/och lymfkörtelmetastas ≥ 3 cm i
hals eller ≥ 4 cm i axill eller ljumske, eller/och lymfkörtelmetastas med
extrakapsulär växt.
67
Vid 6-årsuppföljningen visades att risken för återfall i regionala lymfkörtlar
halverades (HR = 0,52) men ingen skillnad i total överlevnad kunde visas.
Cirka 20 % av patienterna som fick strålbehandling utvecklade allvarligare
sena biverkningar (grad 3–4) såsom stram hud, nervsmärta och lymfödem
(201, 202). Sammanfattningsvis vid lymfkörtelutrymning med tveksam
radikalitet utan utrymme för mer kirurgi eller om patientens nytta av
strålbehandlingen är större än förväntade biverkningar (det vill säga att
strålbehandlingen bedöms minska risken för lokalrecidiv) kan strålbehandling
övervägas.
11.2 Palliativ strålbehandling
Strålbehandling har effekt på lokala besvär vid hud-, lymfkörtel- och
skelettmetastaser vid generaliserat melanom.
Evidensnivå II
Vid strålbehandling av melanom använder man antingen standarddoser om
cirka 2 Gy som ger en längre tids behandling eller 4–6 Gy-doser och färre
behandlingar (så kallad hypofraktionering) (203).
Vid skelettmetastaser finns evidens för att ge strålbehandling i smärtlindrande
syfte, oftast i en dos om 8 Gy, men olika fraktioneringsmönster har använts
(204, 205). Vid anslutande mjukdelskomponenter eller medullapåverkan bör 5
Gy-fraktioner ges dagligen till en slutdos på 20–30 Gy.
Ibland används palliativ stereotaktisk strålbehandling mot metastaser som till
exempel enstaka lungmetastaser. Dock saknas ännu evidens för den typen av
behandling.
Andra situationer där man kan överväga palliativ strålbehandling är vid
inoperabla lymfkörtel- eller hudmetastaser. Rekommenderad dos är då 20 till
30 Gy uppdelade på 4 eller 5 fraktioner.
11.2.1
Strålbehandling med konkomitant systemisk behandling
Risken för ökad toxicitet måste beaktas när strålbehandling planeras under
pågående behandling med BRAF-hämmare (särskilt vemurafenib), och
behandlingspaus bör övervägas (206-211). Vid paus av BRAF-hämmare ska
hänsyn tas till de olika halveringstiderna av vemurafenib och dabrafenib, med
en längre paus vid vemurafenib (cirka 10 dagar innan strålbehandling) än vid
dabrafenib (cirka 3 dagar innan strålbehandling och 1 dag efter avslutad
strålbehandling). Vid enstaka stereotaktisk strålbehandling kan
behandlingspaus förkortas till en dag innan och en dag efter behandlingen
(212).
Ingen ökad frekvens av biverkningar har rapporterats i litteraturen i samband
med strålbehandling och samtidig behandling med PD-1- eller CTLA-468
hämmare Prekliniska studier har påvisat en synergism mellan strålbehandling
och exempelvis PD-1-hämmare. Flera kliniska studier med kombinationen av
dessa immunterapier och strålbehandling pågår, men data är inte ännu
publicerade.
Avseende hjärnstrålbehandling (helhjärnstrålbehandling eller stereotaktisk
strålbehandling) med samtidig konkomitant systemisk terapi, hänvisas till
hjärnmetastaser avsnitt 11.3.
69
11.3 Behandling av hjärnmetastaser
Vid hjärnmetastaser bör beslut om behandlingsstrategi tas på MDK.
Rekommendation
•
Vid enstaka hjärnmetastaser kan kirurgi eller stereotaktisk
strålbehandling övervägas.
Evidensnivå II
•
Vid kirurgi av hjärnmetastas rekommenderas postoperativ
strålbehandling mot tumörkaviteten med ett begränsat strålfält.
Evidensnivå II
•
Vid multipla stora metastaser kan helhjärnstrålbehandling övervägas.
Evidensnivå III
•
Vid oligometastasering till hjärnan (≤4 hjärnmetastaser) kan
stereotaktisk strålbehandling övervägas.
Evidensnivå II
•
Vid BRAF-muterat melanom med multipla hjärnmetastaser kan första
linjens behandling med kombinationen BRAF- och MEK-hämmare
övervägas istället för strålbehandling.
Evidensnivå II
Hjärnmetastaser är vanliga vid metastaserat melanom. Cirka 7 % av
patienterna har hjärnmetastaser vid diagnosen av generaliserad sjukdom, men
upp till 40 % av patienterna med avancerat melanom får hjärnmetastaser
under sjukdomsförloppet. Vid bedömning av behandling av patienter med
hjärnmetastaser ska hänsyn tas till performance status, metastasutredningen i
hjärnan, extrakraniell sjukdom och behandlingsalternativ. Diskussion
avseende behandlingsstrategi kräver i de flesta fall en diskussion på MDK.
I vissa fall kan kirurgi övervägas som förstahandsval, särskilt vid en enstaka
metastaser (> 3 cm) eller vid metastasering som orsakar påtaglig masseffekt.
Postoperativ strålbehandling mot tumörkaviteten, med ett begränsat fält,
3 Gy x 10 eller 5 Gy x 4–5 rekommenderas (213-217). Vid enstaka (≤ 4 st)
små (≤ 3 cm) metastaser kan stereotaktisk precisionsbestrålning med
gammakniv ges. Flera retrospektiva studier har rapporterat goda resultat med
stereotaktisk strålbehandling, även vid > 4 metastaser och detta kan därför
övervägas i selekterade fall (218-221). Vid multipla hjärnmetastaser kan
strålbehandling av hela hjärnan i palliativt syfte övervägas i fraktioneringen
4 Gy x 5 alternativ 3 Gy x 10. Vid strålbehandling av hela hjärnan kan
70
hippocampussparande teknik övervägas för att minska risken för kognitiv
påverkan (minnespåverkan) (222).
God effekt på hjärnmetastaser vid BRAFV600-muterat melanom uppnås
även vid behandling med BRAF- hämmare (186). I tidigare studier har den
intrakraniella responsfrekvensen rapporterats var mellan 40–50 %. Idag
rekommenderas dock kombinationsbehandling i första hand med BRAF- och
MEK-hämmare, se avsnitt 10.2.2.
Nyligen publicerades den första analysen av en pågående fas II studie med
PD-1-hämmaren pembrolizumab (10mg/kg) för melanompatienter utan
steroidbehandling och med minst en hjärnmetastas. I denna studie med totalt
18 patienter hade 22 % av patienterna en pågående partiell intrakraniell
respons {Goldberg, 2016 #298}. Studier med PD-1-hämmarna
pembrolizumab respektive nivolumab pågår för melanompatienter med
hjärnmetastaser.
Enstaka stereotaktisk strålbehandling mot hjärnmetastaser i samband eller
under pågående behandling med BRAF-hämmare har inte påvisat ökade
biverkningar (223). Stereotaktisk strålbehandling mot hjärnmetastaser
samtidigt som PD_1- eller CTLA-4-hämmare har inte gett biverkningar (224,
225).
Qian et al (224) har rapporterat att patienter som erhållit stereotaktisk
strålbehandling med gammakniv samtidigt som pembrolizumab/nivolumab
hade en större och snabbare reduktion på tumörstorleken jämfört med
samma strålbehandling samtidigt med ipilimumab.
Pseudoprogress av hjärnmetastaser har iakttagits vid behandling med PD-1eller CTLA-4-hämmare i samband med stereotaktisk strålbehandling men
även vid helhjärnsbestrålning hos 10–41 % av melanompatienterna upp till
12–15 månader efter strålbehandlingen avslutats (226, 227). Pseudoprogress
som kan vara svår att skilja från äkta progress och vid tveksamhet bör fallen
diskuteras på MDK.
11.4 Omvårdnad och rehabilitering efter
systemisk behandling eller strålbehandling
Biverkningar av BRAF- och MEK-hämmare omfattar bland annat feber,
fatigue, klåda, hudförändringar, illamående med matleda, alopeci och
hand/fot symtom med ömma förtjockningar under fötterna och i
handflatorna (180, 181, 185, 186, 228). Patienterna kan rekommenderas att
använda fotvänliga skor och regelbunden medicinsk fotvård kan lindra
problemen. Ledvärk som migrerar kan vara en biverkning som kan kuperas
med antiinflammatorisk behandling. Om patienterna behandlas med
kombinationsterapi, BRAF- och MEK-hämmare ska man vara observant på
synändringar (229).
Vid feber i samband med kombinationsbehandling med BRAF- och MEKhämmare måste infektion uteslutas.
71
Behandling med BRAF-hämmaren vemurafenib ger allvarlig ger ljustoxicitet
även genom fönsterglas och patienten rekommenderas att använda solskydd
med spf 50 eller mer för kroppen samt solglasögon (180, 228).
Patienterna uppmanas smörja sig med mjukgörande efter dusch och bad i
förebyggande syfte.
De vanligaste biverkningarna vid immun checkpoint hämmarbehandling är
fatigue, klåda, hudförändringar, myalgier och artraliger (171-174, 176). Fysisk
aktivitet har ofta god effekt på tröttheten. Dessa behandlingar kan även ge
autoimmuna biverkningar som beskrivs under avsnittet 10.2.1.
Patienter kan få biverkningar i under lång period efter avslutad behandling. Se
även, ”Palliativ vård” kapitel 12 samt ”Omvårdnad och Rehabilitering”
kapitel 13.
72
12. PALLIATIV VÅRD OCH INSATSER
•
Specialister i palliativ medicin kan vid behov inkluderas i ett
multidisciplinärt team i vården av melanompatienter och deras
närstående.
Evidensnivå I
•
Specialister i palliativ vård kan stödja svårt sjuka patienter och deras
närstående genom att förbättra symtomkontroll, minska ångest och
skapa förutsättningar för vård där patienten och de närstående önskar.
Evidensnivå I
•
Specialister i palliativ medicin bör inkluderas i ett multidisciplinärt team i
vården av melanompatienter för att förbättra symtomkontroll, ge stöd
till patienter och deras närstående, vid behov koordinera vården av
melanompatienter mellan olika vårdgivare. Melanompatienter och
närstående med komplexa behov bör erbjudas remiss till ett specialiserat
palliativt team i alla stadier av melanomsjukdomen.
I samband med att onkologisk behandling avslutas så bör patienten erbjudas
brytpunktsamtal.
Läs mer i det nationella vårdprogrammet för palliativ vård:
http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-ochpalliativ-vard/palliativ-vard/.
73
13. OMVÅRDNAD OCH REHABILITERING
13.1 Psykosociala aspekter vid melanom
Att få diagnosen hudmelanom innebär, förutom de fysiska ingreppen, även
praktiska, känslomässiga och sociala utmaningar. Dessa innefattar den
existentiella oron som de flesta med en livshotande sjukdom ställs inför,
smärta och obehag i samband med behandlingen och förändrad
kroppsuppfattning som ett resultat av den kirurgiska behandlingen. Stora,
djupa ärr som inte motsvarar patientens förväntningar kan upplevas som
särskilt stressande.
De flesta studierna inom området visar att den största andelen patienter på
sikt anpassar sig till sjukdomen, även om oro och ångest i samband med
diagnosen är relativt vanligt. Patienternas psykosociala behov är stora och
uppmärksammas ofta inte av sjukvården. Framför allt gäller detta behovet av
information om sjukdom och behandling. Patienter och närstående har också
behov av att få information om samhälleliga rättigheter. Svår sjukdom medför
ofta stora sociala konsekvenser och för en del patienter och närstående kan
sjukdomen påverka relationer, ekonomi, boende och arbete.
Ett flertal studier har visat att känslomässigt och socialt stöd upplevs vara den
mest betydelsefulla hjälpen när man drabbas av en cancerdiagnos (230). Den
process människan genomgår efter avslutad behandling utmärks bland annat
av rädsla för återfall och eventuellt av fysiska begränsningar relaterat till
cancern eller behandlingen. Oro, depression, separationsångest, förändringar i
det sociala nätverket och känsla av isolering kan också vara en del i denna.
Patienten och de närstående ska också finna ett sätt att återgå till ett normalt
liv, utan det stöd man tidigare haft av sjukvården, vilket kan vara en utmaning
visar ett flertal studier (231-234).
Patienten och eventuellt hens partner bör informeras om att samliv och
sexualitet kan påverkas av behandlingen, men även av oro och nedstämdhet
som är vanligt vid cancerdiagnos. Behandlingen kan också påverka fertiliteten
och patienten bör då det är aktuellt informeras om fertilitetsbevarande
åtgärder.
Det finns ingen entydig evidens för psykosociala faktorers betydelse för
överlevnad vid melanom. Mer entydiga data finns för sambandet mellan
överlevnad och livskvalitetsvariablerna fysisk funktion, smärta och aptit.
Patienter som funderar över sambanden mellan psykosociala faktorer och
överlevnad i melanomsjukdom bör informeras om att det inte finns bevis för
ett sådant samband. I sjukvården bör patienter med låg fysisk funktion,
smärta och dålig aptit uppmärksammas och erbjudas adekvata åtgärder.
Cancerrehabilitering är aktuell under hela processen från misstanke om
sjukdom och framåt. Behovet bör bedömas regelbundet. Närstående och
patienter bör få upprepad information om vilka insatser som kan erbjudas. Se
det nationella vårdprogrammet för rehabilitering:
74
http://www.cancercentrum.se/samverkan/vara-uppdrag/rehabilitering-ochpalliativ-vard/rehabilitering/.
13.2 Lagstöd
Den som har i uppdrag att säkerställa patientens delaktighet i vården bör
känna till innehållet i patientlagen (2014:821) (235). Där anges till exempel att
patienten ska få information om biverkningar och att patienten har rätt att få
en ny medicinsk bedömning.
13.3 Kontaktsjuksköterska
Den nationella cancerstrategin styrker att varje patient ska erbjudas en
kontaktperson på den cancervårdande kliniken med syfte att förbättra
informationen och kommunikationen mellan patienten och vårdenheten och
stärka patientens möjligheter till delaktighet i vården (36). Sedan 2010 finns
en lagstadgad rätt till fast vårdkontakt (Hälso- och sjukvårdslagen 1982:763)
(236).
Staten och Sveriges Kommuner och Landsting har enats om en gemensam
generell beskrivning av kontaktsjuksköterskans roll och funktion. Den finns
att läsa på http://cancercentrum.se/samverkan/patient-ochnarstaende/kontaktsjukskoterska/.
Att patienten har erbjudits en namngiven kontaktsjuksköterska ska
dokumenteras i patientens journal och om möjligt registreras i
kvalitetsregister.
13.4 Min vårdplan
En individuell skriftlig vårdplan, kallad Min vårdplan, ska tas fram för varje
patient med cancer. Det framgår i den nationella cancerstrategin för
framtiden (36) och i de patientcentrerade kriterierna som ska utmärka ett
regionalt cancercentrum (Socialdepartementet: 2011). Läs mer på
http://cancercentrum.se/samverkan/patient-och-narstaende/min-vardplan/.
13.5 Aktiva överlämningar
Under patientens tid i cancervården förekommer ofta överlämningar mellan
olika vårdgivare. För att skapa en sammanhållen vårdkedja för patienten och
de närstående ska alla överlämningar vara ”aktiva”.
Aktiv överlämning innebär att den som har ansvaret för patienten tar kontakt,
muntligt och skriftligt, med nästa instans. Den som aktivt överlämnat har
fortsatt ansvar till dess att mottagande instans bekräftat att de tagit kontakt
med patienten. Uppstartade åtgärder och insatser inom omvårdnad, palliation
och cancerrehabilitering ska följas upp, utvärderas och dokumenteras i Min
vårdplan.
75
13.6 Fortlöpande cancerrehabilitering
Cancerrehabilitering syftar till att förebygga och minska de fysiska, psykiska,
sociala och existentiella följderna av en cancersjukdom och dess behandling.
Insatserna ska ge patienten och de närstående stöd och förutsättningar att
leva ett så bra liv som möjligt. Se Nationellt vårdprogram för
cancerrehabilitering.
13.6.1
Regelbunden behovsbedömning för patienter och närstående
Cancerrehabilitering är aktuellt under hela processen från misstanke om
cancersjukdom och framåt. Patientens individuella behov av rehabilitering ska
därför bedömas regelbundet. Hen och de närstående ska återkommande få
information om vilka rehabiliteringsbehov som är vanliga och vilka insatser
som erbjuds. I patientens skriftliga vårdplan, Min vårdplan, ska
cancerrehabilitering ingå. Vissa rehabiliteringsbehov, till exempel lymfödem,
kan kräva behandling livet ut.
Såväl patienter som närstående kan omfattas av rehabiliteringsinsatser.
Närstående kan vara exempelvis partner, barn, förälder, syskon eller annan
person som patienten anser sig ha nära relation till. Barn som anhöriga har en
särställning då hälso- och sjukvården enligt 2 g § hälso- och sjukvårdslagen
har skyldighet att ge dem information, råd och stöd.
13.6.2
Grundläggande och specialiserad rehabilitering
All personal inom hälso- och sjukvården ska göra grundläggande
behovsbedömningar och ge grundläggande insatser inom cancerrehabilitering.
Vid mer avancerade behov ska patienten alltid erbjudas insatser från
professioner med specialkompetens inom rehabilitering, exempelvis kurator,
fysioterapeut, psykolog, arbetsterapeut och dietist. Även andra professioner
som sjuksköterska, läkare och tandläkare kan arbeta specialiserat med
cancerrehabilitering.
76
14. EGENVÅRD
14.1 Kontrollera huden
Patienter som haft melanom bör lära sig själkontroller och att infomera om
tidigare diagnos av melanom i samband med sjukvårdskontakt. I detta ingår
att patienten lär känna sin kropps nevi så att patienten uppmärksammar om
förändringar. Vid oro för en förändring bör patienten uppmanas att kontakta
sin husläkare för en bedömning.
Patient ska ges råd om solskydd och om ett klokt beteende i solen. Råden bör
innehålla information om att undvika direkt solstrålning mellan klockan 11
och 15 då solen är som starkast. Kläder och hatt bör i första hand användas
som solskydd. Solskyddskräm med hög skyddsfaktor som innehåller skydd
mot både UVA och UVB kan ge ett visst skydd men bör endast användas
som komplement till andra solskyddande åtgärder, t.ex kläder och skugga.
Ofta överskattar individen hur länge man kan vistas i solen utan att bränna
sig Solens strålar är olika starka på olika breddgrader, och att hen bör ta
hänsyn till detta vid resor till sydliga trakter. Informationen bör också
innehålla en varning för solariesolande i syfte att bli solbrun. Förbud mot
solarieanvändning för barn under 18 år införs under 2018.
Patienten kan hänvisas för ytterligare information till
Strålsäkerhetsmyndighetens hemsida:
http://www.stralsakerhetsmyndigheten.se/start/Sol-och-solarier/.
14.2 Att hitta nya melanom snabbt
Det viktigaste är att upptäcka hudmelanom tidigt medan de är tunna
(≤ 1 mm). Överlevnaden är då mycket god enligt (10, 17, 237). Patienten
uppmanas efter en melanomdiagnos att ta för vana att undersöka huden själv
en gång månaden enligt nedan.
I hudundersökningen ingår:
•
Inspektion av operationsärr och omgivande hud för att se om nya
nevi/pigmentförändringar, knutor eller annan avvikande hudförändring
uppkommit. Hudförändringar som ändrar färg, form, storlek, blöder eller
kliar ska kontrolleras av husläkaren.
•
Känna efter förstorade lymfkörtlar i armhålor, ljumskar och hals. Det
görs lättast när patienten tvålar in sig i duschen. Höger och vänster sida
bör jämföras.
77
14.3 Nationella riktlinjer
Rekommendationer
Patienten bör rekommenderas att avstå från rökning och att vara
uppmärksam på sina alkoholvanor. Fysisk aktivitet bör också
rekommenderas.
Socialstyrelsens nationella riktlinjer för sjukdomsförebyggande metoder är
användbara även under cancerbehandlingen. De innehåller kunskaps- och
beslutsstöd i mötet med patienten och rekommenderar olika typer av
rådgivning.
14.4 Rökning
Om patienten är rökare bör kontaktsjuksköterskan informera om rökningens
negativa effekter vid operation och strålbehandling, och hänvisa patienten till
rökavvänjning via primärvården eller den specialiserade vården som kan ge
hjälp med rökstopp (238-244). Patienterna kan också ringa den nationella
Sluta röka-linjen 020-84 00 00 (http://slutarokalinjen.org/).
Rökande personer som bär nedärvda mutationer i melanomgenen CDKN2A
har även kraftigt ökade risker för cancer i luftvägarna och övre
matsmältningsorganen (238). Mutationsbärare ska därför alltid informeras om
denna riskökning och erbjudas hjälp med rökavvänjning.
För vidare fördjupning, se bilagan Familjära melanom.
14.5 Alkohol
Kontaktsjuksköterskan bör rekommendera patienten att vara uppmärksam på
sina alkoholvanor under alla typer av cancerbehandling. Alkohol kan öka
risken för komplikationer och biverkningar (245-247).
Patienter som vill ha stöd för att förändra sina alkoholvanor kan ringa den
nationella Alkohollinjen 020-84 44 48 (www.alkohollinjen.se).
14.6 Komplementär och alternativ medicin
Kontaktsjuksköterskan bör informera patienten om att komplementär och
alternativ medicin kan påverka effekterna av cancerläkemedel (248, 249).
14.7 Fysisk aktivitet
För att lindra symtom och biverkningar kan patienten rekommenderas fysisk
aktivitet. Fysisk aktivitet, både aerob och muskelstärkande, minskar fatigue
(sjukdomsrelaterad trötthet) samt förbättrar fysisk funktionsförmåga och
hälsorelaterad livskvalitet, se det Nationella vårdprogrammet för
rehabilitering. http://www.cancercentrum.se/samverkan/varauppdrag/rehabilitering-och-palliativ-vard/rehabilitering/
78
15. UPPFÖLJNING
I och med att nya, effektiva systemiska behandlingar etablerats på senare år
(se avsnittet Systemisk behandling vid spridd, icke-operabel sjukdom) är det
av stort vikt att ta reda på om radiologiska undersökningar under
uppföljningsperioden för patienter med hög risk för återfall kan förbättra
prognosen genom att återfall upptäcks tidigare. Därför planeras en studie
(TRIM), som stödjs av Svenska Melanom Studiegruppen (SMSG), för
patienter som opererats för melanom i stadium IIb-c och III. Alla patienter
som bedöms uppfylla inklusionskriterierna bör erbjudas deltagande i denna
nationella studie som beräknas starta i januari 2017.
Kontroller bör syfta till att upplysa patienten om tecken och symtom på ny
primärtumör eller återfall. Samtliga patienter bör erbjudas utbildning om
egenkontroll och god tillgänglighet till kontaktsjuksköterska och sjukvård.
Patienter med riskfaktorer för nya melanom (familjärt melanom eller
multipla melanom,) bör följas hos dermatolog med dermatoskopi och
eventuellt foto. Inga röntgen- eller laboratorieundersökningar
rekommenderas för närvarande.
Evidensnivå III
•
Kliniskt stadium 0 samt stadium Ia:
Första postoperativa kontrollen inom 4–6 veckor efter utvidgad
excision och därefter avslutas patientens kontroller.
•
Kliniskt stadium Ib samt stadium II:
För stadium IIb-c rekommenderas i första hand deltagande i TRIMstudien (se ovan). Utanför studie rekommenderas första postoperativa
kontrollen inom 6 veckor och därefter fortsatt klinisk kontroll årligen i
3 år.
•
Kliniskt stadium III (SN-positiva eller körtelutrymda):
I första hand rekommenderas deltagande i TRIM-studien (se ovan).
Utanför studie rekommenderas klinisk kontroll med ultraljud 2 ggr/år i
3 år.
Evidensnivå II
•
Kliniskt stadium IV:
Individuell uppföljning av utsedd patientansvarig läkare. Kontakt med
läkare som har kompetens i palliativ medicin rekommenderas.
Evidensnivå II
79
Rekommendationsgrad B–C
En optimal uppföljning för patienter som har haft melanom bör vara
kostnadseffektiv, baseras på vetenskapliga fakta och ta hänsyn till patienternas
behov av information, råd och psykologiskt stöd i efterförloppet. En sådan
optimal, standardiserad uppföljning som alla kan enas om existerar tyvärr inte
utan uppföljningen måste anpassas utifrån de enskilda patienternas behov,
särskilt eftersom många patienter är äldre och multisjuka. Studier har också
visat att det finns anledning att ifrågasätta hur motiverat det är att alls följa
upp alla patienter i de syften som traditionellt anges.
Detta kapitel beskriver svenska melanomstudiegruppens (SMSG:s) analys av
vilken grunduppföljning som bör erbjudas. Råden kan behöva modifieras om
långtidsöverlevnaden förbättras, till exempel genom nya behandlingar vid
spridd sjukdom, bättre stadieindelning av melanom eller eventuella
förebyggande behandlingar.
Syftet med uppföljning av cancerpatienter och även melanompatienter brukar
anges som att
A. Tidigt upptäcka återfall, lokala, regionala och generella, i syfte att bota
patienten
B. Upptäcka nya primära melanom tidigt, innan de hunnit metastasera
C. Studera naturalförloppet
D. Följa patienter i studier
E. Trösta och stötta patienten psykiskt
F. Informera och utbilda patienten om melanomsjukdomen, träna patienten
i att själv övervaka sin sjukdom och öka patientens kunskap om UV-ljus.
Det finns ingen evidens för närvarande för att täta kontroller av
melanompatienter i tidiga stadier av sjukdomen (A) efter initial diagnos och
behandling ger en förlängd överlevnad, inte ens om dessa kontroller omfattar
blodprov, röntgen, CT eller MR (250-252). För mer avancerade stadier av
lokaliserad sjukdom och vid lymfkörtelmetastaserad sjukdom rekommenderas
inklusion i den så kallade TRIM-studien för uppföljning.
Det är vanligen patienten själv som först upptäcker återfall (B) eller nya
primärtumörer (253-255). Detta faktum har på senare år resulterat i mera
återhållsamma rekommendationer för uppföljning över världen.
Naturalförloppet (C) är väldokumenterat förprognostiska faktorer och
överlevnad men informationen är mer sparsam om risktal och tid till återfall.
I en stor tysk studie (före SN-eran) om återfall (252) konstaterades att
återfallen kommer tidigare i kliniskt stadium III jämfört med stadierna II och
I (mediantider 19, 31 och 51 månader). Mer än hälften av nya primära
melanom upptäcks de första två åren. Riskerna för återfall var lika liten i alla
stadierna efter 8 år. SN-diagnostiken är den starkaste prognostiska faktorn
och bör ingå i planeringen av den enskilde patientens uppföljning.
Studiepatienter (D) faller utanför vårdprogrammets rekommendation i och
med att studieprotokollet föreskriver vilken uppföljning som ska ske.
80
Det krävs nytänkande om uppföljningen, där man tar hänsyn till individuell
risk för såväl ny primärtumör som lokala, regionala eller generella återfall.
Samarbetet med den öppna vården kommer att behöva förbättras (256).
Kontroller på fel nivå samt om patientens behov av emotionellt stöd inte
tillgodoses kan orsaka nackdelar och psykosociala besvär (257).
Om antalet kontroller av angivna skäl minskar och får andra utgångspunkter
framöver kommer informations- och utbildningsaspekterna vid uppföljning
(F) att bli mycket viktigare. Kontaktsjuksköterskans roll måste bli tydligare
och patienterna måste få veta hur de snabbt och lätt kan få kontakt för att
reda ut frågor om sjukdomen. Möjligheterna att via internet ge råd och
anvisningar och svara på vanliga frågor måste beaktas. Samtidigt måste
informationsmaterialet vara tillgängligt för personer som saknar dator eller
vana att söka och få information denna väg.
Sammanfattningsvis finns två medicinska skäl till kontroller: att hos
högriskfall finna nya primärtumörer som förhoppningsvis är tunna och
botbara och att finna behandlingsbara lokoregionala (och generella) återfall.
Framtiden får utvisa om de nya behandlingsmetoder som nu introduceras
kommer att påverka överlevnaden och därmed grunden för uppföljning
15.1 Riskfaktorer för uppkomst av melanom
•
Förekomst av nedanstående riskfaktorer, ensamma eller i kombination,
kan tillföra en betydligt ökad risk. De mest betydande riskfaktorerna för
melanom är mestadels väl karakteriserade i populationsbaserade studier
och kan användas för bedömning av framtida risk att utveckla melanom.
Evidensnivå I
•
Högriskindivider kan ha nytta av regelbundna kliniska kontroller för att
hitta nya melanom, och närstående och partner bör undervisas i
självundersökning och lära sig att känna igen misstänkta lesioner. Vid
läkarkontroller utförs helkroppsundersökning med stöd av
dermatoskopi och eventuell fotodokumentation. Det finns inga
jämförande studier för olika uppföljningsprogram.
Evidensnivå IV
81
De viktigaste riskfaktorerna är
•
ålder och kön
•
tidigare melanom eller annan hudcancer*
•
ärftlighet för melanom inkluderande ålder vid diagnos och antalet
melanom i varje enskilt fall*
•
antalet nevi*
•
antalet stora nevi*
•
pigmenteringstyp
•
tecken på solskada i huden.
*Faktorer relevanta för individuell riskbedömning för ytterligare primära
melanom hos patienter som redan haft ett melanom.
15.2 Risk för lokoregionala och generella återfall
Vid stadium I varierar 10-årsöverlevnaden mellan 99 och 94 % för de flesta
melanomen och ned till 87 % för en liten grupp (se överlevnadsdiagram i
under avsnittet ”Bakgrund och orsaker” sid 14). Vid stadium II varierar 10årsöverlevnaden mellan 87 och 45 %. Svenska långtidsdata saknas ännu för
fall utan mikroskopisk spridning till regionala lymfkörtlar. Man vet dock från
en studie om SNB (se nedan) att tiden till återfall för en kontrollgrupp är 18
månader och att 80 % av återfallen kommer inom 3 år. De kliniska
kontrollerna bör därför vara något fler i början, med pedagogiskt syfte, för att
sedan övergå till egenkontroller. Patienterna bör dessutom ha tillgång till
kontaktsjuksköterska.
SNB har medfört att subklinisk regional metastasering upptäcks tidigt och
avlägsnas samtidigt som en utvidgad excision görs runt ärret efter
primärtumören. En spridning till SN är den starkaste prognostiska faktor vi
känner även om hänsyn tas till tumörtjockleken. SN-status bör därför alltid
inkluderas i den individuella riskbedömningen, vilket även bör ha betydelse
för uppföljningen. Se även avsnittet om SNB, sid 48-49.
15.3 Råd för uppföljning av melanomopererade
patienter med risk för lokoregionala återfall
15.3.1
Uppföljning (oavsett riskkategori)
Vid besök bör patienten, gärna tillsammans med närstående och
kontaktsjuksköterska, få en sammanfattande information om sin sjukdom
och vad den innebär.
Patienter med låg risk för återfall behöver inte följas upp efter första
undersökningstillfället 4–6 veckor efter den utvidgade excisionen. Patienter
med högre risk planeras för fortsatta kontroller. Patienter med hög risk för
nya melanom, det vill säga, familjär förekomst med många nevi eller stora
nevi (> 5 mm), erbjuds kontroller på mottagning med dermoskopikunskap,
enligt bilagan Familjära melanom.
82
15.3.2
Undersökning
I undersökningen bör ingå sårkontroll av läkningen, palpation av
operationsärr, dränagevägar, lymfkörtelstatus och bedömning av hela huden
för identifiering av ytterligare melanom samt riskfaktorer för ytterligare
melanom såsom förekomst av många nevi eller stora nevi (> 5 mm).
Generellt gäller att inga laboratorieprover eller speciella
röntgenundersökningar som till exempel datortomografi eller PET-CT
rekommenderas för symtomfria patienter då det inte finns evidens för att
överlevnaden förbättras genom dessa undersökningar. SMSG:s
rekommendation är att enbart utföra riktade undersökningar vid symtom som
ger misstanke om spridd sjukdom.
15.3.3
Riskbedömning
Bedömningen av risk för återfall baseras på melanomets klassificering,
inkluderande SNB vid tjockare melanom. Bedömningen av risk för ytterligare
melanom baseras på riskfaktorer i anamnes, ärftlighet och hudstatus.
15.3.4
Information
Informationen bör omfatta operationsfynd (prognostiska faktorer), råd om
sol och solskydd och om hur självundersökning av hudkostym och
körtelstationer utförs enklast. Patienterna ska veta vart de ska vända sig vid
oro, frågor och kliniska symtom som talar för återfall eller ny primärtumör
(kontaktsjuksköterska, telefonnummer).
83
16. UNDERLAG FÖR NIVÅSTRUKTURERING
Melanom handläggs vanligen både inom öppen- och primärvård samt inom
den specialiserade sjukhusvården. Handläggningen av melanompatienter sker
ofta i nära samarbete mellan flera specialiteter som allmänläkare,
dermatologer, kirurger, onkologer, patologer, och röntgenologer. Annan
specialiserad personal som sjuksköterskor, undersköterskor, kuratorer,
dietister och sjukgymnaster bör vara delaktiga i hela vårdkedjan och väl
insatta i den rekommenderade behandlingen och dess risk för komplikationer.
En väl fungerande kommunikation mellan universitetssjukhuset,
länssjukhuset och primärvården bör finnas då den är väsentlig inom alla
vårdkategorier för att optimera omhändertagandet av melanompatienten.
Forskning och utveckling bör vara etablerad och aktiv.
Diagnostisk excison av misstänkta hudmelanom för diagnos kan ske inom
primärvården gärna efter konsultation med dermatolog via
teledermatoskopiremiss om den möjligheten finns tillgänglig. Om diagnostisk
excision inte är möjlig vid den sjukvårdsenhet där misstanke om hudmelanom
väcks, så ska patienten omgående remitteras till specialistmottagning/-klinik
för bedömning och operation.
Utvidga excision +/- portvaktkörtelundersökning bör ske inom
specialistvården. Inguinala och iliakala utrymningar bör övervägas att
centraliseras åtminstone till regional nivå. Isolerad hyperterm
infusion/perfusion är centraliserad till en vårdgivare, se avsnittet om ILI/ILP
sid 55.
Den histopatologiska bedömningen vid melanomutredning inklusive
undersökning av lymfkörtelpreparat bör ske av melanominriktad patolog då
diagnostisken kan vara komplicerad och ligger till grund för
prognosbedömningen och fortsatt behandling.
Avancerad behandling av metastaserat melanom bör bedrivas vid
specialiserade kliniker, där det finns tillräckliga kunskaper och resurser för att
hantera de svåra överväganden och komplikationer som kan uppstå samt
möjlighet för patienterna att ingå i kliniska behandlingsstudier.
