Rationel - Institut for Rationel Farmakoterapi

B
Ef fekt
ris
ger × p
ivirknin
Rationel
Farmakoterapi
l
Rationekoterapi
= Farma
Marts/april 2016
3
Antipsykotika − bivirkninger og interaktioner
Af Anders Fink-Jensen*, Ulla Hedegaard**, Kim Brøsen*** og Marlene Øhrberg Krag, IRF
Ifølge Lægemiddelstatistikregisteret var
Nogle antipsykotika kan anvendes i både
kliniske betydning, da en række bivirknin-
omkring 123.000 personer i 2014 i behand-
den akutte og forebyggende behandling af
ger som metaboliske forstyrrelser, vægtøg-
ling med antipsykotika, hvilket vil sige, at
affektive sindslidelser. Antipsykotika har
ning, motoriske bivirkninger og seksuelle
ca. 23 personer per 1.000 indbyggere i
endvidere gennem mange år været anvendt
bivirkninger både forekommer ved behand-
Danmark får antipsykotisk medicin. Af disse
ved angsttilstande, og antipsykotika med
ling med FGA og SGA.
havde 16% diagnosen skizofreni, 48% an-
sederende virkning anvendes i beroligende
den psykiatrisk diagnose, mens 36% ikke
øjemed og ved søvnproblemer. Ofte er læ-
Effekt
havde nogen registreret psykiatrisk diagno-
gemidlerne ikke godkendt til disse formål,
FGAs og SGAs er ikke væsentligt forskel-
se. Af alle, der i 2014 havde indløst mindst
og anvendelsen baseres på kliniske erfa-
lige hvad terapeutisk effekt angår fraset
én recept på antipsykotisk medicin, havde
ringer. Der foreligger sjældent evidens for
clozapin, som udviser større klinisk effekt
5% en registreret demensdiagnose. Med så
denne off label anvendelse, og indikationen
ved behandling af ellers behandlingsresi-
mange personer i behandling med antipsy-
bør derfor nøje overvejes.
stente patienter. Clozapin bør udelukkende
Antipsykotika kan have ganske alvorlige
kotika er der et bredt behov blandt læger
anvendes som 3. valgspræparat, da stoffet
for at kende til virkning og ikke mindst bi-
bivirkninger. Der kræves således monitore-
er behæftet med øget risiko for en række
virkninger og interaktioner af antipsykotika.
ring af effekt og bivirkninger i både opstarts-
alvorlige bivirkninger bl.a. agranulocytose.
Denne artikel omhandler brug, bivirk-
fasen og kontinuerligt under behandlingen.
ninger og interaktioner ved behandling med
I RADS’s behandlingsvejledning er
amisulprid, aripiprazol, lurasidon, palipe-
antipsykotika hos voksne. Virkningen af
Antipsykotika
ridon, quetiapin og risperidon ud fra tera-
antipsykotika og valg af behandling er gen-
I Danmark er der indregistreret mere
peutisk effekt og bivirkningsprofil rubriceret
nemgået i »Baggrundsnotat for medicinsk
end 20 forskellige antipsykotika. De æl-
som 1. og 2. valgspræparater, mens bl.a.
behandling af psykotiske tilstande« fra Rå-
dre præparater omtales generelt som 1.
olanzapin og zuclopenthixol rubriceres som
det for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin
generations­antipsykotika (FGAs) og har
3. valgspræparater, primært pga. deres
og nævnes derfor kun kort i denne artikel.
traditionelt været yderligere opdelt i lav-,
bivirkningsprofil. Kun aripiprazol, quetiapin
middel- og højdosispræparater. Lavdosis-
og risperidon har generelt tilskud.
Antipsykotika anvendelse
præparater blokerer typisk dopamin D2-re-
Antipsykotisk virkende medicin anvendes til
ceptorer meget kraftigt med dertil knyttede
Bivirkninger
behandling af lidelser inden for det skizo-
motoriske bivirkninger, mens højdosispræ-
I modsætning til de yderst beskedne for-
freniforme spektrum og relaterede lidelser
paraterne typisk i mindre grad blokerer do-
skelle i terapeutiske effekter udviser antipsy-
(fx akutte og kroniske paranoide tilstande).
pamin D2-receptorer, hvilket medfører færre
kotika et mere differentieret klinisk billede
motoriske bivirkninger.
