AVC : nouveautés thérapeutiques Stroke: new

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AVC : nouveautés thérapeutiques
Stroke: new therapies
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Impression : Jouve
Imprimé en France
ISBN : 978-2-918172-11-6
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L’INSTITUT SERVIER
Fondateur : Docteur Jacques Servier
Délégué général : Madame Béatrice Guardiola
Comité scientifique
Président du Comité Scientifique : Professeur Pierre Godeau
Membres : Professeurs Michel Aubier, Jacques Barrat, Dominique Bellet,
Jean-Pierre Bourdarias, Marie-Germaine Bousser, Jean-Marie Brogard, Bernard Devulder,
Camille Francès, Jean-François Giudicelli, Philippe Grenier, Michel Haguenau,
Pierre Lefebvre, Henri Lôo, Jean-Pierre Michel, Gérard Milhaud, Yves Pouliquen,
Michel Safar, Jean-Paul Tillement, Richard Trèves, Yannis Tsouderos
La découverte et la vie
Life through Discovery
Auteurs
Pierre Godeau Président du Comité Scientifique de l’Institut Servier
Sonia AlamowitchChef de Service de Neurologie et d’Urgences Neurovasculaires
Hôpital Saint Antoine et Université Paris VI Pierre et Marie Curie
Paris, France
Jean-François PinelService de Neurologie, CHU Pontchaillou Rennes, France
Christian StapfProfesseur de Neurologie
Université Paris Diderot – Sorbonne Paris Cité
Unité Neurovasculaire et DHU Neurovasc Paris Sorbonne
Service de Neurologie, APHP – Hôpital Lariboisière 2 rue Ambroise
Paré, 75475 Paris cedex 10, France
Stroke Center / The Neurological Intitute Columbia University
Medical Center 710 West 168 Street, NI-615 New York, NY 10032,
USA
Martin EbingerPriv.-Doz. Dr. med. Dr. phil. Martin Ebinger
Oberarzt der Klinik und Hochschulambulanz für Neurologie am
Campus Charité Mitte- Zusatzbezeichnung Notfallmedizin Center for Stroke Research Berlin (CSB) Charité Universitätsmedizin Berlin | CCM Charitéplatz 1 | 10117 Berlin |
Germany
François ProustDépartement de Neurochirurgie, Hôpital universitaire de Strasbourg,
Strasbourg, France
Vianney Gilard, Sophie Curey, Éléonore Tollard,
Olivier Langlois
Département de Neurochirurgie, Hôpital universitaire de Rouen,
Rouen, France
Isabelle Crassard Service de Neurologie, Hôpital Lariboisière, Paris, France
Philippe Marque
Chef de Service de Médecine Physique et de Réadaptation, CHU
Rangueil, Toulouse, France
Emmanuel Touzé
Professeur de Neurologie et Inserm U919, Université de Caen Basse
Normandie, CHU Côte de Nacre, Caen, France
France Woimant
Service de Neurologie, Hôpital Lariboisière Paris, France
Sommaire
Introduction : Les accidents vasculaires cérébraux
Pierre Godeau............................................................................................................. 13
Traiter l’ischémie cérébrale aiguë
Sonia Alamowitch........................................................................................................ 17
AVC : nouveautés thérapeutiques :
Après 20 ans de thrombolyse, quoi de neuf ?
Jean-François Pinel..................................................................................................... 25
Traiter l’hémorragie cérébrale
Christian Stapf............................................................................................................. 38
Un scanner dans l’ambulance ? Thrombolyse pré-hospitalière
et autres opportunités
Martin Ebinger............................................................................................................ 45
Anévrisme rompu : clips ou microspires ?
Vianney Gilard, Sophie Curey, Éléonore Tollard, Olivier Langlois,
François Proust............................................................................................................ 53
Traiter la thrombose veineuse cérébrale
Isabelle Crassard......................................................................................................... 65
Du nouveau en réhabilitation post-AVC ?
Philippe Marque.......................................................................................................... 74
Prévenir l’infarctus cérébral
Emmanuel Touzé.......................................................................................................... 84
Comment organiser le parcours de santé des patients victimes d’AVC ?
France Woimant........................................................................................................... 95
Contents
Introduction : Cerebrovascular accidents
Pierre Godeau............................................................................................................. 105
Treating acute cerebral ischaemia
Sonia Alamowitch........................................................................................................ 109
Stroke, new therapies:
After twenty years of thrombolysis, what’s new?
Jean-François Pinel..................................................................................................... 117
Treating Hemorrhagic stroke
Christian Stapf............................................................................................................. 130
A scanner in the ambulance? Prehospital thrombolysis
and further opportunities
Martin Ebinger............................................................................................................ 136
Ruptured aneurysm: clips or coils?
Vianney Gilard, Sophie Curey, Éléonore Tollard, Olivier Langlois,
François Proust............................................................................................................ 143
Treat cerebral venous thrombosis
Isabelle Crassard......................................................................................................... 154
What’s new in post-stroke rehabilitation?
Philippe Marque.......................................................................................................... 163
Preventing cerebral infarction
Emmanuel Touzé.......................................................................................................... 173
Organising health care pathways for stroke victims
France Woimant........................................................................................................... 183
Les accidents vasculaires cérébraux
Pierre Godeau
Consacrer un colloque aux accidents vasculaires cérébraux (AVC) s’inscrit
légitimement dans la continuité des travaux de L’Institut Servier. En effet, la majorité des thèmes retenus dans les années récentes concerne l’étude des conséquences
du vieillissement et les AVC sont d’autant plus fréquents que l’on avance en âge.
Avec une incidence annuelle de 150 000 cas en France, une prévalence d’environ
500 000 cas, les AVC posent un problème de Santé Publique de la plus haute importance. En effet, leur fréquente gravité comportant un risque létal et celui de séquelles
plus ou moins lourdes pouvant conduire à un handicap et à un état de dépendance
fonctionnelle avec le spectre d’un séjour définitif en milieu hospitalier, représente
pour la Société une charge financière considérable.
On ne peut négliger, d’autre part, le risque individuel de déficit intellectuel, voire
de démence dans les années suivant un AVC, même en apparence peu sévère, et la
fréquence d’état dépressif réactionnel avec le bouleversement de l’équilibre familial
qui en résulte.
En regard de tous les paramètres conditionnant une évolution très variable d’un sujet
à l’autre, il est rassurant de constater une amélioration importante du pronostic global
reposant sur une prise en charge à la fois plus rapide et mieux adaptée, notamment
dans le cadre des unités de soins spécialisées « Unités d’Urgences Neurovasculaires »
ou « Stroke Units » et d’autre part d’une rééducation mieux conduite pour limiter les
séquelles. Cependant, le « maillage » du territoire hexagonal reste trop irrégulier et
trop lâche et les problèmes logistiques d’accès aux soins sont loin d’être résolus.
Une évaluation exacte des solutions à appliquer présuppose une classification
précise des AVC comme l’a envisagé Marie-Germaine Bousser qui a été la cheville
ouvrière de l’organisation de cette journée, retenant comme l’indique le titre : un
AVC ou des AVC. Elle nous a rappelé qu’on pouvait classer les AVC en 5 catégories,
schématiquement : 5 % d’hémorragies méningées, 15 % d’hémorragies cérébrales,
0,5 % de thromboses veineuses cérébrales et 78 % d’accidents ischémiques transitoires (AIT) et d’infarctus cérébraux ces deux états, malgré la discordance de leur
évolution, étant regroupés logiquement car représentant un continuum et procédant
d’une prise en charge urgente et spécifique.
Certes, il n’est guère possible dans le cadre d’une journée d’épuiser le sujet des AVC
et des aspects particuliers ont été volontairement exclus de notre programme. Tel a
13
Pierre Godeau
été le cas de la conduite à tenir en présence d’un AVC embolique, embol paradoxal
par « patent foramen ovale » chez un sujet jeune. Longtemps objet de controverse, les
cardiologues étant volontiers interventionnistes et les neurologues réservés. En effet,
trois études prospectives avaient conclu à l’inutilité de l’occlusion de cette communication interauriculaire. En réalité, le problème est en voie de solution depuis la fin
2013 où deux études multicentriques avec méta-analyse : l’une française [1] comportant 1 224 patients versus 1 226 témoins traités médicalement et l’autre américaine [2] portant sur 1 150 patients traités versus 1 143 témoins après randomisation
ont abouti aux même conclusions : les études précédentes manquaient de puissance
et le nombre restreint d’accidents évolutifs ne permettait pas de conclusions valables.
En revanche, les deux études récentes apportent la preuve statistique de l’efficacité de
la fermeture par voie percutanée du PFO avec une réduction d’environ 1/3 du risque
de récidive. Toutefois une légère augmentation du risque de fibrillation auriculaire
a été objectivée dans les deux études, les conséquences n’en sont pas négligeables.
C’est pourquoi l’étude française « close » se poursuit et permettra, nous l’espérons,
d’aboutir à des recommandations précises dans les mois à venir.
Ceci nous conduit à quelques considérations générales sur les progrès en médecine et la communication interdisciplinaire. En cette année 2014 où l’on célèbre
le centenaire de la guerre de 1914, il n’est pas inutile de revenir sur le concept de
« balkanisation » de la médecine qui avait paru désuet et incompréhensible pour les
jeunes générations mais remis au goût du jour. Ce vocable imagé mettait en vedette
l’émiettement de la médecine en multiples spécialités concurrentes – ce qui n’est
pas un défaut – mais parfois hostiles et repliées sur leur territoire restreint. Cette
attitude est à distinguer de la subdivision de chaque spécialité d’organes conduisant
à un approfondissement indispensable des connaissances et une adaptation idéale
des multiples techniques modernes à un domaine de plus en plus étroit, phénomène
irréversible et condition essentielle de progrès. Parallèlement, le retour à une globalisation de la médecine s’avère indispensable et non pas opposé mais complémentaire
de l’hyperspécialisation. C’est ainsi que la meilleure prise en charge des AVC relève
autant des progrès de la prévention et de la suppression des facteurs de risque –
ceux-ci ont été bien identifiés dans l’étude multicentrique interstroke [3], étude cascontrôle réalisée dans 22 pays, les facteurs ne sont pas tout à fait les mêmes que ceux
d’ordre cardiaque et coronariens évalués dans l’étude interheart. Quoiqu’il en soit,
les progrès seront assurés par le développement de la diabétologie, le contrôle des
erreurs métaboliques et diététiques, des hyperlipémies, de l’hypertension artérielle,
des vasculopathies périphériques et coronaires, des maladies systémiques, la lutte
contre le tabagisme et l’alcoolisme, des troubles du rythme cardiaque et du meilleur
contrôle des troubles de l’hémostase en maintenant l’équilibre entre les risques de
thrombose et d’hémorragie, ceci ne peut que faire l’objet d’une réflexion individuelle et ne saurait alourdir inutilement le programme déjà chargé de ce symposium.
14
Les accidents vasculaires cérébraux
Rappelons simplement que la prise en charge de la fibrillation auriculaire permettra de réduire considérablement le risque des AVC de nature thromboembolique.
Selon l’Ecole cardiologique de Bordeaux dont Michel Haissaguerre est le leader, la
fibrillation auriculaire affecte 1 % de la population, soit 600 000 patients en France
et 4 à 5 millions en Europe. Des chiffres même supérieurs, 750 000 en France
ont été récemment rapportés par Jean-Marc Davy et coll au récent congrès de la
Société de Cardiologie à Barcelone [4] avec une estimation de doublement de ce
chiffre d’ici 2050. Si on admet que la FA est responsable de 20 % des AVC et que
30 % des patients en FA sont asymptomatiques, il est capital de sensibiliser les
médecins généralistes à la détection de la FA et à solliciter un avis cardiologique
au moindre doute. Sans perdre de vue les controverses sur les nouveaux anticoagulants qui s’atténueront lorsqu’on disposera en routine d’un contrôle biologique
approprié, on peut évoquer le développement des techniques ablatives dont ont
bénéficié 300 000 personnes en 2013 et dont les indications augmentent de façon
exponentielles (plus de 20 % par an actuellement). Un autre procédé de prévention
des AVC et des embolies périphériques liées à la fibrillation auriculaire consiste en
l’occlusion de l’auricule gauche par un dispositif en nickel et titane qui se déploie
comme un petit parapluie après introduction sous endoscopie trans-oesophagienne
par voie transeptale. Ce dispositif Watchman a fait l’objet de l’étude prospective
multicentrique américaine « PROTECT AF » dont le suivi à 3,8 années vient d’être
publié aujourd’hui même dans le JAMA [5] et démontre sa supériorité vis-à-vis de
la warfarine dans la fibrillation atriale non valvulaire.