Handläggningen och behandlingen av melanom med okänd primärtumör
liksom vid melanom i slemhinnor eller öga bör ske inom specialistvården från
start.
84
17. KVALITETSREGISTER
Det nationella kvalitetsregistret för hudmelanom är ett verktyg för att följa
prevention, diagnostik, behandling och överlevnad. Det är populationsbaserat
och internationellt unikt. Registret startade 2003 då prospektiva data från
landets regioner samlades in och sammanställdes. Den första nationella
sammanställningen för åren 1990–1999 är publicerad i Cancer (13). Det har
gjorts flera nationella och regionala sammanställningar och rapporter utifrån
registret. En årlig nationell sammanställning gör länsvisa jämförelser och har
lanserat kvalitetsindikatorer. Uppgifter om registret och styrgruppen samt
rapporter finns hos Regionala cancercentrum i samverkan,
http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/hud-ochogon/kvalitetsregister/, samt på övriga regionala cancercentrums
webbplatser.
Registret leds av en multidisciplinär styrgrupp utsedd av SMSG tillsammans
med en registergrupp från landets onkologiska centrum, nuvarande regionala
cancercentrum (RCC). Den genomsnittliga täckningsgraden för registret har
genomgående varit hög. År 2015 var den 98 %. Registrets viktigaste processoch resultatmått är incidens, ledtider för provtagning, diagnos och kirurgisk
behandling, uppgift om var patienten söker, melanomlokalisation, stadium,
prognostiska faktorer (tjocklek, ulceration, regionala lymfkörtelmetastaser)
och överlevnad.
Flera studier publicerade i internationella vetenskapliga tidskrifter är baserade
på det nationella kvalitetsregistret. Det finns önskemål från SKL om
patientrelaterade registreringar (PROM). Under 2013 påbörjades ett
pilotprojekt om PROM att utföras inom två RCC för att komplettera
melanomregistret. Projektet är under sammanställning. PREM kommer även
att registrera inom ramen för standardiserat vårdförlopp.
17.1 Kvalitetsindikatorer och målnivåer
De nationella kvalitetsindikatorerna ska stödja kvalitetsjämförelser, säkerhetsoch förbättringsarbete samt forskning och utveckling. Indikatorerna avspeglar
de sex perspektiv som ryms inom begreppet god vård, det vill säga att vården
ska vara kunskapsbaserad och ändamålsenlig, säker, patientfokuserad,
effektiv, jämlik och ges i rimlig tid.
Vårdprogramgruppen för malignt melanom har utgått från de övergripande
indikatorer för cancersjukvården som definierats under arbetet med
Socialstyrelsens nationella riktlinjer för cancersjukvården, men även
identifierat ytterligare indikatorer specifika för malignt melanom:
•
85
5-årsöverlevnad vid cancersjukdom:
I kvalitetsregistret finns 5- och 10-årsöverlevnad för melanom på
nationell nivå, regional nivå och länsnivå.
•
Täckningsgrad i nationellt kvalitetsregister:
Täckningsgrad: Finns sedan start av kvalitetsregistret år 2003. År 2015
var täckningsgraden 98 %.
•
Bedömning vid multidisciplinära konferenser:
Multidisciplinär bedömning registreras från år 2012.
Tid från remissutfärdande till första besök på specialistmottagning är inte
tillämplig för melanom. Behandlingarna består ofta av begränsade och
okomplicerade ingrepp och är därför decentraliserade. Ingreppen sker i
primär- eller privatvård (44 %), hudläkare (24 %) och kirurg (32 %).
Styrgruppen för registret har valt att registrera när och var primärkirurgi
(= diagnostisk excision) sker. Registrering görs också om när och var
kompletterande kirurgi (= utvidgad excision) görs om det är nödvändigt.
•
Tid från diagnostisk åtgärd till besked om cancern:
I kvalitetsregistret noteras datum för provtagning, provsvar samt när och
på vilket sätt information getts.
•
Tid från behandlingsbeslut till terapeutisk åtgärd vid nyupptäckt
cancer vid melanom efter körtelutrymning:
I kvalitetsregistret noteras tider för primär och utvidgad kirurgi, för
portvaktskörtelbiopsi och för terapeutisk körtelutrymning.
•
Fullständigt, strukturerat PAD-svar efter operation:
Finns med i kvalitetsregistret både för den primära och sekundära
operationen samt för en eventuell lymfkörtelutrymning.
•
Tillgång till namngiven kontaktsjuksköterska:
Denna variabel registreras i kvalitetsregistret men täckningsgraden
varierar genom åren och bedöms vara låg även om patienterna har fått
kontaktuppgifter.
•
Melanomspecifika indikatorer:
Andelen patienter med malignt hudmelanom som har en tumörtjocklek
på ≤ 1,0 mm.
Andel patienter med malignt hudmelanom som fått rekommenderad
portvaktskörtelbiopsi, i procent.
86
18. REFERENSER
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
87
Australiensiska och Nya Zeeländska (ANZ:s) riktlinjer [Available from:
http://www.cancer.org.au/content/pdf/HealthProfessionals/Clinical
Guidelines/ClinicalPracticeGuidelines-ManagementofMelanoma.pdf.
Melanomföreningen [Available from: http://melanomforeningen.se/.
Garbe C, Peris K, Hauschild A, Saiag P, Middleton M, Spatz A, et al.
Diagnosis and treatment of melanoma: European consensus-based
interdisciplinary guideline. European journal of cancer (Oxford,
England : 1990). 2010;46(2):270-83.
Bichakjian CK, Halpern AC, Johnson TM, Foote Hood A, Grichnik
JM, Swetter SM, et al. Guidelines of care for the management of
primary cutaneous melanoma. American Academy of Dermatology.
Journal of the American Academy of Dermatology. 2011;65(5):103247.
Cancer Council Australia [Available from:
http://www.cancer.org.au/health-professionals/clinicalguidelines/skin-cancer.html.
Marsden JR, Newton-Bishop JA, Burrows L, Cook M, Corrie PG, Cox
NH, et al. Revised U.K. guidelines for the management of cutaneous
melanoma 2010. The British journal of dermatology. 2010;163(2):23856.
Global Cancer Observatory [Available from: http://gco.iarc.fr/.
Projektet NORDCAN [Available from: http://wwwdep.iarc.fr/NORDCAN/SW/frame.asp.
Cancerincidens i Sverige 2014. Nya diagnosticerade cancerfall år 2014:
Socialstyrelsen; 2015 [Available from:
http://www.socialstyrelsen.se/Lists/Artikelkatalog/Attachments/2000
8/2015-12-26.pdf.
Socialstyrelsen. Statistikdatabas för dödsorsaker [Available from:
http://www.socialstyrelsen.se/statistik/statistikdatabas/dodsorsaker.
Hudmelanom - Årsrapport nationellt kvalitetsregister. Diagnosår 19902015: Regionalt cancercentrum i Samverkan; 2016 [Available from:
http://www.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/hud/kval
itetsregister/nationell-kvalitetsregisterrapport-hudmelanom-19902015.pdf.
Cancermaps [Available from:
http://astra.cancer.fi/cancermaps/Nordic/.
Lindholm C, Andersson R, Dufmats M, Hansson J, Ingvar C, Moller T,
et al. Invasive cutaneous malignant melanoma in Sweden, 1990-1999. A
prospective, population-based study of survival and prognostic factors.
Cancer. 2004;101(9):2067-78.
Lyth J, Hansson J, Ingvar C, Mansson-Brahme E, Naredi P, Stierner U,
et al. Prognostic subclassifications of T1 cutaneous melanomas based
on ulceration, tumour thickness and Clark's level of invasion: results of
a population-based study from the Swedish Melanoma Register. The
British journal of dermatology. 2013;168(4):779-86.
Eriksson H, Lyth J, Mansson-Brahme E, Frohm-Nilsson M, Ingvar C,
Lindholm C, et al. Low level of education is associated with later stage
at diagnosis and reduced survival in cutaneous malignant melanoma: a
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
88
nationwide population-based study in Sweden. European journal of
cancer (Oxford, England : 1990). 2013;49(12):2705-16.
Eriksson H, Lyth J, Mansson-Brahme E, Frohm-Nilsson M, Ingvar C,
Lindholm C, et al. Later stage at diagnosis and worse survival in
cutaneous malignant melanoma among men living alone: a nationwide
population-based study from Sweden. Journal of clinical oncology :
official journal of the American Society of Clinical Oncology.
2014;32(13):1356-64.
Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd
DR, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and
classification. Journal of clinical oncology : official journal of the
American Society of Clinical Oncology. 2009;27(36):6199-206.
Lyth J, Mikiver R, Nielsen K, Isaksson K, Ingvar C. Prognostic
instrument for survival outcome in melanoma patients: based on data
from the population-based Swedish Melanoma Register. European
journal of cancer (Oxford, England : 1990). 2016;59:171-8.
Duffy K, Grossman D. The dysplastic nevus: from historical
perspective to management in the modern era: part I. Historical,
histologic, and clinical aspects. Journal of the American Academy of
Dermatology. 2012;67(1):1.e-16; quiz 7-8.
Duffy K, Grossman D. The dysplastic nevus: from historical
perspective to management in the modern era: part II. Molecular
aspects and clinical management. Journal of the American Academy of
Dermatology. 2012;67(1):19.e1-2; quiz 31-2.
Berger MF, Hodis E, Heffernan TP, Deribe YL, Lawrence MS,
Protopopov A, et al. Melanoma genome sequencing reveals frequent
PREX2 mutations. Nature. 2012;485(7399):502-6.
Dutton-Regester K, Hayward NK. Reviewing the somatic genetics of
melanoma: from current to future analytical approaches. Pigment cell &
melanoma research. 2012;25(2):144-54.
Davies H, Bignell GR, Cox C, Stephens P, Edkins S, Clegg S, et al.
Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature.
2002;417(6892):949-54.
Flaherty KT, Puzanov I, Kim KB, Ribas A, McArthur GA, Sosman JA,
et al. Inhibition of mutated, activated BRAF in metastatic melanoma.
The New England journal of medicine. 2010;363(9):809-19.
Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J,
et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF
V600E mutation. The New England journal of medicine.
2011;364(26):2507-16.
Davies JR, Chang YM, Bishop DT, Armstrong BK, Bataille V,
Bergman W, et al. Development and validation of a melanoma risk
score based on pooled data from 16 case-control studies. Cancer
epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American
Association for Cancer Research, cosponsored by the American Society
of Preventive Oncology. 2015;24(5):817-24.
Gandini S, Sera F, Cattaruzza MS, Pasquini P, Abeni D, Boyle P, et al.
Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: I. Common and
atypical naevi. European journal of cancer (Oxford, England : 1990).
2005;41(1):28-44.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
89
Emeny J, Hansson J, Toftgard R, Segerback D. Meeting report of the
conference on UV-Radiation-Induced Disease--Roles of UVA and
UVB. The Journal of investigative dermatology. 2008;128(8):1875-7.
Clinical Practice Guidelines for the Management of Melanoma in
Australia and New Zealand 2008 [Available from:
http://www.cancer.org.au/content/pdf/HealthProfessionals/Clinical
Guidelines/ClinicalPracticeGuidelines-ManagementofMelanoma.pdf.
Ferrone CR, Ben Porat L, Panageas KS, Berwick M, Halpern AC, Patel
A, et al. Clinicopathological features of and risk factors for multiple
primary melanomas. Jama. 2005;294(13):1647-54.
Hansson J, Bergenmar M, Hofer PA, Lundell G, Mansson-Brahme E,
Ringborg U, et al. Monitoring of kindreds with hereditary
predisposition for cutaneous melanoma and dysplastic nevus
syndrome: results of a Swedish preventive program. Journal of clinical
oncology : official journal of the American Society of Clinical
Oncology. 2007;25(19):2819-24.
Helgadottir H, Hoiom V, Jonsson G, Tuominen R, Ingvar C, Borg A,
et al. High risk of tobacco-related cancers in CDKN2A mutationpositive melanoma families. Journal of medical genetics.
2014;51(8):545-52.
Helgadottir H, Hoiom V, Tuominen R, Jonsson G, Mansson-Brahme
E, Olsson H, et al. CDKN2a mutation-negative melanoma families
have increased risk exclusively for skin cancers but not for other
malignancies. International journal of cancer. 2015;137(9):2220-6.
Socialstyrelsen. [Available from:
http://www.socialstyrelsen.se/nationellariktlinjerforsjukdomsforebygga
ndemetoder/.
WHO Cardiovascular diseases (CVDs), Fact sheet No 317 och WHO
Cancer, Fact sheet No 297. 2011.
Socialdepartementet. En nationell cancerstrategi för framtiden, SOU
2009:11. Stockholm: Fritzes offentliga publikationer; 2009.
Robles-Espinoza CD, Roberts ND, Chen S, Leacy FP. Germline
MC1R status influences somatic mutation burden in melanoma.
2016;7:12064.
Armstrong BK, Kricker A. The epidemiology of UV induced skin
cancer. Journal of photochemistry and photobiology B, Biology.
2001;63(1-3):8-18.
Bauer J, Garbe C. Acquired melanocytic nevi as risk factor for
melanoma development. A comprehensive review of epidemiological
data. Pigment cell research / sponsored by the European Society for
Pigment Cell Research and the International Pigment Cell Society.
2003;16(3):297-306.
Branstrom R, Chang YM, Kasparian N, Affleck P, Tibben A, Aspinwall
LG, et al. Melanoma risk factors, perceived threat and intentional
tanning: an international online survey. European journal of cancer
prevention : the official journal of the European Cancer Prevention
Organisation (ECP). 2010;19(3):216-26.
Branstrom R, Kasparian NA, Chang YM, Affleck P, Tibben A,
Aspinwall LG, et al. Predictors of sun protection behaviors and severe
sunburn in an international online study. Cancer epidemiology,
biomarkers & prevention : a publication of the American Association
42.
43.
44.
45.
46.
47.
48.
49.
50.
51.
52.
53.
54.
55.
90
for Cancer Research, cosponsored by the American Society of
Preventive Oncology. 2010;19(9):2199-210.
Strålsäkerhetsmyndigheten [Available from:
http://www.stralsakerhetsmyndigheten.se/start/Sol-och-solarier/
Westerdahl J, Olsson H, Masback A, Ingvar C, Jonsson N, Brandt L, et
al. Use of sunbeds or sunlamps and malignant melanoma in southern
Sweden. American journal of epidemiology. 1994;140(8):691-9.
Green AC, Williams GM, Logan V, Strutton GM. Reduced melanoma
after regular sunscreen use: randomized trial follow-up. Journal of
clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical
Oncology. 2011;29(3):257-63.
Ghiasvand R, Weiderpass E, Green AC, Lund E, Veierod MB.
Sunscreen Use and Subsequent Melanoma Risk: A Population-Based
Cohort Study. Journal of clinical oncology : official journal of the
American Society of Clinical Oncology. 2016.
Elder DE. Thin melanoma. Archives of pathology & laboratory
medicine. 2011;135(3):342-6.
Bergenmar M, Hansson J, Brandberg Y. Detection of nodular and
superficial spreading melanoma with tumour thickness < or = 2.0 mm-an interview study. European journal of cancer prevention : the official
journal of the European Cancer Prevention Organisation (ECP).
2002;11(1):49-55.
McPherson M, Elwood M, English DR, Baade PD, Youl PH, Aitken
JF. Presentation and detection of invasive melanoma in a high-risk
population. Journal of the American Academy of Dermatology.
2006;54(5):783-92.
Blum A, Ingvar C, Avramidis M, von Kannen A, Menzies SW, Olsson
H, et al. Time to diagnosis of melanoma: same trend in different
continents. Journal of cutaneous medicine and surgery. 2007;11(4):13744.
Puig S, Argenziano G, Zalaudek I, Ferrara G, Palou J, Massi D, et al.
Melanomas that failed dermoscopic detection: a combined
clinicodermoscopic approach for not missing melanoma. Dermatologic
surgery : official publication for American Society for Dermatologic
Surgery [et al]. 2007;33(10):1262-73.
Menzies A. Dermatoscopy. An Atlas of Surface Microscopy of
Pigmented Skin Lesions. . Sidney: McGraw-Hill; 2003. 173 p.
Menzies SW, Zalaudek I. Why perform dermoscopy? The evidence for
its role in the routine management of pigmented skin lesions. Archives
of dermatology. 2006;142(9):1211-2.
Bowling J, Argenziano G, Azenha A, Bandic J, Bergman R, Blum A, et
al. Dermoscopy key points: recommendations from the international
dermoscopy society. Dermatology (Basel, Switzerland). 2007;214(1):3-5.
Altamura D, Avramidis M, Menzies SW. Assessment of the optimal
interval for and sensitivity of short-term sequential digital dermoscopy
monitoring for the diagnosis of melanoma. Archives of dermatology.
2008;144(4):502-6.
Kittler H, Guitera P, Riedl E, Avramidis M, Teban L, Fiebiger M, et al.
Identification of clinically featureless incipient melanoma using
sequential dermoscopy imaging. Archives of dermatology.
2006;142(9):1113-9.
56.
57.
58.
59.
60.
61.
62.
63.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
91
Haenssle HA, Krueger U, Vente C, Thoms KM, Bertsch HP, Zutt M,
et al. Results from an observational trial: digital epiluminescence
microscopy follow-up of atypical nevi increases the sensitivity and the
chance of success of conventional dermoscopy in detecting melanoma.
The Journal of investigative dermatology. 2006;126(5):980-5.
Menzies SW, Gutenev A, Avramidis M, Batrac A, McCarthy WH.
Short-term digital surface microscopic monitoring of atypical or
changing melanocytic lesions. Archives of dermatology.
2001;137(12):1583-9.
Kittler H, Pehamberger H, Wolff K, Binder M. Diagnostic accuracy of
dermoscopy. The Lancet Oncology. 2002;3(3):159-65.
Clark WH, Jr., From L, Bernardino EA, Mihm MC. The histogenesis
and biologic behavior of primary human malignant melanomas of the
skin. Cancer research. 1969;29(3):705-27.
Scolyer RA, Long GV, Thompson JF. Evolving concepts in melanoma
classification and their relevance to multidisciplinary melanoma patient
care. Molecular oncology. 2011;5(2):124-36.
Grin CM, Rojas AI, Grant-Kels JM. Does pregnancy alter melanocytic
nevi? Journal of cutaneous pathology. 2001;28(8):389-92.
Gunduz K, Koltan S, Sahin MT, E EF. Analysis of melanocytic naevi
by dermoscopy during pregnancy. Journal of the European Academy of
Dermatology and Venereology : JEADV. 2003;17(3):349-51.
Katz VL, Farmer RM, Dotters D. Focus on primary care: from nevus
to neoplasm: myths of melanoma in pregnancy. Obstetrical &
gynecological survey. 2002;57(2):112-9.
Andersson TM, Johansson AL, Fredriksson I, Lambe M. Cancer during
pregnancy and the postpartum period: A population-based study.
Cancer. 2015;121(12):2072-7.
Stensheim H, Moller B, van Dijk T, Fossa SD. Cause-specific survival
for women diagnosed with cancer during pregnancy or lactation: a
registry-based cohort study. Journal of clinical oncology : official
journal of the American Society of Clinical Oncology. 2009;27(1):45-51.
Dillman RO, Vandermolen LA, Barth NM, Bransford KJ. Malignant
melanoma and pregnancy ten questions. The Western journal of
medicine. 1996;164(2):156-61.
Driscoll MS, Martires K, Bieber AK, Pomeranz MK, Grant-Kels JM,
Stein JA. Pregnancy and melanoma. Journal of the American Academy
of Dermatology. 2016;75(4):669-78.
O'Meara AT, Cress R, Xing G, Danielsen B, Smith LH. Malignant
melanoma in pregnancy. A population-based evaluation. Cancer.
2005;103(6):1217-26.
Lens MB, Rosdahl I, Ahlbom A, Farahmand BY, Synnerstad I, Boeryd
B, et al. Effect of pregnancy on survival in women with cutaneous
malignant melanoma. Journal of clinical oncology : official journal of
the American Society of Clinical Oncology. 2004;22(21):4369-75.
Lens M, Rosdahl I, Newton-Bishop J. Cutaneous melanoma during
pregnancy: is the controversy over? Journal of clinical oncology :
2009;27(19):e11-2; author reply e3-4.
Reintgen DS, McCarty KS, Jr., Vollmer R, Cox E, Seigler HF.
Malignant melanoma and pregnancy. Cancer. 1985;55(6):1340-4.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
80.
81.
82.
83.
84.
85.
86.
92
MacKie RM, Bufalino R, Morabito A, Sutherland C, Cascinelli N. Lack
of effect of pregnancy on outcome of melanoma. For The World
Health Organisation Melanoma Programme. Lancet (London,
England). 1991;337(8742):653-5.
Schwartz JL, Mozurkewich EL, Johnson TM. Current management of
patients with melanoma who are pregnant, want to get pregnant, or do
not want to get pregnant. Cancer. 2003;97(9):2130-3.
Maleka A, Enblad G, Sjors G, Lindqvist A, Ullenhag GJ. Treatment of
metastatic malignant melanoma with vemurafenib during pregnancy.
Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of
Clinical Oncology. 2013;31(11):e192-3.
Peccatori FA, Azim HA, Jr., Orecchia R, Hoekstra HJ, Pavlidis N,
Kesic V, et al. Cancer, pregnancy and fertility: ESMO Clinical Practice
Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology
: official journal of the European Society for Medical Oncology /
ESMO. 2013;24 Suppl 6:vi160-70.
Amant F, Vandenbroucke T, Verheecke M, Fumagalli M, Halaska MJ,
Boere I, et al. Pediatric Outcome after Maternal Cancer Diagnosed
during Pregnancy. The New England journal of medicine.
2015;373(19):1824-34.
Karlsson P, Boeryd B, Sander B, Westermark P, Rosdahl I. Increasing
incidence of cutaneous malignant melanoma in children and
adolescents 12-19 years of age in Sweden 1973-92. Acta dermatovenereologica. 1998;78(4):289-92.
Karlsson PM, Fredrikson M. Cutaneous malignant melanoma in
children and adolescents in Sweden, 1993-2002: the increasing trend is
broken. International journal of cancer. 2007;121(2):323-8.
Karlsson M. Sun Exposure, Prevalence and Localization of Common
Melanocytic Naevi in Swedish Children. Solna: Institutionen För
Medicin, Karolinska Institutet; 2015.
Trumble ER, Smith RM, Pearl G, Wall J. Transplacental transmission
of metastatic melanoma to the posterior fossa. Case report. Journal of
neurosurgery. 2005;103(2 Suppl):191-3.
Ceballos PI, Ruiz-Maldonado R, Mihm MC, Jr. Melanoma in children.
Youl P, Aitken J, Hayward N, Hogg D, Liu L, Lassam N, et al.
Melanoma in adolescents: a case-control study of risk factors in
Queensland, Australia. International journal of cancer. 2002;98(1):92-8.
Whiteman DC, Valery P, McWhirter W, Green AC. Risk factors for
childhood melanoma in Queensland, Australia. International journal of
cancer. 1997;70(1):26-31.
Leman JA, Evans A, Mooi W, MacKie RM. Outcomes and
pathological review of a cohort of children with melanoma. The British
journal of dermatology. 2005;152(6):1321-3.
Spitz S. Melanomas of childhood. The American journal of pathology.
1948;24(3):591-609.
Cerroni L, Barnhill R, Elder D, Gottlieb G, Heenan P, Kutzner H, et
al. Melanocytic tumors of uncertain malignant potential: results of a
tutorial held at the XXIX Symposium of the International Society of
Dermatopathology in Graz, October 2008. The American journal of
surgical pathology. 2010;34(3):314-26.
87.
Lallas A, Kyrgidis A, Ferrara G, Kittler H, Apalla Z, Castagnetti F, et
al. Atypical Spitz tumours and sentinel lymph node biopsy: a systematic
review. The Lancet Oncology. 2014;15(4):e178-83.
88. Barnhill RL. The Spitzoid lesion: rethinking Spitz tumors, atypical
variants, 'Spitzoid melanoma' and risk assessment. Modern pathology :
an official journal of the United States and Canadian Academy of
Pathology, Inc. 2006;19 Suppl 2:S21-33.
89. Mills O, Messina JL. Pediatric melanoma: a review. Cancer control :
journal of the Moffitt Cancer Center. 2009;16(3):225-33.
90. Lange JR, Palis BE, Chang DC, Soong SJ, Balch CM. Melanoma in
children and teenagers: an analysis of patients from the National
Cancer Data Base. Journal of clinical oncology : official journal of the
91. Daryanani D, Plukker JT, Nap RE, Kuiper H, Hoekstra HJ. Adolescent
melanoma: risk factors and long term survival. European journal of
surgical oncology : the journal of the European Society of Surgical
Oncology and the British Association of Surgical Oncology.
2006;32(2):218-23.
92. Strouse JJ, Fears TR, Tucker MA, Wayne AS. Pediatric melanoma: risk
factor and survival analysis of the surveillance, epidemiology and end
results database. Journal of clinical oncology : official journal of the
93. Tefany FJ, Barnetson RS, Halliday GM, McCarthy SW, McCarthy WH.
Immunocytochemical analysis of the cellular infiltrate in primary
regressing and non-regressing malignant melanoma. The Journal of
investigative dermatology. 1991;97(2):197-202.
94. Moehrle M, Metzger S, Schippert W, Garbe C, Rassner G, Breuninger
H. "Functional" surgery in subungual melanoma. Dermatologic surgery
: official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et
al]. 2003;29(4):366-74.
95. Vijuk G, Coates AS. Survival of patients with visceral metastatic
melanoma from an occult primary lesion: a retrospective matched
cohort study. Annals of oncology : official journal of the European
Society for Medical Oncology / ESMO. 1998;9(4):419-22.
96. Lee CC, Faries MB, Wanek LA, Morton DL. Improved survival after
lymphadenectomy for nodal metastasis from an unknown primary
melanoma. Journal of clinical oncology : official journal of the
97. Clinical practice guidelines for the management of melanoma in
Australia and new Zealand. In: MoHA G, editor. 2009.
98. Tadiparthi S, Panchani S, Iqbal A. Biopsy for malignant melanoma--are
we following the guidelines? Annals of the Royal College of Surgeons
of England. 2008;90(4):322-5.
99. Roberts DL, Anstey AV, Barlow RJ, Cox NH, Newton Bishop JA,
Corrie PG, et al. U.K. guidelines for the management of cutaneous
melanoma. The British journal of dermatology. 2002;146(1):7-17.
100. Ng PC, Barzilai DA, Ismail SA, Averitte RL, Jr., Gilliam AC.
Evaluating invasive cutaneous melanoma: is the initial biopsy
representative of the final depth? Journal of the American Academy of
Dermatology. 2003;48(3):420-4.
93
101. Karimipour DJ, Schwartz JL, Wang TS, Bichakjian CK, Orringer JS,
King AL, et al. Microstaging accuracy after subtotal incisional biopsy of
cutaneous melanoma. Journal of the American Academy of
Dermatology. 2005;52(5):798-802.
102. Somach SC, Taira JW, Pitha JV, Everett MA. Pigmented lesions in
actinically damaged skin. Histopathologic comparison of biopsy and
excisional specimens. Archives of dermatology. 1996;132(11):1297-302.
103. Farrahi F, Egbert BM, Swetter SM. Histologic similarities between
lentigo maligna and dysplastic nevus: importance of clinicopathologic
distinction. Journal of cutaneous pathology. 2005;32(6):405-12.
104. Martin RC, 2nd, Scoggins CR, Ross MI, Reintgen DS, Noyes RD,
Edwards MJ, et al. Is incisional biopsy of melanoma harmful?
American journal of surgery. 2005;190(6):913-7.
105. Piris A, Mihm MC, Jr., Duncan LM. AJCC melanoma staging update:
impact on dermatopathology practice and patient management. Journal
of cutaneous pathology. 2011;38(5):394-400.
106. Gershenwald JE SR, Hess KR, et al. Melanoma of the Skin. In: AJCC
Cancer Staging ed. Chicago: American Joint Committee on Cancer, ;
2017.
107. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Nieweg OE,
Roses DF, et al. Final trial report of sentinel-node biopsy versus nodal
observation in melanoma. The New England journal of medicine.
2014;370(7):599-609.
108. Shain AH, Yeh I, Kovalyshyn I, Sriharan A, Talevich E, Gagnon A, et
al. The Genetic Evolution of Melanoma from Precursor Lesions. The
New England journal of medicine. 2015;373(20):1926-36.
109. Barnhill R, Piepkorn, M., Busam, K. Pathology of Melanocytic Nevi
and Melanoma: Springer-Verlag Berlin and Heidelberg GmbH & Co.
K; 2014. 664 p.
110. Elder DE, Xu X. The approach to the patient with a difficult
melanocytic lesion. Pathology. 2004;36(5):428-34.
111. Kossard S. Atypical lentiginous junctional naevi of the elderly and
melanoma. The Australasian journal of dermatology. 2002;43(2):93-101.
112. Elder DE. Melanoma progression. Pathology. 2016;48(2):147-54.
113. Reddy KK, Farber MJ, Bhawan J, Geronemus RG, Rogers GS.
Atypical (dysplastic) nevi: outcomes of surgical excision and association
with melanoma. JAMA dermatology. 2013;149(8):928-34.
114. Riber-Hansen R, Sjoegren P, Hamilton-Dutoit SJ, Steiniche T.
Extensive pathological analysis of selected melanoma sentinel lymph
nodes: high metastasis detection rates at reduced workload. Annals of
surgical oncology. 2008;15(5):1492-501.
115. Luo S, Lobo AZ, Tanabe KK, Muzikansky A, Durazzo T, Sober A, et
al. Clinical significance of microscopic melanoma metastases in the
nonhottest sentinel lymph nodes. JAMA surgery. 2015;150(5):465-72.
116. Bradish JR, Richey JD, Post KM, Meehan K, Sen JD, Malek AJ, et al.
Discordancy in BRAF mutations among primary and metastatic
melanoma lesions: clinical implications for targeted therapy. Modern
pathology : an official journal of the United States and Canadian
Academy of Pathology, Inc. 2015;28(4):480-6.
94
117. Egberts F, Bohne AS, Kruger S, Hedderich J, Rompel R, Haag J, et al.
Varying Mutational Alterations in Multiple Primary Melanomas. The
Journal of molecular diagnostics : JMD. 2016;18(1):75-83.
118. Cochran AM, Buchanan PJ, Bueno RA, Jr., Neumeister MW.
Subungual melanoma: a review of current treatment. Plastic and
reconstructive surgery. 2014;134(2):259-73.
119. Ethun CG, Delman KA. The importance of surgical margins in
melanoma. Journal of surgical oncology. 2016;113(3):339-45.
120. Khayat D, Rixe O, Martin G, Soubrane C, Banzet M, Bazex JA, et al.
Surgical margins in cutaneous melanoma (2 cm versus 5 cm for lesions
measuring less than 2.1-mm thick). Cancer. 2003;97(8):1941-6.
121. MelmarT Melanoma Margins Trial Investigating 1cm v 2cm Wide
Excision Margins for Primary Cutaneous Melanoma (MelmarT)
[Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02385214.
122. Balch CM, Soong SJ, Gershenwald JE, Thompson JF, Reintgen DS,
Cascinelli N, et al. Prognostic factors analysis of 17,600 melanoma
patients: validation of the American Joint Committee on Cancer
melanoma staging system. Journal of clinical oncology : official journal
of the American Society of Clinical Oncology. 2001;19(16):3622-34.
123. Amersi F, Morton DL. The role of sentinel lymph node biopsy in the
management of melanoma. Advances in surgery. 2007;41:241-56.
124. Mattsson J, Bergkvist L, Abdiu A, Aili Low JF, Naredi P, Ullberg K, et
al. Sentinel node biopsy in malignant melanoma: Swedish experiences
1997-2005. Acta oncologica (Stockholm, Sweden). 2008;47(8):1519-25.
125. Riber-Hansen R, Nyengaard JR, Hamilton-Dutoit SJ, Steiniche T. Stage
migration after minor changes in histologic estimation of tumor burden
in sentinel lymph nodes: the protocol trap. Cancer. 2009;115(10):217787.
126. Gomez-Rivera F, Santillan A, McMurphey AB, Paraskevopoulos G,
Roberts DB, Prieto VG, et al. Sentinel node biopsy in patients with
cutaneous melanoma of the head and neck: recurrence and survival
study. Head & neck. 2008;30(10):1284-94.
127. Erman AB, Collar RM, Griffith KA, Lowe L, Sabel MS, Bichakjian CK,
et al. Sentinel lymph node biopsy is accurate and prognostic in head
and neck melanoma. Cancer. 2012;118(4):1040-7.
128. Kupferman ME, Kubik MW, Bradford CR, Civantos FJ, Devaney KO,
Medina JE, et al. The role of sentinel lymph node biopsy for thin
cutaneous melanomas of the head and neck. American journal of
otolaryngology. 2014;35(2):226-32.
129. Patuzzo R, Maurichi A, Camerini T, Gallino G, Ruggeri R, Baffa G, et
al. Accuracy and prognostic value of sentinel lymph node biopsy in
head and neck melanomas. The Journal of surgical research.
2014;187(2):518-24.
130. Hafstrom A, Romell A, Ingvar C, Wahlberg P, Greiff L. Sentinel lymph
node biopsy staging for cutaneous malignant melanoma of the head
and neck. Acta oto-laryngologica. 2016;136(3):312-8.
131. Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Elashoff R,
Essner R, et al. Sentinel-node biopsy or nodal observation in
melanoma. The New England journal of medicine. 2006;355(13):130717.
95
132. Coit DG, Andtbacka R, Anker CJ, Bichakjian CK, Carson WE, 3rd,
Daud A, et al. Melanoma, version 2.2013: featured updates to the
NCCN guidelines. Journal of the National Comprehensive Cancer
Network : JNCCN. 2013;11(4):395-407.
133. Leiter U, Stadler R, Mauch C, Hohenberger W, Brockmeyer N, Berking
C, et al. Complete lymph node dissection versus no dissection in
patients with sentinel lymph node biopsy positive melanoma (DeCOGSLT): a multicentre, randomised, phase 3 trial. The Lancet Oncology.
2016;17(6):757-67.
134. Thompson A. Textbook of Melanoma: Martin Dunitz; 2004.
135. Coates AS, Ingvar CI, Petersen-Schaefer K, Shaw HM, Milton GW,
O'Brien CJ, et al. Elective lymph node dissection in patients with
primary melanoma of the trunk and limbs treated at the Sydney
Melanoma unit from 1960 to 1991. Journal of the American College of
Surgeons. 1995;180(4):402-9.
136. Hansson J, Ringborg U, Lagerlof B, Afzelius LE, Augustsson I,
Blomquist E, et al. Elective lymph node dissection in stage I cutaneous
malignant melanoma of the head and neck. A report from the Swedish
Melanoma Study Group. Melanoma research. 1994;4(6):407-11.