i forhold til deres bivirkningsprofiler (tabel
*P
sykiatrisk Afdeling O (Rigshospitalet),
Psykiatrisk Center København
** Afd. for Biokemi og Klinisk Farmakologi,
Odense Universitetshospital
*** Klinisk Farmakologi, Institut for Sundhedstjenesteforskning, Syddansk Universitet
Udgivet af:
Institut for Rationel Farmakoterapi
Sundhedsstyrelsen
Islands Brygge 67
DK-2300 København S
De nyere såkaldte 2. generations-
1 og 2). Bivirkningerne kan være af meget
antipsykotika (SGAs) er typisk karakterise-
forskellig varighed og intensitet. Således er
ret ved en lavere hyppighed af motoriske
nogle bivirkninger, såsom agranulocytose
bivirkninger og en højere hyppighed af
og svære hjertearytmier, potentielt akut
metaboliske forstyrrelser og vægtøgning.
livstruende, mens metaboliske bivirkninger,
Opdelingen i FGA og SGA ikke har den store
inklusive diabetes mellitus og vægtøgning,
Tlf.: 72 22 74 00
Mandag - fredag
9.30-15.00
E-mail: irf@sst.dk
www.irf.dk
Redaktør:
Marlene Øhrberg Krag
Redaktionskomité:
Lisbeth Høeg-Jensen
(ansvarshavende)
Jakob Dahl
Bjarne Ørskov Lindhardt
Gitte Krogh Madsen
Birgitte Klindt Poulsen
Jens Søndergaard
Sats og layout:
Datagraf Communications
Tryk: Scanprint, Viby J.
Design: Alice Graybill
ISSN 2245-9936
RATIONEL FARMAKOTERAPI • NR. 3 • MARTS/APRIL 2016
Metaboliske bivirkninger
Tabel 1. Bivirkninger, antipsykotika, FGA
Olanzapin og clozapin medfører i størst
Autonome
Vægtøgning
grad vægtøgning og stigning i plasma-kole-
+++
+
+
der i højest grad øger plasma-glukose og
++++
+
+
derved kan inducere diabetes. Aripiprazol
Prochlorperazin++ ++
+(+)
+
og ziprasidon har forholdsvis beskedne me-
Zuclopenthixol++ ++
++
+
taboliske bivirkninger.
Chlorprothixen+
+++
++
+
+
Generisk navn
EPS*
Flupentixol
Haloperidol
Sulpirid
Sedation
+++
+(+)+
sterol, ligesom olanzapin er det præparat,
Motoriske bivirkninger
* Ekstrapyramidale symptomer: tremor, rigiditet, bradykinesi, akut og tardiv dystoni og dyskinesi
samt akatisi.
Motoriske bivirkninger inkluderer bl.a. parkinsonisme, dystoni og akatisi (indre rastløshed) og kan være ganske ubehagelige.
Nogle, såsom tardive dyskinisier og dystoni,
kan være irreversible. Motoriske bivirkninger forbindes hyppigst med FGAs, men de
Tabel 2. Bivirkninger, antipsykotika, SGA
Generisk navn
EPS*
Sedation
Risperidon
+(+)**+
Paliperidon +(+)+
fleste SGAs kan også medføre motoriske
Autonome
QTc-forlængelse
Vægtøgning
+(+)
++
+(+)
+
+(+)
+(+)
Olanzapin+ ++ +(+) +
+++
Asenapin (+)++ +
++
+
Sertindol (+)(+) ++
+++
+
Aripiprazol
+
+
+
Lurasidon+ +
+
+
+
Ziprasidon+
+(+)
+++
-
Quetiapin (+)++ +
++
+(+)
Clozapin
+++
+++
+++
+
++
+
(+)***+
-
+
+++
Amisulprid +(+)+
* Ekstrapyramidale symptomer
** I det lave dosisniveau (2-6 mg dgl.) synes risperidon at have færre neurologiske bivirkninger end
1. generations-lavdosisantipsykotika. Ved doser over 6 mg dgl. har det derimod samme hyppighed af
neurologiske bivirkninger
*** Akatisi
bivirkninger, specielt ved høje doser.
Prolaktin-medierede bivirkninger
En række FGAs og SGAs kan via deres
dopamin D2-receptorblokerende effekter
medføre forhøjede plasmakoncentrationer
af prolaktin med heraf følgende menstruationsforstyrrelser, brystspænding, mælkesekretion, seksuelle bivirkninger og øget
risiko for osteoporose. Dette forekommer
hyppigst ved behandling med paliperidon
og risperidon.
Andre bivirkninger
Antipsykotika kan virke sederende, og
specielt clozapin kan sænke krampetærsklen. I sjældne tilfælde ses agranulocytose.