Ces progrès qui devraient s’affirmer contribueront certainement à améliorer
l’espérance de vie et particulièrement de vie en bonne santé, chère à notre ami JeanPierre Michel. Cependant, on ne doit pas oublier le risque croissant, mais pour le
moment limité, d’AVC consécutifs à la prise de vaso-constricteurs – méphantamine
d’usage heureusement limité, vaso-constricteurs nasaux d’intérêt thérapeutique
incertain mais aux risques avérés, surtout prise de cocaïne qui multiplie par 6 ou 7 le
risque d’AVC chez les patients de 15 à 49 ans comme l’ont signalé récemment nos
confrères de Baltimore [6].
Mon propos est déjà trop long et il est temps de laisser la place à Marie-Germaine
Bousser qui va évoquer rapidement le programme de cette journée avant de céder
la place à Michel Haguenau qui va modérer cette matinée, Marie-Germaine lui
succèdera cet après-midi et tirera in fine les conclusions de ce colloque qui sera
certainement riche d’enseignements.
References
1
Beygui F, Labombarda F, Sabatier R, et al. A meta-analysis of randomized trials comparing
percutaneous closure of patent foramen ovale to medical therapy. ESC Congrès 2013; abstract
90273.
15
Pierre Godeau
2
3
4
5
6
16
Renfigo-Moreno P, et al. Patent foramen ovale transcatheter closure vs. medical therapy on
recurrent vascular events: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials.
Eur Heart J 2013;34:3342-52.
O’Donnell MJ, et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in
22 countries (the INTERSTROKE study): a case control study. Lancet 2010;376:112-23.
Davy JM, et al. The French screening campaign of atrial fibrillation in general practice assessment
of predictive criteria for atrial fibrillation. ESC Congress, Barcelona 2014; abstract 4876.
Reddy VY, Severt H, Halperin J, et al. Percutaneous left atrial appendage closure vs warfarin for
atrial fibrillation – A randomized clinical trial. JAMA 2014;312(19):1988-98.
Cheng G(Y-C) et al. Illicit cocaine use and risk of ischemic stroke: the stroke prevention in young
adults study. International Stroke Conference, 12-14 February 2014; abstract.
Sonia Alamowitch (Paris)
1 995 : date de naissance
de la thrombolyse
C’est en 1995 qu’une étude publiée par le National Institute of Neurological
Disorders and Stroke (NINDS) a établi la preuve du bénéfice de la thrombolyse
intraveineuse (IV) par l’activateur tissulaire recombinant du plasminogène (rt-PA)
dans le traitement de phase aiguë de l’infarctus cérébral. Par rapport aux patients
ayant reçu le placebo, les patients traités rt-PA en IV dans les 3 heures suivant la
survenue des symptômes d’accident vasculaire cérébral (AVC) avaient environ
30 % de chances de plus de récupérer sans séquelles à 3 mois. [1]
Environ 10 ans plus tard, l’étude ECASS 3 a montré que la thrombolyse IV était
efficace dans une fenêtre horaire un peu plus large, allant jusqu’à 4h30 après les
premiers symptômes. [2]
Physiopathologie des infarctus cérébraux :
la zone de pénombre ischémique
Les deux études citées ci-dessus ont montré que le facteur temps est un élément
crucial dans l’efficacité de la thrombolyse IV. L’AVC ischémique est un phénomène
dynamique. L’occlusion artérielle et le défaut d’irrigation sanguine qui s’en suit
sont responsables de la souffrance du tissu cérébral dans le territoire du vaisseau
concerné. Au centre de ce territoire, l’ischémie cérébrale conduit rapidement à une
nécrose et à une perte de fonction irréversible. Il subsiste autour de cette lésion une
zone dite de « pénombre ischémique » qui se trouve en état de sidération fonctionnelle durant quelques heures, pouvant évoluer vers la nécrose, mais restant viable si
la perfusion est restaurée à temps. L’objectif de l’intervention thérapeutique est donc
de tenter de reperfuser la zone d’ischémie en obtenant une désocclusion artérielle
et, ainsi, de sauver la zone de pénombre ischémique. Plus cette intervention sera
précoce, meilleures seront les chances de succès.
17
Sonia Alamowitch
Time is brain
Une méta-analyse portant sur près de 6 000 patients a été publiée en 2014. Elle
confirme que la thrombolyse IV est efficace jusqu’à 4h30 après la survenue des
symptômes d’ischémie cérébrale, mais que son bénéfice diminue au fil du temps.
Ainsi, lorsque le traitement est instauré dans les 90 minutes qui suivent l’installation des symptômes, il faut traiter quatre patients pour obtenir une récupération
neurologique, alors qu’il faut en traiter 14 si le traitement est instauré entre 3 heures
et 4h30 après. Au-delà de 4h30, le traitement n’a pas démontré son efficacité
(cf. figure 1). [3]
La thrombolyse doit donc être instaurée le plus vite possible. C’est le concept du
time is brain. Cet impératif a des implications majeures dans l’organisation de la
prise en charge de toute suspicion d’infarctus cérébral. L’alerte thrombolyse suppose
la mobilisation de toute la chaîne des secours pour accélérer au maximum la prise en
charge pré et per-hospitalière des patients.
Parce que chaque minute compte, les patients doivent être adressés directement en
Unité spécialisée (unité neuro-vasculaire, UNV) pour une évaluation clinique rapide
par une équipe expérimentée en neurovasculaire. Ils doivent avoir une imagerie cérébrale en urgence qui va permettre d’affirmer le diagnostic, de vérifier qu’il n’existe
pas de contre-indication, et ainsi, d’identifier les patients qui pourront bénéficier
Interaction: χ12 = 5,80 (p = 0,016)
3,0
2,8
2,6
Odds ratio (95 % CI)
2,4
2,2
2,0
0–1h30
1h31–3h
3h01–4h30
4h31–6h
4h30
1,8
OR ajustés
(95 %CI)
NPT pour
Rankin 0–1
2,84 (1,75–4,60)
1,52 (1,10–2,11)
1,32 (1.09–1,61)
1,22 (0,96–1,54)
4
9
14
21
1,6
1,5
1,2
1,0
0,8
0
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
3,5
4,0
4,5
5,0
5,5
6,0
6,5
Délai de traitement (h)
Figure 1. Effet du délai de traitement par l’alteplase sur l’évolution de l’AVC. [3]
NPT : nombre de personnes à traiter.
18
du traitement. L’objectif est de parvenir à un délai de moins d’une heure entre
l’arrivée du patient à l’hôpital et la thrombolyse IV (le temps « porte-seringue »).
Cette véritable course contre la montre suppose une articulation étroite entre les
services pré-hospitaliers qui vont adresser les patients (Samu) et l’équipe experte en
neurovasculaire.
D’importants efforts d’organisation intra-hospitalière et de coordination avec les
services de radiologie et d’urgences restent nécessaires. Ainsi, une étude américaine
parue en 2011 ayant porté sur 25 504 patients victimes d’AVC ischémiques aigus
traités par rt-PA entre 2003 et 2009 a montré que le temps porte-seringue était inférieur ou égal à 60 minutes dans seulement 26,6 % des cas. L’évolution était toutefois
favorable puisqu’en 2003, ils n’étaient que 19,5 % contre 29,1 % en 2009. [4]
Améliorer l’accès au traitement
Raccourcir le délai de traitement
Il importe que les patients arrivent le plus tôt possible à l’hôpital. Dans cette perspective, ils doivent être capables d’identifier les symptômes d’AVC, et c’est tout le
sens des campagnes d’alerte actuellement menées avec le message « vous ressentez
brutalement une faiblesse d’un côté du corps, composez vite le 15 ». Cette injonction suppose que le secteur pré-hospitalier (Samu, pompiers sur la région parisienne)
soit en mesure d’identifier ces patients et de les adresser directement aux unités
neurovasculaires. Certains centres en France expérimentent la téléthrombolyse :
le malade est pris en charge en service d’urgences sans UNV tandis qu’un expert
neurovasculaire sur un autre site l’évalue aux plans neurologique (téléconsulation)
et radiologique (télé-transfert d’image) ; le cas échéant, il donne son feu vert pour la
thrombolyse, sans perte de temps dans l’administration du traitement.
Reconsidérer certaines contre-indications
Alors que l’AMM européenne du rt-PA pour l’infarctus cérébral aigu date de 2002,
5 % seulement des AVC bénéficient de ce traitement qui est le seul ayant démontré
une efficacité en phase aiguë. Un des grands enjeux pour les années à venir sera de
parvenir à augmenter ce pourcentage.
Une piste majeure d’amélioration serait de reconsidérer les contre-indications au
rt-PA. Initialement, un grand nombre de patients a été exclu du traitement en raison
de la crainte soulevée par le risque d’hémorragie cérébrale.
Avec un recul de 20 ans, et après la publication de nombreuses données, il apparaît
que certaines de ces contre-indications ne sont pas pertinentes et que les reconsidérer
pourrait porter à 20 % la population pouvant bénéficier du traitement. [5-8]
19
Sonia Alamowitch
Patients âgés de plus de 80 ans
La thrombolyse n’est pas indiquée dans l’AMM chez les patients âgés de plus de
80 ans alors qu’ils comptent pour plus de 30 % des AVC. Ces patients ont été exclus
des essais thérapeutiques initiaux en raison d’un risque d’hémorragie cérébrale plus
important dans cette population avec les traitements antithrombotiques. L’essai thérapeutique randomisé IST3 (International Stroke Trial) comparant l’injection IV de
rt-PA contre placebo incluait 3 035 patients dont 1617 de plus de 80 ans. Il a montré
que le bénéfice était significativement plus important chez les plus de 80 ans traités
dans les 3 heures suivant l’installation des symptômes (p = 0,027). [9]
Dans les guidelines américaines, la thrombolyse IV n’est plus contre-indiquée
avant 3 heures chez les plus de 80 ans [10] et cela devrait également être le cas en
Europe d’ici peu de temps. Il est préconisé d’être prudent dans la deuxième partie
de la fenêtre horaire, entre 3h et 4h30 (contre-indication relative) et de prendre en
considération les autres contre-indications relatives.
Amélioration rapide de la symptomatologie ou symptômes modérés
Trente pour cent des patients avec infarctus cérébral et amélioration spontanée de
leur état dans les heures qui suivent l’installation des symptômes ou présentant des
symptômes modérés ont un handicap résiduel significatif à 3 mois (mRankin ≥ 2).
Le risque de dégradation secondaire est particulièrement élevé en cas de persistance
de l’occlusion artérielle car elle va être à l’origine d’une altération définitive de la
zone de pénombre ischémique. [11-13]
Ainsi, s’il existe une occlusion artérielle, le traitement par rt-PA doit être instauré
même en cas de NIHSS ≤ 4 ou d’amélioration spontanée des symptômes.
Indication de la thrombolyse IV : un patient sur deux dans une zone grise
Un excellent article publié en 2013 dans Brain soulignait qu’un quart des patients
avec infarctus cérébral en phase hyper-aiguë a une indication indiscutable à la
thrombolyse alors que celle-ci est contre-indiquée chez un autre quart. Un patient
sur deux se situe donc dans une « zone grise » dans laquelle il va falloir évaluer
la balance bénéfice/risque de saignement en fonction de l’étude en IRM-ARM du
tandem état du parenchyme cérébral/perméabilité vasculaire.