137. NZGG. Clinical Practice Guidelines for the management of Melanoma
in Australia and New Zeeland, N.Z.G Group Editor 2008. The Cancer
Council Australia/Australian Cancer Network/ministry of Health, New
Zeeland: Wellington. 2008.
138. Nathansohn N, Schachter J, Gutman H. Patterns of recurrence in
patients with melanoma after radical lymph node dissection. Archives
of surgery (Chicago, Ill : 1960). 2005;140(12):1172-7.
139. Coit DG, Andtbacka R, Bichakjian CK, Dilawari RA, Dimaio D, Guild
V, et al. Melanoma. Journal of the National Comprehensive Cancer
Network : JNCCN. 2009;7(3):250-75.
140. van der Ploeg AP, van Akkooi AC, Schmitz PI, van Geel AN, de Wilt
JH, Eggermont AM, et al. Therapeutic surgical management of
palpable melanoma groin metastases: superficial or combined
superficial and deep groin lymph node dissection. Annals of surgical
oncology. 2011;18(12):3300-8.
141. Evaluation of Groin Lymphadenectomy Extent For Metastatic
Melanoma: EAGLE-FM. ACTRN12614000721606, Australia and New
Zealand Clinical Trials Registry.
142. Heenan PJ, Ghaznawie M. The pathogenesis of local recurrence of
melanoma at the primary excision site. British journal of plastic surgery.
1999;52(3):209-13.
143. Gerschenwald. Staging sytems for cutaneos melanomain textbook of
Melanoma. Editors martin Dunitz: London. 2004:172.
144. Rao UN, Ibrahim J, Flaherty LE, Richards J, Kirkwood JM.
Implications of microscopic satellites of the primary and extracapsular
lymph node spread in patients with high-risk melanoma: pathologic
corollary of Eastern Cooperative Oncology Group Trial E1690. Journal
of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical
Oncology. 2002;20(8):2053-7.
145. Brown CD, Zitelli JA. The prognosis and treatment of true local
cutaneous recurrent malignant melanoma. Dermatologic surgery :
96
146.
147.
148.
149.
150.
151.
152.
153.
154.
155.
156.
157.
97
official publication for American Society for Dermatologic Surgery [et
al]. 1995;21(4):285-90.
Hayes AJ, Clark MA, Harries M, Thomas JM. Management of in-transit
metastases from cutaneous malignant melanoma. The British journal of
surgery. 2004;91(6):673-82.
Yao KA, Hsueh EC, Essner R, Foshag LJ, Wanek LA, Morton DL. Is
sentinel lymph node mapping indicated for isolated local and in-transit
recurrent melanoma? Annals of surgery. 2003;238(5):743-7.
Greene G. AJCC cancer staging manual 6th ed. Springer New York.
2002.
Kimsey TF, Cohen T, Patel A, Busam KJ, Brady MS. Microscopic
satellitosis in patients with primary cutaneous melanoma: implications
for nodal basin staging. Annals of surgical oncology. 2009;16(5):117683.
Campana LG, Testori A, Curatolo P, Quaglino P, Mocellin S,
Framarini M, et al. Treatment efficacy with electrochemotherapy: A
multi-institutional prospective observational study on 376 patients with
superficial tumors. European journal of surgical oncology : the journal
of the European Society of Surgical Oncology and the British
Association of Surgical Oncology. 2016.
Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, Amatruda T, Senzer N,
Chesney J, et al. Talimogene Laherparepvec Improves Durable
Response Rate in Patients With Advanced Melanoma. Journal of
clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical
Oncology. 2015;33(25):2780-8.
Moreno-Ramirez D, de la Cruz-Merino L, Ferrandiz L, VillegasPortero R, Nieto-Garcia A. Isolated limb perfusion for malignant
melanoma: systematic review on effectiveness and safety. The
oncologist. 2010;15(4):416-27.
Deroose JP, Grunhagen DJ, Eggermont AM, Verhoef C. Repeated
isolated limb perfusion in melanoma patients with recurrent in-transit
metastases. Melanoma research. 2015;25(5):427-31.
Olofsson Bagge R, Mattsson J, Hafstrom L. Regional hyperthermic
perfusion with melphalan after surgery for recurrent malignant
melanoma of the extremities--long-term follow-up of a randomised
trial. International journal of hyperthermia : the official journal of
European Society for Hyperthermic Oncology, North American
Hyperthermia Group. 2014;30(5):295-8.
Koops HS, Vaglini M, Suciu S, Kroon BB, Thompson JF, Gohl J, et al.
Prophylactic isolated limb perfusion for localized, high-risk limb
melanoma: results of a multicenter randomized phase III trial.
European Organization for Research and Treatment of Cancer
Malignant Melanoma Cooperative Group Protocol 18832, the World
Health Organization Melanoma Program Trial 15, and the North
American Perfusion Group Southwest Oncology Group-8593. Journal
of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical
Oncology. 1998;16(9):2906-12.
Donnelly. Cutaneous malanoma: A national clinical guideline. 1 st ed
2003. Scottish Intercollegiate Guidelines Network:Edinburgh. 2003.
Dossett LA, Ben-Shabat I, Olofsson Bagge R, Zager JS. Clinical
Response and Regional Toxicity Following Isolated Limb Infusion
158.
159.
160.
161.
162.
163.
164.
165.
166.
167.
168.
98
Compared with Isolated Limb Perfusion for In-Transit Melanoma.
Annals of surgical oncology. 2016;23(7):2330-5.
Theodore JE, Frankel AJ, Thomas JM, Barbour AP, Bayley GJ, Allan
CP, et al. Assessment of morbidity following regional nodal dissection
in the axilla and groin for metastatic melanoma. ANZ journal of
surgery. 2016.
Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, Smith TJ, Borden EC,
Blum RH. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected
cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial
EST 1684. Journal of clinical oncology : official journal of the
Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, Richards J, Flaherty LE,
Ernstoff MS, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk
melanoma: first analysis of intergroup trial E1690/S9111/C9190.
Clinical Oncology. 2000;18(12):2444-58.
Kirkwood JM, Manola J, Ibrahim J, Sondak V, Ernstoff MS, Rao U. A
pooled analysis of eastern cooperative oncology group and intergroup
trials of adjuvant high-dose interferon for melanoma. Clinical cancer
research : an official journal of the American Association for Cancer
Research. 2004;10(5):1670-7.
Hansson J, Aamdal S, Bastholt L, Brandberg Y, Hernberg M, Nilsson
B, et al. Two different durations of adjuvant therapy with intermediatedose interferon alfa-2b in patients with high-risk melanoma (Nordic
IFN trial): a randomised phase 3 trial. The Lancet Oncology.
2011;12(2):144-52.
Wheatley. Interferon-α as adjuvant therapy for melanoma: An
individual patient data meta-analysis of randomised trials. . June 20
Supplement), 2007: 8526: Journal of Clinical Oncology; 2007.
Eggermont AM, Suciu S, Santinami M, Testori A, Kruit WH, Marsden
J, et al. Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b versus
observation alone in resected stage III melanoma: final results of
EORTC 18991, a randomised phase III trial. Lancet (London,
England). 2008;372(9633):117-26.
Stadler R, Luger T, Bieber T, Kohler U, Linse R, Technau K, et al.
Long-term survival benefit after adjuvant treatment of cutaneous
melanoma with dacarbazine and low dose natural interferon alpha: A
controlled, randomised multicentre trial. Acta oncologica (Stockholm,
Sweden). 2006;45(4):389-99.
Eggermont AM, Suciu S, Testori A, Kruit WH, Marsden J, Punt CJ, et
al. Ulceration and stage are predictive of interferon efficacy in
melanoma: results of the phase III adjuvant trials EORTC 18952 and
EORTC 18991. European journal of cancer (Oxford, England : 1990).
2012;48(2):218-25.
Ascierto PA, Gogas HJ, Grob JJ, Algarra SM, Mohr P, Hansson J, et al.
Adjuvant interferon alfa in malignant melanoma: an interdisciplinary
and multinational expert review. Critical reviews in
oncology/hematology. 2013;85(2):149-61.
Loquai C, Schmidtmann I, Beutel M, Sunderkotter C, Grabbe S,
Schiller M, et al. Quality of life in melanoma patients during adjuvant
169.
170.
171.
172.
173.
174.
175.
176.
177.
178.
179.
180.
181.
99
treatment with pegylated interferon-alpha2b: patients' and doctors'
views. European journal of dermatology : EJD. 2011;21(6):976-84.
Brandberg Y, Aamdal S, Bastholt L, Hernberg M, Stierner U, von der
Maase H, et al. Health-related quality of life in patients with high-risk
melanoma randomised in the Nordic phase 3 trial with adjuvant
intermediate-dose interferon alfa-2b. European journal of cancer
(Oxford, England : 1990). 2012;48(13):2012-9.
Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ, Dummer R, Wolchok JD,
Schmidt H, et al. Prolonged Survival in Stage III Melanoma with
Ipilimumab Adjuvant Therapy. The New England journal of medicine.
2016.
Verma S, Quirt I, McCready D, Bak K, Charette M, Iscoe N.
Systematic review of systemic adjuvant therapy for patients at high risk
for recurrent melanoma. Cancer. 2006;106(7):1431-42.
Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O'Day S, Weber J, Garbe C, et al.
Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic
melanoma. The New England journal of medicine. 2011;364(26):251726.
Weber JS, D'Angelo SP, Minor D, Hodi FS, Gutzmer R, Neyns B, et al.
Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma
who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a
randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. The Lancet
Oncology. 2015;16(4):375-84.
Ribas A, Puzanov I, Dummer R, Schadendorf D, Hamid O, Robert C,
et al. Pembrolizumab versus investigator-choice chemotherapy for
ipilimumab-refractory melanoma (KEYNOTE-002): a randomised,
controlled, phase 2 trial. The Lancet Oncology. 2015;16(8):908-18.
Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, et al.
Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma. The New
England journal of medicine. 2015;372(26):2521-32.
Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen
JB, et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic
melanoma. The New England journal of medicine. 2010;363(8):711-23.
Larkin J, Hodi FS, Wolchok JD. Combined Nivolumab and
Ipilimumab or Monotherapy in Untreated Melanoma. The New
England journal of medicine. 2015;373(13):1270-1.
Martya M. Electrochemotherapy – An easy, highly effective and safe
treatment of cutaneous and subcutaneous metastases: Results of
ESOPE (European Standard OperatingProcedures of
Electrochemotherapy) study: European Journal of Cancer; 2006.
Omholt K, Grafstrom E, Kanter-Lewensohn L, Hansson J,
Ragnarsson-Olding BK. KIT pathway alterations in mucosal
melanomas of the vulva and other sites. Clinical cancer research : an
official journal of the American Association for Cancer Research.
2011;17(12):3933-42.
Kilic E, Bruggenwirth HT, Verbiest MM, Zwarthoff EC, Mooy NM,
Luyten GP, et al. The RAS-BRAF kinase pathway is not involved in
uveal melanoma. Melanoma research. 2004;14(3):203-5.
McArthur GA, Chapman PB, Robert C, Larkin J, Haanen JB, Dummer
R, et al. Safety and efficacy of vemurafenib in BRAF(V600E) and
BRAF(V600K) mutation-positive melanoma (BRIM-3): extended
182.
183.
184.
185.
186.
187.
188.
189.
190.
191.
192.
193.
100
follow-up of a phase 3, randomised, open-label study. The Lancet
Oncology. 2014;15(3):323-32.
Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward
M, et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a
multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet
(London, England). 2012;380(9839):358-65.
Flaherty KT, Robert C, Hersey P, Nathan P, Garbe C, Milhem M, et al.
Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma.
Flaherty KT, Infante JR, Daud A, Gonzalez R, Kefford RF, Sosman J,
et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF
V600 mutations. The New England journal of medicine.
2012;367(18):1694-703.
Robert C, Karaszewska B, Schachter J, Rutkowski P, Mackiewicz A,
Stroiakovski D, et al. Improved overall survival in melanoma with
combined dabrafenib and trametinib. The New England journal of
medicine. 2015;372(1):30-9.
Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, Levchenko E, de Braud F,
Larkin J, et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and
placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, doubleblind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet (London, England).
2015;386(9992):444-51.
Ascierto PA, McArthur GA, Dreno B, Atkinson V, Liszkay G, Di
Giacomo AM, et al. Cobimetinib combined with vemurafenib in
advanced BRAF(V600)-mutant melanoma (coBRIM): updated efficacy
results from a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet
Oncology. 2016;17(9):1248-60.
Lee SM, Betticher DC, Thatcher N. Melanoma: chemotherapy. British
medical bulletin. 1995;51(3):609-30.
Kiebert GM, Jonas DL, Middleton MR. Health-related quality of life in
patients with advanced metastatic melanoma: results of a randomized
phase III study comparing temozolomide with dacarbazine. Cancer
investigation. 2003;21(6):821-9.
Patel PM, Suciu S, Mortier L, Kruit WH, Robert C, Schadendorf D, et
al. Extended schedule, escalated dose temozolomide versus dacarbazine
in stage IV melanoma: final results of a randomised phase III study
(EORTC 18032). European journal of cancer (Oxford, England :
1990). 2011;47(10):1476-83.
Hersh EM, Del Vecchio M, Brown MP, Kefford R, Loquai C, Testori
A, et al. A randomized, controlled phase III trial of nab-Paclitaxel
versus dacarbazine in chemotherapy-naive patients with metastatic
melanoma. Annals of oncology : official journal of the European
Society for Medical Oncology / ESMO. 2015;26(11):2267-74.
Garbe C, Eigentler TK, Keilholz U, Hauschild A, Kirkwood JM.
Systematic review of medical treatment in melanoma: current status
and future prospects. The oncologist. 2011;16(1):5-24.
Rao RD, Holtan SG, Ingle JN, Croghan GA, Kottschade LA, Creagan
ET, et al. Combination of paclitaxel and carboplatin as second-line
therapy for patients with metastatic melanoma. Cancer.
2006;106(2):375-82.
194. Sondak VK, Sosman JA. Results of clinical trials with an allogenic
melanoma tumor cell lysate vaccine: Melacine. Seminars in cancer
biology. 2003;13(6):409-15.
195. Dudley ME, Wunderlich JR, Yang JC, Sherry RM, Topalian SL, Restifo
NP, et al. Adoptive cell transfer therapy following non-myeloablative
but lymphodepleting chemotherapy for the treatment of patients with
refractory metastatic melanoma. Journal of clinical oncology : official
journal of the American Society of Clinical Oncology.
2005;23(10):2346-57.
196. Besser MJ, Shapira-Frommer R, Treves AJ, Zippel D, Itzhaki O,
Hershkovitz L, et al. Clinical responses in a phase II study using
adoptive transfer of short-term cultured tumor infiltration lymphocytes
in metastatic melanoma patients. Clinical cancer research : an official
journal of the American Association for Cancer Research.
2010;16(9):2646-55.
197. Dudley ME, Yang JC, Sherry R, Hughes MS, Royal R, Kammula U, et
al. Adoptive cell therapy for patients with metastatic melanoma:
evaluation of intensive myeloablative chemoradiation preparative
regimens. Journal of clinical oncology : official journal of the American
Society of Clinical Oncology. 2008;26(32):5233-9.
198. Weber J, Atkins M, Hwu P, Radvanyi L, Sznol M, Yee C. White paper
on adoptive cell therapy for cancer with tumor-infiltrating lymphocytes:
a report of the CTEP subcommittee on adoptive cell therapy. Clinical
cancer research : an official journal of the American Association for
Cancer Research. 2011;17(7):1664-73.
199. Bibault JE, Dewas S, Mirabel X, Mortier L, Penel N, Vanseymortier L,
et al. Adjuvant radiation therapy in metastatic lymph nodes from
melanoma. Radiation oncology (London, England). 2011;6:12.
200. Agrawal S, Kane JM, 3rd, Guadagnolo BA, Kraybill WG, Ballo MT.
The benefits of adjuvant radiation therapy after therapeutic
lymphadenectomy for clinically advanced, high-risk, lymph nodemetastatic melanoma. Cancer. 2009;115(24):5836-44.
201. Burmeister BH, Henderson MA, Ainslie J, Fisher R, Di Iulio J,
Smithers BM, et al. Adjuvant radiotherapy versus observation alone for
patients at risk of lymph-node field relapse after therapeutic
lymphadenectomy for melanoma: a randomised trial. The Lancet
Oncology. 2012;13(6):589-97.
202. Henderson MA, Burmeister BH, Ainslie J, Fisher R, Di Iulio J,
Smithers BM, et al. Adjuvant lymph-node field radiotherapy versus
observation only in patients with melanoma at high risk of further
lymph-node field relapse after lymphadenectomy (ANZMTG
01.02/TROG 02.01): 6-year follow-up of a phase 3, randomised
controlled trial. The Lancet Oncology. 2015;16(9):1049-60.
203. Overgaard J, Overgaard M, Hansen PV, von der Maase H. Some
factors of importance in the radiation treatment of malignant
melanoma. Radiotherapy and oncology : journal of the European
Society for Therapeutic Radiology and Oncology. 1986;5(3):183-92.
204. Kirova YM, Chen J, Rabarijaona LI, Piedbois Y, Le Bourgeois JP.
Radiotherapy as palliative treatment for metastatic melanoma.
Melanoma research. 1999;9(6):611-3.
101
205. Sause WT, Cooper JS, Rush S, Ago CT, Cosmatos D, Coughlin CT, et
al. Fraction size in external beam radiation therapy in the treatment of
melanoma. International journal of radiation oncology, biology,
physics. 1991;20(3):429-32.
206. Forschner A, Zips D, Schraml C, Rocken M, Iordanou E, Leiter U, et
al. Radiation recall dermatitis and radiation pneumonitis during
treatment with vemurafenib. Melanoma research. 2014;24(5):512-6.
207. Saco M, Mitchell C. Severe radiation dermatitis associated with
concomitant vemurafenib therapy in a patient with metastatic
melanoma. Journal of the American Academy of Dermatology.
2014;70(6):e135-6.
208. Wallach JB, Rietschel P, Kalnicki S, Fox JL. BRAF inhibitor
(vemurafenib) concurrent with radiation therapy for metastatic
melanoma producing severe skin and oral cavity reactions. Practical
radiation oncology. 2014;4(5):e213-6.
209. Houriet C, Klass ND, Beltraminelli H, Borradori L, Oberholzer PA.
Localized Epidermal Cysts as a Radiation Recall Phenomenon in a
Melanoma Patient Treated with Radiotherapy and the BRAF Inhibitor
Vemurafenib. Case reports in dermatology. 2014;6(3):213-7.
210. Conen K, Mosna-Firlejczyk K, Rochlitz C, Wicki A, Itin P, Arnold
AW, et al. Vemurafenib-induced radiation recall dermatitis: case report
and review of the literature. Dermatology (Basel, Switzerland).
2015;230(1):1-4.
211. Peuvrel L, Ruellan AL, Thillays F, Quereux G, Brocard A, Saint-Jean
M, et al. Severe radiotherapy-induced extracutaneous toxicity under
vemurafenib. European journal of dermatology : EJD. 2013;23(6):87981.
212. Anker CJ, Grossmann KF, Atkins MB, Suneja G, Tarhini AA,
Kirkwood JM. Avoiding Severe Toxicity From Combined BRAF
Inhibitor and Radiation Treatment: Consensus Guidelines from the
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). International journal
of radiation oncology, biology, physics. 2016;95(2):632-46.
213. Selek U, Chang EL, Hassenbusch SJ, 3rd, Shiu AS, Lang FF, Allen P, et
al. Stereotactic radiosurgical treatment in 103 patients for 153 cerebral
melanoma metastases. International journal of radiation oncology,
biology, physics. 2004;59(4):1097-106.
214. Tsao M, Xu W, Sahgal A. A meta-analysis evaluating stereotactic
radiosurgery, whole-brain radiotherapy, or both for patients presenting
with a limited number of brain metastases. Cancer. 2012;118(9):248693.
215. Ziegler JC, Cooper JS. Brain metastases from malignant melanoma:
conventional vs. high-dose-per-fraction radiotherapy. International
journal of radiation oncology, biology, physics. 1986;12(10):1839-42.
216. Wronski M, Arbit E. Surgical treatment of brain metastases from
melanoma: a retrospective study of 91 patients. Journal of
neurosurgery. 2000;93(1):9-18.
217. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Dempsey RJ, Mohiuddin M,
Kryscio RJ, et al. Postoperative radiotherapy in the treatment of single
metastases to the brain: a randomized trial. Jama. 1998;280(17):1485-9.
218. Hunter GK, Suh JH, Reuther AM, Vogelbaum MA, Barnett GH,
Angelov L, et al. Treatment of five or more brain metastases with
102
219.
220.
221.
222.
223.
224.
225.
226.
227.
228.
229.
230.
103
stereotactic radiosurgery. International journal of radiation oncology,
biology, physics. 2012;83(5):1394-8.
Mohammadi AM, Recinos PF, Barnett GH, Weil RJ, Vogelbaum MA,
Chao ST, et al. Role of Gamma Knife surgery in patients with 5 or
more brain metastases. Journal of neurosurgery. 2012;117 Suppl:5-12.
Frakes JM, Figura NB, Ahmed KA, Juan TH, Patel N, Latifi K, et al.
Potential role for LINAC-based stereotactic radiosurgery for the
treatment of 5 or more radioresistant melanoma brain metastases.
Journal of neurosurgery. 2015;123(5):1261-7.
Yamamoto M, Serizawa T, Shuto T, Akabane A, Higuchi Y, Kawagishi
J, et al. Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain
metastases (JLGK0901): a multi-institutional prospective observational
study. The Lancet Oncology. 2014;15(4):387-95.
Gondi V, Pugh SL, Tome WA, Caine C, Corn B, Kanner A, et al.
Preservation of memory with conformal avoidance of the hippocampal
neural stem-cell compartment during whole-brain radiotherapy for
brain metastases (RTOG 0933): a phase II multi-institutional trial.
Patel BG, Ahmed KA, Johnstone PA, Yu HH, Etame AB. Initial
experience with combined BRAF and MEK inhibition with stereotactic
radiosurgery for BRAF mutant melanoma brain metastases. Melanoma
research. 2016;26(4):382-6.
Qian JM, Yu JB, Kluger HM, Chiang VL. Timing and type of immune
checkpoint therapy affect the early radiographic response of melanoma
brain metastases to stereotactic radiosurgery. Cancer.
2016;122(19):3051-8.
Kiess AP, Wolchok JD, Barker CA, Postow MA, Tabar V, Huse JT, et
al. Stereotactic radiosurgery for melanoma brain metastases in patients
receiving ipilimumab: safety profile and efficacy of combined
treatment. International journal of radiation oncology, biology, physics.
2015;92(2):368-75.
Cohen JV, Tawbi H, Margolin KA, Amravadi R, Bosenberg M,
Brastianos PK, et al. Melanoma central nervous system metastases:
current approaches, challenges, and opportunities. Pigment cell &
melanoma research. 2016;29(6):627-42.
Cohen JV, Alomari AK, Vortmeyer AO, Jilaveanu LB, Goldberg SB,
Mahajan A, et al. Melanoma Brain Metastasis Pseudoprogression after
Pembrolizumab Treatment. Cancer immunology research.
2016;4(3):179-82.
Silk AW, Bassetti MF, West BT, Tsien CI, Lao CD. Ipilimumab and
radiation therapy for melanoma brain metastases. Cancer medicine.
2013;2(6):899-906.
Ascierto PA, Bastholt L, Hersey P, Cinat G, Eggermont AM,
Hauschild A, et al. Side effects and toxicities of targeted therapies in
stage IV melanoma. American journal of therapeutics. 2015;22(1):4453.
Sollner W, Zschocke I, Zingg-Schir M, Stein B, Rumpold G, Fritsch P,
et al. Interactive patterns of social support and individual coping
strategies in melanoma patients and their correlations with adjustment
to illness. Psychosomatics. 1999;40(3):239-50.
231. Boyle DA. Psychological adjustment to the melanoma experience.
Seminars in oncology nursing. 2003;19(1):70-7.
232. Holterhues C, Cornish D, van de Poll-Franse LV, Krekels G, Koedijk
F, Kuijpers D, et al. Impact of melanoma on patients' lives among 562
survivors: a Dutch population-based study. Archives of dermatology.
2011;147(2):177-85.
233. McLoone J, Watts K, Menzies S, Meiser B, Butow P, Kasparian N.
When the risks are high: psychological adjustment among melanoma
survivors at high risk of developing new primary disease. Qualitative
health research. 2012;22(8):1102-13.
234. Oliveria SA, Hay JL, Geller AC, Heneghan MK, McCabe MS, Halpern
AC. Melanoma survivorship: research opportunities. Journal of cancer
survivorship : research and practice. 2007;1(1):87-97.
235. Patientlag 2014:821. In: Socialdepartementet, editor.
236. Hälso- och sjukvårdslagen (1982:763). In: Socialdepartementet, editor.
237. Rigel DS, Carucci JA. Malignant melanoma: prevention, early detection,
and treatment in the 21st century. CA: a cancer journal for clinicians.
2000;50(4):215-36; quiz 37-40.
238. Wells M, Macmillan M, Raab G, MacBride S, Bell N, MacKinnon K, et
al. Does aqueous or sucralfate cream affect the severity of
erythematous radiation skin reactions? A randomised controlled trial.
Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for
Therapeutic Radiology and Oncology. 2004;73(2):153-62.
239. Iwakawa M, Noda S, Yamada S, Yamamoto N, Miyazawa Y, Yamazaki
H, et al. Analysis of non-genetic risk factors for adverse skin reactions
to radiotherapy among 284 breast cancer patients. Breast cancer
(Tokyo, Japan). 2006;13(3):300-7.
240. Sharp L, Johansson H, Hatschek T, Bergenmar M. Smoking as an
independent risk factor for severe skin reactions due to adjuvant
radiotherapy for breast cancer. Breast (Edinburgh, Scotland).
2013;22(5):634-8.
241. Prochazka M, Granath F, Ekbom A, Shields PG, Hall P. Lung cancer
risks in women with previous breast cancer. European journal of
cancer (Oxford, England : 1990). 2002;38(11):1520-5.
242. Jagsi R, Griffith KA, Koelling T, Roberts R, Pierce LJ. Rates of
myocardial infarction and coronary artery disease and risk factors in
patients treated with radiation therapy for early-stage breast cancer.
Cancer. 2007;109(4):650-7.
243. Kaufman EL, Jacobson JS, Hershman DL, Desai M, Neugut AI. Effect
of breast cancer radiotherapy and cigarette smoking on risk of second
primary lung cancer. Journal of clinical oncology : official journal of the
244. Macdonald G, Kondor N, Yousefi V, Green A, Wong F, AquinoParsons C. Reduction of carboxyhaemoglobin levels in the venous
blood of cigarette smokers following the administration of carbogen.
Radiotherapy and oncology : journal of the European Society for
Therapeutic Radiology and Oncology. 2004;73(3):367-71.
245. Tonnesen H, Nielsen PR, Lauritzen JB, Moller AM. Smoking and
alcohol intervention before surgery: evidence for best practice. British
journal of anaesthesia. 2009;102(3):297-306.
104
246. Nath B, Li Y, Carroll JE, Szabo G, Tseng JF, Shah SA. Alcohol
exposure as a risk factor for adverse outcomes in elective surgery.
Journal of gastrointestinal surgery : official journal of the Society for
Surgery of the Alimentary Tract. 2010;14(11):1732-41.
247. Bradley KA, Rubinsky AD, Sun H, Bryson CL, Bishop MJ, Blough
DK, et al. Alcohol screening and risk of postoperative complications in
male VA patients undergoing major non-cardiac surgery. Journal of
general internal medicine. 2011;26(2):162-9.
248. Peterson C. Naturläkemedel - egenvård på egen risk! Fara för okända
biverkningar och interaktioner med "vanliga" läkemedel. .
Läkartidningen. 2005:102.
249. Malekzadeh F, et al. Naturläkemedel och hormonpreparat - potentiell
risk för bröstcancerpatienter 2005:102.
250. Francken AB, Accortt NA, Shaw HM, Colman MH, Wiener M, Soong
SJ, et al. Follow-up schedules after treatment for malignant melanoma.
The British journal of surgery. 2008;95(11):1401-7.
251. Nieweg OE, Kroon BB. The conundrum of follow-up: should it be
abandoned? Surgical oncology clinics of North America.
2006;15(2):319-30.
252. Garbe C, Paul A, Kohler-Spath H, Ellwanger U, Stroebel W, Schwarz
M, et al. Prospective evaluation of a follow-up schedule in cutaneous
melanoma patients: recommendations for an effective follow-up
strategy. Journal of clinical oncology : official journal of the American
Society of Clinical Oncology. 2003;21(3):520-9.
253. Jillela. The role for close follow-up of melanoma patients with AJCC
stage I-III: a prelimary analysis: Proc Am Soc Clin Oncol; 1995. 14:413
p.
254. Kersey PA, Iscoe NA, Gapski JA, Osoba D, From L, DeBoer G, et al.
The value of staging and serial follow-up investigations in patients with
completely resected, primary, cutaneous malignant melanoma. The
British journal of surgery. 1985;72(8):614-7.
255. Ruark. Who detects the primary reccurence in stage I cutaneous
melanoma: patient or doctor? melanoma Res. 1993;3 Supplement
1:441993.
256. Rychetnik L, McCaffery K, Morton R, Irwig L. Psychosocial aspects of
post-treatment follow-up for stage I/II melanoma: a systematic review
of the literature. Psycho-oncology. 2013;22(4):721-36.
257. Murchie P, Delaney EK, Campbell NC, Hannaford PC. GP-led
melanoma follow-up: views and feelings of patient recipients.
Supportive care in cancer : official journal of the Multinational
Association of Supportive Care in Cancer. 2010;18(2):225-33.
105
19. VÅRDPROGRAMGRUPPEN
19.1 Vårdprogramgruppens sammansättning
Den nationella arbetsgruppen består av en representant per regionalt
cancercentrum samt en ordförande som utsetts av RCC i samverkan.
Gruppen har eftersträvat multiprofessionalitet med representanter för de
olika vårdnivåer som är engagerade i patientens vårdflöde. Utöver detta har
patientföreträdare deltagit.
19.2 Vårdprogramgruppens medlemmar
19.2.1
Nationella vårdprogramgruppen för melanom
Charlotta All-Eriksson, med. dr, överläkare, Sektionen för ögononkologi,
S:t Eriks ögonsjukhus, Stockholm
Yvonne Brandberg, professor, psykolog, Karolinska institutet
Ana Carneiro, med. dr, öveläkare, Onkologiska kliniken, Skånes
Universitetssjukhus, Lund
Septi Enache, specialist i allmänmedicin, Bergshamra-Ulriksdal Vårdcentral
Anna Hafström, med. dr, överläkare, Öron-näsa-hals kliniken, Skånes
Johan Hansson, professor, överläkare, Onkologiska kliniken,
KarolinskaUuniversitetssjukhuset
Hildur Helgadottir, med. dr, specialistläkare, Onkologiska kliniken,
Karolinska Universitetssjukhuset
Christian Ingvar, professor, överläkare, Kirurgiska kliniken SUS, Skånes
universitetssjukhus, Lund, RCC Syd
Jan Lapins, med. dr, överläkare, Hudkliniken, Karolinska
Universitetssjukhuset, Stockholm, RCC Stockholm Gotland
Ingrid Ljuslinder, med. dr, överläkare, Onkologiska kliniken, Norrlands
universitetssjukhus, Umeå RCC Norr
Margareta Lundberg, specialist i allmänmedicin, Vrinnevisjukhuset,
Norrköping
Katarzyna Lundmark, med. dr, överläkare, Klinisk patologi och genetik,
Universitetssjukhuset i Linköping
Marianne Maroti, dermatolog, Länssjukhuset Ryhov, RCC Sydöst
106
Eva Månsson-Brahme, med.dr, överläkare, Onkologiska kliniken, Karolinska
Universitetssjukhuset
Roger Olofsson Bagge, med. dr, överläkare, Sektionen för bröst- och
melanomkirurgi, Kirurgisak kliniken, Sahlgrenska universitetssjukhuset,
Göteborg
Carina Persson, specialistsjuksköterska onkologi, Onkologiska kliniken,
Skånes universitetssjukhus, Lund
Ulrika Stierner, med. dr, överläkare, Onkologiska kliniken, Sahlgrenska
universitetssjukhuset, Göteborg, RCC Väst
Karin Terstappen, med. dr, överläkare, Hudkliniken, Skaraborgs sjukhus
Skövde
Virginia Zazo, överläkare, Hudkliniken, Norrlands universitetssjukhus, Umeå
Gustav Ullenhag, docent, överläkare, Onkologiska kliniken Akademiska
universitetssjukhuset, Uppsala, RCC Uppsala Örebro
19.3 Adjungerade författare
Veronica Höiom, med. dr, forskare, Institutionen för Onkologi-Patologi,
Karolinska Institutet, Stockholm
Karolin Isaksson, med. dr, överläkare, Kirurgiska kliniekn, Skånes
Christer Lindholm, docent, överläkare i Onkologi, RCC Sydöst
Kari Nielsen, med. dr, överläkare, Hudkliniken, Helsingborgs sjukhus
Lars Ny, docent, överläkare, verksamhetschef Gothia Forum, Göteborg
Iara Rocha Trocoli Drakensjö, specialistläkare, Hudkliniken, Karolinska
universitetssjukhuset, Stockholm
107
KVAST-gruppen för hudpatologi
Iva Johansson, överläkare, Klinisk patologi och cytologi, Labmedicin Skånes
universitetssjukhus, Lunds universitet
Britta Krynitz, med. dr, specialistläkare, Klinisk patologi och cytologi,
Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm
Lena Mölne, med. dr, överläkare, Klinisk patologi och genetik, Sahlgrenska
universitetssjukhuset, Göteborg
Katarzyna Lundmark, med. dr, överläkare, Klinisk patologi och genetik,
Universitetssjukhuset i Linköping
Annika Ternesten, överläkare, Unilabs
Ismini Vassilaki, seniorkonsult patolog/dermapatolog, Dermipath AB
Adjungerade regionala patologrepresentanter
Anna Coter, överläkare, Klinisk patologi, Laboratoriemedicin, Akademiska
sjukhuset, Uppsala
Bertil Lundskog, överläkare, Klinisk patologi, Norrlands Universitetssjukhus,
Umeå
Stödjande RCC Sydöst
Annika Asketun, verksamhetsutvecklare
Rasmus Mikvier, statistiker
Karolin Olsson, språkkonsult
Stödjande RCC Stockholm-Gotland
Ann-Sofi Oddestad, referenshanterare och layout
19.4 Jäv och andra bindningar
Inga medlemmar i den nationella vårdprogramgruppen har pågående uppdrag
som skulle kunna innebära jäv. Kopior av hela gruppens jävsdeklarationer,
inklusive föreläsaruppdrag, går att få från Regionalt cancercentrum sydöst.