Dette er mest udtalt for 3. valgspræparatet
clozapin og medfører krav om hyppig monitorering af blodbilledet. Allergiske reak-
kan medføre livsforkortende somatiske
tion, urinretention (især hos ældre mænd)
tioner kan forekomme i form af erythem,
problemstillinger. Visse kroniske motoriske
og akkommodationsparese.
overfølsomhed for sol og kontaktdermatitis.
Undertiden ses forhøjelse af transaminaser,
bivirkninger, såsom tardive dys­kinesier, kan
i udtalt grad påvirke patienternes livskvalitet
Kardielle bivirkninger
alkalisk fosfatase og glutamyltransferase
og have betydning for komplians ift. den
QTC-forlængelse kan ses under antipsyko-
som tegn på leverpåvirkning; disse er al-
videre medikamentelle behandling. Patien-
tisk behandling med en række antipsyko-
mindeligvis forbigående.
ter skal ved påbegyndelse af antipsykotisk
tika. QTc-forlængelser med et QTc-interval
behandling og under det fortsatte behand-
på mere end 500 ms er forbundet med
Ældre patienter > 65 år og patienter med
lingsforløb informeres om mulig udvikling af
øget risiko for den ventrikulære takykardi
demens
bivirkninger og monitoreres tæt herfor.
torsades de pointes, som kan gå over i ven-
Generelt er effekten af antipsykotika hos pa-
trikelflimmer. Antipsykotisk behandling bør
tienter over 65 år ikke velundersøgt. Disse
Autonome, herunder antikolinerge,
derfor ekg-monitoreres. Dansk Cardiologisk
patienter er mere følsomme for bivirkninger,
bivirkninger
Selskab (DCS) har i samarbejde med Dansk
og dosis bør derfor være lavere i denne pa-
En del antipsykotika kan i terapeutiske do-
Psykiatrisk Selskab (DPS) udarbejdet en
tientgruppe end hos patienter under 65 år.
ser inducere autonome bivirkninger i form
vejledning om arytmirisiko ved behandling
af ortostatisk hypotension, evt. med besvi-
med psykofarmaka og foretaget en risi-
både korttids- og langtidsbehandling med
melse initialt i behandlingen, reflekstaky-
kovurdering af forskellige lægemidler. Ek-
antipsykotika medfører øget mortalitet hos
kardi, reversibel affladning af T-takken i
sempler på antipsykotika med lav risiko er
ældre med demens og bør således ikke
ekg, mundtørhed, svedtendens, obstipa-
olanzapin og aripiprazol.
anvendes.
Det er i flere undersøgelser påvist, at
RATIONEL FARMAKOTERAPI • NR. 3 • MARTS/APRIL 2016
Tabel 3. CYP-enzymer (hyppigst) involveret i klinisk relevante farmakokinetiske interaktioner med antipsykotika
Enzym
Induktor** fald
Inhibitor** stigning
Substrat
i koncentration
i koncentration
Eksempel på interaktioner
CYP1A2
Clozapin
Tobaksrygning
Ciprofloxacin*
Samtidig administration af ciprofloxacin og olanzapin
Haloperidol
Omeprazol
Fluvoxamin*
3-dobler koncentrationen af olanzapin, hvilket kan føre
Olanzapin
Modafinil
til bivirkninger, fx arytmier.
Ved rygeophør ved clozapin-behandling øges koncentra-
tionen kraftig med risiko for livstruende bivirkninger.
CYP2D6
Aripiprazol
Bupropion*
Paroxetin øger plasmakoncentration af risperidon 4-10
Haloperidol
Duloxetin
gange. Håndteres ved dosisreduktion eller evt. skift til
Olanzapin
Fluoxetin*
den aktive metabolit paliperidon.
Pimozid
Haloperidol
Risperidon
Levomepromazin
Behandling med rifampicin reducerer plasmakoncentra-
Sertindol
Paroxetin*
tionen af haloperidol med 30-60%.
Rifampicin
Zuclopenthixol
CYP3A4
Aripiprazol
Carbamazepin*
Clarithromycin*
Samtidig behandling med quetiapin og clarithromycin kan
Clozapin
HIV-antivirale*
Modafinil
føre til 4-5 gange stigning i plasmaniveauet af quetiapin.
Haloperidolstoffer
Erythromycin
Lurasidon
Oxcarbazepin
Grapefrugtjuice
Samtidig behandling med aripiprazol og carbamezepin
Pimozid
Perikon*
HIV-antivirale
fører til 60-70% fald i plasmakoncentration af aripiprazol.