La liste des contre-indications classiques de la thrombolyse rétrécit au fil du temps
et les dix suivantes devraient être révisées :
–– patients âgés de plus de 80 ans et de moins de18 ans,
–– femmes enceintes,
–– crise d’épilepsie au début de l’AVC,
–– déficit sévère (NIHSS > 25) sans infarctus étendu sur l’IRM cérébrale,
–– déficit mineur ou en cours d’amélioration avec occlusion artérielle à l’imagerie,
–– diabète et antécédent d’AVC,
20
–– infarctus cérébral semi-récent de petite taille,
–– anévrisme intracrânien asymptomatique de petite taille,
–– traitement antivitamine K et INR < 1,7,
–– infarctus cérébral du réveil après horodatage de l’infarctus en IRM. [14]
Les limites de la thrombolyse
La thrombolyse IV n’est pas efficace dans toutes les situations. Il est fréquent qu’elle
ne permette pas une désobstruction durable en cas d’occlusion d’une artère de gros
et moyen calibre, notamment du tronc basilaire, du segment M1 de l’artère cérébrale
moyenne ou de la carotide interne. Dans ces situations, on observe un échec de la
désocclusion ou une désocclusion initiale qui sera suivie d’une réocclusion dans
34 % des cas. [15]
La désocclusion artérielle peut être alors réalisée en allant directement, au cours
d’une artériographie (neuroradiologie interventionnelle), au contact du caillot
intra-artériel. Une thrombolyse chimique et/ou une thrombectomie mécanique
intra-artérielles pourront alors être réalisées. Les systèmes de désobstruction mécanique font appel soit à la thrombo-aspiration, soit au retrait mécanique de caillots
par stents retriever. La stratégie thérapeutique privilégiée actuellement, appelée
« Bridging therapy », consiste à débuter par une thrombolyse IV suivie d’un geste
de désocclusion artérielle. Cette approche séduisante a fait l’objet d’études comparatives randomisées vis-à-vis de la thrombolyse IV. [16-18] Dans un premier temps,
celles-ci ont montré que le traitement de désocclusion endovasculaire ne faisait pas
mieux que la thrombolyse IV mais, en 2014, l’essai randomisé CLEAN a apporté
des arguments pour valider cette stratégie thérapeutique. Dans cette étude menée
aux Pays-Bas, le traitement standard (rt-PA IV) était comparé à un traitement
combiné thrombolyse IV + désocclusion intra-artérielle chez 500 patients bien
sélectionnés et traités très précocement (< 6h). Ses résultats montrent un bénéfice
clinique très net pour le traitement combiné (OR : 1,65 ; IC 95 % : 1,21–1,30).
Il faut souligner que le délai médian de thrombectomie, remarquablement court,
n’était que de 4h30. [19, 20] Les résultats de plusieurs autres essais thérapeutiques
sont attendus pour 2015.
Les autres traitements de l’infarctus cérébral
en phase aiguë
Les anticoagulants
Les anticoagulants ont été en vogue il y a plus de 30 ans dans cette indication, mais
les essais thérapeutiques ont montré qu’ils n’apportaient pas de bénéfice en phase
aiguë et qu’ils n’ont que de rares indications (niveau de preuve faible).
21
Sonia Alamowitch
Les antiagrégants plaquettaires
Aspirine seule
Des études publiées il y a plus de 10 ans ont montré que l’aspirine en phase aiguë
de l’infarctus cérébral réduit légèrement le risque de récidive dont on sait qu’il est
élevé dans les premiers jours qui suivent un premier infarctus cérébral (OR : 0,77 ;
IC 95 % : 0,69–0,87 ; p ≤ 0,05). [21]
Associations d’antiagrégants plaquettaires
Une méta-analyse de 12 essais randomisés incluant 3 766 patients a comparé l’aspirine seule aux associations aspirine + dipyridamole et aspirine + clopidogrel. Par
rapport à l’aspirine seule, les associations d’antiagrégants plaquettaires réduisaient
légèrement le risque de récidive (OR : 0,67 ; IC 95 % : 0,49–0,93). La bithérapie
était associée à une augmentation non significative des saignements majeurs
(OR : 2,09 ; IC 95 % : 0,86–5,06). [22]
Les associations d’antiagrégants plaquettaires pourraient être bénéfiques en
traitement très précoce de l’accident ischémique transitoire (AIT) ou de l’infarctus
cérébral mineur. Un essai mené en Chine, contrôlé, randomisé, en double aveugle,
contre placebo, a inclus 5 170 patients ayant fait un infarctus mineur ou un AIT à
haut risque dans les 24 heures. Ils ont reçu une association clopidogrel + aspirine
(clopidogrel à la dose initiale de 300 mg, puis 75 mg par jour pendant 90 jours, +
aspirine à la dose de 75 mg par jour pendant les 21 premiers jours) ou un placebo
+ aspirine (75 mg par jour pendant 90 jours). À 90 jours, l’association s’est révélée
supérieure à l’aspirine seule pour la prévention des AVC (HR : 0,68 ; IC 95 % :
0,57–0,81 ; p < 0,001). Des hémorragies de modérées à sévères se sont produites
chez 0,3 % des patients dans les deux groupes. [23]
Cette étude a donc l’intérêt de montrer que la bithérapie en phase aiguë fait mieux
que la monothérapie en prévention de la récidive d’AVC avec un rapport bénéficerisque favorable. Nous avons donc là une piste pour le traitement de phase aiguë
des infarctus cérébraux mineurs ou des AIT. Cinq essais thérapeutiques comparant
l’aspirine et des associations d’antiagrégants plaquettaires dans ces indications sont
actuellement en cours.
Conclusion
Grâce à la thrombolyse IV, « guérir » près de 40 % des patients avec infarctus
cérébral en cours de constitution est maintenant possible. La thrombolyse IV doit
être instaurée très précocement. L’enjeu pour les années à venir est de parvenir à
traiter plus vite et un plus grand nombre de patients. Les traitements endovasculaires
ouvrent des perspectives thérapeutiques intéressantes et constitueront probablement
22
demain une nouvelle arme dans l’arsenal thérapeutique de phase aiguë pour des
patients sélectionnés. Enfin, les stratégies d’association d’antiagrégants plaquettaires instaurées en phase aiguë dans les accidents ischémiques mineurs pourraient
réduire le risque de survenue d’un infarctus cérébral.
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20 Berkhemer OA, Fransen PS, Beumer D, et al. A randomized trial of intraarterial treatment for
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21 Sandercock P, Gubitz G, Foley P, Counsell C. Antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke.
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22 Geeganage CM, Diener HC, Algra A, et al. Dual or mono antiplatelet therapy for patients with
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23 Wang Y, Wang Y, Zhao X, et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient
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24
AVC : nouveautés thérapeutiques :
Après 20 ans de thrombolyse, quoi de neuf ?
Jean-François Pinel (Rennes)
La science du passé est le meilleur passeport pour l’avenir.
Christine de Suède (XVIIème siècle)
La thrombolyse intraveineuse ne saurait se résumer à l’injection d’ une dose de
0.9 mg/kg d’alteplase (ou rtPA, Recombinant tissue Plasminogen Activator) à des
patients présentant un accident vasculaire cérébral ischémique datant de moins de
4 heures 30. L’arrivée de cette thérapeutique a profondément modifié non seulement la neurologie vasculaire mais l’ensemble des services de neurologie dans leur
structure et leur fonctionnement ; l’impact s’est étendu aux centres d’appel, aux
ambulanciers, aux services d’urgence et aux services de radiologie.
Pourtant, les recommandations ne sont pas identiques dans tous les pays et les
pratiques individuelles sont loin d’être homogènes ; la littérature est abondante,
mais les études sur lesquelles elle s’appuie font l’objet de critiques qui pourraient
aller jusqu’à remettre en question le bien-fondé des indications de la thrombolyse IV.
Certaines agences nationales et sociétés savantes se proposent d’ailleurs de revoir
leurs positions.
Il nous faut revisiter le passé.
Le développement de la thrombolyse IV
Après presque 20 ans, depuis la publication décisive de l’étude du NINDS dans le
New England Journal of Medicine en décembre 1995 [1], nous pouvons retracer
l’histoire très particulière de cette innovation.
Dès les années 60 apparaissent quelques publications sur l’utilisation d’agents
thrombolytiques  dans le traitement de l’accident vasculaire cérébral ; en 1988,
G. del Zoppo [2] compile huit études, dont la dernière de T. Abe [3] semble très
prometteuse puisque sur 58 patients, 48 sont améliorés sans complication hémorragique et sans décès ; il s’agit d’une étude en double aveugle, multicentrique,
sans limite d’âge, où l’inclusion se fait dans les 15 jours suivants l’événement ; le
25
Jean-François Pinel
traitement est fait d’urokinase à faible dose sur six jours ; l’évaluation se base sur un
score d’amélioration globale à un mois… Nous sommes très loin de la méthodologie
des études ultérieures. Mais, à l’époque, tout en considérant qu’il était prématuré
d’utiliser ces agents pharmacologiques, plusieurs auteurs se montraient optimistes
pour l’avenir (J.C. Grotta [4] ; M. A. Sloan [5]) en évoquant déjà l’utilisation du rtPA
et la perspective de combiner à la thrombolyse des agents protecteurs. A ce jour, les
études sur les agents protecteurs ont toutes été négatives.
Dans les années 90 plusieurs études d’envergure seront menées, certaines avec
la streptokinase (MAST-I 1995 [6], ASK 1996 [7], MAST-E 1996 [8]) d’autres
avec le rtPA ( ECASS 1995 [9], ECASS II 1998 [10]) ; globalement elles seront
toutes négatives ; certes, des sous analyses post-hoc ont pu montrer des tendances
favorables, mais au prix d’ «arrangements méthodologiques» (modification du but
principal de l’analyse pour ECASS II), voire de conflits ouverts et de scission entre
les investigateurs (2 présentations des résultats avec des conclusions divergentes
pour MAST-I [11]).
En fait, la véritable révolution avait été publiée en 1993 par P. Langhorne ; il
prouvait l’intérêt de développer des unités neurovasculaires (UNV), structures
apportant un bénéfice certain à l’ensemble des patients pris en charge. Malgré des
études validées, démontrant le bénéfice du regroupement des moyens médicaux et
paramédicaux pour tous les AVC, c’est la thrombolyse, qui, bien que concernant
un faible pourcentage de patients, a été l’argument de poids pour développer les
filières conduisant aux «stroke units» ; la mise en place de ces unités qui bénéficient
à l’ensemble des patients présentant un AVC, qu’il soit ou non ischémique, qu’il
soit ou non thrombolysé, aurait été beaucoup plus difficile sans l’image porteuse du
caillot à «dissoudre».
Peu d’avancées concernaient la prise en charge médicamenteuse des accidents
vasculaires cérébraux ischémiques en aigu ; les études qui concluront à l’efficacité,
certes modeste, de l’aspirine étaient en cours et ne seront publiées que 2 ans plus
tard en 1997 (études IST [12]et CAST [13]) et seul l’intérêt d’une héparine de bas
poids moléculaire prescrite dès les 48 premières heures [14] venait d’être publiée
dans une étude sur 300 patients ; l’efficacité sur l’évolution à six mois n’a cependant
pas été confirmée par la suite.
C’est donc avec enthousiasme que la communauté médicale neurologique a
accueilli l’étude du NINDS [1] montrant une efficacité, sur le pronostic fonctionnel
à trois mois, du rtPA injecté dans les trois heures suivant la survenue de l’AVC.
Cependant, dès la publication, les critiques de fond ont été nombreuses : c’était
la seule étude positive ; il y avait eu un changement de l’objectif principal après
291 inclusions ; on notait une absence d’efficacité sur les scores à 24 h et sur la mortalité globale ; de plus, l’asymétrie des scores NIHSS à l’inclusion entre le groupe
contrôle et le groupe traité pouvait expliquer à elle seule le résultat sur le score de
26
AVC : nouveautés thérapeutiques : Après 20 ans de thrombolyse, quoi de neuf ?
Rankin à 6 mois ; enfin, le «prix» à payer pour éviter 11 « morts ou dépendances »
était de 6 hématomes intracrâniens et de 3 décès directement imputables au traitement, ces décès ne semblant pas toujours survenir chez les patients les plus graves.