108
19.5
Vårdprogrammets förankring
Vårdprogrammet har utarbetats på uppdrag av Regionalt Cancer
Centrums(RCCs) samverkansgrupp, som utsett Hanna Eriksson till
vårdprogramgruppens ordförande.
I en första remissrunda har nedanstående organisationer lämnat synpunkter
på vårdprogrammets innehåll:
• Nationell vårdprogramsgrupp för Cancerrehabilitering och omvårdnad
• Regional Medicinsk programgrupp Onkologi, sydöstra
sjukvårdsregionen
• Fokusläkemedelsgruppen, Region Skåne
• Swedpos
• Dermatologi och venereologisjuksköterskor i Sverige
• Svensk Förening för Medicinsk Radiologi
• Läkemedelsindustriföreningen
• Svensk förening för Nuklerarmedicin
• Patient och Närstående rådet ,Väst
• Svenska Sällskapet för Dermatologisk Kirurgi och Onkologi
• Svensk förening för allmänmedicin
• Svensk förening för palliativ medicin
• Sjuksköterskor i cancervård och Svensk sjuksköterskeförening
• Regionala vårdprogramgruppen Stockholm Gotland
• Svensk Förening för medicinsk Genetik
Efter sammanställning av de inkomna synpunkterna och revidering som följd
av den första remissrundan, har vårdprogrammet skickats på ytterligare en
remissrunda. Denna har gått till landstingens linjeorganisationer för
kommentarer kring organisatoriska och ekonomiska konsekvenser av
vårdprogrammet. Efter den andra remissrundan har vårdprogrammet
bearbetats och godkänts av vårdprogramgruppen samt fastställts av RCC:s
samverkansnämnd.
Rekommendationer utarbetade av nationell arbetsgrupp och fastställda av
Regionala cancercentrum i samverkan ÅÅÅÅ-MM-DD.
Malignt melanom
NATIONELLT VÅRDPROGRAM
Bilaga till nationellt vårdprogram för melanom
Kvalitetsbilaga för patologi
(KVAST-bilaga)
Svensk Förening för Patologi – Svensk Förening för Klinisk Cytologi
Riktlinjer för handläggning av primärt hudmelanom,
dysplastiskt nevus, utvidgad excision, portvaktskörtel
och terapeutisk lymfkörtelutrymning
Dok. Nr.
Framtagen av
Utgåva
Hud-KVAST och
regionala
patologrepresentanter
Sammanställd av
Katarzyna Lundmark
Sida 1 (18)
Fastställt
1
1
Klinisk bakgrundsinformation och patologins roll i den diagnostiska
processen ............................................................................................... 4
2
3
4
Hudpreparat (melanom, melanom in situ, dysplastiskt nevus och ...................
utvidgad excision) ................................................................................... 6
2.1
Anvisningar för provtagarens hantering av provet ......................... 6
2.2
Anamnestisk remissinformation .................................................. 6
2.3
Utskärningsanvisningar .............................................................. 6
2.4
Snittning och analyser ............................................................... 7
2.5
Information i remissens svarsdel ................................................. 7
2.5.1
Malignt melanom....................................................................... 7
2.5.2
Melanom in situ ........................................................................ 8
2.5.3
Dysplastiskt nevus .................................................................... 8
2.5.4
Utvidgad excision ...................................................................... 8
Portvaktskörtel........................................................................................ 9
3.1
Anvisningar för provtagarens hantering av provet ......................... 9
3.2
Anamnestisk remissinformation .................................................. 9
3.3
Utskärningsanvisningar .............................................................. 9
3.4
Snittning och analyser ............................................................. 10
3.4.1
Portvaktskörtel ....................................................................... 10
3.4.2
Icke-portvaktskörtlar ............................................................... 10
3.5
Information i remissens svarsdel ............................................... 10
Terapeutisk lymfkörtelutrymning ............................................................. 12
4.1
Anvisningar för provtagarens hantering av provet ....................... 12
4.2
Anamnestisk remissinformation ................................................ 12
4.3
Utskärningsanvisningar ............................................................ 12
4.4
Snittning och analyser ............................................................. 12
4.5
Information i remissens svarsdel ............................................... 12
5
Mutationsanalys vid generaliserat melanom .............................................. 12
6
Rekommenderat klassifikationssystem ..................................................... 14
7
Koder och beteckningar.......................................................................... 15
7.1
8
9
2
SNOMED-koder ....................................................................... 15
Kvalitetsarbete för patologin ................................................................... 16
8.1
Kompetenskrav ....................................................................... 16
8.2
Anmälan till nationellt kvalitetsregister för malignt
melanom................................................................................ 16
8.3
Kvalitetsindikatorer för nationella jämförelser ............................. 16
8.4
Kvalitetsindikatorer för internt kvalitetsarbete............................. 16
Hud-KVAST-gruppen .............................................................................. 17
9.1
Medlemmar ............................................................................ 17
9.2
Adjungerade regionala patologrepresentanter ............................. 17
9.3
Granskning ............................................................................. 17
9.4
Hud-KVAST-gruppens övriga insatser ........................................ 17
10
Rekommenderad litteratur ...................................................................... 18
11
Referenser ............................................................................................ 19
3
Klinisk bakgrundsinformation och patologins
roll i den diagnostiska processen
Anamnes, klinisk bedömning och dermatoskopi är viktiga för att skilja ut
melanocytära tumörer från andra hudtumörer och för att identifiera
misstänkta dysplastiska nevi och melanom. Samstämmigheten mellan
klinisk och histopatologisk bedömning varierar; för dysplastiskt nevus är
den 27–69 procent beroende på lesionens storlek (1-3). Samtidigt
inkommer cirka 34 procent melanom med annan frågeställning (4). Den
histopatologiska bedömningen av melanocytära tumörer är ”golden
standard” och avgörande för diagnos, klinisk handläggning och prognos.
Melanocytära tumörer är en mycket heterogen tumörgrupp såväl kliniskt
som histopatologiskt. Förutom väl definierade varianter av nevi som
”vanliga” nevi, Spitz nevi, blå nevi och varianter av melanom som SSM,
LMM, ALM och NM finns det många svårdefinierade melanocytära
tumörer, såväl benigna som maligna. Särskilt problematisk är en grupp av
intermediära melanocytära tumörer med överlappande morfologi mellan
nevus och melanom som dysplastiskt nevus, atypisk Spitz tumör
(AST)/spitzoid tumör med oklar malignitetspotential (STUMP),
melanocytär tumör med oklar malignitetspotential MELTUMP).
Sammantaget gör detta att diagnostiken av melanocytära tumörer oftast
är mycket krävande. Subspecialisering är nödvändig för att uppnå och
utveckla tillräcklig kompetens inom området. För att säkerställa kvalitet är
det önskvärt att det på varje patologavdelning finns en patolog som
ansvarar för diagnostiken av melanocytära tumörer. Kontinuerlig
fortbildning är i enlighet med SvFP:s dokument från 2015-10-12 ett krav i
ackrediterad verksamhet, se:
http://svfp.se/files/docs/kvast/allmant/F%C3%B6rtydligande_kompetens
-fortbildn_v1.0.pdf.
Syftet med det histopatologiska utlåtandet är att ge behandlande läkare
den information som behövs för optimal handläggning och
prognosbedömning. För bättre diagnostisk säkerhet vid bedömning av
oklara och svårvärderade fall rekommenderas användning av gällande
kriterier, immunhistokemiska färgningar, nedsnittning, konsultation och
klinisk-patologisk korrelation.
Multicenter Selective Lymphadenectomy Trial-1 (MSLT-1) har visat
förlängd sjukdomsfri överlevnad vid portvaktskörtelbiopsibaserad
stadieindelning samt förlängd melanomspecifik överlevnad för melanom
med tjocklek 1,2–3,5 mm (5), vilket ställer ökade krav på diagnostik av
portvaktskörtelbiopsier.
I det nationella vårdprogrammet för melanom 2013 fanns två alternativa
protokoll, så kallat 4-snittsprotokoll med en detektionsnivå på 15,3
procent och 9-snittsprotokoll med en detektionsnivå på 19 procent. För
att patienter ska få en jämlik bedömning av portvaktskörtelbiopsier och
4
för nationella jämförelser bör alla laboratorier använda samma protokoll.
Med anledning av ökade krav på portvaktskörteldiagnostik
rekommenderas 9-snittsprotokollet eftersom det ger bättre
detektionsnivå med rimlig arbetsbelastning och kostnad. Användning av
4-snittsprotokollet avråds.
Multidisciplinär konferens är ett forum där patologen medverkar i utvalda
fall. Specifik frågeställning ska då anges vid anmälan till konferensen.
Rutinmässig eftergranskning och demonstration av alla fall avråds.
För detaljerad information avseende epidemiologi, klinisk bild,
handläggning mm se relevanta kapitel i vårdprogrammet:
http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/hud-ochogon/vardprogram/.
5
Hudpreparat (melanom, melanom in situ,
dysplastiskt nevus och utvidgad excision)
Anvisningar för provtagarens hantering av provet
Komplett excision med 2–5 mm marginal ner till fettet i underhuden ger
möjlighet till säkrast histopatologisk diagnos av ett suspekt melanom (611). I fall där hela förändringen av olika skäl inte kan excideras (t.ex. vid
stora förändringar eller känsliga lokaler som ansikte, öron, ögonlock,
handflator, fotsulor och genitalier) bör patienten remitteras till
specialistklinik. Shavebiopsi avråds på grund av suboptimal bedömbarhet
(morfologi, invasion, radikalitet).
Tunna eller svårorienterade preparat t.ex. från ögonlockshud nålas med
fördel på korkplatta. Excisionspreparat kan märkas med sutur. Skiss eller
bild kan eventuellt bifogas.
Preparatet/tumören ska inte skäras igenom.
Preparatet skickas i ett tillräckligt stort kärl med 4-procentig buffrad
formalin och med åtminstone 10 x preparatets volym.
Obligatoriska uppgifter:
•
•
•
•
•
•
Klinisk frågeställning
Typ av preparat
Hudförändringens lokalisation
Hudförändringens storlek och utseende (t.ex. färg, ulceration,
krusta, avgränsning)
Klinisk excisionsmarginal
Anamnes, ange särskilt:

Hudförändringens utveckling under tid
Ärftlighet och riskfaktorer
Annan hudsjukdom i området
Tidigare ingrepp i området
Tidigare hudcancer eller annan malignitet
Vid utvidgad excision ska det anges om den tidigare diagnostiserade
förändringen var radikalt borttagen eller inte.
Utskärningsanvisningar
Principiellt ska hela förändringen bäddas för histopatologisk
undersökning.
För detaljerade instruktioner, se dokumentet ”Handläggning av
hudprover – provtagningsanvisningar, utskärningsprinciper och
snittning”:
6
http://svfp.se/files/docs/kvast/remissutgavor/Handl%C3%A4ggning%20a
v%20hudprover%20%20provtagningsanvisningar%20utsk%C3%A4rningsp
rinciper%20och%20snittning%2020150325.pdf.
Snittning och analyser
•
•
•
Delade stansbiopsier ska inte trimmas.
Minst två snittnivåer bör framställas från varje kloss.
H&E rekommenderas som rutinfärgning.
Specialfärgningar, t.ex. Masson melaninfärgning och järnfärgning, kan
användas för att karakterisera inlagrat pigment.
Nedsnittning och immunhistokemiska färgningar används vid behov.
Rekommenderade melanocytmarkörer är MelanA, S100, SOX10 och
HMB45, rekommenderade proliferationsmarkörer är Ki67 och PHH3. Det
är en fördel att använda rött kromogen, t.ex. alkalisk fosfatas, i stället för
DAB vid starkt pigmenterade tumörer. Immunhistokemiska markörer mot
specifika mutationer, t.ex. ALK1, BAP1 och BRAF, kan på laboratorier med
specialkompetens användas på subtyper av atypiska melanocytära
tumörer.
Mutationsanalys av oklara melanocytära tumörer kan i särskilt utvalda fall
utföras på inremitterandes begäran på ett specialiserat internationellt
centrum. I dessa fall kan man med fördel kontakta någon av Hud-KVASTgruppens medlemmar.
Information i remissens svarsdel
Melanom, melanom in situ, dysplastiskt nevus bör besvaras enligt mall.
För detaljerad information om bedömning av olika parametrar och mallar,
se:
http://svfp.se/files/docs/kvast/hudpatologi/Komplement%20till%20v%C3
%A5rdprogrammet%20f%C3%B6r%20malignt%20melanom%20histopatol
ogi%20final%2020141125.pdf.
Malignt melanom
•
•
•
•
•
•
•
•
7
Tumörtjocklek enligt Breslow mätt med 0,1 mm noggrannhet.
Förekomst av ulceration (ja/nej).
Förekomst av mitoser i den intradermala komponenten i melanom
med tjocklek ≤ 1,0 mm (ja/nej).
Patologisk stadieindelning.
Invasionsnivå enligt Clark.
Histopatologisk typ (SSM, NM, LMM, ALM m.fl.).
Markerade regressionsfenomen.
Övriga fynd som bör anges om de förekommer: vaskulär invasion,
mikroskopiska satelliter, perineural växt, perivaskulär växt, desmoplasi,
tumörinfiltrerande lymfocyter, preexisterande melanocytärt nevus, solar
elastos, andra relevanta förändringar.
Melanom in situ
•
•
Histopatologisk typ (lentigo maligna, melanom in situ UNS).
Övriga fynd som bör anges om de förekommer: solar elastos, markerade
regressionsfenomen, preexisterande melanocytärt nevus, andra relevanta
förändringar.
Dysplastiskt nevus
•
•
Dysplasigrad (låggradig/lätt och måttlig eller höggradig/grav).
Radikalitet med angivelse av minsta sidomarginal i mm vid
höggradig/grav dysplasi.
För detaljerad information och gränsdragning mot melanom in
situ/invasivt melanom, se:
http://svfp.se/files/docs/kvast/hudpatologi/Histopatologisk%20bed%C3%
B6mning%20och%20gradering%20av%20dysplastiskt%20nevus%20samt%
20gr%C3%A4nsdragning%20mot%20melanom%20in%20situmelanom%2020150330.pdf.
Utvidgad excision
•
•
•
8
Kvarvarande tumör (ja/nej).
Radikalitet med angivelse av minsta sidomarginal i mm vid
kvarvarande tumör.
Andra relevanta förändringar.
Portvaktskörtel
Undersökning utförs vanligtvis på 1-3 (12) portvaktskörtlar från en region.
Kirurgen avgör vad som är portvaktskörtel och icke-portvaktskörtel.
Om det finns icke-portvaktskörtlar ska dessa skickas separat.
•
•
•
•
Preoperativ diagnos.
Lokalisation med sidoangivelse.
Antal portvaktskörtlar.
Antal eventuella icke-portvaktskörtlar.
< 4 mm
4–8 mm
> 8 mm
Bädda odelad.
Dela i centralplanet,
bädda med
delningsytor nedåt
(stjärnmarkering).
Dela i centralplanet och
skiva därefter vardera halva
i cirka 2–3 mm tjocka
skivor. Bädda med
delningsytor nedåt
(stjärnmarkering)
9
Portvaktskörteln och icke-portvaktskörtlar mäts (längd x bredd x tjocklek)
i centralplanet efter att eventuell fettväv har avlägsnats.
Om metylenblått har använts ska förekomst eller avsaknad av blåfärgning
anges.
Antalet körtlar anges.
Utskärning görs utifrån tjocklek i centralplanet.
OBS! Om centralplanet inte kan identifieras (t.ex. runda körtlar) ska
portvaktskörteln skivas.
Delad körtel bäddas i separat kassett. Två odelade körtlar kan bäddas
tillsammans.
Portvaktskörtel
Odelad portvaktskörtel trimmas ner till en nivå nära centralplanet. Delad
eller skivad portvaktskörtel ska inte trimmas, utan snittas försiktigt tills
hela snitt kan framställas.
Så kallat 9-snittsprotokoll (12, 13) rekommenderas vilket innebär att från
centralplanet av den odelade lymfkörteln, från varje halva av den delade
lymfkörteln och från varje skiva av den skivade lymfkörteln framställs tre
parallella nivåer med en distans av cirka 80 µm, och tre konsekutiva snitt
från varje nivå färgas med H&E, S100 och MelanA (S100 kan ersättas med
SOX10 (14)).
För detaljerad information, se:
Icke-portvaktskörtlar
Snittas i två nivåer och färgas med H&E.
•
•
•
metastaser
Förekomst av perikapsulär infiltration
Diameter på den största metastasen anges med 0,1 mm
noggrannhet (15), förutom metastaser med diameter < 0,1 mm
som ska anges som < 0,1 mm
Identifiering av en enda melanomcell är tillräckligt för klassifikation som
mikrometastas (16).
För detaljerad information, se:
10
11
Terapeutisk lymfkörtelutrymning
Preparatet ska inte skäras igenom.
•
•
•
Preoperativ diagnos.
Preoperativt påvisade metastaser/palpabla metastaser.
Lokalisation med sidoangivelse.
Preparatets vikt alternativt mått anges.
Palpabla lymfkörtlar och eventuella lymfkörtelkonglomerat fridissekeras,
därefter undersöks resterande fettvävnad för att påvisa små lymfkörtlar.
Vidare utskärning görs utifrån lymfkörtlarnas tjocklek i centralplanet som
portvaktskörtel enligt 3.3.
Delade körtlar bäddas i separata kassetter. Flera odelade körtlar kan
bäddas tillsammans om de har liknande storlek. Lymfkörtelkonglomerat
skivas och representativa skivor bäddas.
Totalantal lymfkörtlar och förekomst av lymfkörtelkonglomerat anges.
Halslymfkörtelutrymning/neckpreparat hanteras enligt anvisningar i
KVAST-dokumentet, se http://svfp.se/node/226.
En snittnivå framställs från varje kloss och färgas med H&E.
Immunhistokemiska färgningar med melanocytära markörer används vid
behov.
•
•
•
metastaser.
Förekomst av konglomerat av lymfkörtelmetastaser.
Mutationsanalys vid generaliserat melanom
Mutationsanalys (framför allt BRAF) utförs inför tumörspecifik
behandling. I första hand analyseras vävnad från aktuell metastas (17,
12
18). Såväl histopatologiskt som cytologiskt material kan användas.
Primärtumören kan användas om ingen metastasvävnad finns att tillgå.
Portvaktskörtel rekommenderas inte för mutationsanalys p.g.a. att detta
extensivt undersökta prov ofta innehåller otillräcklig tumörmängd och
analysresultatet kan vara osäkert.
13
Rekommenderat klassifikationssystem
TNM-klassifikation enligt AJCC/UICC 2009 (19) uppdaterad 2011 (16).
För detaljerad information om klassifikationen, se kapitel 9 i
vårdprogrammet:
http://www.cancercentrum.se/samverkan/cancerdiagnoser/hud-ochogon/vardprogram/.
Nyligen publicerades AJCC 8 2017 som planeras att implementeras i
Sverige från och med januari 2018 (20).
14
7 Koder och beteckningar
SNOMED-koder
Förenklad kodning rekommenderas enligt nedan för att underlätta
kvalitetsarbete. Topografikoden T02X bör anges.
Melanocytärt nevus inklusive
varianter som junction,
sammansatt, intradermal,
kongenital, akral m.fl.
M87200
Dysplastiskt nevus
M872701
Dysplastiskt nevus med grav
dysplasi
M872701 + M740082
Spitz nevus
M87700
Blått nevus
M87800
Malignt melanom in situ
M87202
Malignt melanom in situ med rest
av dysplastiskt nevus
M87202 + M87270
Malignt melanom in situ med rest
av melanocytärt nevus
M87202 + M87200
Malignt melanom
M87203
Malignt melanom med rest av
dysplastiskt nevus
M87203 + M87270
Malignt melanom med rest av
melanocytärt nevus UNS
M87203 + M87200
Atypisk Spitz tumör/STUMP
M87700 + M69700
Melanocytär tumör med oklar
malignitetspotential
M872013
Malignt melanom, misstanke
M87201
Malignt melanom, lokalrecidiv
M87207
Malignt melanom, metastas
M87206
Portvaktskörtel utan
melanommetastas
Varje laboratorium tar fram en kod
som gör det möjligt att särskilja
portvaktskörtel utan
melanommetastas
1) M87270 rekommenderas enligt Socialstyrelsens kodnings handledning
2012–2013 för melanocytärt nevus/dysplastiskt nevus med grav/stark
atypi/dysplasi. Används tills vidare även vid låggradig dysplasi.
15
2) M74008 används så länge registreringsplikten kvarstår.
3) M87201 används tills vidare.
Kvalitetsarbete för patologin
Kompetenskrav
För att säkerställa diagnostisk kvalitet bör melanocytära tumörer
handläggas av specialister med särskild kompetens och erfarenhet av
denna tumörgrupp. Läkare under utbildning kan handlägga dessa fall
efter delegering av medicinskt ansvarig patolog.
Anmälan till nationellt kvalitetsregister för malignt
melanom
Invasiva melanom, portvaktskörtelstatus och terapeutisk
lymfkörtelutrymning anmäls till nationellt kvalitetsregister enligt nedan:
http://www.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/hud/kvalite
tsregister/histopat_primar_20151013.pdf.
http://www.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/hud/kvalite
tsregister/histopat_lymfkortlar_201505.pdf.
Kvalitetsindikatorer för nationella jämförelser
1. Andel primära invasiva hudmelanom (M87203), melanom in situ
(M87202), gravt dysplastiska nevi (M87270 + M74008),
dysplastiska nevi (M87270) av alla primära melanocytära
hudtumörer.
2. Andel portvaktskörtlar med melanommetastaser T08X + M87206
av alla portvaktskörtlar..
3. Antal respektive andel specialister i patologi på laboratoriet som
diagnostiserar melanocytära tumörer.
Kvalitetsindikatorer för internt kvalitetsarbete
1. Diagnosprofiler för enskilda diagnostiker enligt 8.3.1.
2. Antal utbildningsdagar per diagnostiker per år.
16
Hud-KVAST-gruppen
Medlemmar
Katarzyna Lundmark (katarzyna.lundmark@regionostergotland.se)
med.dr, överläkare, sammankallande, ansvarig patolog i Nationellt
vårdprogram för malignt hudmelanom, Klinisk patologi och genetik,
Universitetssjukhuset i Linköping, Linköping, Region Sydöst.
Iva Johansson (iva.johansson@skane.se), överläkare, Klinisk patologi och
cytologi, Labmedicin Skåne, Skånes Universitetssjukhus, Malmö, Region
Syd.
Britta Krynitz (britta.krynitz@karolinska.se), med.dr, specialistläkare,
Klinisk patologi och cytologi, Karolinska Universitetslaboratoriet,
Karolinska Universitetssjukhuset, Stockholm, Region Stockholm/Gotland.
Lena Mölne (lena.molne@vgregion.se) med.dr, överläkare, Klinisk
patologi och genetik, Sahlgrenska Universitetssjukhuset, Göteborg,
Region Väst.
Annika Ternesten (annika.ternesten@unilabs.com) överläkare, Unilabs.
Ismini Vassilaki (ismini.vassilaki@dermipath.se) seniorkonsult,
patolog/dermatopatolog, Dermipath AB.
Adjungerade regionala patologrepresentanter
Anna Coter (anna.coter@akademiska.se) överläkare, Klinisk patologi,
Laboratoriemedicin, Akademiska sjukhuset, Uppsala, Region UppsalaÖrebro.
Bertil Lundskog (bertil.lundskog@vll.se) överläkare, Klinisk patologi,
Norrlands Universitetssjukhus, Umeå, Region Norr.
Granskning
Dokumentet är granskat av den nationella vårdprogramgruppen för
malignt melanom.
Hud-KVAST-gruppens övriga insatser
•
•
•
•
17
Utskärningsanvisningar 2010, uppdaterad 2015.
Dysplastiskt nevus EQUALIS utskick 2012.
Komplement till NVP för melanom 2013.
Dysplastiskt nevus riktlinjer 2014.
Rekommenderad litteratur
Patterson JW. Weedon's Skin Pathology, 4th Edition, Elsevier, USA, 2015.
Calonje E, Brenn T, Lazar A, McKee PH, McKee's Pathology of the Skin, 4th
Edition, Elsevier Saunders, USA, 2011.
Barnhill RL, Piepkorn M, Busam KJ. Pathology of Melanocytic Nevi and
Malignant Melanoma, 3rd Edition, Springer, Berlin Heidelberg, Germany,
2014.
Elder DE. Melanocytic Tumors of the Skin (AFIP Atlas of Tumor Pathology:
Series 4), American Registry of Pathology, USA, 2010.
Elder DE. Yun SJ. Superficial Melanocytic Pathology (Consultant
Pathology) 1st Edition Demos Medical.
Massi G, LeBoit PE. Histological Diagnosis of Nevi and Melanoma ,2nd
Edition, Springer, Germany, 2014 Edition.
18
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
19
Roush GC, Dubin N, Barnhill RL. Prediction of histologic melanocytic
dysplasia from clinical observation. Journal of the American Academy
of Dermatology. 1993;29(4):555-62.
Black WC, Hunt WC. Histologic correlations with the clinical diagnosis
of dysplastic nevus. The American journal of surgical pathology.
1990;14(1):44-52.
Annessi G, Cattaruzza MS, Abeni D, Baliva G, Laurenza M, Macchini V,
et al. Correlation between clinical atypia and histologic dysplasia in
acquired melanocytic nevi. Journal of the American Academy of
Dermatology. 2001;45(1):77-85.
Lindelof B, Hedblad MA. Accuracy in the clinical diagnosis and pattern
of malignant melanoma at a dermatological clinic. The Journal of
dermatology. 1994;21(7):461-4.
Morton DL, Thompson JF, Cochran AJ, Mozzillo N, Nieweg OE, Roses
DF, et al. Final trial report of sentinel-node biopsy versus nodal
observation in melanoma. The New England journal of medicine.
2014;370(7):599-609.
Marsden JR, Newton-Bishop JA, Burrows L, Cook M, Corrie PG, Cox
NH, et al. Revised U.K. guidelines for the management of cutaneous
melanoma 2010. The British journal of dermatology.
2010;163(2):238-56.
Ng PC, Barzilai DA, Ismail SA, Averitte RL, Jr., Gilliam AC. Evaluating
invasive cutaneous melanoma: is the initial biopsy representative of
the final depth? Journal of the American Academy of Dermatology.
2003;48(3):420-4.
Karimipour DJ, Schwartz JL, Wang TS, Bichakjian CK, Orringer JS, King
AL, et al. Microstaging accuracy after subtotal incisional biopsy of
cutaneous melanoma. Journal of the American Academy of
Dermatology. 2005;52(5):798-802.
Somach SC, Taira JW, Pitha JV, Everett MA. Pigmented lesions in
actinically damaged skin. Histopathologic comparison of biopsy and
excisional specimens. Archives of dermatology. 1996;132(11):1297302.
Farrahi F, Egbert BM, Swetter SM. Histologic similarities between
lentigo maligna and dysplastic nevus: importance of clinicopathologic
distinction. Journal of cutaneous pathology. 2005;32(6):405-12.
Martin RC, 2nd, Scoggins CR, Ross MI, Reintgen DS, Noyes RD,
Edwards MJ, et al. Is incisional biopsy of melanoma harmful?
American journal of surgery. 2005;190(6):913-7.
Luo S, Lobo AZ, Tanabe KK, Muzikansky A, Durazzo T, Sober A, et al.
Clinical significance of microscopic melanoma metastases in the
nonhottest sentinel lymph nodes. JAMA Surgery. 2015;150(5):465-72.
Lobo AZ, Tanabe KK, Luo S, Muzikansky A, Sober AJ, Tsao H, et al. The
distribution of microscopic melanoma metastases in sentinel lymph
nodes:
implications for pathology protocols. The American journal of
surgical
pathology. 2012;36(12):1841-8.
14. Jennings C, Kim J. Identification of nodal metastases in melanoma
using SOX-10. The American Journal of dermatopathology.
2011;33(5):474-82.
15. van der Ploeg AP, van Akkooi AC, Rutkowski P, Nowecki ZI, Michej W,
Mitra A, et al. Prognosis in patients with sentinel node-positive
melanoma is accurately defined by the combined Rotterdam tumor
load and Dewar topography criteria. Journal of clinical oncology :
2011;29(16):2206-14.
16. Piris A, Mihm MC, Jr., Duncan LM. AJCC melanoma staging update:
impact on dermatopathology practice and patient management.
Journal of cutaneous pathology. 2011;38(5):394-400.
17. Bradish JR, Richey JD, Post KM, Meehan K, Sen JD, Malek AJ, et al.
Discordancy in BRAF mutations among primary and metastatic
melanoma lesions: clinical implications for targeted therapy. Modern
pathology : an official journal of the United States and Canadian
Academy of Pathology, Inc. 2015;28(4):480-6.
18. Egberts F, Bohne AS, Kruger S, Hedderich J, Rompel R, Haag J, et al.
Varying Mutational Alterations in Multiple Primary Melanomas. The
Journal of molecular diagnostics : JMD. 2016;18(1):75-83.
19. Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, Thompson JF, Atkins MB, Byrd
DR, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and
classification. Journal of clinical oncology : official journal of the
20. Gershenwald JE SR, Hess KR, et al. Melanoma of the Skin. In: AJCC
Cancer Staging ed. Chicago: American Joint Committee on Cancer;
2017.
20
Malignt melanom
MELANOM
Kliniska fall med dermatoskopi
MELANOM-KLINISKA FALL MED DERMATOSKOPI ............................................................... 3
Inledning .......................................................................................................................................... 3
Bildfallen .......................................................................................................................................... 3
Rekommenderat utbildningsmaterial ................................................................................... 4
KLINISKA MELANOMTYPER........................................................................................................... 6
Tidig diagnostik av de olika melanomtyperna .................................................................. 6
Superficiellt spridande melanom (SSM) ............................................................................................ 6
Nodulära melanom (NM) ................................................................................................................. 6
Lentigo maligna melanom (LMM) .................................................................................................... 7
Akrala lentiginösa melanom (ALM) .................................................................................................. 7
Spitzoida melanom ........................................................................................................................... 7
Desmoplastiska melanom ................................................................................................................. 8
Förekomst av små melanom............................................................................................................. 8
Nevi som differentialdiagnos, riskmarkör och prekursor till melanom .............................................. 8
Spitz nevi ......................................................................................................................................... 9
Dysplastiska nevi .............................................................................................................................. 9
REFERENSER .................................................................................................................................... 65
2
MELANOM-KLINISKA FALL MED DERMATOSKOPI
Materialet har framtagits av Jan Lapins och Karolinska universitetssjukhusets fotografer har tagit
bilderna.
Inledning
Maligna melanom i huden uppvisar olika kliniska förlopp och har ibland mycket olika utseenden.
Avsikten med denna bilaga är att illustrera detta och att höja den tekniska beredskapen för att
finna tunna och botbara melanom. Bilagan är inte någon lärobok men ett komplement för läkare
som ju under sin karriär sällan kommer att se mer än några enstaka primära melanom.
I början av 60-talet var melanom ovanliga och kunskapen begränsad. ”En mörk hudförändring
som växer, kliar, blöder och dödar” var ett känt uttryck för medicinarstudenterna. I början av
1970-talet började man mäta melanomtjocklek och WHO gick ut med budskapet att tunna
melanom (< 1mm) ofta botades och arbetet med tidig upptäckt av melanom påbörjades.
Beskrivningar av melanom med ABCD och senare E kriterier tillkom och fler melanom
diagnostiserades. Under 2000-talet har dermatoskopi alltmer kommit att användas som ett viktigt
hjälpmedel för att öka den diagnostiska säkerheten men även för att minska andelen av onödiga
excisioner. I dag utgör in situ melanom cirka 25 procent av alla diagnostiserade melanom och
drygt 50 procent av alla invasiva melanom är tunna med mycket god prognos. Hos yngre kvinnor
cirka 65 procent! I Australien utgör tunna melanom cirka 60 procent i ett populationsbaserat
material. Det finns således utrymme för förbättring av den tidiga diagnostiken i Sverige. Det
förtjänar att påpekas att melanom hos äldre kan ha en annan bild som t.ex. lentiginösa melanom i
solskadad hud där anamnesen kan vara mer än månads- till mångårig eller för nodulära melanom
där anamnesen kan vara kort (1-2 månader). Pigmenteringen kan för den sistnämnda vara
sparsam och EFG-kriterierna (elevated, firm, growing) används. Ett bättre samarbete mellan
primärvården och hudläkare kan vara en del av detta och sannolikt kan teledermatologi bli ett
framtida komplement. Det gäller ju att finna ”den fula ankungen” bland vanligt förekommande
nevi, senila keratoser o.s.v. Det är givetvis inte alltid så lätt som det låter, men vi kan alltid bli
skickligare genom träning och tilltagande erfarenhet då det gäller diagnostik av hudtumörer.
Bildmaterialet är fritt att använda för undervisningsändamål men källan skall anges.
Bildfallen
Fallen visas med översiktsbilder, närbilder och dermatoskopi.
Alla morfologiska metoder för att utskilja maligna från benigna pigmenterade lesioner har
betydande begränsningar. Detta gäller vid klinisk makroskopisk undersökning såväl som vid
undersökning med dermatoskopi. Inte sällan saknas de särdrag för melanom som kan utnyttjas
vid den morfologiska bedömningen, inte minst vid små eller nodulära melanom och melanom i
tidig utveckling.
Anamnestiska uppgifter om förändring över tid såsom nytillkommen lesion, tillväxt, förändrad
färg, form eller blivit upphöjd, ihållande eller återkommande klåda, irritation eller annan
3
förnimmelse, rodnad eller sår, övertrumfar därför den morfologiska bedömningen. Vid sådana
anamnestiska uppgifter bör biopsi eller excision utföras om inte undersökningen visar en tveklöst
benign morfologi (t.ex. seborrhoisk keratos).
Textrutorna till bildfallen sammanfattar kortfattat anamnesen, den kliniska bilden och en
tolkning av dermatoskopibilderna med hjälp av revised pattern analysis.
Vid revised pattern analysis används definitioner på 5 basic elements; lines (reticular, branched, parallel,
radial, curved), pseudopods, circles, clods, dots (and structureless) som i olika kombinationer bildar patterns.
Därtill används analys av färgerna i lesionen. Analysen fullföljs med hjälp av en sammanvägning
av typiska ledtrådar till en eller flera möjliga diagnosförslag. Formeln är
patterns+colors+clues=diagnosis.