Quetiapin
Phenobarbital*stoffer
SertindolPhenytoin* Itrakonazol*
ZiprasidonRifampicin* Ketokonazol*
* Særlig kraftig induktor eller inhibitor.
** listen er ikke udtømmende
Interaktioner
bivirkninger. Ifølge Sundhedsstyrelsens vej-
hvilket fører til nedsat koncentration af
Det er en god ballast for klinikeren at vide
ledning skal monoterapi med clozapin altid
enzymets substrater eksempelvis clozapin
noget om egenskaberne for de hyppigste
forsøges inden polyfarmaci, medmindre der
og olanzapin, hvor ændring i rygestatus vil
CYP-enzymer involveret i antipsykotikas me-
er kontraindikationer. Kombination af flere
ændre koncentrationen 50% eller mere. Så-
tabolisme i forhold til at kunne vurdere sand-
antipsykotika kan i enkelte tilfælde være
ledes kan rygeophør under clozapinbehand-
synligheden for klinisk relevante interaktio-
relevant ved manglende effekt eller uaccep-
ling medføre livstruende koncentrations­
ner. For at undgå skadelige lægemiddelinter-
table bivirkninger.
øgninger, og derfor er tæt monitorering og
evt. dosisreduktion den første måned efter
aktioner bør antallet af forskellige lægemidler
rygestoppet nødvendigt.
generelt holdes på et minimum. Antipsyko-
Farmakokinetiske interaktioner
tika i kombination med anden behandling
Farmakokinetiske interaktioner omfatter
er ofte nødvendigt og forekommer hyppigt,
interaktioner, som påvirker lægemiddelstof-
bineres ofte med antipsykotika, og af tabel
enten hvis der ikke er sufficient respons ved
fers absorption, fordeling, metabolisme
3 fremgår det, at flere af disse midler,
monoterapi eller som følge af comorbiditet.
og ekskretion. De fleste klinisk relevante
eksempelvis carbamazepin, inducerer CYP-
Muligheden for interaktion udelukker ikke
farmakokinetiske interaktioner for antipsy-
enzymer som metaboliserer antipsykotika.
nødvendigvis kombinations­behandling, når
kotika vedrører metabolisme ved cytokrom
Valproat har også et betydelig interaktions­
der tages passende forholdsregler i form af
P450 (CYP) enzymer i leveren. For en lang
potentiale, idet valproat signifikant kan ned-
fx plasmamonitorering, ekg-monitorering,
række antipsykotika ændres plasmaniveau-
sætte koncentrationen (25-65%) af olan-
dosisjustering og hyppig opfølgning især den
et og plasmahalveringstiden ved induktion
zapin, clozapin, aripiprazol og deres aktive
første måned efter tillæg eller seponering af
eller inhibering af CYP-enzymer. De vigtig-
metabolitter ved kombinationsbehandling.
mulig interagerende behandling.
ste CYP-enzymer, induktorer og inhibitorer
Der er ikke evidens for, at samtidig behandling med flere antipsykotika medfører
bedre effekt, derimod medfører det flere
Stemningsstabiliserende midler kom-
SSRI-antidepressiva (specielt fluoxe-
involveret i interaktioner med antipsykotika
tin og paroxetin) er kraftige hæmmere af
kan ses i tabel 3.
CYP2D6, et enzym, der omsætter mange
Tobaksrygning inducerer CYP1A2,
antipsykotika (tabel 3). Vælges kombinatio-
RATIONEL FARMAKOTERAPI • NR. 3 • MARTS//APRIL 2016
Tabel 4. Farmakodynamiske interaktioner relateret til antipsykotikas effekt.
Effekt af antipsykotika
Eksempler på interaktioner
Eksempler på
min D2, histamin H1, adrenerge og muskarine
receptorer samt på blokering af kaliumkanaler
i hjertet. Additive effekter på disse targets
kan fremkalde forstærkede bivirkninger
såsom ekstrapyramidale symptomer (EPS),
antipsykotika
sedation, metaboliske forstyrrelser, QTc-for-
Antidopaminerg effekt
Kombination af flere antipsykotika øger risikoen for
længelse, takykardi og hypotension, kognitiv
antidopaminerge bivirkninger (fx ekstrapyramidale
forringelse og delir. Af tabel 4 fremgår eksem-
bivirkninger, akatisi, prolaktinstigning, seksuel
pler på interaktioner relateret hertil.
dysfunktion)
Antidepressiva kombineres ofte med 2.