De plus, l’étude ne portait que sur 624 patients au total, alors que les cohortes de nos
collègues cardiologues sur la thrombolyse étaient de 60 000 patients dans l’étude
GISSI 2 dès 1990 [15] et de 41 000 patients dans l’étude GUSTO en1993 [16], étude
qui comparait déjà les thrombolytiques entre eux.
Dans les années 1996 et 1997, plusieurs auteurs, respectés dans la communauté
neurovasculaire, considéraient que la preuve permettant l’utilisation large de cette
thérapeutique n’était pas apportée ; J van Gijn [17], tout en se réjouissant qu’on ait
entrouvert une porte, trouvait qu’il était prématuré de conclure à la validité de la
thrombolyse intraveineuse ; A. Furlan et G. Kanoti [18] affirmaient qu’il était trop
tôt pour utiliser la thrombolyse intraveineuse en dehors d’études, et ce, malgré un
avis favorable de la FDA ; L. Caplan et J.P. Mohr [19] jugeaient le traitement trop
dangereux, sa mise en œuvre à grande échelle risquant d’entrainer trop de complications, éventuellement mortelles pour un bénéfice seulement minime chez d’autres.
Pourtant, en Août 2000, les recommandations passaient d’un grade 2B à un grade
1 sans qu’il n’y ait eu d’études supplémentaires et alors que plusieurs publications
remettaient de nouveau en cause les résultats de l’étude NINDS, reprenant en particulier le fait que le groupe placebo était initialement moins grave et que ce déséquilibre
expliquait par lui-même les résultats de l’étude à trois mois. (Lenzer [20] ; Mann [21])
En 2002, dans le British Medical Journal, plusieurs auteurs (C. Warlow,
J.M. Wardlaw [22] ; G.Trotter [23]) considéreront que ce qui est prouvé pour
l’infarctus du myocarde ne l’est pas encore pour le cerveau, que le traitement devrait
toujours être réservé à des patients très ciblés, que les bénéfices semblent avoir été
exagérés dans la littérature et que d’autres études seraient nécessaires.
C’est dans ce climat que l’autorisation d’utilisation du rtPA dans les accidents
vasculaires cérébraux ischémiques de moins de trois heures a été donnée en Europe
en 2003. La Société Française Neurovasculaire avait émis ses recommandations [24]
sur les résultats des méta-analyses : globalement « 14 morts ou dépendances » évitées tous les 100 patients traités ; certes, le risque d’hématomes intracrâniens (10 fois
plus, dont 75 % mortels)et une «balance» d’un mort pour quatre bénéfices étaient
reconnus, mais globalement, sous réserve de respecter les contre-indications et en
particulier le délai de mise en œuvre du traitement, celui-ci devait être largement
proposé sous la responsabilité d’une équipe formée.
Plusieurs séries furent alors publiées tentant de préciser les contre-indications,
soulignant les risques en cas de violation de protocole [25, 26], s’interrogeant sur
l’intérêt de former ou non des médecins urgentistes [27], et discutant déjà du cas
spécifique du sujet âgé [28] ; ainsi, progressivement, la thrombolyse s’est développée en France, conjointement à la mise en place des unités neurovasculaires.
27
Le très faible pourcentage de patients traités par la thrombolyse IV dans les
3 heures a justifié alors le déploiement d’une énergie considérable pour améliorer la
phase préhospitalière, structurer la prise en charge en aigu dans les hôpitaux et revoir
toutes les filières, ce dont a bénéficié l’ensemble des patients présentant un AVC,
thrombolysé ou non. L’image même de la neurologie d’urgence et de la perception
du neurologue s’est trouvée affectée par ces avancées ; deux références [29], dont
l’une pastiche mimant la présentation d’un article du NEJM [30], resituent avec
humour et bon sens la situation en 2002 et 2003 : «Thrombolysis for acute stroke
has revolutionized the psychology of the specialty and this tendancy has impacted
on other specialties. It remains to be seen if there is an equally beneficial effect
on stroke patients. Until then, preventative treatment of hypertension, diabetes, and
lifestyle modifications including smoking cessation and exercise are recommended
both for neurologists and the general public”.
Le principal motif d’exclusion au traitement thrombolytique restait la limitation
à trois heures ; les modèles laissaient penser que l’efficacité pourrait perdurer après
injection plus tardive. L’étude ECASS III [31], publiée en 2008 a répondu à cette
interrogation en montrant une efficacité sur le score de Rankin à 90 jours chez les
patients traités entre 3 heures et 4 heures 30.
Puis, en 2012 une étude de grande envergure, IST-3 [32], pragmatique, internationale, multicentrique, randomisée, en ouvert, portant sur 3 035 patients s’est attachée
à savoir si nous pouvions étendre l’indication à tous les patients, quel que soit l’âge et
ce jusqu’à six heures ; en fait, les patients, pour lesquels le médecin était convaincu
de l’indication ou de la contre-indication, étaient exclus et seuls les patients pour
lesquels existait un doute étaient inclus ; l’évaluation se faisait par l’équivalent d’une
échelle de Rankin, en ouvert, le patient pouvant connaitre le traitement qu’il avait
reçu ; les résultats, publiés en mai 2012, concluaient que la thrombolyse dans les six
heures améliorait le pronostic fonctionnel et ce, quel que soit l’âge des patients ; in
fine, 95 % des patients inclus n’étaient pas dans les critères d’indication approuvés
dans la communauté européenne : 53 % étaient âgés de plus de 80 ans et 32 % avaient
un score NIHSS supérieur ou égal à 16 (AVC graves). Le paradigme semblait dès lors
s’inverser ; alors que jusqu’à présent le neurologue se posait en urgence la question
de l’indication chez un patient présentant un accident vasculaire cérébral, la question
devenait : quel patient ayant présenté un accident vasculaire cérébral ischémique de
moins de six heures présente une contre-indication à la thrombolyse [33] ?
La situation actuelle
Ces dernières années le nombre de publications sur le sujet a continué de croître,
passant de 445 publications dans PubMed en 2010 à 572, 714, 846 les années suivantes et à plus de 900 en 2014. Si l’on tente de comparer les principaux sujets
28
abordés entre 2004 et 2014, on s’aperçoit que les aspects organisationnels sont
toujours autant évoqués, que les articles traitant de l’imagerie sont moins fréquents
et que de nouveaux sujets ont émergé en particulier l’association à un geste endovasculaire, le questionnement sur l’utilisation des thrombolytiques chez les patients
sous anticoagulant oraux directs, la télémédecine… Les articles cliniques restent
très présents : quel risque prend on à thrombolyser un patient dont le diagnostic
d’accident vasculaire cérébral ischémique en aiguë est erroné [34-36] ? Y a-t-il des
différences d’efficacité et de tolérance entre les patients caucasiens et les patients
chinois [37, 38] ? Quelle est la sensibilité et la spécificité de l’I.R.M. à la phase
aiguë [39] ? Quelle valeur accorder aux scores prédictifs de saignement intracrânien [40] ? Doit-on thrombolyser les patients ayant un accident vasculaire peu
invalidant [41] ? La thrombolyse a-t-elle un impact plus important sur les lésions de
substance blanche ou sur celles de substance grise [42] ? L’imagerie peut-elle nous
expliquer l’aggravation de certains patients malgré le traitement [43] ? Quelles sont
les contre-indications relatives ou absolues, variables suivant les sociétés savantes
et les pays [44] ?
Malgré 20 ans de recul et l’abondante littérature, force est de constater que l’attitude du neurologue dans ces situations particulières d’urgence reste très hétérogène.
Une enquête réalisée en 2013 en Bretagne [45] interrogeant 30 neurologues exerçant
en unité neurovasculaire à propos de 28 situations particulières (âge, terrain, sémiologie, contre-indications relatives, particularités à l’I.R.M.) a montré un accord
professionnel fort dans seulement 10 % des situations ; sur environ un tiers des cas
il y avait une majorité relative, sur un autre tiers seules des tendances se dessinaient
et pour le tiers restant la réponse thérapeutique était complètement aléatoire entre les
praticiens. En fait, lors d’une thrombolyse, la crainte principale reste l’aggravation
du patient par une hémorragie intracrânienne ; au décours du geste, on s’enquiert en
premier lieu de la tolérance puis secondairement de l’efficacité éventuelle. Les modifications de pratique ont été insidieuses, souvent le fait d’expériences individuelles
car les études rigoureuses ne peuvent se faire pour toutes les situations particulières :
des contre-indications sont tombées car ne reflétant que les critères d’exclusion
des études initiales, les critères neuroradiologiques des images au scanner (que la
thrombolyse nous a appris à lire) se sont transformés en critères IRM différents, tout
au moins pour les centres qui en bénéficient en urgence, ce qui participe également
aux variations de pratique.
Pourtant, les recommandations des sociétés savantes sont régulièrement actualisées [46] et la Cochrane Library a publié des synthèses en 2000, 2003, 2009 et
2014 [47-50] ; ce dernier document de plus de 160 pages s’appuie sur 27 études
portant elles-mêmes sur plus de 10 000 patients. Initialement, en 2000, la Cochrane
Collaboration ne semblait pas convaincue dans ses conclusions par la thrombolyse intraveineuse, malgré l’étude NINDS publiée cinq ans auparavant. En 2014
29
la conclusion est plus tranchée : «le traitement thrombolytique donné dans les six
heures après la survenue de l’accident vasculaire cérébral réduit la proportion de
décès et de dépendance. Ce bénéfice est clair malgré l’augmentation des hémorragies intracrâniennes et des décès à 10 jours et aux évaluations finales. L’âge, les
modifications au scanner ou la sévérité ne sont pas des contre-indications pour
administrer le traitement en particulier dans les 4.5 premières heures».
Les questions
Bien que bénéficiant d’une aide financière par le NHS, la Cochrane Collaboration
précise que ses conclusions ne sont pas nécessairement celles de l’agence gouvernementale ; ceci peut laisser penser que, malgré l’extrême rigueur méthodologique
utilisée pour cette méta-analyse, il reste de la place pour des opinions plus nuancées.
Concernant l’extension de la fenêtre thérapeutique entre 3 heures et 4.5 heures
suite à l’étude ECASS III, les controverses restent d’actualité ; une série d’articles
parus dans Stroke en 2014 rappelle que la FDA n’a pas autorisé cette extension et
qu’en l’absence de nouvelles études, assez peu probables, la question restera posée
[51-53]. Parmi les interrogations sur cette étude, certains remarquent que le groupe
placebo était un peu plus grave à l’entrée et que les patients de ce groupe avaient
deux fois plus d’antécédents vasculaires cérébraux, que le pourcentage des hémorragies intracérébrales était particulièrement bas dans le groupe traité et que ceci était
en partie dû à un changement spécifique de définition pour cette étude. Ces auteurs
remarquent également qu’il s’agit de la seule étude positive, les autres, réalisées sur
la même période montrant une surmortalité ayant conduit à leur interruption prématurée ; un travail avec la desmoteplase [54], publié en 2009, cherchant également à
étendre la fenêtre thérapeutique, a été négatif ; il a fait l’objet de beaucoup moins de
commentaires et de diffusion n’étant retrouvé que 7 fois dans les titres de références
ultérieures alors que l’étude ECASS III était citée 113 fois.
L’étude IST-3 [32] a fait l’objet de vives critiques et un article didactique [55],
reprenant les interrogations méthodologiques qu’elle suscite lui a été consacré :
description des biais, du principe de l’éligibilité sur l’incertitude, du passage d’une
étude en double aveugle à une étude ouverte après 276 patients, de la définition d’un
centre expérimenté s’il fait seulement plus de trois thrombolyses par an, de l’analyse
ordinale faite secondairement changeant a posteriori le but principal de l’étude pour
l’analyse, de la surmortalité lors des sept premiers jours pour cause «cérébrale» (p à
0.0001), des conflits d’intérêts éventuels.