Med hjälp av en förenklad algoritm ”Chaos and clues” som har revised pattern analysis som
utgångspunkt kan användaren redan i början av sin dermatoskopiutbildning identifiera
pigmenterade lesioner som ger misstanke om malignitet oavsett om det är melanom,
pigmenterad basalcellscancer eller pigmenterad Mb Bowen. Med ökande erfarenhet utnyttjas en
alltmer komplett pattern analysis och möjlighet att ange mer specifika diagnosförslag.
Vid ”Chaos and Clues” väljs de pigmenterade lesioner ut som uppvisar asymmetri i patterns eller
colors (Chaos) och dessa undersöks vidare avseende ledtrådar till malignitet (Clues). Förekommer
chaos och minst en av åtta clues krävs biopsi/excision eller samråd med mer erfaren bedömare.
Dessa åtta clues är ”Structureless area, eccentric”, ”Lines reticular or branched, thick”, “Gray or blue
structures”, “Black dots or clods, peripheral”, “Lines radial or pseudopods, segmental”, “Polymorphous vessels”,
“White lines”, “Lines parallel, ridges (acral skin)”.
Formeln är chaos+1 clue=malignancy.
I faktarutorna är tolkningen av den dermatoskopiska bilden kortfattade exempel på hur metoden
kan användas. Arbetsspråket är engelska och utmärks med kursiv text.
Rekommenderat utbildningsmaterial
Rosendahl C, Cameron A, McColl I, Wilkinson D. Dermatoscopy in routine practice - 'Chaos and Clues'.
Aust Fam Physician. 2012 Jul;41(7):482-7. Artikeln är tänkt för allmänläkare och innehåller en
kortfattad och didaktisk beskrivning med bl.a. tre schematiska figurer som förklarar de termer
som beskrivits ovan kompletterat med kliniska bilder.
Revised pattern analysis presenteras i boken Dermatoscopy - An Algorithmic Method Based on Pattern
Analysis av författarna Harald Kittler, Cliff Rosendahl, Alan Cameron och Philipp Tschandl.
På www.derm101.com finns revised pattern analysis presenterad med mer än 150 kliniska fall
tillsammans med tillhörande histopatologi. Fem nya fall tillkommer varje månad.
Den förenklade algoritmen ”Chaos and clues” presenteras på http://chaosandclues.blogspot.se/
4
Avgiftsfri uppkoppling mot International Dermoscopy Society (IDS) http://dermoscopy-ids.org
och arbetsgruppen ”Dermatocopy” på Facebook erbjuder många möjligheter till att träna och
utveckla kunskaper i dermatoskopi.
Att se många lesioner är kanske det viktigaste för att bli en god bedömare av pigmentlesioner.
Det finns utöver ”Chaos and clues” flera andra tolkningsmetoder eller algoritmer för
dermatoskopi. Man kan välja metod utifrån det arbetssätt som man finner sig bäst tillrätta med
eller är van att använda.
I boken Dermoscopy: An Atlas 3e av författarna Scott Menzies, Kerry Crotty, Christian Ingvar och
William McCarthy presenteras ett stort antal fall och det finns också en CD med bildfall att träna
på.
I boken Dermoscopy: The Essentials av författarna H. Peter Soyer , Giuseppe Argenziano, Rainer
Hofmann-Wellenhof och Iris Zalaudek presenteras ett stort antal fall.
Med tack till
Många har hjälpt till att ta fram fallen och bilderna. Den höga kvaliteten på bilderna tackar vi
Karolinskas fotografer för.
Dokumentet har blivit bättre tack vare professionellt stöd, råd, och kommentarer.
Christer Lindholm som tog initiativet till bildbilagan och bollade med bildfallen. Den nationella
vårdprogramgruppen för melanom. Läraren i dermatoskopi Mari-Anne Hedblad som varje år har
hållit uppskattade kurser i ämnet sedan snart 20 år tillbaka. Christian Ingvar som redan 1996
skrev artiklar om dermatoskopi och också är författare till en bok i ämnet. Harald Kittler som
har gått igenom fallen med avseende tolkningen enligt metoden ”revised patter analysis” och
”chaos and clues”. Unga dermatologer under utbildning som kommenterat fallen ur ett
lärandeperspektiv.
Vi tackar också patienterna som ställt upp och låtit oss använda bilderna för att vi skall kunna
lära oss mer om malignt melanoms många ansikten.
Jan Lapins
5
KLINISKA MELANOMTYPER
Den klassificering av de olika undergrupperna av melanom som förordas av WHO och som
används i dag föreslogs ursprungligen av Wallace Clark (1) och utgår från särskiljande kliniska,
histopatologiska och epidemiologiska kännetecken och associationer till speciella lokaler i huden.
Melanomen klassificeras som superficiellt spridande melanom (SSM), nodulära melanom (NM),
lentigo maligna melanom (LMM) och akrala lentiginösa melanom (ALM). Dessutom har
spitzoida melanom, nevoida melanom, desmoplastiska melanom och andra ovanliga
melanomtyper tillkommit.
Melanomtyp har framför allt ett värde för beskrivningen av kliniskt förlopp och utseende men
har i sig ingen prognostisk betydelse om man tar hänsyn till melanomtjocklek, ulceration eller
mitoser (2).
Tidig diagnostik av de olika melanomtyperna
Superficiellt spridande melanom (SSM)
Vanligaste melanomtypen i alla åldersgrupper men andelen minskar med åldern (3).
Anamnestiskt kan det gå några få månader till något år innan patienten uppsöker sjukvård. SSM
är den melanomtyp som har ökat mest och har starkast relation till intermittent solexponering
och till förekomst av många nevi, särskilt ökat antal stora nevi. SSM har en horisontell växtfas
vilket ger möjlighet att diagnostisera dem i ett tidigt skede.
Exempel på sid. 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 42, 44, 46.
Nodulära melanom (NM)
NM utgör cirka 10 procent av melanomen hos patienter under 55 år och ökar till drygt
20 procent procent hos patienter 75 år och äldre, och utgör nära hälften av alla melanom
tjockare än 2,0 mm (4, 5). Anamnestiskt är tiden till dess att patienten söker ofta bara några få
månader. De är vanligast hos äldre män och lokaliserade till huvud- och halsområdet.
NM saknar egentligt horisontellt växtsätt och är ofta snabbväxande. NM uppstår oftast de novo
från normal hud, de är relativt små, upphöjda och fasta i konsistensen. Kliniskt saknar de ofta
särskilda karaktärsdrag för melanom. De är ofta amelanotiska vid klinisk undersökning men kan
ha en sparsam pigmentrest, synlig vid dermatoskopi som avslöjar melanocytärt ursprung. Vid
tidiga NM är dermatoskopi bättre än en undersökning med blotta ögat och kan avslöja särdrag
som en homogent desorganiserad asymmetrisk bild eller en mer diffus struktur med atypiska kärl
(6, 7). Eftersom NM oftast är symmetriska, homogena i färgen och små, används akronymen
EFG som står för ”elevation, firm and continuous growth for over 1 month” för att beskriva
dem.
Exempel på sid. 27, 28, 29.
6
Lentigo maligna melanom (LMM)
LMM utgör 2 procent av melanomen hos patienter under 55 år men ökar till drygt 10 procent
hos patienter 75 år och äldre. Medianåldern vid diagnos är över 70 år. Anamnestiskt är tiden till
dess patienten söker inte sällan lång, alltifrån månader till många år.
LMM utgår från lentigo maligna (LM) som är dess in situ-fas. LMM syns ofta i kroniskt
solskadad hud, på huvud och hals, särskilt på kinder men även på bål och extremiteter. LMM har
en mycket lång horisontell växtfas, vanligen under många år. Kliniskt ses ofta en oskarpt
avgränsad brun till gråsvart oregelbundet pigmenterad fläck med inslag av fina mörkare
pigmenteringar. Lesionen kan bli flera centimeter stor. Inte sällan missuppfattas förändringarna
under lång tid som godartade: lentigo solaris, tunna seborrhoiska keratoser eller pigmenterade
aktiniska keratoser. Dermatoskopisk undersökning underlättar differentialdiagnosen betydligt
och kan vägleda biopsitagning av lesioner som sitter i ansiktet och som är för stora för primär
diagnostisk excision (8).
Exempel på sid. 30, 31, 32, 33, 34, 35.
Akrala lentiginösa melanom (ALM)
ALM utgör omkring 1,5 procent av alla melanom och är lokaliserade till handflator och fötter,
fotsulor och under naglar. De är i en tredjedel av fallen amelanotiska eller hypomelanotiska och
kan vara hyperkeratotiska (8).
Feltolkningar är vanliga och melanomen misstas t.ex. för inväxta naglar, kronisk paronyki, vårtor,
clavus, callusbildning, pyogena granulom, nagelsvamp, fotsvamp, traumatisk subungual blödning,
dåligt läkande fotsår och traumatiska fotsår, vilket fördröjer diagnosen och försämrar prognosen.
Biopsier bör användas frikostigt vid osäkerhet om benign diagnos eftersom sjukdomsbilden ofta
är atypisk, särskilt för de amelanotiska akrala melanom som har likheter med benigna
hyperkeratotiska dermatoser. Pigmenterade lesioner bör diagnostiseras med excision såsom på
andra lokaler. Dermatoskopi visar oftast en typisk pigmentering i fingeravtryckens åsar och
oregelbunden pigmentering i longitudinella linjer i naglar. Kliniskt amelanotiska lesioner kan
uppvisa en viss restpigmentering vid undersökning med dermatoskop, vilket är en viktig ledtråd
till melanom (9-11).
Exempel på sid. 37, 38, 39, 40, 41.
Spitzoida melanom
Spitzoida melanom diagnostiseras i ett spektrum av Spitz nevi (se avsnitt om Spitz nevi nedan),
atypisk spitzoid melanocytär tumör och spitzoida melanom. Spitzoida melanom har likheter med
Spitz nevi både kliniskt och histopatologiskt men är oftast större än 6 mm och är oftare
asymmetriska. De kan vara röda och opigmenterade eller svagt pigmenterade men kan också vara
svart pigmenterade.
Dermatoskopiskt kan asymmetri i olika avseenden och en perifer oregelbunden komponent vara
vägledande liksom en mer oregelbunden kärlkomponent vid opigmenterad tumör (12).
Exempel på sid. 24.
7
Desmoplastiska melanom
Desmoplastiska melanom utgör mindre än 4 procent av fallen på en högspecialiserad klinik.
Oftast ses de hos äldre med kroniskt solskadad hud, vanligast i huvud- och halsområdet
(60 procent) men även på bål och extremiteter. Det är vanligare hos män än kvinnor.
Desmoplastiska melanom har en uttalad fibrotisk bindvävskomponent som ger dem ett
ospecifikt ärrlikt utseende, ofta helt utan pigment eller med ett svagt pigmentinslag eller rodnad.
De kan uppträda som dermatofibromlika papler, nodulära fasta tumörer eller ärrlika plack. De
diagnostiseras därför sällan tidigt. I majoriteten av fallen är de associerade till en ytlig komponent
av lentigo maligna som kan ge tidigare diagnos och därför bör man vid LM palpera huden för att
hitta en eventuell induration (13).
Exempel på sid. 33.
Förekomst av små melanom
Flertalet melanom är större än de vanligaste förekommande nevi, dvs. större än 6 mm i diameter,
oftast omkring 1 cm, men ungefär 20 procent är mindre än 5 mm (94). Alla typer av melanom
förekommer som relativt små (< 5–6 mm). Nodulära melanom är generellt sett mindre än SSM
och är ofta mindre än 6 mm (4).
Små melanom upptäcks för det mesta genom att de har tillkommit på kort tid och i allmänhet är
mörkare än övriga nevi. Dermatoskopi stärker ofta misstanken men ibland kan ihållande eller
återkommande klåda vara den enda signalen om malignitet vid små melanom varför patientens
anamnes är viktigt att ta hänsyn till i dessa fall.
Exempel på sid. 12, 13.
Nevi som differentialdiagnos, riskmarkör och prekursor till melanom
Nevi är den vanligaste differentialdiagnosen mot melanom och förekomst av ett stort antal nevi
är markör för ökad risk att få melanom (15, 16). Risken för melanom ökar proportionellt med
ökande antal nevi, särskilt om patienten har fler än hundra nevi, och i högre grad med ökande
antal stora nevi. Starkast samband ses vid melanom hos yngre individer (17).
Melanom uppstår i omkring 30 procent av fallen i ett nevus (övriga uppstår de novo i till synes
frisk hud), med varierande rapporterad frekvens av förvärvade nevi, små nevi med kongenitala
drag och Clarks/dysplastiska nevi (18, 19). Risken för att utveckla melanom i ett enskilt nevus är
dock mycket liten och excisioner i förebyggande syfte är inte en rimlig åtgärd (20).
Exempel på sid. 15, 20, 21, 22, 23, 46.
För en riskbedömning kan det totala antalet nevi och särskilt större nevi (större än 5 mm)
uppskattas.
Exempel på sid. 46, 47, 48.
8
Spitz nevi
Spitz nevi är en ovanlig form av benigna nevi som vanligen uppträder hos barn och unga vuxna.
Hälften av fallen ses före 10 års ålder och majoriteten före 20 års ålder, men de kan förekomma i
alla åldrar. De tillväxer relativt snabbt och upplevs därför ofta som alarmerande.
De är vanligen små, 6 mm eller mindre, och ses vanligen som en ljusröd till mörkröd, bruntonad
eller svart pigmenterad, ofta upphöjd förändring.
Hos barn och unga är den vanligaste lokalen huvud- och halsregionen följt av nedre extremiteter,
särskilt hos flickor. De har oftast en typisk histopatologisk bild men kan ibland vara svåra att
säkert avgränsa mot melanom, så kallad spitzoid tumör med oklar malignitetspotential (STUMP,
även i vidare bemärkelse benämnt som melanocytär tumör med okänd malignitetspotential,
MELTUMP), och som då kan ge anledning till handläggning såsom vid melanom (20).
Exempel på sid. 51, 53, 54, 55, 56.
Dysplastiska nevi
Begreppet kliniskt dysplastiska/atypiska nevi används inte längre internationellt bland
dermatologer. Begreppet är inte definierat vid dermatoskopisk bedömning av nevi.
Användningen av begreppet för riskklassificering (antalet kliniskt atypiska/dysplastiska nevi) har
använts i studier men det finns en stor variation mellan bedömare om vad som är ett atypiskt
nevus. Vid riskklassificering för kliniskt bruk är det lämpligare med en uppskattning av det totala
antalet nevi och antalet stora nevi (> 5 mm) (22).
9
Fall 1. 33-årig kvinna med pigmentlesion som förändrats på ryggens övre del. Sparsamt nevi.
Klinik: Storleksökning, färgförändring, klåda.
15 mm stor lesion, asymmetrisk avseende färg
och form. Flera färger.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (lines reticular, clods,
structureless), asymmetric. Multiple colors (light brown,
dark brown, black, grey).
Clues to malignancy: Thick lines, reticular and
branched. Eccentric structureless area. Black dots or
clods, peripheral. Grey or blue structures.
PAD: SSM 0,9 mm tjocklek. Mitoser T1b. SNB
negativ.
10
8 clues to malignancy
Eccentric structureless area
Lines reticular or branched, thick
Grey or blue structures
Black dots or clods, peripheral
Lines radial or pseudopods, segmental
Polymorphous vessels
White lines
Lines parallel, on the ridges (acral skin)
11
Fall 2. 45-årig kvinna. Två år sedan opererats för >1 mm tjockt melanom på ryggen med negativ
sentinel node biopsi, på annan ort. Sedan 4 månader upptäckt att ett tidigare litet födelsemärke
har förändrat sig, blivit större och ändrat färg. Kliat lite. Rikligt nevi.
Klinik: 7x4 mm asymmetriskt pigmenterad, ljust och mörkt brun lesion i vänster flank.
Dermatoskopi:
Chaos: One pattern (lines reticular). More than one color (light brown, dark brown), asymmetric.
Clues to melanoma: Lines reticular, thick. Grey structures.
PAD: SSM med 0,4 mm tjocklek, Clark nivå II.
12
Fall 3. 53-årig man. Vid undersökning av hudläkare på Psoriasisförbundets
behandlingsanläggning noterats en sedan 2 år nytillkommen pigmentlesion på lårets insida.
Klinik: Nytillkommen helt liten, 4 mm, lätt asymmetriskt brun till svart lesion.
Dermatoskopi:
Chaos: One pattern (structureless). More than one color (brown and black), asymmetric.
Clues to malignancy: Grey or blue structures.
Vid små melanom saknas ofta chaos (asymmetri i struktur eller färg) och bedömning av enbart clues kan
då vara vägledande.
PAD: SSM med 0,5 mm tjocklek, Clark nivå III.
13
Fall 4. 57-årig man. Upptäckt nytillkommen pigmentlesion på ryggen.
Klinik: Nytillkommen 12 mm stor lesion. Mörkt brun till svart, asymmetrisk i färg och form.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (reticular lines, structureless), asymmetric. Multiple colors (light brown, dark brown,
black, grey, blue).
Clues to malignancy: Radial lines, segmental. Grey or blue structures. Black dots, peripheral. Structureless area,
eccentric.
PAD: SSM in situ.
14
Fall 5. 47-årig man. Tidigare befintligt nevus vänster bröstrygg som har tillvuxit och ändrat färg.
Klinik: Förändring i tidigare känt nevus. 20 mm. Asymmetri i färg och form. Multipla färger inklusive
ljusrött. Behåring.
Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (clods, structureless), asymmetric. Multiple colors (light brown, dark
brown, pink).
Clues to malignancy: Structureless area, eccentric. Grey or blue structures. White lines, reticular (negative network).
PAD: SSM utgående från preexisterande compoundnevus. 1 mm tjockt, Clark nivå III.
15
Fall 6. 66-årig man. Utredning pga. melanommetastas i axill med okänd primärtumör. Vid
helkropps hudundersökning identifieras en misstänkt pigmentlesion på ryggen.
Klinik: Identifieras en 12 mm ljust till mörkt brun pigmentlesion med asymmetri i färg och form.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (reticular, structureless), asymmetric. More than one color (light brown, dark brown).
Clues to malignancy: Structureless area, eccentric (light brown). Grey or blue structures. Reticular lines, thick. Radial
lines, segmental.
PAD: SSM 0,4 mm tjocklek, Clark nivå II. Inga regressionsfenomen. Tolkas som osannolik
primärtumör.
16
Fall 7. 64-årig man. Senaste 2 åren noterat tillväxande pigmentlesion på låret.
Klinik: Tillväxande och ändrad färg. 18
mm, asymmetrisk i kontur och färger,
vitt, ljust rött, grått, ljust och mörkt
brunt och svart.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (lines reticular,
structureless), asymmetric. More than one color
(light brown, dark brown, black, grey, pink).
White lines, (perpendicular). Black dots,
peripheral. Polymorphous vessels including
vessels as dots.
PAD: SSM, 0,7 mm tjocklek, Clark nivå
III, utbredda regressionsfenomen ned till
1,2 mm.
17
Structureless area, eccentric
White lines
18
Fall 8. 75-årig kvinna. Sedan ett år tillväxande svart tumör på vad.
Klinik: Tillväxande svart till brun 15 mm perifert makulär, centralt nodulär, asymmetrisk tumör.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (lines reticular, structureless), asymmetric. More than one color (brown, black).
Clues to malignancy: Structureless area, eccentric. Reticular lines, thick. Grey or blue structures.
PAD: SSM 1,5 mm tjocklek, Clark nivå IV.
19
Fall 9. 50-årig kvinna. Söker för screening på Euromelanomdag. Har själv inte noterat någon
förändring i denna lesion som hon har haft sedan barndomen.
Klinik: 7 mm mörkbrun till svart lesion. Asymmetrisk i form och färg.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (radial lines, clods and structureless), asymmetric. Multiple colors (light brown, dark
brown, black, grey or blue).
Clues to malignancy: Pseudopods, segmental. Radial lines, segmental. Black clods or dots, peripheral. Grey or blue
structures. Structureless area, eccentric.
PAD: Melanom 0,7 mm tjocklek, Clark nivå III i kongenitalt nevus.
20
Fall 10. 32-årig man. Medfött nevus på öra långsamt förändrats och mörknat.
Klinik: Förändring i medfött nevus. Brun till
svart, 14 mm lesion, ställvis fjällande och
krusterad.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (clods, strucureless),
asymmetric. More than one color (brown, black, grey).
Clues to malignancy: Grey or blue structures. Black
dots and clods, peripheral. Stuctureless area, eccentric.
PAD: Melanom 1,3 mm tjocklek, Clark nivå
IV med ulceration i kongenitalt nevus.
21
Fall 11. 17-årig man. Medfött nevus av nevus spilus typ med nytillkommen mörk nodulus.
Klinik: Tillkommit pigmenterad papel i medfött nevus. I ett 4 cm stort nevus en 5 mm mörkare blåsvart nodulus.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (clods, structureless), asymmetric. More than one color (brown, dark brown, blue).
Clues to melanoma: Grey or blue structures. Structureless area, eccentric. White lines.
PAD: Kongenitalt nevus av spilustyp med melanomutveckling (>1 mm tjocklek). SNB negativ.
22
Fall 12. 18-årig kvinna. Sedan 6 månader en hyperpigmenterad papel i medfött födelsemärke.
Klinik: Mörkbrunt nevus med mörkare brunsvart asymmetrisk delvis papulös komponent.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (clods, structureless), asymmetric. More than one color (brown, black).
Clues to malignancy: Grey or blue structures. Structureless area, eccentric.
PAD: Melanom 0,8 mm, Clark nivå III i preexisterande kongenitalt nevus.
23
Fall 13. 65-årig kvinna. Pat har i flera års tid haft pigmenterad förändring på hö lårs framsida.
Hennes make har sista halvåret tyckt att den har vuxit något.
Klinik: Storleksökning. 6 mm lesion, asymmetrisk avseende färg och form. Mörkt brun-svart.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (radial lines, clods, structureless), asymmetric. More than one color (light brown, dark
brown, black).
Clues to malignancy: Pseudopods and radial lines, segmental. Structureless area, eccentric. Black dots and clods,
peripheral. Grey or blue structures.
PAD: Spitzoitt melanom med 0,7 mm tjocklek, Clark nivå III.
24
Structureless area, eccentric
White lines
25
Fall 14. 59-årig man. I vänster flank en hudförändring som uppstått de novo sedan ett halvår.
Initialt klåda.
Klinik: Nytillkommen, tillvuxit, klåda. En fast 20x8 mm stor ljust röd tumör utan telangiektatiska kärl.
Fjällning. Ett litet blekt brunt pigmenterat segment i nederkanten antyder att kan vara en melanocytär
lesion.
Dermatoskopi: Vid analys av opigmenterad lesion är chaos inte viktigt.
(Ulcerationen är orsakad av biopsi)
One color (light red -”milky red”).
Clues to melanoma: Structureless pigmented zone. Polymorphous vessels including dots (dots, lines-straight, coiled and
looped). (Vessels as dots ses som regel inte vid basalcellscancer men talar för melanocytär lesion).
PAD: Biopsi och excision visade amelanotiskt melanom, Clark nivå IV, 2,3 mm tjocklek. SNB negativ.
26
Fall 15. 69-årig kvinna. Sedan 6 månader snabbt tillväxande lättblödande tumör på underarm.
Klinik: Snabbt tillväxande 14 mm blåröd ulcererad nodulus.
Dermatoskopi:
Vid analys av opigmenterad lesion är chaos inte viktigt. One color (pink or red).
Clues to malignancy: Polymorphous vessels (Vessels as dots. Short curved vessels. Coiled vessels).
Differentialdiagnoser utöver amelanotiskt melanom är andra opigmenterade tumörer t.ex. Merkel cell
cancer. Polymorphous vessels including vessels as dots talar för melanom och ses inte vid basalcellscancer.
PAD: Amelanotiskt NM. 3,5 mm tjocklek. Clark nivå IV.
Olika typer av nodulära opigmenterade tumörer är ofta svåra att särskilja såväl kliniskt som vid
dermatoskopi. Som regel är det bara den vaskulära morfologin som kan undersökas och den är i
allmänhet ospecifik och ger därför sällan säkert stöd för diagnostiken. Dessa skall därför alltid
diagnosticeras med histopatologi om det inte finns en helt entydigt benign klinik.
27
Fall 16. 89-årig man med flera familjemedlemmar som har haft melanom. Tolv år sedan opererat
ett 0,6 mm tjockt melanom på buken. Nyligen opererad för 4,1 mm tjockt melanom höger
underben. Vid uppföljande helkropps hudundersökning på gemensam onkolog och
hudmottagning identifieras en brunsvart nodulär tumör mellan skulderbladen. Okänd för
patienten men han har känt stickningar i ryggen.
Klinik: På ryggen en 8 mm stor monomorf brunsvart nodulus som palperas fast i konsistensen.
Smärre kryptor i ytan och har därför en viss likhet med en seborrhoisk keratos. Pat har f.ö. mycket
sparsamt seborrhoiska keratoser.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (clods and structureless), asymmetric. More than one color (light brown, black, blue).
Clues to malignancy: Grey and blue structures (clods). White lines. Black clods, peripheral.
No clues to seborrheic keratosis: Clods and circles (comedolike openings, crypts). Vid seborroisk keratos är färgen
på clods white, yellow, orange or brown och inte enbart black eller grey som i detta fall.
PAD: Nodulärt melanom, 4 mm tjocklek, Clark nivå IV, med ulceration.
28
Fall 17. 82-årig kvinna. Sökt VC för basalcellscancer och då har denna komplexa lesion
uppmärksammats vid helkroppsstatus.
Klinik: Lesionen okänd för patienten. En fast 9 mm stor tumör med flera komponenter. Dels blågrå
och dels ljusröd papulös komponent och en makulös pigmenterad del.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (clods, strucureless), asymmetric. Multicolored (brown, grey).
Clues to malignancy: Grey or blue structures. Structureless area, eccentric. Polymorpous vessels. White lines. Clues to
melanoma: Pigmented zone.
Vid nodulära melanom saknas ofta chaos (asymmetri i struktur eller färg) och värdering av enbart clues
kan då vara till hjälp.
PAD: Nodulärt melanom med 1,4 mm tjocklek, Clark nivå III.
29
Fall 18. 66-årig kvinna. Noterat nytillkommen pigmenterad lesion i tinningen.
Klinik: Nytillkommen 7 mm ljus till mörkbrun pigmentfläck med mindre svarta prickar i.
Dermatoskopi: Chaos: One pattern (circles on a tan structureless background). More than one color (brown, dark
brown and grey), asymmetric.
Clues to malignancy: Grey circles. Dots inside circles är en ytterligare ledtråd för lentigo maligna.
I huvud och halsområdet är grey or blue structures en ledtråd till malignitet även om chaos hade saknats.
PAD: LMM in situ.
30
Fall 19. 90-årig kvinna. För 12 år sedan behandlades (ev. skrapats) en förändring i området,
återkommit en pigmenterad fläck som sedan långsamt tillvuxit.
Klinik: Recidiv. Storleksökning, 15 mm stor mörkt
brun macula med ojämn kontur och något ojämn
pigmentering.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (circles, dots, structureless),
asymmetric. More than one color (brown, grey or blue).
Clues to malignancy: Grey circles. Grey or blue dots and
clods.
För huvudhalsområdet gäller att diagnostik med
biopsi bör utföras vid förekomst av grå eller blå
strukturer även om chaos saknas för att bekräfta
eller utesluta LM-utveckling
PAD: Biopsi och efterföljande excision visade LM
in situ.
Excision utfördes med ett par mm marginal och
kompletterades med postoperativ
recidivprofylaktisk Buckybehandling.
31
Fall 20. 65- årig kvinna. Mångårig solexponering bl.a. som golfspelare. Sedan flera år långsamt
tillväxande och mörknande fläck på underbenet.
Klinik: Tillvuxit och mörknat.
Asymmetri avseende kontur och färg.
Dermatoskopi:
Chaos: One pattern (reticular lines). More than
one color (light brown, dark brown, black),
asymmetric.
Clues to malignancy: Reticular lines thick. Grey
or blue structures. Eccentric structureless area.
PAD: LMM med mikroinvasiv
komponent (motsvarande det blå-gråsvarta området).
Exciderades med snäv klinisk marginal
följt av postoperativ recidivprofylaktisk
Buckystrålning kring ärret.
32
Fall 21. 92-årig man. Denna pigmenterade lesion noterades vid 6-månaders kontroller pga. flera
tidigare invasiva skivepitelcancrar i skalpen.
Klinik: Sedan 4 månader tillväxande 15 mm pigmenterad lesion i tinning. Asymmetrisk i form och
färg, brun, svart och röd. Palpabelt infiltrat.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (clods, structureless), asymmetric. More than one color (brown, black, grey, pink).
Clues to malignancy: Grey or blue structures. Eccentric structureless zone.
PAD: LMM med desmoplastisk komponent. 4,3 mm tjocklek, Clark nivå V.
33
Fall 22. 90-årig man. Vårdpersonal på åldringsboende har noterat mörk pigmentlesion på vänster
kind.
Klinik: På ålderdomshem noterats brunsvart 15 mm pigmenterad lesion på kind. Asymmetri avseende
form och färg, flera färger.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (circles, structureless), asymmetric. More than one color (brown, black, grey, pink).
Clues to malignancy: Grey-black structures (circles, some filled).
PAD: LMM 0,9 mm tjocklek, Clark nivå III.
34
Fall 23. 70-årig man. Sedan 6 månader noterat pigmenterad fläck på örat.
Klinik: Nytillkommen 12 mm stor
mörkpigmenterad macula med ojämn
kontur och ojämn pigmentering.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (circles,
structureless), asymmetric. More than one color
(light brown, dark brown, pink).
Clues to malignancy: Grey and black dots arranged
in circles. Grey or blue dots and structureless.
Eccentric structureless zone.
För huvudhalsområdet gäller att diagnostik
med biopsi eller excision bör utföras vid
förekomst av blå eller grå strukturer även
om chaos saknas.
PAD: Biopsi och efterföljande excision
visade LMM, 1,3 mm tjocklek, Clark nivå
35
Fall 24. 90-årig man. Sedan flera år noterat en ibland blödande förändring på axel.
Klinik: Tillväxande under flera år. Blödning. 24 mm blåsvart nodulärt plack. Fjällning.
Dermatoskopi:
Chaos: One pattern (strucureless or clods). More than one color (grey, blue, black), asymmetric.
Clues to malignancy: Grey or blue structures (grey-blue-black clods and structureless).
PAD: Ej närmare klassificerbart melanom 4,6 mm, Clark nivå IV, med ulceration.
36
Fall 25. 68-årig kvinna. Noterats pigmenterad lesion under vänster framfot sedan ett år.
Klinik: Nytillkommen 15 mm lesion
på fotsula. Mörkbrun pigmentering.
Tunn hyperkeratos.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (parallell lines
on the ridges and structureless), asymmetric.
More than one color (brown and pink).
Clues to malignancy: Parallel lines arranged
on the ridges. Eccentric structureless zone.
Parallel lines arranged on the ridges
(åsmönster) ses bara vid akrala
lesioner och är ett tecken på melanom
även utan chaos.
PAD: Akralt melanom < 1 mm
tjocklek.
37
Fall 26. 76-årig man. Under senaste året noterat pigmenterad förändring på häl.
Klinik: Utbredd akral lesion som är oregelbundet fläckig i brunt och svart.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (parallel lines on the ridges, clods, structureless), asymmetric. Multiple colors (brown,
dark brown, black, grey).
Clues to malignancy: Parallel lines on the ridges. Grey or blue structures. Black clods and dots, peripheral. Radial lines,
segmental.
PAD: Akralt melanom 1 mm tjocklek.
Excisionsmarginalerna inritas under belysning med Woods ljus för bättre visualisering av pigment.
Preoperativ biopsi har tagits för att verifiera melanomdiagnosen.
38
Fall 27. 47-årig kvinna. Sedan 2 år noterat pigmenterad förändring under häl. Senaste 6 mån
ömmande.
Klinik: Tillväxande akral 12 mm grå, brun, svart lesion. Ömmande. Fjällande. Hyperkeratos.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (clods, structureless), asymmetric. Multiple colors (grey, blue, brown, black).
Clues to malignancy: Grey or blue clods and dots. Black clods and dots, peripheral.
PAD: Akralt melanom med 9 mm tjocklek.
39
Fall 28. 46-årig kvinna. Upptäckt pigmentförändring på häl.
Klinik: Nytillkommen 24 mm akral spolformig fjällande macula. Centralt grå-blå med perifert brun
pigmentering.
Dermatoskopibild saknas.
PAD: Akralt melanom 0,7 mm tjocklek, Clark nivå II.
40
Fall 29. 81-årig kvinna med LM på näsvinge 1980-talet och melanom på arm 1990-talet. Sedan
två år tillbaka veckovisa omläggningar av ett fotsår på främre trampdyna, initialt utgående från
klavusliknade lesion och bedömt som trycksår. Avlastande behandling. Tidvis insänkt sår, ibland
nära läkning. Successivt ökad storlek. Pga. tillkommen vulstighet tog distriktsläkare tre biopsier
som visade melanom.
Klinik: Långdraget fotsår. En fuktande 25x30 mm stor ljust röd tumör.
Dermatoskopi:
Vid analys av opigmenterad lesion är chaos inte viktigt. One color (light red).
Clues to melanoma: Pigmented zone. Polymorphous vessels (dots, linear-straight, curved, serpentine, looped, helical and
branched).
PAD: Biopsier visade amelanotiskt melanom. Planeras för excision.
41
Fall 30. 68-årig man. Melanom av SSM-typ Clarknivå II 0,5 mm tjocklek (T1a) på höger axel. För
diagnos av detta melanom räcker den makroskopiska bedömningen långt. För de två in situ
melanomen (Tis) på ryggen är dermatoskopiundersökning mycket värdefull för diagnostiken.
42
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (reticular
lines, dots, structureless), asymmetric. More
than one color (light brown, dark brown,
black).
Structureless area, eccentric. Radial lines,
segmental.
PAD: Melanom av SSM-typ Clarknivå
II med 0,5 mm tjocklek.
Dermatoskopi:
lines, clods), asymmetric. More than one color
(light brown, dark brown).
Radial lines, segmental.
PAD: Melanoma in situ.
Dermatoskopi:
lines, structureless), asymmetric. More than
one color (light brown, dark brown).
Structureless area, eccentric. Polymorphous
vessels.
PAD: Melanoma in situ.
43
Fall 31. 54-årig man opererad för ett melanom på ryggen med tjocklek 5 mm, Clark nivå IV (se
ärr) som utgått från ett kongenitalt nevus. Sentinel node har varit negativt i bägge axillerna. Vid
uppföljning diagnosticeras ytterligare tre melanom. På vänster axels framsida ett SSM 0,9 mm,
Clark nivå III och i vänster ryggslut ett 0,7 mm Clark nivå III, bägge med djup regression (T1a)
samt ett SSM in situ (Tis) nedom vä skulderblad. Patienten har ett stort antal nevi varav flera
med kliniskt avvikande utseende och vissa av dessa har exciderats.