Ved kombination med levodopa (dopaminagonist)
generationsantipsykotika, og der er en mulig
hæmmes effekten både af levodopa og antipsykotika
additiv vægtøgende virkning ved kombina-
Antikolinerg effekt
Additiv antikolinerg effekt (fx mundtørhed, obstipa-
levomepromazin
tion, urinretention, akkommondationsparese) ved
olanzapin
kombination med tricykliske antidepressiva
clozapin
tion med mirtazapin. Der er en mulig additiv
risiko for takykardi og hypertension ved
kombination af clozapin med et SNRI samt
for kvalme og opkastning ved kombination
af antipsykotika (især aripiprazol, lurisadon
Antihistaminerg effekt
Additiv effekt ved kombination af sederende anti-
quetiapin
histaminer og sederende antipsykotika
olanzapin
og ziprasidon) og nyere antidepressiva.
Samtidig behandling med antipsykotika
og benzodiazepiner skal som udgangspunkt
undgås, da behandlingen medfører en øget
risiko for sedation, respirationsdepression
Antiadrenerg effekt
Additiv hypotensiv effekt ved kombination af anti-
chlorprothixen
hypertensiva med a-adrenerg effekt (fx metyldopa og
clozapin
clonidin)
Antiserotonerg effekt
Ved kombination af ziprasidon og SSRI er enkelte til-
ved tillæg af bupropion for rygeophør øges
ziprasidon
fælde af serotonergt syndrom rapporteret (konfusion,
risikoen for kramper yderligere.
risperidon
agitation, feber, svedtendens, ataksi, hyperrefleksi,
myoklonus og diarré)
Sedation
Additiv effekt ved samtidig behandling med benzodia-
chlorprothixen
zepiner og sederende antipsykotika.
og død.
Herudover skal nævnes, at mange antipsykotika nedsætter krampetærsklen, og
olanzapin
QTc-forlængelse
Særlig vigtige interaktioner er dem, som
øger antipsykotikas risiko for QTc-forlængelse. Disse omfatter både farmakokinetiske interaktioner, som øger plasmakoncen-
Forlængelse af QTc-
Kombination med fx amiodaron, domperidon, erythro-
interval
mycin, lithium, droperidol eller metadon kan have
Særligt udtalt for additiv effekt og bør undgås. Forsigtighed anbefales
sertindol og ziprasidon
også ved TCA, citalopram og escitalopram.
trationen af antipsykotika til toksisk niveau,
og farmakodynamiske interaktioner, hvor
QTc-forlængelsen skyldes en additiv effekt.
Antipsykotika med særlig høj risiko for QTcforlængelse og kombinationsbehandlinger,
som skal undgås, er angivet i tabel 4. Andre faktorer, der øger risikoen, er høj alder,
ner heraf, bør plasmamonitorering af anti-
elimineres renalt, idet en stigning i plasma-
hypokaliæmi, hypomagnesiæmi, hunkøn,
psykotika intensiveres.
amisulprid på op til en faktor 2 er observe-
bradykardi og strukturel hjertesygdom.
Funktionen af CYP2D6 udviser genetisk
polymorfi, og 7% af den danske befolkning
ret ved samtidig behandling.
Ziprasidon og lurasidon skal indtages
Konklusion
er såkaldte langsomme omdannere, dvs. de
med føde, idet biotilgængeligheden ellers
I lyset af de mange og nogle gange alvor-
mangler enzymet. For haloperidol betyder
kan falde med mere end 50%.
lige bivirkninger og interaktioner er det således af stor vigtighed, at der monitoreres
det fx, at plasmaniveauet er 3-4 gange
højere for langsomme omdannere end for
Farmakodynamiske interaktioner
nøje for bivirkninger, og at det undersøges,
hurtige omdannere (normal omsætning).
Farmakodynamiske interaktioner omfatter
om der kunne være interaktioner med ny
Til gengæld har ca. 1% af befolkningen en
additive, synergistiske og antagonistiske
medicin, før denne ordineres.
eller flere kopier af CYP2D6-genet og er ul-
virkninger af lægemidler og skyldes effekt
trahurtige omdannere.
Amisulpirid og paliperidon er antipsykotika, som primært elimineres via renal
på samme receptor, virkningssted eller omsætningen af neurotransmitter.
Farmakodynamiske interaktioner for anti-
ekskretion. En mulig interaktion er beskre-
psykotika er i høj grad afhængige af de enkel-
vet for amisulpirid og lithium, som også
te antipsykotikas blokerende effekt på dopa-
Korrespondance
Anders Fink-Jensen, Anders.Fink-Jensen@regionh.dk
Litteraturreferencer og habilitet
Se artiklen med alle referencer samt forfatternes
habilitetserklæringer på www.irf.dk