D’autres opinions encore plus incisives, sinon virulentes, se retrouvent sur la toile
[56, 57] ; souvent très argumentés, ces avis affirment qu’on ne doit pas conclure à une
étude positive quand il n’y a pas de différence sur le critère principal prédéfini de «mort
et dépendance» à six mois ; ils soulignent de plus que la méthodologie d’inclusion
30
aurait dû favoriser le traitement dans le bras thrombolyse (puisqu’étaient exclus les
patients contre-indiqués par l’expertise du médecin) et qu’il n’est donc pas sérieux
d’étendre les résultats à «tous» les patients dans la «vraie vie». De plus, l’absence de
relation entre l’efficacité et le délai d’administration, remet très largement en cause
les résultats de l’étude ECASS III, déjà très critiquée : de fait, les auteurs d’IST-3 [32]
reconnaissent qu’entre 3 heures et 4h30, le traitement semble délétère…
Toutes ces interrogations à propos de l’étude ECASS III et surtout d’IST-3
conduisent à s’interroger sur la réalité même de l’efficacité de la thrombolyse
intraveineuse [58] ; globalement sur les 12 études importantes, 6 ne montrent aucun
bénéfice, 4 sont arrêtées prématurément pour effets délétères et 2, bien que déclarées
positives, restent très discutables dans leur conclusion au vue de la méthodologie
utilisée pour analyser les données [59].
Ainsi, les critiques de l’étude pivot du NINDS de 1995 reviennent au premier
plan ; une analyse argumentée par de nombreux graphiques, reprenant l’ensemble
des données sources, conclut presque 15 ans après … qu’il n’est pas possible de statuer sur une efficacité de la thrombolyse IV dans les accidents vasculaires cérébraux
ischémiques [60] .
R. Shinton dans le Lancet en août 2014 [61] analyse à nouveau l’étude NINDS
et l’étude IST-3, reprend les critiques antérieures et conclut que la preuve du bénéfice de la thrombolyse reste très précaire et que si la prise en charge des accidents
vasculaires cérébraux par les unités neurovasculaires est efficiente, les autorités de
régulation doivent revoir l’ensemble du dossier du rtPA.
C’est ce que semble annoncer D. Cohen et H. Macdonald dans le British Médical
Journal en septembre 2014 concernant l’agence de régulation britannique [62] ; dans
une lettre de l’Internal Medecine Journal, en août 2014 [63], D. Fatovich rapporte
que le collège américain des médecins urgentistes va revoir ses recommandations et
que le collège australien de médecine d’urgence considère que la thrombolyse IV ne
fait plus partie du traitement standard de l’accident vasculaire cérébral ischémique.
C’est dans ce contexte, avec ces incertitudes, qu’il nous faut prendre en charge
nos patients : décision difficile ; C. Shamy [64], à propos d’une enquête auprès de
70 neurologues de la province de l’Ontario, montre le manque d’homogénéité des
attitudes, ce qu’avait reflété notre petite étude en Bretagne ; curieusement dans notre
étude le fait pour le praticien de croire en un rapport bénéfice/risque élevé ou faible
ne changeait pas son taux d’indication dans les 28 situations proposées ; la décision
médicale reste un art sinon mystérieux, du moins difficile.
Conclusion
Cet article s’est attaché à étudier les éventuels bénéfices directs de la thrombolyse
intraveineuse, il faut reconnaître que l’existence de cette thérapeutique a été un
31
formidable moteur pour la prise en charge de tous les accidents vasculaires cérébraux : le développement des unités neurovasculaires avec un personnel dédié, la
mise en place de filières d’amont et d’aval, la création de postes pour des médecins
neurovasculaires, la mise en place de gardes et d’astreintes pour tous les patients
neurologiques, le développement de la neuroradiologie avec des scanners et des
Sous-groupe Événement / nombre de patients
rt-PA
Contrôle
Rapport des cotes Valeur de
ajusté (IC à 99 %) p ajustée
331/698 (47,4%)
346/719 (48,1%)
0,92 (0,67–1,26)
> 80
223/817 (27,3%)
Score NIHSS
188/799 (23,5%)
1,35 (0,97–1,88)
Âge (ans)
≤ 80
0,029
0,003
0–5
221/304 (72,7%) 232/308 (75,3%)
6–14
276/728 (37,9%) 268/724 (37,0%)
15–24
50/402 (12,4%)
33/421 (7,8%)
≥ 25
7/81 (8,6%)
1/65 (1,5%)
Probabilité prévue de mauvais résultats à six mois
0,85 (0,52–1,38)
1,08 (0,81–1,45)
1,73 (0,93–3,20)
7,43 (0,43–129,00)
< 0,4
256/351 (72,9%) 290/377 (76,9%)
0,4–0,5
88/169 (52,1%)
76/160 (47,5%)
0,5–0,75
127/361 (35,2%) 118/357 (33,1%)
> 0,75
83/634 (13,1%)
50/624 (8,0%)
Délai jusqu’à la randomisation (h)
0,81 (0,52–1,26)
1,20 (0,68–2,13)
1,10 (0,73–1,65)
1,73 (1,07–2,82)
0–3
132/431 (30,6%) 95/418 (22,7%)
3–4,5
182/577 (31,5%) 226/600 (37,7%)
>4,5
240/507 (47,3 %) 213/500 (42,6%)
Phase de l’étude
1,64 (1,03–2,62)
0,73 (0,50–1,07)
1,31 (0,89–1,93)
En aveugle
34/136 (25,0%)
38/140 (27,1%)
Ouverte
520/1379 (37,7%) 496/1378 (36,0%)
Centre disposant d’une expérience dans la thrombolyse
0,91 (0,42–1,98)
1,14 (0,89–1,45)
Non
Oui
313/940 (33,3%)
241/575(41,9%)
1,10 (0,82–1,48)
1,14 (0,78–1,66)
Total
554/1515 (36,6%) 534/1518 (35,2%)
0,009
0,613
0,479
0,911
309/950 (32,5%)
225/568 (39,6%)
0,4
En faveur
du contrôle
1,12 (0,89–1,41)
1,0
3,0
En faveur
du rt-PA
Figure 1. Etude IST-3. Effet du traitement sur le critère principal («en vie et indépendant», Oxford
Handicap Score 0,1,2). Aucune significativité sur la population totale et les sous-groupes ; tendance
non significative à l’aggravation chez les sujets de moins de 80 ans, les déficits mineurs, les patients
traités entre 3 h et 4 h 30. [32]
32
Changement à 90 jours du NIHSS
Placebo < 90 mn (n = 145)
tPA < 90 mn (n = 157)
Placebo 90–180 mn (n = 167)
tPA 90–180 mn (n = 155)
40
Amélioration
20
0
–20
Aggravation
–40
0%
50 %
100 %
Figure 2. Données de l’étude NINDS. Distribution des variations du score NIHSS entre la randomisation et 90 jours. Les valeurs positives signifient une amélioration du score. Il n’y a aucune différence
entre le groupe traité et le groupe témoin. [60]
I.R.M. disponibles 24 heures sur 24, 7 jours sur 7, le développement de la neuroradiologie interventionnelle, l’impact sur l’enseignement et sur la recherche et enfin
la perception de l’AVC dans la population… tout ceci est à verser en partie au crédit
de la thrombolyse intraveineuse. En ce sens, l’impact positif de cette thérapeutique,
qui, in fine, ne concerne toujours qu’une minorité d’AVC, a très largement dépassé
le strict bénéfice des patients traités par alteplase.
Cette mise en perspective des publications passées ne saurait déboucher sur des
recommandations médicales. Elle vise seulement à rappeler que notre objectivité est très relative et que la rigueur nécessaire au progrès de la science médicale
n’exclut pas de s’interroger sur nos perceptions voire nos a priori. Concernant les
accidents vasculaires cérébraux ischémiques, force est de reconnaitre la logique de
la reperméabilisation en urgence du vaisseau thrombosé  pour éviter l’extension de
l’infarctus dans la zone de pénombre ; pour autant, il nous faut rester vigilant dans
notre perception de la littérature et ne pas en faire des prophéties auto-réalisatrices ;
nous devons osciller entre le strict respect de la méthodologie des études cliniques
(coûteuses et difficiles à renouveler) et les analyses post-hoc pour extraire a posteriori des données. La démarche qui nous a conduit de l’étude NINDS en 1995,
approuvant le traitement dans les 3 heures, à l’étude ECASS III étendant la fenêtre
à 4.5 heures puis l’étude IST-3 voulant élargir cette fenêtre jusqu’à 6 heures pour
tous les patients peut aussi se revisiter en remontant dans le temps… mais l’histoire
33
avance et si le regard vers le passé est toujours riche d’enseignement, il n’est pas
envisageable de remettre tout à plat et de revenir à la période d’avant 1995.
Quelques interrogations de fond subsistent : quand les méta-analyses ont peu
de sens (méthodologies différentes, déséquilibre dans le nombre de patients entre
les études…), quel poids donner aux études positives et négatives  (NINDS,
ECASS, DIAS 2) ? Peut-on occulter les modifications de protocoles en cours
d’études (NINDS, IST-3) ? Devons-nous porter autant d’intérêt aux analyses
statistiques post-hoc qui font basculer le résultat des études de négatif à positif
(IST-3 ; Figure 1) ou de positif à négatif (NINDS ; Figure 2) ? Comment concilier
les recommandations des Sociétés Savantes et des organismes nationaux de régulation quand, à partir de la même littérature, les avis ne concordent pas (extension à
4.5 heures de la thrombolyse IV) ?
A ces questions sans réponse simple, il faudrait ajouter la problématique majeure
représentée par le passage des recommandations au traitement d’un patient donné,
mais ce serait ouvrir un autre débat largement discuté dans la littérature. Enfin, les
techniques évoluant et la thrombolyse intraveineuse ayant montré ses limites, les
interrogations concernent maintenant le champ des thrombectomies mécaniques
associées à la thrombolyse IV [65]…
Le bon sens a de l’avenir.
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37
Christian Stapf (Paris)
L’hémorragie cérébrale : un AVC à haut risque
Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) représentent la troisième cause de mortalité et la première cause d’invalidité dans nos sociétés. De 70 à 90 % des AVC sont
de nature ischémique. Si elle est plus rare, l’hémorragie cérébrale est une forme
particulièrement grave d’AVC avec une mortalité comprise entre 30 et 60 % dans
les 30 premiers jours (contre 15 à 20 % dans les infarctus cérébraux) et de lourds
déficits neurologiques à long terme.
Avec le vieillissement de la population, et en partie secondairement à la prescription de plus en plus fréquente d’anticoagulants, le taux annuel d’hémorragies cérébrales augmente progressivement. Les facteurs de risque d’hémorragie cérébrale les
plus fréquents sont l’hypertension artérielle (60–70 % des cas), l’abus d’alcool, le
tabagisme et d’autres prédispositions comme l’angiopathie amyloïde.
Au cours des 24 premières heures d’une hémorragie cérébrale spontanée, le volume
de l’hématome progresse d’au moins un tiers dans 38 % des cas. Cette progression
de l’hématome constitue un facteur associé à un plus mauvais pronostic en termes
de mortalité à la phase aiguë et de morbidité à long terme.
Prise en charge thérapeutique
Toute hémorragie cérébrale a une cause sous-jacente
Au cours des 40 dernières années, plusieurs classifications ont été proposées pour
les AVC ischémiques, permettant de catégoriser les infarctus cérébraux en fonction
de leur étiologie selon les classifications de l’Harvard Stroke Registry / NINDS
Stroke Databank, de l’Oxford Community Stroke Project classification (OCSP),
de la classification TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) ou de
l’a-s-C-o (Atherosclerosis, Small vessel disease, Cardiac source, Other cause).
En revanche, les classifications des hémorragies cérébrales se limitent à la prise en
compte de leur localisation (intracérébrale / sous-arachnoïdienne / intraventriculaire
ou lobaire / profonde) et à une catégorisation étiologique sommaire qui oppose les
38
hémorragies cérébrales « primitives » aux hémorragies cérébrales « secondaires » ou
« hypertensives ». Il importe ici de souligner qu’il y a toujours une cause structurelle
sous-jacente à l’hémorragie cérébrale. Il n’existe donc a priori que des hémorragies
secondaires. De plus, le concept d’hémorragie hypertensive confond facteur de
risque et cause : un facteur de risque peut favoriser des causes sous-jacentes ou les
déclencher, mais le facteur de risque ne constitue pas une cause structurelle à l’origine du saignement. Par conséquent, la prise en charge de l’hémorragie cérébrale
impose l’identification de la pathologie sous-jacente et passe d’abord par un bilan
étiologique minutieux.