44
Klinik: 10 mm pigmenterad lesion asymmetrisk i färg och form.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (reticular lines, structureless), asymmetric. More than one color (light brown, dark brown).
Clues to malignancy: Reticular lines, thick. Structureless area, eccentric. Grey structures.
I lesionen förekommer möjligen ett ljusare men inte vitt negative network. Reticular white lines (negative
network) skall vara vitare än hudfärgad för att vara en clue to melanoma.
PAD: SSM in situ.
45
Fall 32. 40-årig man med SSM melanom 0,4 mm tjocklek, Clark nivå II, utgående från ett
histopatologiskt dysplastisk nevus på hö överarm. Många nevi av olika typer varav flertal större
än 5 mm.
46
Klinik: Makulöst. 8 mm. Oregelbunden
avgränsning. Varierande färg. Kliniskt
nevus.
Dermatoskopi:
No chaos: One pattern (reticular lines). One color
(brown).
No clues to malignancy.
Förenligt med Clarks nevus. Ej exciderad.
Klinik: Lätt papulöst. 12 mm.
Regelbunden färg och avgränsning.
Kliniskt nevus.
Dermatoskopi:
No chaos: More than one pattern (Clods centrally
arranged. Reticular lines in the periphery),
symmetric. Two colors (light brown in the center,
dark brown in the periphery), symmetric.
I lesionen förekommer möjligen ett ljusare
men inte vitt negative network som ligger
centralt och symmetriskt inom lesionen.
Det har i detta fall istället tolkats som
brown clods mot en ljusare brun eller
hudfärgad bakgrund och är då inget clue to
melanoma.
Reticular white lines (negative network) skall
vara vitare än hudfärgad för att vara en clue
to melanoma.
Förenligt med nevus av Clarks eller ytlig
kongenital typ. Ej exciderad.
Klinik: Makulöst med minimal papulös
komponent. 14 mm. Oregelbunden
avgränsning. Varierande färg. Kliniskt
nevus.
Dermatoskopi:
No chaos: One pattern (lines reticular or
branched). One color (brown, variegated),
symmetric.
47
Förenligt med Clarks nevus eller nevus av
ytlig kongenital typ. Ej exciderad.
Fall 33. 30-årig kvinna. Nyligen opererats för ett tunt melanom (0,8 mm tjocklek, Clark nivå II)
och ett gravt dysplastiskt nevus på ryggen. Patienten själv orolig för två långsamt tillväxande nevi
på buken.
Klinik: Långsamt tillväxande 10 mm Klinik:
Långsamt tillväxande 10 mm lesion lesion
symmetrisk avseende färg och form.
Dermatoskopi:
No chaos: More than one pattern (lines reticular and
branched, structureless), symmetric. One color (brown,
speckled).
Clues to melanoma: Lines reticular or branched, thick. I
frånvaro av chaos en svag ledtråd men kan vara
skäl till excision eller uppföljning.
PAD: Compoundnevus med lätt dysplasi.
48
Klinik: Långsamt tillväxande 8 mm lesion
symmetrisk avseende färg och form.
Dermatoskopi:
No chaos: More than one pattern (lines reticular,
clods), symmetric. One color (brown, darker in the
center).
Clues to melanoma: Subtle grey or blue structures
central. I frånvaro av chaos en svag ledtråd
förutom i ansiktet.
PAD: Compoundnevus med lätt dysplasi.
Fall 34. 19-årig kvinna. Medfött nevus. Ändrat form under det senaste året.
Klinik: Medfött nevus med förändrad
kontur. 12 mm stor mörkbrun till
svart pigmentlesion med
oregelbunden kontur.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (lines
branched and structureless), asymmetric.
More than one color (brown, grey).
Clues to malignancy: Blue or grey structures.
Lines branched thick. Radial lines,
segmental.
PAD : Kongenitalt nevus utan
dysplasi.
49
Fall 35. 41-årig kvinna. Sedan 5 år tillbaka tillväxande pigmenterad lesion distalt på underben. En
bekant som är blivande läkare har uppmärksammat denna.
Klinik: Sedan 5 år tillväxande 9 mm ljust till mörkt brun lesion på vad. Viss asymmetri i färg och form.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (reticular and branched lines, dots, structureless), asymmetric. More than one color (light
brown, dark brown).
Clues to melanoma: Grey or blue structures. (Notera att black dots förekommer centralt men inte perifert och är
då inte ett clue to melanoma. Radial lines skall finnas i kanten och inte inom lesionen).
PAD: Måttligt till gravt dysplastiskt nevus marginalis med fokal fibros.
50
Fall 36. 45-årig kvinna. Nytillkommet och snabbt tillväxande pigmenterad lesion. Klåda.
Klinik: Tillvuxit. Klåda. 6 mm stor mörkbrun till svart något oregelbunden med rodnad i periferin.
Dermatoskopi:
Chaos: One pattern (structureless). More than one color (brown, black and grey), asymmetric.
Clues to malignancy: Blue or grey structures.
PAD: Kombinerat Spitz och blått nevus.
51
Fall 37. 45-årig kvinna. Sedan mer än två år långsamt tillväxande pigmenterad lesion på bröstet.
Klinik: Nytillkommen pigmentlesion sedan några år. Asymmetrisk kontur och färg, brunt och svart.
Dermatoskopi:
No chaos: More than one pattern (central structureless, peripheral reticular lines), symmetric. More than one color
(central black, peripheral brown), symmetric.
PAD: Nevoid lentigo (ovanligt stor).
52
Fall 38. 30-årig kvinna. Nytillkommen pigmentlesion på låret.
Klinik: Nytillkommen 5 mm stor brunsvart pigmentlesion med asymmetrisk kontur.
Dermatoskopi:
No chaos: More than one pattern (radial lines in the entire circumpherence, central clods), symmetric. More than one
color (brown, black, grey or blue, variegated), asymmetric.
Radial lines ligger i detta fallet inte enbart segmentellt utan omfattar hela omkretsen.
Stämmer bäst med ett Spitznevus av Reeds typ. Bör excideras för att säkert utesluta melanom hos
individer >12 år.
PAD: Reednevus.
53
Fall 39. 32-årig kvinna. Sedan två år tillväxande mörkt pigmenterad lesion på lårets insida.
Klinik: Nytillkommen och tillväxande homogent svart och symmetrisk 10 mm stor pigmentlesion.
Dermatoskopi:
No chaos: More than one pattern (radial lines or pseudopods, structureless), symmetric. More than one color (black, grey
or blue), symmetric.
Clues to Spitz tumor (Reed type): Radial lines or pseudopods in the entire circumpherence. Central black-grey
structureless. Central wide grey lines
PAD: Atypisk spitzoid tumor med osäker malignitetspotential (STUMP). Reed-liknande bild.
Utfördes utvidgad excision till 1 cm klinisk marginal.
54
Fall 40. 25-årig kvinna. Så länge hon minns haft en liten pigmentlesion på högra underbenets
distala framsida. Denna har under våren och sommaren tillvuxit.
Klinik: Tillväxande 10 mm stor lesion med flera färger mörkt och ljust rött, brunt och grått.
Asymmetri i färg och form.
Dermatoskopi: Chaos: More than one pattern (clods, dots, structureless), asymmetric. More than one color (brown,
grey). Clues to malignancy: Grey or blue structures. White lines, reticular (negative network). Polymorphous vessels.
Clues to pigmented Spitz tumor: White lines between clods. Brown clods in the periphery, grey structureless in the center.
Central wide grey lines.
PAD: Atypisk spitzoid tumor av compoundtyp med betydande avvikelser (STUMP). Utfördes
kompletterande molekylärbiologiska analyser (aCGH =komparativ genomhybridisering) som inte
visade kromosomala tillskott eller förluster. Slutlig bedömning därför i första hand Spitz nevus.
Inklusive utvidgad excision borttagen med 1 cm klinisk marginal.
55
Fall 41. 6-årig pojke. Snabbt tillväxande röd nodulus på kinden.
Klinik: Snabbt tillväxande 6 mm stor rosa-röd nodulus i ansiktet på ett barn.
Dermatoskopi:
No chaos: One pattern (clods). More than one color (brown, light red), symmetric. No clues to
malignancy.
Clues to Spitz nevus: Light brown and skin colored clods, peripheral. Larger polygonal skin
colored clods, central.
PAD: Klassiskt Spitznevus.
56
Fall 42. 74-årig kvinna. Har sedan så långt hon minns haft en pigmentlesion på vänster sida av
bröstkorgen. För 20 år sedan u s denna hos hudläkare och bedömdes då som benign.
I samband med självundersökning av brösten känt att denna hade blivit annorlunda. Har haft
viss klåda. Undersöks på hudklinik på Euromelanoma dag.
Klinik: Tidigare känd pigmentlesion som förändrats. Klåda. 12 mm stor upphöjd fast pigmenterad
lesion med asymmetri i färg (ljust rött, brunt och svart) och form. Perifer rodnad. Liten krusta och
fjällning.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (dots, clods, structureless), asymmetric. Multiple colors (light brown, dark brown, black,
grey, pink).
Clues to malignancy: Structureless area, eccentric. Grey or blue structures. Black clods, peripheral. Polymorphous
vessels.
Clues to seborrheic keratosis : Thick lines curved. Circles.
PAD: Kraftigt inflammerat skivepitelpapillom (”irriterad” seborrhoisk keratos) med övergång till
benign lichenoid keratos. Inga identifierade melanocyter vid immunfärgning.
57
Fall 43. 58-årig kvinna. Sedan minst 3 år tillbaks haft en pigmenterad lesion över bröstet som
sedan 3-4 månader tillbaka förändrats, blivit mer upphöjt och varit lättblödande.
Klinik: Förändring, på kort tid blivit tjockare och funnits blödning. 12x7 mm stor lesion, asymmetrisk
avseende färg och form, mörkt brunt med ett inslag av grått pigment samt övre segment med en
ljusare komponent.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (thin curved lines and dots), asymmetric. More than one color (brown, grey or blue).
Clues to malignancy: Grey or blue structures (dots).
Clues to lentigo solaris: lines curved thin (fingerprinting). Circles.
PAD: Diagnostisk excision visar benign lichenoid keratos (övre segmentet) och lentigo solaris (nedre
segmentet).
58
Fall 44. 56-årig man. Sedan några år pigmenterad lesion i ansiktet. Uppmuntrad av hustrun att
låta undersöka denna.
Klinik: Långsamt utvecklad pigmentlesion på kind. 9 mm stor svartbrun, skarpt avgränsad, upphöjd.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (clods, structureless), asymmetric. More than one color (light brown, dark brown).
Clues to malignancy: Grey or blue structures (structureless).
Clues to seborrheic keratosis: Demarcated scalloped borders. Multiple large white and yellow clods. Circles.
PAD: Shavebiopsi visade seborrhoisk keratos.
59
Fall 45. 74-årig man. Kontroller efter att tre år tidigare ha diagnostiserats med 4 melanom av
SSM-typ. Ett med tjocklek 1,5 mm och övriga 3 in situ. Noteras en 14 mm pigmenterad lesion på
höger axel.
Klinik: Kontroller pga. multipla melanom. En 14
mm stor pigmenterad lesion, asymmetrisk avseende
färg och form. Torr keratotisk yta.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (reticular lines branched,
clods, structureless), asymmetric. More than one color (light
brown, dark brown).
Clues to seborrheic keratosis: Sharply demarcated scalloped
borders. White clods (milia like cysts). Yellow, orange and
brown polygonal clods. Lines curved (fingerprinting). Circles.
PAD: Lentigo solaris med övergång till seborrhoisk
keratos.
60
Fall 46. 53-årig man, vid undersökning för annan diagnos hos gastroenterolog noteras
pigmenterad lesion i ryggslutet och som remitteras med misstanke om melanom.
Klinik: Av patienten ej uppmärksammad pigmenterad tumör på ryggen. Brun 15x20 mm stor lesion
med central vitt ärrlikt parti.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one structure (clods, structureless), asymmetric. Colors: More than one color (brown, orange, yellow).
Clues to seborrheic keratosis: Brown, orange, yellow and white clods and dots. Circles. Skin colored clods with looped
and coiled vessels in the center. Thick curved lines. (Crypts and mila-like structures. Cerebriform structures. Hairpin
vessels.)
PAD: Akantotisk seborrhoisk keratos med centralt regressionsfenomen.
61
Fall 47. 68-årig man. Långsamt tillväxande pigmenterad lesion ovan höger ögonbryn.
Klinik: Långsamt tillväxande 10 mm stor pigmentlesion. Viss asymmetri i form och pigmentering.
Dermatoskopi:
No chaos: More than one pattern (thin lines curved, circles), symmetric. One color (brown).
Clues to lentigo solaris: Dermacated concave borders (moth eaten borders). Light brown circles. Brown lines curved thin
(fingerprinting). Holes=follicular openings.
PAD: Ej biopserad. Klinik och dermatoskopi stammer väl med en lentigo solaris.
62
Fall 48. 55-årig kvinna. Sedan 6 månader noterat nytillkommen pigmenterad lesion på hö skuldra.
Klinik: Nytillkommen 7 mm stor lesion med asymmetrisk kontur och oregelbunden mörkbrun till
blåsvart pigmentering.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (radial lines, clods and structureless), asymmetric. Multiple colors (brown, black, grey or
blue).
Clues to malignancy: Lines radial, segmental. Grey or blue structures. Black clods, peripheral. Structureless area,
eccentric.
Clues to basal cell carcinoma: Thick radial lines or clods joined at a common base (leaf like area). Radial lines
converging at a central dot or clod (spook-wheel area).
PAD: Pigmenterad basalcellscancer.
63
Fall 49. 61-årig kvinna, nyligen opererad för ljumskbråck, som sedan 6 månader noterat en mörkt
pigmenterad lesion i höger pubisregion.
Klinik: Nytillkommen 12 mm stor lesion med asymmetriskt brun och svart pigmentering.
Dermatoskopi:
Chaos: More than one pattern (short curved lines, radial lines, dots, structureless), asymmetric. More than one color
(brown, black).
Clues to malignancy: Grey or blue structures. Structureless area, eccentric. Radial lines, segmental.
Clues to pigmented Bowen disease: Dots arranged in lines.
PAD: Pigmenterad Mb Bowen.
64
REFERENSER
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
65
Clark WH, Jr., From L, Bernardino EA, Mihm MC. The histogenesis and biologic
behavior of primary human malignant melanomas of the skin. Cancer research.
1969;29(3):705-27.
Scolyer RA, Long GV, Thompson JF. Evolving concepts in melanoma classification and
their relevance to multidisciplinary melanoma patient care. Molecular oncology.
2011;5(2):124-36.
Nationellt kvalitetsregister för hudmelanom. Diagnosår 1995-2008 2016. Available from:
http://www.cancercentrum.se/globalassets/cancerdiagnoser/hud/kvalitetsregister/melan
om_natkvalreg1990-2008.pdf.
Bergenmar M, Hansson J, Brandberg Y. Detection of nodular and superficial spreading
melanoma with tumour thickness < or = 2.0 mm--an interview study. European journal of
cancer prevention : the official journal of the European Cancer Prevention Organisation.
2002;11(1):49-55.
Geller AC, Elwood M, Swetter SM, Brooks DR, Aitken J, Youl PH, et al. Factors related
to the presentation of thin and thick nodular melanoma from a population-based cancer
registry in Queensland Australia. Cancer. 2009;115(6):1318-27.
Chamberlain AJ, Fritschi L, Kelly JW. Nodular melanoma: patients' perceptions of
presenting features and implications for earlier detection. Journal of the American
Academy of Dermatology. 2003;48(5):694-701.
Kalkhoran S, Milne O, Zalaudek I, Puig S, Malvehy J, Kelly JW, et al. Historical, clinical,
and dermoscopic characteristics of thin nodular melanoma. Archives of dermatology.
2010;146(3):311-8.
Smalberger GJ, Siegel DM, Khachemoune A. Lentigo maligna. Dermatologic therapy.
2008;21(6):439-46.
Phan GQ, Messina JL, Sondak VK, Zager JS. Sentinel lymph node biopsy for melanoma:
indications and rationale. Cancer control : journal of the Moffitt Cancer Center.
2009;16(3):234-9.
Soon SL, Solomon AR, Jr., Papadopoulos D, Murray DR, McAlpine B, Washington CV.
Acral lentiginous melanoma mimicking benign disease: the Emory experience. Journal of
the American Academy of Dermatology. 2003;48(2):183-8.
Phan A, Touzet S, Dalle S, Ronger-Savle S, Balme B, Thomas L. Acral lentiginous
melanoma: a clinicoprognostic study of 126 cases. The British journal of dermatology.
2006;155(3):561-9.
Zedek DC, McCalmont TH. Spitz nevi, atypical spitzoid neoplasms, and spitzoid
melanoma. Clinics in laboratory medicine. 2011;31(2):311-20.
Busam KJ. Desmoplastic melanoma. Clinics in laboratory medicine. 2011;31(2):321-30.
Singh AD, Borden EC. Metastatic uveal melanoma. Ophthalmology clinics of North
America. 2005;18(1):143-50, ix.
Tucker MA, Halpern A, Holly EA, Hartge P, Elder DE, Sagebiel RW, et al. Clinically
recognized dysplastic nevi. A central risk factor for cutaneous melanoma. JAMA : the
journal of the American Medical Association. 1997;277(18):1439-44.
Chang YM, Newton-Bishop JA, Bishop DT, Armstrong BK, Bataille V, Bergman W, et al.
A pooled analysis of melanocytic nevus phenotype and the risk of cutaneous melanoma at
different latitudes. International journal of cancer Journal international du cancer.
2009;124(2):420-8.
Bataille V, Grulich A, Sasieni P, Swerdlow A, Newton Bishop J, McCarthy W, et al. The
association between naevi and melanoma in populations with different levels of sun
exposure: a joint case-control study of melanoma in the UK and Australia. British journal
of cancer. 1998;77(3):505-10.
18.
19.
20.
21.
22.
66
Longo C, Rito C, Beretti F, Cesinaro AM, Pineiro-Maceira J, Seidenari S, et al. De novo
melanoma and melanoma arising from pre-existing nevus: in vivo morphologic differences
as evaluated by confocal microscopy. Journal of the American Academy of Dermatology.
2011;65(3):604-14.
Sagebiel RW. Melanocytic nevi in histologic association with primary cutaneous melanoma
of superficial spreading and nodular types: effect of tumor thickness. The Journal of
investigative dermatology. 1993;100(3):322s-5s.
Tsao H, Bevona C, Goggins W, Quinn T. The transformation rate of moles (melanocytic
nevi) into cutaneous melanoma: a population-based estimate. Archives of dermatology.
2003;139(3):282-8.
Dal Pozzo V, Benelli C, Restano L, Gianotti R, Cesana BM. Clinical review of 247 case
records of Spitz nevus (epithelioid cell and/or spindle cell nevus). Dermatology.
1997;194(1):20-5.
Kittler H, Tschandl P. Dysplastic nevus: why this term should be abandoned in
dermatoscopy. Dermatologic clinics. 2013;31(4):579-88, viii.
Melanom
ÖGONMELANOM
Uvealt och konjuktivalt melanom
Ansvarigt Regionalt cancercentrum: Regionalt cancercentrum Sydöst.
Beställningsadress: Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och
finns att ladda ner på www.cancercentrum.se <http://www.cancercentrum.se>
Nationellt vårdprogram malignt melanom
2
FÖRFATTARKOMMENTAR ................................................................................................................. 4
INTRODUKTION ..................................................................................................................................... 5
UVELA MELANOM ................................................................................................................................. 6
Förstadier till uvealt melanom (atypiska chorioidala nevi) ................................................................ 6
Primärt chorioidalt och corpus ciliare melanom ................................................................................ 7
Irismelanom ............................................................................................................................................. 7
Prognos för patienter behandlade för uvealt melanom ..................................................................... 8
Uppföljning av patienter som behandlats för uvealt melanom ........................................................ 9
Metastaserande uvealt melanom ........................................................................................................... 9
KONJUNKTIVALT MELANOM ........................................................................................................11
Förstadier till konjunktivalt melanom ................................................................................................11
Primärt konjunktivalt melanom ..........................................................................................................11
Prognos för patienter efter behandling av konjunktivalt melanom ...............................................12
Uppföljning av patienter behandlade för konjunktivalt melanom .................................................13
Behandling av patienter med spridning till lokoregionala lymfkörtlar ..........................................13
Metastaserande konjunktivalt melanom.............................................................................................13
REFERENSER ..........................................................................................................................................15
3
FÖRFATTARKOMMENTAR
Det svenska vårdprogrammet för melanom har nyligen omarbetats och
uppdaterats. Antalet nya fall av ögonmelanom i Sverige är få och behandlingen av
de flesta patienter är sedan många år tillbaka centraliserad till S:t Eriks
Ögonsjukhus, Stockholm. Sedan 2010 har S:t Eriks Ögonsjukhus, riksansvar för
behandling med brachyterapi av uvealt melanom. De nya riktlinjerna är framtagna i
samarbete med Nationella vårdprogramgruppen för melanom och innehåller ett
kapitel samt ett supplement om uveala melanom och konjunktivala melanom.
Det nationella vårdprogrammet för melanom är sammanställt av en expert grupp
med kompetens inom en rad olika specialiteter. Målsättningen är att tillhandahålla
riktlinjer för behandlingen av patienter med uvealt och konjunktivalt melanom i
Sverige.
Uveala, konjunktivala och kutanamelanom är maligna förändringar som utgår från
melanocyter. Trots gemensamt ursprung från neurallisten skiljer de sig åt i
epidemiologi, molekylärbiologi, patogenes och metastasmönster. Detta supplement
är fokuserat på evidensbaserade aspekter på behandling. För mer detaljerad
information rörande grundforskning, epidemiologi och patogenes av okulära och
kutana melanom hänvisas till det kompletta Nationella vårdprogrammet för
melanom och referenslistan.
4
INTRODUKTION
Det finns olika typer av ögonmelanom, konjuntivala, uveala och periockulära.
Uvealt melanom är den vanligaste typen med en incidens på fyra till sex fall per
miljon och år i de flesta västländer (1). I Sverige är incidensen cirka 70–80 nya fall
per år (2). 90 % av uveala melanom utgår från chorioidea, sju procent från
strålkroppen och tre procent från iris (3). Incidensen av konjunktivalt melanom är
bara 0.1–0.3 per miljon i de flesta västländer och i Sverige innebär det cirka två till
tre nya fall per år (4, 5). Periokulära melanom inkluderar ögonlocksmelanom och
orbitala melanom. Primära ögonlocksmelanom har en liknande incidens som
konjunktivala melanom (6) medan primära orbitala melanom är mycket sällsynt.
Melanom metastaser till ögat eller periokulärt förekommer men är mycket ovanligt.
The Collaborative Ocular melanoma Study (COMS) från 1985 är den enda
evidensbaserade nivå II studien rörande behandling av primära uveala melanom.
Deltagarna var indelade i tre grupper, en för små, en för medelstora och en för
stora tumörer. Studien kunde konfirmera att brachyterapi bör vara
förstahandsbehandling av små och medelstora chorioidala tumörer samt att
strålbehandling innan enukleation hos patienter med stora tumörer ej förlänger
överlevnaden (7-9).
Vidare har man kunnat identifiera en rad riskfaktorer för små chorioidala tumörer
(10) vilket bidragit till att man kliniskt tidigare kan identifera och bestämma vilka
tumörer som ska behandlas.
Målsättningen med dessa riktlinjer är att försöka besvara de olika frågor som kan
uppstå i samband med behandling av ögonmelanom.
5
UVEALA MELANOM
Förstadier till uveala melanom (atypiska chorioidala nevi)
Uveala melanom kan uppkomma de novo eller som malignifiering av tidigare
existerande naevus, men hur många som tillhör respektive grupp är okänt. Sex
procent av befolkningen har chorioidala nevi och av dem genomgår cirka en på
5000 malign degeneration (11). Mycket arbete har lagts ned på att försöka utröna
vilka chorioidala naevus som har malign potential eller vilka små melanom som
kräver behandling, men diagnosen är fortfarande kontroversiell. Specifika förstadier
till melanom i strålkroppen och iris är ej lika väl studerade men man bedömer att
de sannolikt liknar chorioidala melanom.
Rent allmänt räknas tillväxt under en kort period (månader) som ett typiskt
kännetecken för chorioidalt melanom. En arm av COMS studien följde 204
patienter med små chorioidala melanocytära förändringar (< 3 mm i tjocklek,
< 10 mm i diameter) under fem år och man fann då att 31 % uppvisade tillväxt,
vilket har visat sig vara associerat med en 3.2 relativ risk för malignitet (10, 12, 13).
Dock kan naevus också tillväxa men då vanligtvis långsammare under en period av
år.
Dessutom har en rad kvalitativa riskfaktorer kunnat identifieras såsom tumör
tjocklek (> 2 mm), orange pigment, frånvaro av drusen, synstörningar, närhet till
papillen och subretinal vätska som tecken på malign transformation (10, 12-14).
Förändringar som uppvisar dessa tecken brukar kallas atypiska chorioidala nevi.
Omhändertagandet av atypiska chorioidala nevi är fortfarande kontroversiell och
kan variera. Ibland väljer man att behandla atypiska chorioidala nevi men man kan
också endast följa naevus(speciellt om det gäller förändringar med endast en eller
två riskfaktorer) med ultraljud och foto. Ibland kan man också överväga
transvitreal biopsi för att bättre kunna säkerställa diagnosen (15). Behandlingen av
atypiska chorioidala nevi liknar den behandling som ges små uveala melanom (var
god se nedan Primära chorioidala och corpus ciliare melanom)
Uveala melanom är vanligare hos personer med ljus ögonfärg och ökar i frekevens
hos äldre men det förekommer ingen skillnad mellan könen. Till skillnad från
hudmelanom är kopplingen uvealt melanom och exposition för solljus svag. Vissa
tillstånd predisponerar för uvealt melanom såsom okulodermal melanocytos,
neurofibromatos typ I och familjärt hudmelanom.
6
Primärt chorioidalt och corpus ciliare melanom
Den kliniska bilden av chorioidala och corpus ciliare melanom beror på storlek och
lokalisation. Den kliniska diagnosen underlättas av ultraljudsundersökning som har
ett karaktärisktiskt utseende vid uvealt melanom och som också kan upptäcka
extrabulbär utbredning. Studier har visat att klinisk undersökning i kombination
med ultraljud ger en mycket hög diagnostisk precision förutsatt att bedömaren är
van(16). Ultraljudsbiomikroskopi (UBM) är speciellt värdefull vid misstanke om
corpus ciliare melanom. Fluorescein angiografi kan ge kompletterande information
medan indocyaningrönt (ICG) kan visa mikrovaskulära mönster som tecken på
tillväxt (17).
Datortomografi (DT) eller magnetresonanstomografi (MRT) kan användas för att
utesluta extrabulbär utbredning (3, 4). Dessutom görs utredning med avseende på
eventuella metastaser, i första hand används då ultraljud med kontrast alternativt
DT.
Tumörbiopsi används framförallt när annan undersökning ej lyckats fastställa
diagnosen. Tekniken som används är transvitreal (18). Metoden kommer sannolikt
att bli vanligare i takt med att cytogenetisk analys blir mer tillgänglig för kliniskt
bruk (19). Möjligheten till att ställa diagnos är hög men tekniken är förknippad med
en del biverkningar såsom glaskroppsblödningar och amotio.
Behandling av chorioidalt melanom har förändrats avsevärt de senaste åren. Fram
till 70-talet var enukleation det enda behandlingsalternativet (20, 21). Idag är det
ögonsparande behandling såsom brachyterapi, observation,
transpupillärtermoterapi (TTT), protonstrålebehandling eller lokal tumörresektion
som är vanligast (14, 22, 23).
Valet av behandlingsmetod beror på tumörstorlek, lokalisation och växtsätt,
synförmåga och intraokulärttryck i det sjuka ögat; patientens ålder, allmäntillstånd
och patientens egna önskemål (3, 5, 23). De olika behandlingsmöjligheterna är
beskrivna i detalj i litteraturen.
Irismelanom
Nittio procent av alla irismelanom är välavgränsade förändringar med en utmärkt
prognos (24). De kvarvarande är diffusa eller ringmelanom med sämre prognos.
Välavgränsade förändringar brukar observeras fram till man ser tydliga tecken på
tillväxt. UBM och fotografering är speciellt värdefullt för att dokumentera tillväxt.
Förutom tillväxt är stor tumörutbredning, multifokala tumörer, tumör relaterat
glaukom, spontant hyfema, engagemang av corpus ciliare eller extraskleral
utbredning viktiga faktorer som kan leda till behandling. Förstahandsbehandlingen
är kirurgi eller strålbehandling. Enukleation används när ögonsparande behandling
7
ej är möjlig. Irismelanom metastaserar framförallt när tumören även involverar
corpus ciliare eller när tumören växer diffust.
Prognos för patienter behandlade för uvealt melanom
Cirka 50 % av alla patienter med uvealt melanom utvecklar metastaser. De
viktigaste prognostiska faktorerna är följande:
Storlek
Chorioidala och corpus ciliare melanom indelas primärt i små (< 3 mm höjd, 5–
10 mm diameter), mellanstora (3–5 mm höjd, 10–15 mm diameter) och stora
(> 5 mm höjd, > 15 mm diameter) tumörer (25). Risken att utveckla metastaser
ökar med tumörstorlek, där största tumördiameter är viktigare än höjd. Små,
mellanstora och stora tumörer har en 16 %, 32 % och 53 % relativ mortalitet på
fem år och en 35 %, 60 % och 81 % relativ mortalitet på 10 år (7). Dessutom fann
man i COMS att för gruppen mellanstora tumörer är tumörstorlek den viktigaste
prognostiska faktorn för överlevnad (7).
Corpus ciliare engemang
Corpus ciliare tumörer ger symptom senare, är större och har en större risk att
engagera kammarvinkeln (26). Ringmelanom som involverar både corpus ciliare
och iris metastaserar oftare och har en sämre prognos (27).
I kontrast har irismelanom en mindre risk att utveckla metastaser än andra uvela
melanom samt har en < 2 % tumörrelaterad mortalitet (2, 4).
Cell typ
Två melanom celltyper är vanliga: epiteloid- och spolcell. Epiteloidceller har en
sämre prognos än spolcell, och en blandad celltyp har en intermediär prognos (28).
Histopatologi
Markörer associerade med en sämre prognos är ökad mikrovaskulär densitet,
extravaskulära matrix mönster, hög proliferation hastighet/ mitoser, lymfocytär
tumörinfiltration och tumörinfiltration av makrofager (3).
Human leukocyte antigen (HLA) klass I och II uttryck
Högt uttryck av HLA på cellmebranet hos uveala melanom är associerade med en
försämrad prognos och kan tyda på att natural killer (NK) lymfocyter har en
skyddande effekt (29).
8
Kromosom aberrationer
Genetiska skillnader hos uveala melanom har studerats med comparativ genom
hybridisering (CGH) (30). Avsaknad av kromosom tre uppträder tidigt, och är
starkt korrelerat med utveckling av metastaser. Mutationer i BRAF och NRAS är,
till skillnad mot hudmelanom, mycket ovanliga. Istället har man funnit att cirka
80 % av alla uveala melanom har mutationer i GNAQ ochGNA11. Troligtvis
uppträder dessa mutationer tidigt medan mutation i BAP-1 sannolikt spelar roll vid
metastasering (31, 32). Man har också med hjälp av microarray kunnat indela
primära uveala melanom i två klasser där klass 1 är förknippat med en gynnsam
prognos medan klass 2 är korrelerat med utveckling av metastaser (19, 33). Någon
analysmetod finns i Sverige ännu inte för kliniskt bruk.
Lokalt tumörrecidiv efter konservativ behandling
Lokalt tumörrecidiv efter konservativ behandling är förenat med en fyrfaldigt ökad
risk att utveckla metastaser (3).
Uppföljning av patienter som behandlats för uvealt melanom
Det finns för närvarande ingen konsensus vad det gäller uppföljning och screening
av uvealt melanom. Screening har visat sig associerat med en något förlängd
överlevnad jämfört med behandling insatt vid redan symptomgivande metastaser
(34, 35). Det finns idag ingen effektiv behandling av metastaserande uvealt
melanom (se Metastaserande uvealt melanom), undantaget en liten subgrupp av
patienter med solitära eller flera levermetastaser som har visat förlängd överlevnad
efter kirurgi och/eller intraarteriell kemoterapi (36, 37).
En tänkbar consensus är dock ultraljud lever med kontrast alternativt
datortomografi var sjätte månad under de första fem år efter diagnos.
Metastaserande uvealt melanom
Idag kan chorioidalt melanom framgångsrikt behandlas lokalt med kvarvarande god
synfunktion hos de flesta patienter (3, 38, 39). Trots detta har överlevnaden i uvealt
melanom ej förbättrats. Om man förutsätter exponentiell tillväxt och korrelerar
primärt och metastaserande uvealt melanom har en studie visat att mikrometastaser
sannolikt sprids tidigt och sedan kan vara vilande under många år (40). Bara två
procent av patienterna har detekterbara metastaser vid diagnostillfället men efter
lokal tumörkontroll utvecklar 31 % av alla patienter metastaser efter fem år, 45 %
efter 15 år och 50 % efter 25 år (34, 41). Det är okänt vad som kan aktivera
mikrometasatser efter många års vila.
Metastaser sprids framför allt hematogent och i 93 % av fallen är det levern som
drabbas (35, 42). När det redan finns metastaser i levern kan spridning även ske till
9
lungor (20 %), skelett (16 %), hud (12 %), njurar och hjärna (35). Försök till
behandling sker med intraarteriell kemoterapi, cytostatika, kirurgi eller en
kombination av dessa.
När det gäller patienter med uvealt melanom och generaliserad sjukdom enbart till
levern har man under de senaste åren kunnat se en förlängd överlevnad efter
behandling med intraarteriell leverperfusion på Sahlgrenska Universitetssjukhuset i
Göteborg varför patienter med isolerade levermetastaser av ögonmelanom
rekommenderas inklusion i Scandium-studien.
10
KONJUNKTIVALT MELANOM
Förstadier till konjunktivalt melanom
Cirka 75 % av alla konjunktivala melanom uppträder i områden med primär
förvärvad melanos (PAM) med atypi (43-45). Återstoden av konjunktivala
melanom uppkommer antingen de novo (12 %) eller från malign degeneration av
nevi (12–17 %). Studier har visat att 13–50 % av PAM med atypi kommer att
malignifiera, (46, 47) men som chorioidala nevi kommer de flesta konjunktivala
nevi ej att omvandlas till melanom (44, 45). Hos följande förändringar bör man
misstänka att de kan omvandlas till konjunktivala melanom: pigmenterade
förändringar som uppträder de novo hos vuxna eller förändringar som ökar i
storlek (48) En pigmenterad förändring på konjunktiva (vertikal växt) ska alltid
betraktas som malign tills motsatsen är bevisad. Förändringar som är lätta att ta
bort bör avlägsnas kirurgiskt. Metoden är densamma som för konjunktivalt malignt
melanom var god se nedan men utan vida marginaler. Utbredda förändringar med
atypier ska behandlas med Mitomycin C topikalt (49).
UV ljus har föreslagits som orsak till uppkomsten av konjunktivala nevi men har
inte kunnat fastställas (43). Det finns dock flera studier som har visat ett samband
mellan konjunktivala melanom och xeroderma pigmentosum (50).
Primärt konjunktivalt melanom
Konjunktivala melanom är vanligare hos vita, ljushåriga och uppträder vanligtvis i
medelåldern och hos äldre (44). Liksom vid uvealt melanom är fördelningen lika
mellan könen. Konjunktivala melanom uppträder vanligtvis på bulbära konjunktiva
och cornea, men kan också förekomma på palpebrala konjunktiva eller i fornix, på
plica semilunaris, på ögonlockskanter eller karunkel, då med en sämre prognos (51).
Konjunktivala melanom är vanligtvis pigmenterade, men ibland även amelanotiska,
och kan växa diffust eller som en välavgränsad förändring. Konjunktivala melanom
har en tendens att uppträda multifokalt och återfall är vanliga (52).
Vid misstanke om konjunktivalt melanom ska en fullständig ögonundersökning
samt metastasutredning utföras. Preoperativt ska tumörområdet utmarkeras för att
säkerställa att förändringen exstirperas med marginal (53, 54). Till skillnad från
uveala melanom ska en klinisk undersökning av lokoregionala lymfkörtlar ske samt
remiss skrivas för cervikalt ultraljud, DT eller MRT med frågeställning metastaser.
Betydelsen av sentinel node biopsi är kontroversiell (55-57).
11
Någon biopsi bör inte tas innan operation då detta har visat sig förknippat med en
ökad risk för fjärrmetastaser (58). Förändringen excideras med kompletterande
kryoterapi direkt och därefter sker histopatologisk bedömning
Liksom vid uvealt melanom går utvecklingen mot att man alltmer försöker att
behandla konservativt (59). Förstahandsbehandlingen är lokal excision med
kompletterande kryobehandling (53, 60). Rekommendationen är kirurgi med 5 mm
marginal men ska avvägas mot möjligheten att behålla god synfunktion.
Behandlingen bör kompletteras med topikal kemoterapi och strålbehandling (58,
61, 62).
Biopsi och inkomplett kirurgi är förenat med stor risk för recidiv jämfört med
kirurgi med marginal (48). Ibland kan man behöva komplettera med ett
slemhinnegraft för att täcka den konjunktivala defekten. Då används framförallt
amnionhinna som är tunn, transparent och icke immunogen (63).
Prognos för patienter efter behandling av konjunktivalt
melanom
En rad prognostiska faktorer för uppkomsten av recidiv och metastaser (var god se
nedan) har identifierats. Dessutom föreligger en hög risk för nya lesioner. En studie
har visat att incidensen för recidiv eller ny ögontumör är 56 % 7.5 år efter den
primära behandlingen (52).
Tumör lokalisation
De flesta tumörer uppträder på bulbära konjunktiva, som har bäst prognos.
Tumörer med lokalisation på palpebrala konjunktiva, i fornix, eller ögonlockskanter
har en 2.2 ökad risk att utveckla metastaser (51). Vad det gäller tumörer på plica
semilunaris eller karunkel har man tidigare visat att detta är förenat med en ökad
dödlighet men en nyligen publicerad studie har inte kunnat visa några belägg för
detta (51, 58).
Tumör utbredning
Tjocklek och diameter är viktiga prognostiska faktorer där ökad dödlighet har visats
för lesioner > 2 mm i tjocklek (64). Enligt det Svenska nationella cancerregistret
har tumörer med en tjocklek på 1 mm eller mer en särskilt dålig prognos (43).
Diffusa eller multifokala tumörer har också en sämre prognos än cirkumskripta (5,
45).
12
Celltyp
Liksom vid uvealt melanom har tumörer med en epiteloidcelltyp en sämre prognos
än spolcellstumörer. Förekomst av epiteloidceller har en tre gånger ökad risk att
utveckla metastaser jämfört med om tumören enbart består av spolceller (5).
Histologiskt utseende
Den viktigaste prognostiska faktorn är ej radikalt exciderad tumör. Andra
ogynsamma prognostiska faktorer är invasionsdjup, ett pagetoid tillväxtmönster
eller melanoma in situ, PAM utan pigment, lymfocytär invasion (associerat med en
fyrfaldigt ökad risk att utveckla metastaser), invasion i blodkärl eller högt mitos
index (> 5 mitoser per 10 high power field) (5, 45).
Lokalt tumörrecidiv efter konservativ behandling
Lokalt tumörrecidiv är associerat med en ökad risk för lokoregionala och
fjärrmetastaser (52).
Uppföljning av patienter behandlade för konjunktivalt
melanom
På grund av den höga risken för recidiv eller nya förändringar rekommenderas
kontroller av ögonläkare 2–3 gånger per år. Patienterna bör också följas för
eventuella metastaser 2–3 gånger per år med palpation av lymfkörtlar preauriculärt
och submandibulärt samt remitteras för DT thorax och MR skalle (54, 65).
Behandling av patienter med spridning till lokoregionala
lymfkörtlar
Det finns ej specifika data tillgänglig för behandling av körtel-positiv sjukdom från
konjunktivalt melanom. Principen för behandling följer den utarbetad för
lokoregional spridning av kutant melanom (se Nationella vårdprogrammet för
kutant melanom) (54). Behandlingsalternativ innefattar bland annat körtelexcision
med adjuvant strålterapi, orbital exenteration med total körtelutrymning eller enbart
strålbehandling. Ingen metod är bevisad mer effektiv än någon annan och resultatet
är ofta dåligt, varför konservativ behandling rekommenderas. Lymfkörtel excision
med adjuvant strålbehandling är vanligast vilken också ger histopatologisk diagnos
och minskar risken för strålinducerade komplikationer (66).
Metastaserande konjunktivalt melanom
Det finns sparsamt med specifika data angående behandlingen av konjunktivalt
melanom med fjärrmetastaser (se Nationella vårdprogrammet för hudmelanom)
13
(54). I samband utredningen bör mutationsanalys som bla. omfattar BRAFV600
diskuteras(54).
14
REFERENSER
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15
Char DH. Tumors of the eye and ocular adnexa. Toronto: McGraw-Hill
Medical 2001.
Bergman L, Seregard S, Nilsson B, Ringborg U, Lundell G, RagnarssonOlding B. Incidence of uveal melanoma in Sweden from 1960 to 1998.
Investigative ophthalmology & visual science. 2002;43(8):2579-83.
Damato B. Treatment of primary intraocular melanoma. Expert review of
anticancer therapy. 2006;6(4):493-506.
Char DH. Ocular melanoma. The Surgical clinics of North America.
2003;83(2):253-74, vii.
Triay E, Bergman L, Nilsson B, All-Ericsson C, Seregard S. Time trends in
the incidence of conjunctival melanoma in Sweden. The British journal of
ophthalmology. 2009;93(11):1524-8.
Margo CE, Mulla ZD. Malignant tumors of the eyelid: a population-based
study of non-basal cell and non-squamous cell malignant neoplasms. Archives
of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960). 1998;116(2):195-8.
The Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS) randomized trial of preenucleation radiation of large choroidal melanoma II: initial mortality findings.
COMS report no. 10. American journal of ophthalmology. 1998;125(6):77996.
Melia BM, Abramson DH, Albert DM, Boldt HC, Earle JD, Hanson WF, et
al. Collaborative ocular melanoma study (COMS) randomized trial of I-125
brachytherapy for medium choroidal melanoma. I. Visual acuity after 3 years
COMS report no. 16. Ophthalmology. 2001;108(2):348-66.
Diener-West M, Earle JD, Fine SL, Hawkins BS, Moy CS, Reynolds SM, et al.
The COMS randomized trial of iodine 125 brachytherapy for choroidal
melanoma, III: initial mortality findings. COMS Report No. 18. Archives of
ophthalmology (Chicago, Ill : 1960). 2001;119(7):969-82.
Shields CL, Shields JA. Clinical features of small choroidal melanoma. Current
opinion in ophthalmology. 2002;13(3):135-41.
Ganley JP, Comstock GW. Benign nevi and malignant melanomas of the
choroid. American journal of ophthalmology. 1973;76(1):19-25.
Factors predictive of growth and treatment of small choroidal melanoma:
COMS Report No. 5. The Collaborative Ocular Melanoma Study Group.
Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960). 1997;115(12):1537-44.
Shields CL, Shields JA, Kiratli H, De Potter P, Cater JR. Risk factors for
growth and metastasis of small choroidal melanocytic lesions.
Ophthalmology. 1995;102(9):1351-61.
Shields CL, Shields JA. Recent developments in the management of choroidal
melanoma. Current opinion in ophthalmology. 2004;15(3):244-51.
15. Augsburger JJ, Correa ZM, Schneider S, Yassin RS, Robinson-Smith T, Ehya
H, et al. Diagnostic transvitreal fine-needle aspiration biopsy of small
melanocytic choroidal tumors in nevus versus melanoma category.
Transactions of the American Ophthalmological Society. 2002;100:225-32;
discussion 32-4.
16. Accuracy of diagnosis of choroidal melanomas in the Collaborative Ocular
Melanoma Study. COMS report no. 1. Archives of ophthalmology (Chicago,
Ill : 1960). 1990;108(9):1268-73.
17. Mueller AJ, Freeman WR, Schaller UC, Kampik A, Folberg R. Complex
microcirculation patterns detected by confocal indocyanine green angiography
predict time to growth of small choroidal melanocytic tumors: MuSIC Report
II. Ophthalmology. 2002;109(12):2207-14.
18. Seregard S, All-Ericsson C, Hjelmqvist L, Berglin L, Kvanta A. Diagnostic
incisional biopsies in clinically indeterminate choroidal tumours. Eye
(London, England). 2013;27(2):115-8.
19. Harbour JW, Chao DL. A molecular revolution in uveal melanoma:
implications for patient care and targeted therapy. Ophthalmology.
2014;121(6):1281-8.
20. Zimmerman LE, McLean IW, Foster WD. Does enucleation of the eye
containing a malignant melanoma prevent or accelerate the dissemination of
tumour cells. The British journal of ophthalmology. 1978;62(6):420-5.
21. Zimmerman LE, McLean IW. An evaluation of enucleation in the
management of uveal melanomas. American journal of ophthalmology.
1979;87(6):741-60.
22. Aaberg TM. Current clinical management options for uveal melanoma.
Ophtalmol Clin North Am. 1999;12(2):177-82.
23. Bell DJ, Wilson MW. Choroidal melanoma: natural history and management
options. Cancer control : journal of the Moffitt Cancer Center.
2004;11(5):296-303.
24. Conway RM, Chua WC, Qureshi C, Billson FA. Primary iris melanoma:
diagnostic features and outcome of conservative surgical treatment. The
British journal of ophthalmology. 2001;85(7):848-54.
25. Shields JA, Shields CL, Donoso LA. Management of posterior uveal
melanoma. Survey of ophthalmology. 1991;36(3):161-95.
26. Simpson ER. Ciliary body melanoma: a special challenge. Canadian journal of
ophthalmology Journal canadien d'ophtalmologie. 2004;39(4):365-71.
27. Demirci H, Shields CL, Shields JA, Eagle RC, Jr., Honavar S. Ring melanoma
of the anterior chamber angle: a report of fourteen cases. American journal of
ophthalmology. 2001;132(3):336-42.
28. McLean IW, Saraiva VS, Burnier MN, Jr. Pathological and prognostic features
of uveal melanomas. Canadian journal of ophthalmology Journal canadien
d'ophtalmologie. 2004;39(4):343-50.
16
29. Ericsson C, Seregard S, Bartolazzi A, Levitskaya E, Ferrone S, Kiessling R, et
al. Association of HLA class I and class II antigen expression and mortality in
uveal melanoma. Investigative ophthalmology & visual science.
2001;42(10):2153-6.
30. Naus NC, van Drunen E, de Klein A, Luyten GP, Paridaens DA, Alers JC, et
al. Characterization of complex chromosomal abnormalities in uveal
melanoma by fluorescence in situ hybridization, spectral karyotyping, and
comparative genomic hybridization. Genes, chromosomes & cancer.
2001;30(3):267-73.
31. Van Raamsdonk CD, Griewank KG, Crosby MB, Garrido MC, Vemula S,
Wiesner T, et al. Mutations in GNA11 in uveal melanoma. The New England
journal of medicine. 2010;363(23):2191-9.
32. Harbour JW, Onken MD, Roberson ED, Duan S, Cao L, Worley LA, et al.
Frequent mutation of BAP1 in metastasizing uveal melanomas. Science (New
York, NY). 2010;330(6009):1410-3.
33. Onken MD, Worley LA, Ehlers JP, Harbour JW. Gene expression profiling in
uveal melanoma reveals two molecular classes and predicts metastatic death.
Cancer research. 2004;64(20):7205-9.
34. Kujala E, Makitie T, Kivela T. Very long-term prognosis of patients with
malignant uveal melanoma. Investigative ophthalmology & visual science.
2003;44(11):4651-9.
35. Singh AD, Borden EC. Metastatic uveal melanoma. Ophthalmology clinics of
North America. 2005;18(1):143-50, ix.
36. Salmon RJ, Levy C, Plancher C, Dorval T, Desjardins L, Leyvraz S, et al.
Treatment of liver metastases from uveal melanoma by combined surgerychemotherapy. European journal of surgical oncology : the journal of the
European Society of Surgical Oncology and the British Association of
Surgical Oncology. 1998;24(2):127-30.
37. Kodjikian L, Grange JD, Rivoire M. Prolonged survival after resection of liver
metastases from uveal melanoma and intra-arterial chemotherapy. Graefe's
archive for clinical and experimental ophthalmology = Albrecht von Graefes
Archiv fur klinische und experimentelle Ophthalmologie. 2005;243(6):622-4.
38. Gragoudas ES, Marie Lane A. Uveal melanoma: proton beam irradiation.
Ophthalmology clinics of North America. 2005;18(1):111-8, ix.
39. Damato B, Kacperek A, Chopra M, Campbell IR, Errington RD. Proton
beam radiotherapy of choroidal melanoma: the Liverpool-Clatterbridge
experience. International journal of radiation oncology, biology, physics.
2005;62(5):1405-11.
40. Singh AD. Uveal melanoma: implications of tumor doubling time.
Ophthalmology. 2001;108(5):829-31.
41. Pach JM, Robertson DM. Metastasis from untreated uveal melanomas.
Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960). 1986;104(11):1624-5.
17
42. Assessment of metastatic disease status at death in 435 patients with large
choroidal melanoma in the Collaborative Ocular Melanoma Study (COMS):
COMS report no. 15. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill : 1960).
2001;119(5):670-6.
43. Seregard S. Conjunctival melanoma. Survey of ophthalmology.
1998;42(4):321-50.
44. Brownstein S. Malignant melanoma of the conjunctiva. Cancer control :
journal of the Moffitt Cancer Center. 2004;11(5):310-6.
45. Layton C, Glasson W. Clinical aspects of conjunctival melanoma. Clinical &
experimental ophthalmology. 2002;30(2):72-9.
46. Folberg R, McLean IW, Zimmerman LE. Primary acquired melanosis of the
conjunctiva. Human pathology. 1985;16(2):129-35.
47. Shields JA, Shields CL, Mashayekhi A, Marr BP, Benavides R, Thangappan A,
et al. Primary acquired melanosis of the conjunctiva: risks for progression to
melanoma in 311 eyes. The 2006 Lorenz E. Zimmerman lecture.
Ophthalmology. 2008;115(3):511-9.e2.
48. Shields CL, Shields JA, Gunduz K, Cater J, Mercado GV, Gross N, et al.
Conjunctival melanoma: risk factors for recurrence, exenteration, metastasis,
and death in 150 consecutive patients. Archives of ophthalmology (Chicago,
Ill : 1960). 2000;118(11):1497-507.
49. Chalasani R, Giblin M, Conway RM. Role of topical chemotherapy for
primary acquired melanosis and malignant melanoma of the conjunctiva and
cornea: review of the evidence and recommendations for treatment. Clinical
& experimental ophthalmology. 2006;34(7):708-14.
50. Aoyagi M, Morishima N, Yoshino Y, Imagawa N, Kiyosawa M, Ito M, et al.
Conjunctival malignant melanoma with xeroderma pigmentosum.
Ophthalmologica Journal international d'ophtalmologie International journal
of ophthalmology Zeitschrift fur Augenheilkunde. 1993;206(3):162-7.
51. Paridaens AD, Minassian DC, McCartney AC, Hungerford JL. Prognostic
factors in primary malignant melanoma of the conjunctiva: a
clinicopathological study of 256 cases. The British journal of ophthalmology.
1994;78(4):252-9.
52. De Potter P, Shields CL, Shields JA, Menduke H. Clinical predictive factors
for development of recurrence and metastasis in conjunctival melanoma: a
review of 68 cases. The British journal of ophthalmology. 1993;77(10):624-30.
53. Shields JA, Shields CL, De Potter P. Surgical management of conjunctival
tumors. The 1994 Lynn B. McMahan Lecture. Archives of ophthalmology
(Chicago, Ill : 1960). 1997;115(6):808-15.
54. Vora GK, Demirci H, Marr B, Mruthyunjaya P. Advances in the management
of conjunctival melanoma. Survey of ophthalmology. 2016.
55. Baroody M, Holds JB, Kokoska MS, Boyd J. Conjunctival melanoma
metastasis diagnosed by sentinel lymph node biopsy. American journal of
ophthalmology. 2004;137(6):1147-9.
18
56. Esmaeli B, Reifler D, Prieto VG, Amir Ahmadi M, Hidaji L, Delpassand E, et
al. Conjunctival melanoma with a positive sentinel lymph node. Archives of
ophthalmology (Chicago, Ill : 1960). 2003;121(12):1779-83.
57. Esmaeli B, Eicher S, Popp J, Delpassand E, Prieto VG, Gershenwald JE.
Sentinel lymph node biopsy for conjunctival melanoma. Ophthalmic plastic
and reconstructive surgery. 2001;17(6):436-42.
58. Larsen AC, Dahmcke CM, Dahl C, Siersma VD, Toft PB, Coupland SE, et al.
A Retrospective Review of Conjunctival Melanoma Presentation, Treatment,
and Outcome and an Investigation of Features Associated With BRAF
Mutations. JAMA ophthalmology. 2015;133(11):1295-303.
59. Paridaens AD, McCartney AC, Minassian DC, Hungerford JL. Orbital
exenteration in 95 cases of primary conjunctival malignant melanoma. The
British journal of ophthalmology. 1994;78(7):520-8.
60. Jakobiec FA, Brownstein S, Wilkinson RD, Katzin HM. Adjuvant cryotherapy
for focal nodular melanoma of the conjunctiva. Archives of ophthalmology
(Chicago, Ill : 1960). 1982;100(1):115-8.
61. Kurli M, Finger PT. Topical mitomycin chemotherapy for conjunctival
malignant melanoma and primary acquired melanosis with atypia: 12 years'
experience. Graefe's archive for clinical and experimental ophthalmology =
Albrecht von Graefes Archiv fur klinische und experimentelle
Ophthalmologie. 2005;243(11):1108-14.
62. Stannard CE, Sealy GR, Hering ER, Pereira SB, Knowles R, Hill JC.
Malignant melanoma of the eyelid and palpebral conjunctiva treated with
iodine-125 brachytherapy. Ophthalmology. 2000;107(5):951-8.
63. Paridaens D, Beekhuis H, van Den Bosch W, Remeyer L, Melles G. Amniotic
membrane transplantation in the management of conjunctival malignant
melanoma and primary acquired melanosis with atypia. The British journal of
ophthalmology. 2001;85(6):658-61.
64. Tuomaala S, Eskelin S, Tarkkanen A, Kivela T. Population-based assessment
of clinical characteristics predicting outcome of conjunctival melanoma in
whites. Investigative ophthalmology & visual science. 2002;43(11):3399-408.
65. Shields CL, Kels JG, Shields JA. Melanoma of the eye: revealing hidden
secrets, one at a time. Clinics in dermatology. 2015;33(2):183-96.
66. Tatla T, Hungerford J, Plowman N, Ghufoor K, Keene M. Conjunctival
melanoma: the role of conservative surgery and radiotherapy in regional
metastatic disease. The Laryngoscope. 2005;115(5):817-22.
19
Malignt melanom
MUKOSALA MALIGNA MELANOM
Beställningsadress: Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och finns att ladda
ner på www.cancercentrum.se<http://www.cancercentrum.se>
Nationellt vårdprogram malignt melanom
2
BAKGRUND ............................................................................................................................................... 4
MMM VID OLIKA LOKALISATION .................................................................................................. 5
MMM i huvud- och halsregionen .......................................................................................................... 5
Ano-rektala melanom (ARM) inklusive perianala melanom .............................................................. 5
Vulvamelanom .......................................................................................................................................... 5
Vaginala melanom .................................................................................................................................... 5
Melanom i de manliga genito-urinvägarna ........................................................................................... 5
PROGNOS ................................................................................................................................................... 6
MOLEKYLÄR KLASSIFIKATION ....................................................................................................... 6
BEHANDLING .......................................................................................................................................... 6
Primärbehandling ..................................................................................................................................... 6
Behandling av lymfkörtelmetastaser ...................................................................................................... 6
Generaliserad sjukdom ............................................................................................................................ 6
UPPFÖLJNING .......................................................................................................................................... 7
FRAMTIDEN .............................................................................................................................................. 7
REFERENSER ............................................................................................................................................ 8
3
BAKGRUND
För samtliga mukosala melanom är evidensnivåerna låga: III–IV.
Rekommendationsgrad (C–D) bör användas med försiktighet.
Mukosala maligna melanom (MMM) är definitionsmässigt tumörer som utgår från slemhinnor
men oftast inkluderas även intilliggande yta, det vill säga, hårlös icke solexponerad hud (”glabrous
skin”), till exempel i vulva, delar av näshålan, glans penis och distala delen av analkanalen. MMM
utgjorde 2,1 procent av samtliga melanom i Sverige under åren 1960–2009. MMM är generellt sett
sällsynta (tabell 1).
Tabell 1. Kutana och mukosala melanom i Sverige 1960–2009.
Lokalisation
Kutana
Mukosala
Totalt antal
Varav %
Män
Kvinnor
58 706
28 722
29 984
1 240
276
923
Vulva
441
35,6
-
441
Anus-rektum
320
25,8
125
195
Näshåla
244
19,7
104
140
Vagina eller cervix uteri
97
7,8
-
97
Munhåla
76
6,1
42
34
Penis
41
3,3
41
-
Uretra
21
1,7
5
16
4
MMM VID OLIKA LOKALISATION
MMM i huvud- och halsregionen
I en svensk serie av 156 patienter 1960–2000 fanns 44 procent av MMM i näshålan, 23 procent i
sinus och cirka 20 procent i både näshålan och sinus (okänd primär lokalisation: 13 procent) (1).
Majoriteten av dessa sino-nasala melanom var amelanotiska (71 procent) och 35 procent
polypösa vilket primärt försvårade den kliniska diagnosen. Första symtomen var nästäppa eller
näsblödning.
Prognos: Femårsöverlevnaden är låg och har rapporterats till 20–31 procent.
Ano-rektala melanom (ARM) inklusive perianala melanom
I en svensk serie av 251 patienter 1960–1999 fanns 54 procent av MMM i analkanalen,
24 procent i både analkanalen och distala rektum och 10 procent i anus och perianal hud (okänd
primär lokalisation: 11 procent) (2). Första symtomet var ofta en blödning. Kliniska fyndet var
ofta en amelanotisk polyp, hemorrojdliknande förändring eller amelanotisk tumör vilket
tillsammans med tumörens ovanlighet primärt försvårade den kliniska diagnosen.
Prognos: Femårsöverlevnad är låg och har rapporterats till 15–22 procent.
Vulvamelanom
I en svensk undersökning av 219 patienter 1960–1984 fanns 31 procent av MMM i labia majora
varav majoriteten i den mediala hårlösa delen, 19 procent i labia minora, 31 procent i klitoris,
11 procent periuretralt och 5 procent i introitus vaginae (3). Första symtomet var oftast en
blödning och fyndet en amelanotisk polyp eller ”knöl” vilket primärt försvårade rätt klinisk
diagnos.
Prognos: Femårsöverlevnaden är rapporterad till 27–60 procent.
Vaginala melanom
MMM i vagina, cervix uteri och uretra är mycket sällsynt. Av dessa lokalisationer är vagina
vanligast. 70–80 procent av tumörerna växer i nedre tredjedelen av vagina och majoriteten av
patienterna i det svenska materialet har lokalt avancerad sjukdom vid diagnostillfället.
Prognos: Den observerade femårsöverlevnaden i Sverige 1960–2005 var drygt 13 procent.
Melanom i de manliga genito-urinvägarna
MMM är nästan alltid lokaliserade till glans penis, det vill säga, ”glabrous skin” och beter sig på
liknande sätt som vulvamelanom.
Prognos: Den observerade femårsöverlevnaden i Sverige 1960–1999 var 45 procent.
5
PROGNOS
Prognosen vid MMM är generellt sämre än vid hudmelanom, enligt ovan, och är beroende av hur
avancerad primärtumören är (T-klassifikation), ålder vid diagnos samt av lokalisation (4).
Vulvamelanom tycks ha bättre prognos än övriga MMM; i en tysk studie rapporterades en 10årsöverevnad på 65 procent vid vulvamelanom jämfört med 22 procent hos övriga (5).
MOLEKYLÄR KLASSIFIKATION
Ett antal studier har genomförts avseende analyser av somatiska genmutationer i MMM.
Mutationsmönstret skiljer sig från det som ses vid hudmelanom och varierar även mellan MMM
på olika lokaler. Medan BRAFV600 mutationer är betydligt mer sällsynta än i hudmelanom
(under 5 procent), är aktiverande CKIT-mutationer betydligt vanligare (6-8). Frekvensen CKITmutationer tycks variera beroende på lokal och är rapporterade i högst frekvens i vulvamelanom
(upp till 35 procent) (9). Detta är av intresse för behandling av avancerad sjukdom. Även antal
mutationer i TERT-promotorn är lägre vid MMM än vid hudmelanom (10). Testning för
onkogenmutationer, i första hand CKIT och BRAF, bör företas före behandlingsbeslut vid
avancerad sjukdom.
BEHANDLING
Primärbehandling
Handläggningen av patienter med mukosala melanom bör diskuteras vid multidisciplinär
konferens: Primär behandling av MMM finns publicerad i retrospektiva studier samt en liten
prospektiv studie (vulvamelanom). Den viktigaste primärbehandlingen är kirurgisk. Det saknas
randomiserade studier på grund av sjukdomens sällsynthet. Patienterna är oftast inte systematiskt
behandlade och uppföljda. Strålbehandling kan övervägas för inoperabla tumörer och
postoperativ strålbehandling kan vara av värde för förbättrad lokal kontroll men har inte visats
påverka överlevnaden.
Behandling av lymfkörtelmetastaser
För MMM saknas data för behandling av lokoregionala lymfkörtlar. Elektiv lymfkörtelutrymning
har inte visat sig förbättra överlevnaden. Portvaktskörtelbiopsi (SNB) har rapporterats i mycket
små MMM-grupper men det finns ingen publicerad utvärdering av större material i fråga om
värdet av SNB. I väntan på en sådan utvärdering rekommenderas därför för närvarande enbart
terapeutisk lymfkörtelutrymning vid MMM.
Generaliserad sjukdom
Det finns sparsamt med specifika data om behandlingen av generaliserade MMM och då det finns
likheter med metastaserande hudmelanom blir behandlingen likartad vid bägge tumörtyperna. En
skillnad är att det finns en högre frekvens av mutationer i CKIT-genen och ett ökat antal
genkopior i MMM, framför allt i vulvamelanom jämfört med hudmelanom, medan BRAFmutationer är mer ovanliga (9, 11-13). Analys av CKIT- och BRAF-generna bör därför utföras på
vulvamelanom för behandlingsstudie med tyrosinkinashämmare. Det finns ett antal fas 2-studier
som visat effekt av tyrosinkinashämmaren imatinib vid CKIT-muterat MMM, med objektiva
6
responser hos 23–40 procent, dock med kort progressionsfri överlevnad på cirka 3–4 månader
(14-16). En studie har visat effekter av den nyare kinashämmaren nilotinib hos en mindre andel
patienter med CKIT-muterat MMM som progredierat på behandling med imatinib (17). Moderna
immun-checkpoint-hämmare mot CTLA-4 och PD-1/PDL-1 har ännu inte utvärderats i några
prospektiva kliniska prövningar. En retrospektiv multicenterstudie av ipilimumab hos 33
patienter med MMM visade två responser och en kort medianöverlevnad på cirka 6 månader (18).
Det finns enstaka rapporter om effekter av PD-1-hämmare vid MMM (19).
UPPFÖLJNING
Det finns inget vetenskapligt underlag eller konsensus om hur man bör följa MMM-patienter
efter initial diagnos och behandling. Förslag till uppföljning av samtliga MMM-patienter: På
grund av den höga risken för återfall rekommenderas efter multidisciplinär konferens individuell
uppföljning, i regel med varannan kontroll på opererande klinik och varannan på onkologklinik
under 5 år.
FRAMTIDEN
Det finns goda skäl att prospektivt och konsekutivt samla nationella data om MMM, genomförda
behandlingar och SNB. På samma sätt bör tumörmaterial sparas för molekylärgenetiska studier
för att bättre klargöra spektrum av mutationer vid MMM. För att få god kunskap om de sällsynta
mukosala melanomen krävs gemensamma prospektiva registreringar och studier på nordisk, helst
europeisk, nivå.
7
REFERENSER
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
8
Jangard M, Hansson J, Ragnarsson-Olding B. Primary sinonasal malignant melanoma: a
nationwide study of the Swedish population, 1960-2000. Rhinology. 2013;51(1):22-30.
Ragnarsson-Olding BK, Nilsson PJ, Olding LB, Nilsson BR. Primary ano-rectal malignant
melanomas within a population-based national patient series in Sweden during 40 years.
Acta oncologica (Stockholm, Sweden). 2009;48(1):125-31.
Ragnarsson-Olding BK, Kanter-Lewensohn LR, Lagerlof B, Nilsson BR, Ringborg UK.
Malignant melanoma of the vulva in a nationwide, 25-year study of 219 Swedish females:
clinical observations and histopathologic features. Cancer. 1999;86(7):1273-84.
Lawaetz M, Birch-Johansen F, Friis S, Eriksen JG, Kiss K, Gade S, et al. Primary mucosal
melanoma of the head and neck in Denmark, 1982-2012: Demographic and clinical
aspects. A retrospective DAHANCA study. Acta oncologica (Stockholm, Sweden).
2016;55(8):1001-8.
Mehra T, Grozinger G, Mann S, Guenova E, Moos R, Rocken M, et al. Primary
localization and tumor thickness as prognostic factors of survival in patients with mucosal
melanoma. PloS one. 2014;9(11):e112535.
Zebary A, Jangard M, Omholt K, Ragnarsson-Olding B, Hansson J. KIT, NRAS and
BRAF mutations in sinonasal mucosal melanoma: a study of 56 cases. British journal of
cancer. 2013;109(3):559-64.
Santi R, Simi L, Fucci R, Paglierani M, Pepi M, Pinzani P, et al. KIT genetic alterations in
anorectal melanomas. Journal of clinical pathology. 2015;68(2):130-4.
Lyu J, Wu Y, Li C, Wang R, Song H, Ren G, et al. Mutation scanning of BRAF, NRAS,
KIT, and GNAQ/GNA11 in oral mucosal melanoma: a study of 57 cases. Journal of oral
pathology & medicine : official publication of the International Association of Oral
Pathologists and the American Academy of Oral Pathology. 2016;45(4):295-301.
Omholt K, Grafstrom E, Kanter-Lewensohn L, Hansson J, Ragnarsson-Olding BK. KIT
pathway alterations in mucosal melanomas of the vulva and other sites. Clinical cancer
research : an official journal of the American Association for Cancer Research.
2011;17(12):3933-42.
Jangard M, Zebary A, Ragnarsson-Olding B, Hansson J. TERT promoter mutations in
sinonasal malignant melanoma: a study of 49 cases. Melanoma research. 2015;25(3):185-8.
Curtin JA, Busam K, Pinkel D, Bastian BC. Somatic activation of KIT in distinct subtypes
of melanoma. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of
Antonescu CR, Busam KJ, Francone TD, Wong GC, Guo T, Agaram NP, et al. L576P
KIT mutation in anal melanomas correlates with KIT protein expression and is sensitive to
specific kinase inhibition. International journal of cancer Journal international du cancer.
2007;121(2):257-64.
Beadling C, Jacobson-Dunlop E, Hodi FS, Le C, Warrick A, Patterson J, et al. KIT gene
mutations and copy number in melanoma subtypes. Clinical cancer research : an official
journal of the American Association for Cancer Research. 2008;14(21):6821-8.
Carvajal RD, Antonescu CR, Wolchok JD, Chapman PB, Roman RA, Teitcher J, et al. KIT
as a therapeutic target in metastatic melanoma. JAMA : the journal of the American
Medical Association. 2011;305(22):2327-34.
Hodi FS, Corless CL, Giobbie-Hurder A, Fletcher JA, Zhu M, Marino-Enriquez A, et al.
Imatinib for melanomas harboring mutationally activated or amplified KIT arising on
mucosal, acral, and chronically sun-damaged skin. Journal of clinical oncology : official
journal of the American Society of Clinical Oncology. 2013;31(26):3182-90.
Guo J, Si L, Kong Y, Flaherty KT, Xu X, Zhu Y, et al. Phase II, open-label, single-arm trial
of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or
17.
18.
19.
9
amplification. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of
Carvajal RD, Lawrence DP, Weber JS, Gajewski TF, Gonzalez R, Lutzky J, et al. Phase II
Study of Nilotinib in Melanoma Harboring KIT Alterations Following Progression to Prior
KIT Inhibition. Clinical cancer research : an official journal of the American Association
for Cancer Research. 2015;21(10):2289-96.
Postow MA, Luke JJ, Bluth MJ, Ramaiya N, Panageas KS, Lawrence DP, et al. Ipilimumab
for patients with advanced mucosal melanoma. The oncologist. 2013;18(6):726-32.