Les pathologies vasculaires sous-jacentes possibles sont variées et peuvent se
situer au niveau artériel (microangiopathie cérébrale, anévrisme, syndrome de vasoconstriction cérébral réversible, Moya-Moya, etc.), au niveau veineux (thrombose
veineuse cérébrale, cavernome cérébral, etc.) ou à la jonction des deux systèmes
(malformation artérioveineuse, fistule durale). L’hémorragie peut également compliquer une autre pathologie sous-jacente comme un infarctus cérébral (par transformation hémorragique secondaire), une lésion néoplasique ou une maladie systémique
(troubles de l’hémostase, endocardite, etc.) (cf. tableau 1). [1]
Tableau 1. Hémorragie cérébrale aiguë : sous-groupes étiologiques [1]
Microangiopathie
Artériolosclérose / lipohyalinose
Angiopathie amyloïde
Génétique
Malformation vasculaire
Malformation artérioveineuse
Cavernome
Anévrisme intracrânien
Maladie veineuse
Thrombose veineuse cérébrale
Fistule durale
Syndrome de vasoconstriction cérébrale
réversible
Syndrome / maladie de Moya-Moya
Inflammation
Vascularite
Anévrisme mycotique
Néoplasie
Tumeur cérébrale
Métastase cérébrale
Coagulopathie
Génétique
Acquise / iatrogène
Toxiques
Infarctus hémorragique
Traumatisme
Vers une classification des hémorragies cérébrales
L’imagerie diagnostique moderne inclut le scanner et l’angio-scanner cérébral, l’IRM
et l’ARM cérébrales, ainsi que l’artériographie cérébrale par cathétérisme artériel.
La sensibilité et la spécificité des différents examens radiologiques sont les sujets
de plusieurs études actuellement en cours. En collaboration avec notre collègue, le
39
Christian Stapf
Pr Charlotte Cordonnier (CHRU Lille), nous travaillons actuellement avec plusieurs
centres européens, à une première classification étiologique, et nous essayons de
définir les critères diagnostiques permettant d’établir une étiologie « possible »,
« probable » ou « définitive ».
Hiérarchiser les examens d’imagerie
D’après des données issues d’une cohorte de 152 patients prospectifs, l’imagerie
scannographique nous a permis de porter un diagnostic étiologique chez 3 % des
patients, l’imagerie par IRM/ARM chez 63 %, et la réalisation d’une artériographie
chez 6 % des patients, soit un total de 72 % de diagnostics étiologiques précis pour des
hémorragies cérébrales normalement classifiées en « primitives » ou « hypertensives ».
Il faut souligner que 21 % de ces diagnostics modifiaient immédiatement les
modalités de prise en charge des patients.
Les examens d’imagerie ont été répétés 3 à 4 mois plus tard chez les patients
demeurés sans diagnostic étiologique, après résorption de l’hématome (il peut arriver
que ce dernier masque la cause du saignement). Ainsi, alors qu’une artériographie
initiale d’apparence normale, une seconde artériographie effectuée après résorption
de l’hématome pourra, par exemple, révéler une malformation artérioveineuse ou un
cavernome cérébral pouvant être traité et guéri.
En résumé, notre pratique doit être définie par le fait qu’il n’existe que des hémorragies secondaires et les notions d’hémorragies « primaires » ou « hypertensives »
doivent être évitées. Le bilan d’imagerie a pour but de permettre la visualisation de
la cause de l’hémorragie. Certains diagnostics étiologiques doivent être portés en
urgence car ils vont influer sur la décision thérapeutique aiguë (anévrismes, infarctus
hémorragique, maladies veineuses, maladies systémiques…). En outre, toute cause
identifiée a des implications à long terme comme l’éradication de la lésion lorsque
cela est possible (anévrisme, MAV, cavernome, fistule durale…) et la prise en charge
des facteurs de risque lorsqu’ils sont présents (hypertension, tabagisme…).
Vers une prise en charge thérapeutique ciblée
Le spot-sign
Un diagnostic de maladie des petites artères va être porté chez la grande majorité des
patients. Ces patients sont à risque d’aggravation rapide selon la cascade d’événements suivante : augmentation de volume (effet de masse), inondation ventriculaire,
hydrocéphalie secondaire, hypertension intracrânienne et, au pire, engagement
cérébral entraînant le décès du patient. Il importe, en conséquence, de stopper ce
processus. Un signe radiologique appelé « spot-sign » est actuellement évalué en
tant que facteur prédictif d’expansion hémorragique. [2] Une étude observationnelle multicentrique publiée en 2012, menée chez 268 patients avec hémorragie
40
cérébrale, a ainsi montré la présence du spot-sign dans les hématomes aigus chez un
quart des patients (23 %). La présence du spot-sign était prédictive de l’expansion
de l’hématome avec une sensibilité de 51 % et une spécificité de 85 %. La mortalité
à 3 mois était de 43,4 % chez les patients spot-sign positifs contre 19,6 % chez
les patients spot-sign négatifs (HR : 2,4, intervalle de confiance à 95 % : 1,4–4,0 ;
p = 0,002). [3]
La prise en charge
Correction des facteurs de risque
Une atteinte des petites artères cérébrales est souvent consécutive à l’effet des facteurs de risque vasculaire qui ont entraîné la dégénérescence et finalement la rupture
de la paroi artérielle. Le contrôle de ces facteurs de risque et, plus particulièrement,
de l’hypertension artérielle est primordial pour éviter la progression de l’atteinte
des petites artères et des complications hémorragiques. Pour rappel, il a été montré
qu’une diminution de 10 mmHg de la pression systolique ou de 5 mmHg de pression
diastolique permet de prévenir 80 % des hémorragies cérébrales sur cinq ans.
Stopper l’extravasation et la croissance de l’hématome
–– Hémostase locale
Des résultats prometteurs de l’administration très précoce (< 4 heures après
le début des signes cliniques) d’un facteur hémostatique, le facteur VII activé
recombinant (FVIIa), ont été rapportés dans une étude de phase II randomisée
évaluant la tolérance et l’efficacité. La progression du volume de l’hématome
cérébral était nettement moindre dans le groupe traité que dans le groupe placebo avec une efficacité significative sur les critères cliniques de dépendance
ou de mortalité. [4]
Néanmoins, une étude de phase III de confirmation n’a pas retrouvé d’effet
favorable sur l’évolution clinique. [5]
D’autres traitements hémostatiques sont actuellement en cours d’évaluation,
y compris la transfusion de plaquettes chez les patients victimes d’une hémorragie cérébrale aiguë dans un contexte de traitement antiplaquettaire en vigueur
(étude PATCH). En attendant les résultats des études en cours, le traitement
hémostatique ne peut pas être recommandé dans l’hémorragie cérébrale aiguë.
–– Évacuation neurochirurgicale 
L’évacuation chirurgicale de l’hématome est réalisée au cas par cas, mais sans
preuve scientifique quelle que soit la méthode : évacuation par craniotomie
ouverte ou par voie endoscopique sous contrôle stéréotaxique. L’étude internationale STICH (Surgical Trial in Intracerebral Haemorrhage) a inclus un total
de plus de 1000 patients et a comparé l’évacuation chirurgicale précoce à la prise
41
Christian Stapf
en charge médicale conservative dans les 72 heures d’une hémorragie cérébrale
sus-tentorielle spontanée (sans malformation vasculaire sous-jacente). La
méthode chirurgicale était laissée à l’appréciation des neurochirurgiens qui ont
opté pour une craniotomie dans la grande majorité des cas (77 %). L’étude n’a
pas permis de montrer de différence entre la chirurgie et le traitement médical
des hémorragies cérébrales sus-tentorielles (toutes localisations confondues),
sur la mortalité, ni sur la dépendance évaluée à 6 mois. [6]
De la même façon, l’étude STICH II (n = 597 patients avec hématome lobaire
de moins de 12 heures) n’a montré aucune différence de morbi-mortalité entre
les modalités de prise en charge avec ou sans chirurgie. Une étude évaluant la
chirurgie « minimalement invasive » sur l’hématome est actuellement en cours
et une évaluation de l’hémicraniectomie décompressive après une hémorragie
sus-tentorielle est en préparation. [7]
–– Traitement antihypertenseur
Plusieurs études non contrôlées ont suggéré l’existence d’une corrélation
négative entre la pression artérielle et la détérioration neurologique chez les
patients hospitalisés en unité de soins intensifs neurovasculaires (USINV)
pour hémorragie intracérébrale spontanée. Les résultats de l’étude randomisée
pilote INTERACT (Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Cerebral
Haemorrhage Trial) ont ainsi montré que chez 404 patients traités par antihypertenseur moins de 6 heures après la survenue des symptômes de l’hémorragie
cérébrale (tension artérielle systolique cible < 140 mmHg), la progression du
volume de l’hématome était moindre par rapport au groupe contrôle. [8]
Finalement, l’étude INTERACT 2, un essai randomisé international incluant
2 839 patients, a mis en évidence une forte tendance à l’amélioration de la
morbi-mortalité (odds ratio 0,87 ; IC 95 % : 0,75–1,01 ; p = 0,006) chez des
patients traités par abaissement rapide de la tension artérielle systolique (tension
cible < 140 mmHg en moins de 60 minutes) et une amélioration significative
de l’évolution neurologique sur l’échelle de Rankin à 3 mois (odds ratio 0,87 ;
IC 95 % : 0,77–1,00 ; p = 0,04). [9]
Dans l’attente des résultats d’un autre essai randomisé en cours, les recommandations actuelles en cas d’hémorragie cérébrale aiguë favorisent l’application
immédiate d’un traitement antihypertenseur ciblant une tension systolique
inférieure à 140 mmHg en moins de 40 minutes. [10]
Implications pratiques
–– Il convient de garder à l’esprit que toute hémorragie cérébrale a une cause
structurelle sous-jacente qu’il faut dépister par un bilan adéquat. Des facteurs
de risque favorisent et ou modifient certaines causes, mais il importe de ne
42
pas confondre causes et facteurs de risque. Les notions d’hémorragies « primitives » ou « hypertensives » doivent donc être évitées.
–– Le bilan diagnostique a pour but de permettre la visualisation étiologique et
la mise en œuvre d’une prise en charge thérapeutique ciblée. La présence du
spot-sign peut servir de facteur prédictif de l’expansion de l’hématome.
–– L’hémostase locale et l’évacuation chirurgicale de l’hématome n’ont pas fait la
preuve de leur efficacité.
–– En revanche, il apparaît aujourd’hui clairement que le traitement antihypertenseur aigu permet une amélioration de la morbi-mortalité. Il doit être intense
(traitement IV en bolus puis en continu) pour permettre une baisse de la
pression artérielle systolique en dessous de 140 mmHg en moins d’une heure.
Il doit être administré sous une surveillance tensionnelle étroite (mesure de la
pression artérielle toutes les 15 minutes durant une heure). Le protocole appliqué doit être bien défini et connu de toute l’équipe soignante. Comme dans la
thrombolyse, la rapidité est un facteur déterminant et il faut éviter les délais
entre l’imagerie et la mise en œuvre du traitement antihypertenseur. Dans cette
situation, l’esprit d’équipe est crucial.
–– Le traitement doit être administré au sein d’une USINV et il faut que le contrôle
des chiffres tensionnels soit durable, pendant les premières 24 heures (bénéfices
en phase aiguë < 24 h), puis les premiers jours (bénéfices en phase post-aiguë
< 7 jours) et enfin, à vie (bénéfices à long terme : prévention).
–– La mise à jour des recommandations de l’AHA/ASA est en cours de rédaction. Les recommandations européennes (ESO) ont été publiées en 2014. [11]
Un comité français du nom de SFNV vient de se constituer dans le but d’émettre
des recommandations.
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44
Un scanner dans l’ambulance ?