Min L, Hodi FS. Anti-PD1 following ipilimumab for mucosal melanoma: durable tumor
response associated with severe hypothyroidism and rhabdomyolysis. Cancer immunology
research. 2014;2(1):15-8.
Malignt melanom
MELANOM HOS ÄLDRE
Kliniska fall med dermatoskopi
Sida 1
Initiativtagare och medförfattare är Christer Lindholm, docent, överläkare, RCC
Sydöst Linköping, och bilddokumentet med dess text är framtaget av Jan Lapins
med.dr, överläkare, Hudkliniken, i samarbete med Medicinsk Bild, Karolinska
universitetssjukhuset, Stockholm, samt av Kari Nielsen, med.dr, överläkare,
Hudkliniken, Helsingborgs lasarett.
Bildmaterialet är fritt att använda för undervisningsändamål men källan ska anges.
Beställningsadress: Vårdprogrammet publiceras enbart som pdf-dokument och
finns att ladda ner på www.cancercentrum.se<http://www.cancercentrum.se>
Nationellt vårdprogram malignt melanom.
Sida 2
MELANOM HOS ÄLDRE
4
Inledning
4
Åldersfördelning
5
Lokalisation och riskmarkörer
6
Melanomtyper hos äldre
7
Tjocklek och prognos
8
VIKTIGA KLINISKA SYMTOM FÖR MELANOMTYPER VANLIGA HOS
ÄLDRE PERSONER
9
Alarmsymtom för akrolentiginösa melanom (ALM)
FALLBESKRIVNINGAR
10
11
Fallbeskrivningar nodulära melanom
11
Dermatoskopi av nodulära melanom
11
Fallbeskrivning akrolentiginösa melanom (ALM)
16
Fallbeskrivningar lentigo maligna (LM) och lentigo maligna melanom (LMM) 18
Nevimönster hos barn, unga och äldre
26
Dysplastiskt nevus med lentiginöst växtsätt/”dysplastic nevus of the elderly”
eller ”atypical lentiginous junctional nevus of the elderly of Kossard” (Kossards
nevus)
26
Fallbeskrivningar ”dysplastic nevus of the elderly” eller ”atypical lentiginous
junctional nevus of the elderly of Kossard” (Kossards nevus)
28
Fallbeskrivning av extrafaciell lentigo maligna
30
Fallbeskrivningar Melanom med ytligt växtsätt (SSM).
31
REFERENSER
Sida 3
36
MELANOM HOS ÄLDRE
Inledning
Melanom hos äldre diagnostiseras ofta sent då patienterna inte är lika medvetna om
sina hudförändringar som yngre patienter. Patienterna söker oftast primärvården
sent och har då redan mer avancerade melanom med sämre prognos.
Det är därför viktigt att göra alla, men inte minst primärvårds- och
omsorgspersonal, uppmärksamma på de specifika karakteristika som kännetecknar
melanom i de äldre åldersgrupperna.
Vi vill med denna bilaga ge exempel på och sprida nya kunskaper om äldres
melanom, så att tidigare diagnoser och förhoppningsvis bättre prognoser kan
uppnås för äldre melanompatienter.
(Referenslista finns i slutet av bilagan.)
Melanom hos äldre personer skiljer sig genom annan lokalisation och annan
fördelning av melanomtyper, och patienterna har genom detta en annan
sjukdomsbild än yngre personer. Melanomen är dessutom ofta tjockare vid
diagnos, vilket medför en sämre prognos. Hos äldre är melanomen också oftare
kopplade till kronisk solexposition. Solskador i huden såsom aktiniska keratoser
likaväl som annan hudcancer, t.ex. basaliom, utgör därför kliniska riskmarkörer för
både kronisk solexposition och ökad melanomrisk.
Figurerna nedan är tagna från Hudmelanom. Nationell kvalitetsrapport för diagnosår
rapport 2010-2013. Nya figurer med data från 2010–2014 är tillagda vid uppdatering
av dokumentet 2016. Jämfört med den tidigare versionen har grafiken gjorts
tydligare för att visa på skillnader i klinisk bild om melanomtyp,
tjockleksfördelning och prognos för melanom hos äldre. Bilderna har
framställts av Rasmus Mikiver, statistiker vid Regionalt cancercentrum Sydöst
i Linköping (www.cancercentrum.se/kvalitetsregister/hudmelanom).
Sida 4
Åldersfördelning
Medianåldern för melanomdiagnos är 67 år för män och 63 år för kvinnor.
Den åldersjusterade incidensen är fördubblad efter 60 års ålder hos kvinnorna och nästan
fyrdubblad hos männen. Motsvarande bild ses även vad gäller dödsfall per 100 000 (figur ej
införd).
Sida 5
Lokalisation och riskmarkörer
Melanom hos äldre är ofta lokaliserade till ansikte, hals och torso och hittas oftare
hos patienter med solskadad hud och därigenom uppkomna lesioner som aktinisk
keratos, basalcellscancer, Mb Bowen/skivepitelcancer in situ och skivepitelcancer
(7). Av detta skäl bör patienter med dessa riskmarkörer frikostigt erbjudas en
helkroppsundersökning av sin hud för att man inte ska missa att diagnostisera ett
samtidigt förekommande melanom.
Hos yngre personer är många pigmenterade nevi och kliniskt atypiska nevi både
riskmarkörer och en differentialdiagnos till melanom. Detta gäller ej för äldre
personer eftersom nevi med åldern tillbakabildas. Därmed är det större risk att ett
”avvikande nevus” är ett melanom och samtidigt en större chans att kunna
upptäcka melanom hos äldre då dessa patienter har färre kvarvarande pigmenterade
nevi. Differentialdiagnos hos äldre är i stället framför allt seborrhoiska keratoser.
Dermatoskopi kan här vara av stort värde.
Ålder och fördelning av melanomlokaler hos män och kvinnor i Sverige, 2009–2013.
Sida 6
Melanomtyper hos äldre
Sjukdomsbilden i äldre åldersgrupper är annorlunda med en dubbelt så stor andel
av såväl lentigo maligna melanom som nodulära melanom. Eftersom nodulära
melanom utgör ca 15 procent av alla melanom i Sverige, men orsakar 45 procent av
all melanomdöd, är det av stor vikt att dessa melanom uppmärksammas så tidigt
som möjligt (8-10).
Orsaker till det annorlunda spektrumet av melanomtyper hos äldre kan vara en
kroniskt solskadad åldrande hud och ett åldrande immunsystem. Hudens struktur
och funktion förändras med stigande ålder. En solskadad och atrofiskt åldrad hud
utgör en sämre barriär mot invasiva tumörer. Huden får dessutom försämrat lokalt
immunförsvar med åldern, vilket kan bidra till både andra typer av melanom och
sämre prognos hos äldre jämfört med yngre patienter (1-4).
Andel per histogenetisk typ per åldersgrupp, 2010-2014.
Sida 7
Tjocklek och prognos
Melanomets tjocklek mätt i mm vid diagnos är en av de viktigaste prognostiska
faktorerna för överlevnad. Ju tjockare melanom vid diagnos, desto sämre
överlevnad. Äldre patienter har tjockare melanom än yngre vid diagnos, vilket
medför en sämre överlevnad (11-14). Ålder i sig utgör en oberoende prognostisk
faktor för melanom (5-6).
Fördelning av tumörtjocklek uppdelat på ålder, 2010–2014.
Melanomspecifik överlevnad relaterat till ålder, 1990–2011.
Sida 8
VIKTIGA KLINISKA SYMTOM FÖR MELANOMTYPER VANLIGA HOS
ÄLDRE PERSONER
(Ytligt växande melanom (SSM), Nodulära melanom, Lentignösa Maligna Melanom, Akrala
lentignösa melanom).
Alarmsymtom för ytligt spridande melanom hos äldre uppvisar, precis som hos
yngre, oftast klassiska kliniska tecken (ABCDE: asymmetry, irregular border,
multiple colours, diameter > 6 mm, evolution) och klassiska dermatoskopiska
tecken.
Även om andelen av melanom av ytligt spridande typ (superficial spreading
melanoma, SSM-typ) är lägre hos äldre personer än hos yngre är SSM den
vanligaste melanomtypen även hos äldre. Till skillnad mot hos yngre, där SSM
oftare ses hos individer som samtidigt har många nevi i olika storlekar, kan de hos
äldre vara den enda pigmenterade lesionen pga. att flertalet nevi normalt
tillbakabildats med ökande ålder.
Alarmsymtom för nodulärt melanom är en upphöjd, fast och inom någon eller
några få månader tillkommen och tillväxande hudförändring. Observera att ett
nodulärt melanom inte måste vara stort och pigmenterat. Det är oftast symmetriskt
och avgränsat och kan vara amelanotiskt.
Eftersom nodulära melanom oftast är symmetriska, homogena i färgen och små,
används akronymen EFG som står för ”elevation, firm and continuous growth for
over 1 month” för att beskriva nodulära melanom.
Det nodulära melanomet saknar därmed det klassiska kliniska utseendet som
förknippas med melanom (ABCD: asymmetry, irregular border, multiple colours,
diameter > 6 mm). Differentialdiagnoser till nodulära melanom är ofta benigna
hudlesioner såsom dermatofibrom, kärltumörer, intradermala nevi, seborrhoiska
keratoser eller basalcellscancer, vilket ofta medför en fördröjd diagnos.
Även vid dermatoskopi kan nodulära melanom vara ospecifika och därför svårare
att diagnostisera. Kliniskt amelanotiska melanom har ofta en pigmenterad rest som
kan vara till vägledning.
Vid misstanke om nodulärt melanom bör man högprioritera diagnostisk excision
eller remiss till hudläkare för bedömning.
Alarmsymtom för invasiva lentiginösa maligna melanom (LMM) är i första
hand tillväxt av en pigmenterad fläck (lentigo maligna) och senare tillkomst av
upphöjda och fasta förändringar i denna. Dessa melanom är starkt förknippade
med kronisk solexponering och sitter främst i huvud-ansikte-halsregionen.
Patienterna har ofta först haft lentigo maligna (in situ-stadiet) under lång tid.
Sida 9
Dermatoskopi ger i dessa fall ett gott stöd för diagnos och patienterna bör
remitteras till hudläkare p.g.a. melanomens lokalisation i huvud-ansikte-halsområde
och deras ibland diffusa avgränsning mot omgivande hud.
Alarmsymtom för akrolentiginösa melanom (ALM)
ALM utgör omkring 1,5 procent av alla melanom och är lokaliserade till handflator
och fötter, fotsulor och under naglar.
De är i en tredjedel av fallen amelanotiska eller hypomelanotiska och kan vara
hyperkeratotiska. Feltolkningar är vanliga och melanomen misstas t.ex. för inväxta
naglar, kronisk paronychi, vårtor, clavus, callusbildning, pyogena granulom,
nagelsvamp, fotsvamp, traumatisk subungual blödning, dåligt läkande fotsår och
traumatiska fotsår, vilket fördröjer diagnosen och försämrar prognosen.
Biopsier bör användas frikostigt vid osäkerhet om benign diagnos eftersom
sjukdomsbilden ofta är atypisk, särskilt för de amelanotiska akrala melanom som
har likheter med benigna hyperkeratotiska dermatoser.
Pigmenterade lesioner bör diagnostiseras med fullständig excision såsom på andra
lokaler.
Sida 10
FALLBESKRIVNINGAR
Fallbeskrivningar nodulära melanom
Nodulära melanom (NM) utgör cirka 15 procent av melanomen hos patienter
under 50 år och 24–28 procent hos patienter 50 år och äldre, och utgör nära hälften
av alla melanom tjockare än 2,0 mm.
NM saknar egentligt horisontellt växtsätt och är ofta snabbväxande.
Anamnestiskt är tiden till dess att patienten söker ofta bara några få månader. NM
är vanligast hos äldre män och lokaliserade till huvud- och halsområdet.
Nodulära melanom upptäcks oftare av patienten själv eller närstående och upptäcks
också oftare i primärvården än andra typer av melanom.
NM uppstår oftast de novo från normal hud; de är relativt små, upphöjda och fasta
i konsistensen. Kliniskt saknar de ofta särskilda karaktärsdrag för melanom. De är
ofta amelanotiska vid klinisk undersökning men kan ha en sparsam pigmentrest,
synlig vid dermatoskopi som avslöjar ett melanocytärt ursprung (8-10).
Dermatoskopi av nodulära melanom
Vid tidiga NM är dermatoskopi bättre än en undersökning med blotta ögat och kan
avslöja särdrag som en homogent desorganiserad asymmetrisk bild eller en mer
diffus struktur med atypiska kärl.
Även dermatoskopiskt saknar NM inte sällan asymmetri i mönster och färg. Vid
nodulär tumör är bedömning av andra karakteristika och ledtrådar därför viktigast.
Förekomst av både blå och svart färg i tumören talar starkt för nodulärt melanom.
Kliniskt amelanotiska melanom har ofta en pigmenterad rest som kan vara till
vägledning. Vid helt amelanotiska melanocytära tumörer finns bara kärlmönstret
som vägledning. Polymorf kärlbild förekommer även i andra typer av hudcancer
men utgör också ett kännetecken för nodulärt melanom, särskilt i kombination
med en mjölkig rödvit bakgrundsfärg.
Nodulära tumörer som inte direkt kan avfärdas som benigna ska utan fördröjning
excideras för att få histopatologisk diagnos.
Sida 11
Fall 1. 60-årig man. Sedan en månad känt av och noterat förändring i skalpen som
han behandlade som hårsäcksinflammation. Därefter snabb tillväxt och söker på
hudklinik eftersom han själv misstänker melanom. Denna 11 mm nodulära tumör
exciderades redan vid första mottagningsbesöket med ett par millimeters marginal.
PAD visar ett 5,4 mm tjockt nodulärt melanom med litet preexisterande dermalt
nevus.
Sida 12
Fall 2. 88-årig man. 4 år tidigare haft ett tunt (< 1 mm) melanom av SSM-typ på
ryggen. Söker på vårdcentral för en sedan knappt 2 månader snabbt tillväxande
lättblödande, nu 25 mm stor tumör på höger axel.
PAD visar 11 mm tjockt nodulärt, amelanotiskt melanom.
Dermatoskopi:
Dermatoskopiskt ses enbart bisarr kärlteckning med polymorfa kärl och skiftande
mjölkig rödvit bakgrundsfärg. Inga typiska karakteristika för basalcellscancer eller
skivepitelcancer ses.
Differentialdiagnoser utöver amelanotiskt melanom är andra opigmenterade
tumörer såsom t.ex. basalcellscancer, lågt differentierad skivepitelcancer, Merkel
cell cancer eller kutan cancermetastas.
Sida 13
Fall 3. 88-årig kvinna med nodulärt melanom på armen.
Dermatoskopi:
Olika typer av nodulära opigmenterade tumörer är ofta svåra att särskilja såväl
kliniskt som vid dermatoskopi. Som regel är det bara den vaskulära morfologin
som kan undersökas och den är i allmänhet ospecifik och ger därför sällan säkert
stöd för diagnostiken. Dessa ska därför alltid diagnostiseras histopatologiskt om det
inte finns en helt entydigt benign klinik.
Sida 14
Fall 4. Patient med tidigare skivepitelcancer och basalcellscancer. Vid uppföljning
och helhudsundersökning identifieras detta 2,1 mm tjocka melanom.
Dermatoskopi:
Nodulära melanom kan sakna asymmetri i mönster och färger, och vid nodulära
pigmenterade tumörer kan istället förekomst av specifika ledtrådar ge vägledning i
diagnostiken av melanom. Se Kliniska melanomfall med dermatoskopi, bildbilaga
till Nationellt vårdprogram för malignt melanom.
Sida 15
Fallbeskrivning akrolentiginösa melanom (ALM)
ALM utgör omkring 1,5 procent av alla melanom och är lokaliserade till handflator
och fötter, fotsulor och under naglar.
De är i en tredjedel av fallen amelanotiska eller hypomelanotiska och kan vara
hyperkeratotiska. Feltolkningar är vanliga och melanomen misstas t.ex. för inväxta
naglar, kronisk paronychi, vårtor, clavus, callusbildning, pyogena granulom,
nagelsvamp, fotsvamp, traumatisk subungual blödning, dåligt läkande fotsår och
traumatiska fotsår, vilket fördröjer diagnosen och försämrar prognosen.
Dermatoskopi vid ALM kan visa en typisk pigmentering längs med
fingeravtryckens åsar kring svettkörtelmynningarna, parallell ”ridge pattern” (eng.)
och oregelbunden pigmentering i longitudinella linjer i naglar. Kliniskt
amelanotiska lesioner uppvisar oftast en viss restpigmentering vid undersökning
med dermatoskop vilket är en viktig ledtråd till melanom.
Fall 5. 90-årig kvinna med ett kliniskt amelanotiskt subungualt melanom på stortån.
Dermatoskopi:
Opigmenterade lesioner kan inte bedömas avseende asymmetri i mönster eller färg.
I amelanotiska melanom ses olika nyanser av rött och rosa: ”milky read”.
Det är vanligt att kliniskt amelanotiska melanom i dermatoskopi åtminstone har
någon pigmenterad zon som kan vara vägledande gentemot andra opigmenterade
tumörer.
Sida 16
Kärlteckningen i amelanotiska nodulära melanom är relativt ospecifik med
polymorfa kärl vilket ju även kan ses i andra opigmenterade nodulära tumörer.
Vid plana amelanotiska melanom eller i en plan komponent av nodulärt melanom
talar förekomst av punktformiga kärl, som sällan ses i t.ex. basalcellscancer, för
melanocytär lesion.
Sida 17
Fallbeskrivningar lentigo maligna (LM) och lentigo maligna melanom
(LMM)
Lentigo maligna melanom (LMM) utgör 2 procent av melanomen hos patienter
under 50 år och 10 procent hos patienter 50 år och äldre. Patienterna väntar ofta
länge med att söka, alltifrån månader till många år. Medianåldern vid diagnos är
över 70 år. LMM utgår från lentigo maligna (LM) som är dess in situ-fas. LMM syns
ofta i kroniskt solskadad hud, på huvud och hals, särskilt på kinder men även på
bål, armar och ben.
LMM har genom sitt in situ-stadium LM en mycket lång horisontell växtfas,
vanligen under många år. Kliniskt ses ofta en oskarpt avgränsad brun till gråsvart
oregelbundet pigmenterad fläck med inslag av fina mörkare pigmenteringar.
Lesionen kan bli flera centimeter stor. Inte sällan missuppfattas förändringarna
under lång tid som godartade: lentigo solaris, tunna seborrhoiska keratoser eller
pigmenterade aktiniska keratoser.
Dermatoskopisk undersökning underlättar differentialdiagnosen betydligt där man
kan se olika brun och grå färg till skillnad från lentigo solaris, som uppvisar olika
ljust bruna nyanser. I LM ses den grå färgen ibland som peppar-lika grå prickar
eller som grå ringar kring hårfollikelöppningarna. Vid långt gången LM och vid
invasivitet (LMM) sker tillväxten ofta snabbt, inte sällan liknande den vid nodulärt
melanom. Dermatoskopiskt kan då follikelöppningarna vara helt igensatta av
grå/blå/svart pigmentering.
Lentigo maligna (LM) d.v.s. in situ-fasen i ansiktet, extrafaciell lentigo maligna och
lentiginösa nevi av typen ”atypical lentiginous junctional nevus of the elderly of
Kossard” som oftast ses på bål hos män och benen hos kvinnor, är tidiga förstadier
till invasiva melanom i solskadad hud hos äldre. Alla dessa förändringar har i regel
en långvarig horisontell växtfas och bör kunna identifieras vid systematisk eller
opportunistisk screening av äldre och då remitteras till hudläkare eller excideras
radikalt innan de övergår i ett invasivt växande melanom (16-17).
Sida 18
Fall 6. 96-årig kvinna med ett tjockt (Breslow 14 mm) melanom. Det finns även en
komponent av lentigo maligna LM (in situ-fas) och invasiv LMM som här kan ses
som en brun pigmentfläck kring tumören.
Lentigo maligna och invasiva lentigo maligna melanom ses i senare åldrar och är
sällsynta före 40 års ålder. De har i regel en långvarig horisontell växtfas inte sällan
över många år, ibland årtionden, och övergång i invasivt melanom hinner inte alltid
ske under patientens livstid. Förloppet är dock varierande och oförutsägbart och
snabb utveckling till invasivt melanom förekommer.
Sida 19
Fall 7. 103-årig kvinna. Kommit för uppföljning av en basalcellscancer vid ögat.
Utvecklade mellan 2006 och 2011 detta kliniska och dermatoskopiskt otvetydiga
invasiva melanom. Patienten avled en kort tid senare i komplikationer till en
höftledsfraktur.
Pigmentfläcken på kinden kan förutsättas ha varit en lentigo maligna redan 2006.
Sida 20
Fall 8. 84-årig man som kontrolleras för multipla aktiniska keratoser,
skivepitelcancer in situ och basalcellscancer. Denna 20 x 25 mm stora
hudförändring i skalpen har tillkommit.
PAD visar invasiv lentigo maligna melanom med 0,4 mm tjocklek.
Dermatoskopi:
Hos äldre där seborrhoiska keratoser och lentigo solaris är vanliga försvårar sådana
kombinationer diagnostiken.
Vid dermatoskopi av lesioner i huvud, ansikte och hals är alla typer av grå eller blå
strukturer viktiga ledtrådar till melanom och föranleder expertbedömning.
Sida 21
Fall 9. 80-årig man. Huden undersökt i samband med basalcellscancer. Noteras två
misstänkta pigmenterade lesioner i ansiktet.
PAD visar lentigo maligna i bägge.
Dermatoskopi:
Den vanligaste differentialdiagnosen är lentigo solaris eller seborrhoisk keratos. Det
är svårt att skilja dessa lentigo maligna i pannan och på kinden från seborrhoiska
keratoser utan dermatoskopi. Fler än en lentigo maligna är inte ovanligt.
Lägg märke till ”darkening sign” vilket innebär att lentigo maligna kliniskt kan vara
relativt ljusa men syns mörkt pigmenterade i dermatoskopet. Detta skiljer sig mot
dermatoskopi av lentigo solaris och seborrhoiska keratoser som behåller samma
ljusare bruna färgton vid dermatoskopi. Utöver andra ledtrådar till lentigo maligna
motiverar förekomst av grå eller blå strukturer i pigmenterade lesioner i ansiktet
histopatologisk undersökning för att utesluta melanom.
Sida 22
Fall 10. 83-årig kvinna som har sökt på vårdcentral för pigmentlesion på tinningkind. Huden i ansiktet syns tydligt solskadad med rynkor och flera lentigo solaris.
PAD visar lentigo maligna.
Sida 23
Fall 11. 85-årig kvinna remitterad för en stor basalcellscancer i tinningen. Ett
invasivt lentigo maligna melanom (Breslow 1,1 mm) identifieras ovanför denna och
excideras samtidigt med basalcellscancern.
Sida 24
Fall 12. 93-årig man. I samband med remiss för ulcererad skivepitelcancer i skalpen
identifieras detta invasiva melanom (Breslow 1,8 mm) utgående från lentigo
maligna på vänster öras helixkant.
Sida 25
Nevimönster hos barn, unga och äldre
Antalet nevi ökar under uppväxt och tonår och nya uppstår normalt fram till 30–
40-årsåldern, för att därefter stabiliseras till antalet. Efter 50-årsåldern börjar
flertalet nevi att tillbakabildas och antalet nevi minskar och har nästan helt
försvunnit i höga åldrar. Nya nevi eller tillväxt i nevi är således ovanligt efter 50 års
ålder. Vid nya eller tillväxande nevi hos äldre är därför misstanke om melanom
särskilt berättigad.
Dermatoskopiskt har flertalet nevi i barndomen ett globulärt mönster (pattern of
clods) som är typiskt för dermala nevi och sammansatta/compound nevi. Under
tonåren och hos unga vuxna, då antalet nevi snabbt ökar, är nevi huvudsakligen av
retikulär typ (reticular lines). Med ökande ålder går många av dessa retikulära nevi
successivt i involution och minskar i antal, och nevi av strukturlös/homogen typ
som är karakteristiskt för dermala eller sammansatta/compound nevi blir återigen
dominerande.
Dysplastiskt nevus med lentiginöst växtsätt/”dysplastic nevus of the
elderly” eller ”atypical lentiginous junctional nevus of the elderly of
Kossard” (Kossards nevus)
En typ av plana pigmenterade förändringar som tillkommer och utvecklas hos
äldre, särskilt i kroniskt solskadad hud, och ofta blir större än 10 mm och
dermatoskopiskt har ett oregelbundet nätverksmönster, kan patologen svara ut som
ett dysplastiskt nevus med lentiginöst växtsätt. Dessa kallas även för ”dysplastic
nevus of the elderly” eller ”atypical lentiginous junctional nevus of the elderly of
Kossard” (Kossards nevus) och det är inte helt klarlagt men anses vara en tidig
form av in situ-melanom i lentigo maligna-spektrumet (17).
Dessa pigmenterade hudförändringar har både kliniskt och histopatologiskt en
oskarp avgränsning mot normal hud, på ett liknande sätt som vid lentigo maligna.
En excisionsmarginal på 5 mm är därför motiverad.
Det är viktigt att känna till vilka nevi som förväntas vara normala för åldern, för att
kunna identifiera vad som avviker från det förväntade. Ett exempel på detta är att
nytillkomna nevi av retikulär typ/”junctiontyp” efter 50-årsåldern är ovanliga och
ska väcka misstanke om melanom, då särskilt av typen ”dysplastic nevi of the
elderly”/Kossards nevi eller extrafaciell lentigo maligna.
Sida 26
Fall 13. 72-årig man. Sedan ungdomsåren haft mängder av nevi med varierande
storlekar och utseende, följts med kontroller och exciderat ett 50-tal nevi genom
åren. För 13 år sedan opererad för 2 st in situ-melanom. Vid den senaste kontrollen
hos hudläkare noteras denna förändrade lesion.
I hudstatus syns rikligt med seborrhoiska keratoser och rikligt med papulösa eller
nodulära ljust bruna eller hudfärgade nevi av kongenital typ.
PAD visar ett 1,5 mm tjockt melanom i nevus av kongenital typ.
Kliniskt och dermatoskopiskt ses ett melanom i kanten av ett nevus med kongenital
typ. Lägg märke till att denna patient har haft mycket rikligt pigmenterade nevi i
ungdomen men att de har minskat i antal med ökande ålder och att patienten nu
bara uppvisar dessa dermala nevi där melanom har uppstått i ett av dessa.
Sida 27
Fallbeskrivningar ”dysplastic nevus of the elderly” eller ”atypical
lentiginous junctional nevus of the elderly of Kossard” (Kossards nevus)
Fall 14. 82-årig man. Vid undersökning i samband med uppföljning för en
basalcellscancer noteras denna pigmenterade lesion.
PAD visar gravt dysplastiskt nevus med övergång i melanoma in situ.
Det ”gravt dysplastiska nevus” som patologen beskriver i detta fall kan förmodas
vara en utvecklingsfas av ett och samma in situ-melanom, dvs. ett Kossards nevus.
Ett exempel på ett Kossards nevus visas i fall 15
Kossards nevus ska särskiljas mot så kallade dysplastiska nevi eller Clarks nevi, som
är den vanligaste typen av nevi hos yngre.
Clarks nevi, tidigare ofta kallade ”dysplastiska nevi”, är inte oftare associerade till
melanom än små nevi av s.k. kongenital typ (dermala eller compound nevi). En
liten fraktion av Clarks nevi, som ses hos yngre, är kliniskt och histopatologiskt
svåra att säkert skilja mot in situ-melanom, men är ändå biologiskt benigna. Dessa
brukar beskrivas av patologen som ett ”gravt dysplastiskt nevus”. Osäkerhet vid
Sida 28
bedömningen av dessa anses medföra både under- och överdiagnostik av in situoch tunna melanom.
Fall 15. 90-årig man med Kossards nevus på ryggen.
“Atypical lentiginous junctional nevus of the elderly of Kossard” i kroniskt
solskadad hud, större än 10 mm och dermatoskopiskt ses ett oregelbundet
nätverksmönster.
Sida 29
Fallbeskrivning av extrafaciell lentigo maligna
Fall 16. 93-årig kvinna som tidigare opererats för multipla basaliom i ansiktet.
Sedan drygt ett år återkommande sårbildning på nästippen som visade sig vara ett
ytterligare basaliom. Visar därvid också upp en pigmentfläck på höger underarm
som funnits i några år, som tillvuxit det sista halvåret och även blivit mer upphöjd.
PAD visar ett 1,7 mm tjockt melanom, Clark nivå IV i anslutning till ett
”dysplastiskt nevus”. Komponent till vänster i dermatoskopibilden väl förenligt
med ett Kossards nevus.
Sida 30
Fallbeskrivningar Melanom med ytligt växtsätt (SSM).
Melanom med ytligt växtsätt (SSM) är även hos äldre den vanligaste melanomtypen.
Fall 17. 91-årig kvinna söker för misstänkt pigmenterad lesion på ryggen. Inga
andra pigmenterade hudförändringar syns på ryggen.
PAD visar SSM-melanom, 0,7 mm tjocklek.
Även om andelen av melanom av SSM-typ är lägre än hos yngre är ytligt spridande
melanom (SSM) den vanligaste melanomtypen även hos äldre. Till skillnad mot hos
yngre, där de oftare ses hos individer som samtidigt har många nevi i olika
storlekar, kan de vara den enda pigmenterade lesionen pga. att flertalet nevi
normalt tillbakabildas med ökande ålder.
Ytligt spridande melanom hos äldre uppvisar, precis som hos yngre, oftast klassiska
kliniska tecken (ABCDE: asymmetry, irregular border, multiple colours, diameter
> 6 mm, evolution) och klassiska dermatoskopiska tecken.
Sida 31
Fall 18. 81-årig kvinna. Ensamboende. Sökt vårdcentral för smärta i axeln varvid
denna för patienten okända mörkt pigmenterade lesion uppmärksammas.
Sida 32
Fall 19. 69-årig kvinna som sökt på vårdcentral för förändring på örat. Vid
helkroppsundersökning av huden identifieras denna pigmenterade lesion på ryggen.
Sida 33
Fall 20. 68-årig man. Hustrun har sedan 6 månader uppmärksammat tillväxande
pigmentlesion i nacken.
Sida 34
Fall 21. 90-årig kvinna. Remiss från primärvården. 10 mm stor kliniskt nodulär
opigmenterad tumör i jugulum. Tolkades som basalcellscancer i första hand och
exciderades med denna frågeställning.
.
Dermatoskopi:
Förekomsten av de pigmenterade zonerna som kan ses i dermatoskopin kan istället
vara vägledande till melanomfrågeställning.
Trots att lesionen kliniskt ter sig som nodulär hade detta melanom en horisontell
växtfas i PAD och tolkas därför som SSM-melanom och inte ett som nodulärt
melanom, Clark nivå IV, 5,3 mm i tjocklek.
Sida 35
REFERENSER
1. Rivers, J. K. (2004). Is there more than one road to melanoma? Lancet,
363(9410), 728–730.
2. Anderson, W. F., Pfeiffer, R. M., Tucker, M. A., & Rosenberg, P. S. (2009).
Divergent cancer pathways for early-onset and late-onset cutaneous malignant
melanoma. Cancer, 115(18), 4176–4185.
3. Ko, J. M., Velez, N. F., & Tsao, H. (2010). Pathways to melanoma. Seminars in
Cutaneous Medicine and Surgery, 29(4), 210–217.
4. Whiteman, D. C., Pavan, W. J., & Bastian, B. C. (2011). The melanomas: a
synthesis of epidemiological, clinical, histopathological, genetic, and biological
aspects, supporting distinct subtypes, causal pathways, and cells of origin.
Pigment Cell & Melanoma Research, 24(5), 879–897.
5. Balch, C. M., Soong, S.-J., Gershenwald, J. E., Thompson, J. F., Coit, D. G.,
Atkins, M. B., et al. (2013). Age as a prognostic factor in patients with localized
melanoma and regional metastases. Annals of Surgical Oncology, 20(12), 3961–
3968.
6. Stokes, W. A., & Lentsch, E. J. (2014). Age is an independent poor prognostic
factor in cutaneous head and neck melanoma. The Laryngoscope, 124(2), 462–
465.
7. Zalaudek, I., Lallas, A., Longo, C., Moscarella, E., Tiodorovic-Zivkovic, D.,
Ricci, C., et al. (2013). Problematic lesions in the elderly. Dermatologic Clinics,
31(4), 549–64
8. Mar, V., Roberts, H., Wolfe, R., English, D. R., & Kelly, J. W. (2013). Nodular
melanoma: a distinct clinical entity and the largest contributor to melanoma
deaths in Victoria, Australia. Journal of the American Academy of Dermatology,
68(4), 568–575.
9. Shen, S., Wolfe, R., McLean, C. A., Haskett, M., & Kelly, J. W. (2014).
Characteristics and Associations of High-Mitotic-Rate Melanoma. JAMA
Dermatology
10. Greenwald, H. S., Friedman, E. B., & Osman, I. (2012). Superficial spreading
and nodular melanoma are distinct biological entities. Melanoma Research,
22(1), 1–8.
Sida 36
11. Kruijff, S., Bastiaannet, E., Francken, A. B., Schaapveld, M., van der Aa, M., &
Hoekstra, H. J. (2012). Breslow thickness in the Netherlands: a populationbased study of 40 880 patients comparing young and elderly patients. British
Journal of Cancer, 107(3), 570–574.
12. Lasithiotakis, K. G., Petrakis, I. E., & Garbe, C. (2010). Cutaneous melanoma in
the elderly: epidemiology, prognosis and treatment. Melanoma Research, 20(3),
163–170.
13. Tsai, S., Balch, C., & Lange, J. (2010). Epidemiology and treatment of
melanoma in elderly patients. Nature Reviews. Clinical Oncology, 7(3), 148–
152.
14. Fleming, N. H., Tian, J., Vega-Saenz de Miera, E., Gold, H., Darvishian, F.,
Pavlick, A. C., et al. (2013). Impact of age on the management of primary
melanoma patients. Oncology, 85(3), 173–181.
15. Swetter, S. M., Boldrick, J. C., Jung, S. Y., Egbert, B. M., & Harvell, J. D. (2005).
Increasing incidence of lentigo maligna melanoma subtypes: northern California
and national trends 1990-2000. The Journal of Investigative Dermatology,
125(4), 685–691.
16. Tschandl, P., Rosendahl, C., & Kittler, H. (2014). Dermatoscopy of flat
pigmented facial lesions. Journal of the European Academy of Dermatology
and Venereology : JEADV.
17. Kossard, S. (2002). Atypical lentiginous junctional nevi of the elderly and
melanoma. Australas J Dermatol, 43, 93-101.
Sida 37