Thrombolyse pré-hospitalière
et autres opportunités
Martin Ebinger (Berlin)
Introduction
Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont une cause majeure de mortalité et
d’invalidité dans le monde [1]. La thrombolyse par administration intraveineuse
d’activateur du plasminogène tissulaire (tPA) est un traitement largement d isponible,
scientifiquement fondé et légalement autorisé, qui réduit le risque d’invalidité permanente après un AVC ischémique [2, 3]. Toutefois, les effets de la thrombolyse
dépendent fortement du temps [4]. A chaque minute de retard du traitement, les
chances d’un bon résultat s’amenuisent [5-7]. Par conséquent, le tPA doit être administré le plus tôt possible après le début des symptômes. Dans l’idéal, le traitement
sera entamé immédiatement dès le premier contact avec le patient, c’est-à-dire
quand l’ambulance arrive pour emmener le patient à l’hôpital. Étant donné que le
tableau clinique ne permet pas de distinguer avec fiabilité un AVC ischémique d’un
AVC hémorragique, une tomodensitométrie (TDM) est requise avant le traitement
[8]. D’autre part, le traitement par tPA est associé au risque redouté d’hémorragie
intra-cérébrale symptomatique (HICs). Cela exige une grande expérience clinique
si l’on choisit cette option thérapeutique. Un neurologue habitué au traitement des
AVC aigus, capable de traiter correctement les complications possibles et formé
à la médecine d’urgence réunit toutes les qualités requises dans un contexte préhospitalier. En 2012, le Dr Silke Walter et ses collègues de Hombourg, dans la
Sarre (Allemagne), ont été les premiers à publier sur des traitements par tPA au
moyen d’une “Unité Mobile AVC”, qui est une ambulance équipée d’un scanner et
d’un laboratoire embarqué. Ces pionniers de l’équipe du Pr Klaus Fassbender ont
démontré d’excellents gains de temps par rapport aux soins classiques [9].
45
Martin Ebinger
Thrombolyse pré-hospitalière
La thrombolyse pré-hospitalière, dans une ambulance spécialisée dans le traitement
des AVC, est réalisable, sûre, et réduit le délai entre l’alerte et le traitement. Cela
a été démontré récemment par une étude prospective, appelée PHANTOM-S [10].
Dans cette étude, conçue et supervisée par le Pr Heinrich Audebert de la Charité
(Allemagne), les semaines ont été randomisées par blocs au STEMO ou aux soins
habituels. «STEMO» (Stroke Emergency Mobile) désigne le Mobile d’Urgence
AVC (Figure 1), ambulance équipée d’un scanner, d’un laboratoire embarqué et
d’une connexion de télé-médecine. Une équipe spécialisée est à son bord. Cette
équipe se compose d’un neurologue urgentiste, d’un technicien en radiologie et d’un
paramédical. Par UMTS, le STEMO est relié à un neuro-radiologue par téléphone.
Au centre d’orientation de Berlin, régi par le Département des Pompiers de Berlin,
un algorithme précédemment développé et validé pour la reconnaissance des AVC
a été employé pendant les appels d’urgence [11]. Si l’orienteur suspectait un AVC
dans les 4 heures suivant le début des symptômes ou lorsque le début des symptômes
était inconnu, l’alerte AVC était activée. Cela entraînait la mobilisation du STEMO
Figure 1. Le Mobile d’Urgence AVC (STEMO) devant la porte de Brandebourg à Berlin (Allemagne)
(par sbdsgn.de; avec l’aimable autorisation de MEYTEC GmbH, Werneuchen, Allemagne).
46
Un scanner dans l’ambulance ? Thrombolyse pré-hospitalière et autres opportunités
pendant les semaines STEMO et la mobilisation d’une ambulance ordinaire pendant les semaines témoins. Etant donné qu’il n’y avait qu’un seul STEMO dans le
secteur prédéfini de tournée à Berlin (comptant en gros 1 million d’habitants) et
que des alertes AVC simultanées avaient lieu, le STEMO n’a pas pu être mobilisé
pour tous les AVC pendant les semaines STEMO (n = 3213, avec documentation sur
46 semaines). En fait, 44 % de l’ensemble des cas pendant les semaines STEMO
n’ont pu être traités par l’équipe du STEMO pendant les semaines STEMO. Pendant
les semaines témoins, on a recensé 2969 alertes AVC documentées. Pour le critère
principal de l’étude, c’est-à-dire le délai entre l’alerte et le traitement, un gain de
25 minutes a été observé (STEMO : 51,8, IC 95 % 49,0–54,6 min vs Semaines
témoins : 76,3, IC 95 % 73,2–79,3 min). Dans les analyses corrigées, la mobilisation
du STEMO n’a pas augmenté le risque d’hémorragie intracérébrale secondaire (RC
0,42, IC 95 % 0,18–1,03) ou de mortalité (à 7 jours : 0,76, IC 95 % 0,31–1,82 ; à
90 jours : 1,02, IC 95 % 0,58–1,82). L’étude PHANTOM-S n’avait pas la puissance
requise pour détecter des effets sur le résultat fonctionnel [12].
Dans une sous-étude publiée par la suite, les effets de la thrombolyse dans les
60 minutes suivant le début des symptômes ont été évalués. La thrombolyse dite
«dans l’heure d’or» s’est produite près de 10 fois plus souvent après la mobilisation du STEMO, en comparaison avec les soins ordinaires (10,1 % vs 1,1 % de
l’ensemble des AVC ischémiques, p < 0,01 ; Figure 2). Parmi les patients recevant
le tPA, il y avait encore 6 fois plus de thrombolyses dans « l’heure d’or » après
mobilisation du STEMO qu’avec les soins ordinaires (31 % vs 4,9 % ; p < 0,01).
Si l’on compare l’ensemble des patients qui ont fait l’objet d’une thrombolyse dans
%
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Soins STEMO
Soins
classiques
0–60
61–120
121–180
Minutes
181–240
241–270
Figure 2. Proportion de patients en AVC ischémique recevant une thrombolyse dans différents
intervalles de temps. Noter la différence de presque 10 fois entre les soins STEMO et les soins
classiques dans la première heure (dite «heure d’or»). [19]
47
Martin Ebinger
« l’heure d’or » aux patients traités plus tardivement, il n’y avait pas de différence
statistiquement significative en termes d’hémorragie intracérébrale secondaire et de
mortalité à 7 jours ou 90 jours. Toutefois, les analyses corrigées de l’âge, du sexe, de
la fibrillation auriculaire et du NIHSS ont révélé un RC de 1,93 (IC 95 % 1,09–3,41)
pour le retour au domicile après mobilisation du STEMO [13]. Bien que ce ne soit
là que le résultat d’une analyse exploratoire utilisant un paramètre indirect (le retour
au domicile), il correspond bien à l’association solidement établie entre la précocité
du traitement et la qualité des résultats [4, 5, 7]. D’autres études, ayant la puissance
requise pour détecter des différences de résultats fonctionnels entre les groupes,
sont nécessaires pour démontrer les effets d’une thrombolyse pré-hospitalière dans 
« l’heure d’or » (et après) sur le résultat fonctionnel.
Triage
Le triage est une importante tâche pré-clinique, qui permet de s’assurer que les
patients reçoivent le traitement optimal tout en utilisant au mieux les ressources.
Habituellement, les patients sont orientés vers l’hôpital le plus proche. Dans l’idéal,
ils sont admis dans l’hôpital adéquat le plus proche. Dans le cas d’un AVC ischémique
aigu, l’hôpital adéquat est celui qui dispose d’une unité spécialisée dans l’AVC. Dans
le cas d’un AVC hémorragique, un hôpital doté d’un service de neurochirurgie serait
souhaitable et, de plus en plus, les patients présentant une oblitération des grosses
artères sont transférés dans des centres capables de réaliser une revascularisation
mécanique après le début d’un traitement IV par tPA.
Le concept de STEMO augmente le taux de reconnaissance des AVC, facilite
l’admission d’un patient donné dans l’hôpital adéquat et permet d’instaurer un
temps de traitement critique pendant le transport. Par exemple, les patients sous
anticoagulants oraux présentant une hémorragie intra-cérébrale peuvent faire l’objet
d’un diagnostic fiable dans le contexte pré-hospitalier et l’inversion de l’anti-coagulation peut démarrer avant l’arrivée à l’hôpital. Une réduction énergique de la
pression artérielle peut être obtenue pendant le transport. Les résultats de l’essai
INTERACT2 tendent à prouver qu’un traitement plus précoce procure là encore
le plus grand bénéfice dans les AVC hémorragiques [14]. Si l’angiographie par
TDM à bord du STEMO révèle une oblitération des grosses artères (p. ex. AIC ou
M1), le patient peut être amené au laboratoire de cathétérisation le plus proche pour
une revascularisation mécanique après la mise en œuvre d’un traitement par tPA.
Le Dr Matthias Wendt, l’un des neurologues urgentiste du STEMO, a récemment
conduit une étude formelle des effets de la mobilisation du STEMO sur les hospitalisations. Comparant les admissions après mobilisation du STEMO aux admissions
pendant les soins ordinaires, il a observé des différences significatives en faveur du
STEMO pour les admissions des victimes d’un AVC ischémique dans des hôpitaux
48
dotés d’unités AVC et les admissions des victimes d’un AVC hémorragique dans
des hôpitaux dotés d’un service de neurochirurgie, (Wendt et al., manuscrit soumis
à publication).
Une plate-forme de recherche pré-hospitalière
Le STEMO est plus qu’un outil pour accélérer la thrombolyse, avoir des aperçus sur
les effets de la thrombolyse dans «  l’heure d’or » ou améliorer le triage des patients.
C’est une plate-forme de recherche idéale. Plusieurs agents neuroprotecteurs n’ont
pas réussi jusqu’ici l’épreuve des essais cliniques. L’une des raisons à cela pourrait
être l’utilisation tardive d’agents potentiellement thérapeutiques par rapport à l’application réussie dans les études chez l’animal. Le STEMO pourrait offrir l’opportunité
d’une rencontre très précoce entre les victimes d’un AVC et les experts, permettant
le démarrage de traitements expérimentaux. Bien que son résultat soit neutre, l’essai
FAST-Mag du Pr Jeff Saver, de l’Université de Californie à Los Angeles (UCLA),
est un excellent exemple de la conduite d’un essai à grande échelle sur les neuroprotecteurs dans un contexte pré-hospitalier [15, 16]. L’utilisation d’ambulances
équipées d’un scanner peut accroître la puissance de telles études à l’avenir, en
sélectionnant les patients appropriés sur la base de critères d’imagerie. Outre l’essai
de nouveaux médicaments ou de nouvelles interventions, comme le refroidissement
précoce, le STEMO a déjà mis en évidence certains bio-marqueurs qui pourraient
être utiles ou non pour étayer le diagnostic d’AVC. Par exemple, Michal Rozanski,
un autre neurologue à bord du STEMO de Berlin, a récemment étudié la sensibilité
et la spécificité de la protéine acide fibrillaire gliale (PAFG) pour distinguer les AVC
ischémiques des hémorragies intra-cérébrales. Alors que les données préliminaires
suggéraient que la sensibilité était plutôt faible, la présence de taux de PAFG supérieurs à 0,29 ng/ml s’avère être un indicateur fiable d’un AVC hémorragique [17].
D’autre part, la copeptine, extrémité N-terminale de la vasopressine, ne s’est pas
révélée utile pour distinguer les AVC ischémiques des pseudo-AVC, des urgences
vasculaires et non-vasculaires ou des fenêtres temporelles précoces et tardives après
un AVC (Wendt, manuscrit soumis à publication).
Rapport coût/efficacité
Les nouvelles avancées ont toujours un certain prix, et il est plus que justifié de se
demander quels sont les coûts générés par les concepts de thrombolyse pré-hospitalière. Ces coûts doivent alors être pesés au regard des bénéfices attendus et réellement
obtenus. Jusqu’ici, les analyses coût/efficacité du concept STEMO se sont appuyées
sur des extrapolations. Néanmoins, les premières analyses ont été menées et elles
49
Martin Ebinger
suggèrent un incrément du ratio coût/efficacité (ICER) raisonnable pour chaque
année de vie (corrigée de la qualité, QALY) gagnée avec le STEMO. Ces analyses
ont été conduites en collaboration avec une équipe de recherche danoise d’Odense, et
publiées récemment par Dorte Gyrd-Hansen et al. [18]. En se basant sur la collecte de
tous les reçus disponibles, le coût annuel net du concept STEMO était de 963 954 €.
A partir des données d’essais randomisés contre placebo du tPA, les nombres de
sujets à traiter pour éviter une invalidité ont été utilisés pour calculer l’effet que
pourrait avoir la thrombolyse pré-hospitalière sur le résultat fonctionnel. Selon cette
approche, la plus haute fréquence des thrombolyses et la plus haute proportion de
patients traités précocement pourraient éviter 18 cas d’invalidité par an. Ces 18 cas
s’élèvent à 29,7 QALY gagnées, soit un ICER de 32 456 € par QALY. Que ce prix
à payer soit acceptable ou non, cela ne relève pas de la recherche médicale : cela
dépend de la volonté d’une société à financer la prévention des invalidités. Cette
décision politique dépend en outre de la disponibilité de contre-mesures alternatives
concurrentes, qui nécessitent également un financement. En général, cependant, les
ICER situés au-dessous de 50 000–100 000 $US (aux Etats-Unis) ou de 30 000 £
(au Royaume-Uni) semblent acceptables dans de nombreux pays occidentaux. Etant
donné que la seule analyse coût/efficacité, à ce jour, du concept de thrombolyse
pré-hospitalière repose sur des extrapolations (d’abord, du nombre d’invalidités
évitées, et ensuite, de l’équation de +1,77 QALY pour chaque invalidité évitée), il
est clair que d’autres études sont nécessaires pour constituer un terrain solide pour
les décideurs. Ces études devront tenir compte non seulement des effets de la thrombolyse pré-hospitalière, mais aussi de traitements tels que la réduction de la pression
artérielle en cas d’AVC hémorragique, comme l’a souligné le Pr Marie-Germaine
Bousser lors du Colloque de L’Institut Servier, AVC : nouveautés thérapeutiques, à
Paris (France), le 20 novembre 2014.
Conclusion
La thrombolyse pré-hospitalière dans les ambulances équipées d’un scanner est
faisable, sûre, réduit le délai entre l’alerte et le traitement, augmente le nombre
de thrombolyses et renforce les chances de thrombolyse dans « l’heure d’or ».
L’imagerie dans l’ambulance permet une hospitalisation “sur mesure” dans les différents établissements et un traitement d’urgence spécifique pendant le transport.
Le STEMO est une intéressante plate-forme de recherche “sur le front” qui, d’un
point de vue sociétal, est sans doute un sage investissement. Cela dit, le domaine
de la thrombolyse pré-hospitalière est en pleine évolution et d’autres études sont
nécessaires pour prouver le bénéfice en termes d’invalidités épargnées et de rentabilité. L’intégration des concepts de thrombolyse pré-hospitalière dans les soins
courants exige des recherches d’accompagnement pour répondre à ces questions
50
et pour identifier l’usage optimal d’ambulances spécialisées pour le traitement des
AVC. Dans le monde entier, les chercheurs préparent différents projets dans divers
contextes. Ainsi, à Paris (France), le Dr Guillaume Turc et le Pr Jean- Louis Mas ont
fait une demande de crédits pour lancer leur projet de thrombolyse pré-hospitalière,
appelé ASPHALT [Acute stroke: prehospital vs. inhospital intravenous thrombolyse
(AVC aigu : thrombolyse par administration intraveineuse, pré-hospitalière vs hospitalière)] – superbe acronyme pour ouvrir la route d’un meilleur traitement des AVC !
Références
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Martin Ebinger
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52
Vianney Gilard1, Sophie Curey1, Éléonore Tollard1, Olivier Langlois1,
François Proust2 (1Rouen, 2Strasbourg)
Introduction
Au cours des trois dernières décennies, les modalités du traitement endovasculaire
se sont largement imposées dans le domaine de la pathologie neurovasculaire [1].
Les premiers résultats de l’étude ISAT (International Study Aneurysm Trial) confirment le rôle prédominant des microspires endovasculaires dans le traitement des
anévrismes intracrâniens (IC) rompus [2, 3]. Différentes sociétés internationales ont
par la suite formulé des prises de position favorisant ainsi une discussion entre les
radiologues interventionnistes et les neurochirurgiens afin d’aboutir à une décision
thérapeutique [4-8]. La dernière publication de l’ISAT [9], portant sur le risque tardif d’hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) récidivante, confirme l’intérêt de ces
nouvelles stratégies avec un haut niveau de preuve. Ce changement dans la pratique
médicale conduit à d’importantes conséquences pour le neurochirurgien vasculaire,
mais également pour la neurochirurgie dans son ensemble.
Une meilleure compréhension de la place précise de la neurochirurgie vasculaire
dans le traitement des anévrismes IC est essentielle pour développer des stratégies
visant à préserver l’expertise chirurgicale dans nos services et à déterminer le cursus
de la formation. L’objectif de cet article est d’analyser les enseignements et les
limites de l’étude ISAT afin de préciser la place des clips microchirurgicaux dans le
traitement des anévrismes cérébraux.
Quels sont les enseignements
des études randomisées ?
Le traitement comparatif des anévrismes IC rompus a été analysé dans
quatre études randomisées [3, 9-11], ISAT constituant la principale étude internationale. L’objectif de toutes ces études a été de désigner la procédure la plus sûre
entre la mise en place de microspires endovasculaires et celle de clips micro‑
chirurgicaux.
53
Vianney Gilard, Sophie Curey, Éléonore Tollard, Olivier Langlois, François Proust
Dépendance et décès post-thérapeutiques
Après une phase pilote entre mai 1997 et avril 2002, la cohorte ISAT, publiée pour
la première fois en 2002 [2], a été composée de 2 143 patients en bon état général
lors de l’admission (94 % de grades 1 à 3 sur l’échelle WFNS), qui présentaient des
anévrismes rompus de petite taille dans la circulation antérieure (97,3 %), et qui
ont été randomisés dans un groupe endovasculaire (n = 1 073) et un groupe microchirurgical (n = 1 070). Cette étude, qui a recruté 2 500 patients, afin d’atteindre
une puissance statistique de 90 % à un niveau de signification de 0,01 % pour la
détection d’une amélioration de 25 % à un an, a été interrompue lors d’une analyse intermédiaire programmée. Les résultats définitifs ont montré une réduction
du risque relatif de dépendance ou de décès à un an de 23,9 % (p < 0,001) et une
réduction du risque absolu de 7,4 % après un traitement endovasculaire, par rapport
au clippage microchirurgical. Les décès à un an ont atteint respectivement 7 % et
7,9 % chez les patients des groupes endovasculaire et microchirurgical. Après un
suivi moyen de neuf ans de la cohorte ISAT [9], le taux de mortalité à cinq ans a été
significativement réduit dans la cohorte ayant reçu les microspires, et la proportion
de patients autonomes a été similaire dans les deux bras. Les derniers résultats de
l’étude ISAT portant sur le suivi à long terme (patients vivants à 10 ans), publiés
en 2014 [12], ont montré que la probabilité d’être encore en vie et en bon état
général (score sur l’Échelle de Rankin modifiée [modified Rankin Scale, mRS] 0 à
2), par rapport au décès ou à la dépendance, a été significativement supérieure pour
le groupe ayant reçu le traitement endovasculaire, comparativement au clippage
neurochirurgical.
Plus récemment, l’étude BRAT (Barrow Ruptured Aneurysm Trial), réalisée par
des experts en neurochirurgie vasculaire cérébrale, a comparé une exclusion par clip
(288 patients) à une embolisation par microspires (233 patients) [11]. Après un an,
une réduction du risque absolu de 10,7 % (p = 0,03) a été observée après occlusion
endovasculaire par rapport au clippage microchirurgical. À trois ans, cette réduction
du risque absolu a été réduite à 5,8 %, sans signification statistique.
La section vasculaire française du département de neurochirurgie vasculaire a
inclus 41 patients âgés de plus de 70 ans dans une étude randomisée comparant
les deux procédures indiquées. À six mois, le résultat n’a pas été significativement
différent entre les deux bras (p = 0,18), bien que la proportion de résultats favorables
ait été supérieure après la mise en place de microspires endovasculaires.
Ressaignement
L’objectif principal des différents traitements des anévrismes rompus vise à prévenir une HSA récidivante, entraînant un taux de mortalité connu de 57 % chez ces
patients [13].
54
L’étude ISAT a fourni un excellent éclairage sur les HSA récidivantes, en fractionnant leur survenue en trois périodes : avant le traitement, au cours de la première
année suivant le traitement et au-delà [3, 9]. Le risque relatif de ressaignement à
partir de l’anévrisme cible au cours de la première année a été de 1,15 (IC à 95 % :
0,75 à 1,75) après la mise en place de microspires endovasculaires par rapport au
clippage neurochirurgical. Ce résultat non significatif a pris en compte toutes les
HSA récidivantes avant et après l’exclusion procédurale.
Au cours de la période pré-interventionnelle, des HSA récidivantes sont survenues plus fréquemment dans le bras du clippage (17 dans le bras des microspires vs
28 dans le bras du clippage), sans signification statistique (risque relatif : 0,6 ; IC
95 % : 0,33–1,1]. Dans la mesure où les caractéristiques initiales des deux groupes
de traitement étaient appariées, la seule différence significative a été le délai entre
la randomisation et l’exclusion de l’anévrisme (1,1 jour pour les microspires vs
1,7 jour pour le clippage) [2]. Cette augmentation du taux de récidive des HSA
proportionnellement au délai avant l’exclusion a confirmé le risque majeur des
reprises de saignements (qui atteignent environ 2 à 4 % par jour) au cours des quatre
premières semaines suivant l’HSA initiale [14].
Après la procédure, le taux de ressaignement à un an a augmenté de manière significative dans le bras endovasculaire (test du χ2 de Pearson, p = 0,004) par rapport au
bras du clippage. Ce taux de ressaignement élevé peut être lié au taux d’occlusions
incomplètes après traitement endovasculaire, survenues chez 66 % des patients,
contre un taux d’occlusions complètes de 82 % après traitement neurochirurgical,
malgré seulement 49 % d’angiographies de contrôle pratiquées dans ce bras.
Au-delà d’un an, le ratio global des HSA récidivantes a diminué. Après un suivi à
long terme des séries de l’étude ISAT (minimum de six ans et maximum de 14 ans),
17 patients ont présenté un ressaignement dans le bras endovasculaire par rapport à
sept dans le bras du clippage, c’est-à-dire une incidence respective de 0,21 %/an et
de 0,09 %/an [9].
Après un suivi de 10 ans, le risque cumulé de ressaignement à partir de l’anévrisme
cible (anévrisme rompu initial) a été de 0,0216 pour les patients traités par des
microspires endovasculaires et de 0,0064 pour ceux ayant bénéficié d’un clippage
neurochirurgical [12].
L’étude BRAT n’a pas recherché les récidives d’hémorragie au cours de la première année suivant le traitement de l’anévrisme, mais aucune récidive d’HSA n’a
été observée au cours de la deuxième ou de la troisième année dans les deux groupes
de traitement [11].
Autres résultats de l’étude ISAT
Depuis 2005, les résultats des objectifs secondaires ont été rapportés pour
les cohortes ISAT, notamment les résultats cognitifs, le sous-groupe de sujets
55
âgés, les coûts et enfin l’extrapolation d’une stratégie globale pour les deux
traitements.
L’analyse neuropsychologique a porté sur le sous-groupe N-ISAT issu des populations ISAT de huit centres britanniques participant à ce protocole d’évaluation [15].
Ce sous-groupe a été représentatif des principales cohortes ISAT [16]. Les résultats
ont confirmé l’existence commune d’une altération cognitive chez 32,1  % des patients
présentant des résultats favorables (échelle modifiée de Rankin : 0–2). En effet, une
réduction du risque relatif d’altération cognitive à un an de 31 % (p < 0,005) et une
réduction du risque absolu de 12 % ont été observées après traitement endovasculaire comparativement au clippage microchirurgical. En outre, un plus grand nombre
de domaines cognitifs a été altéré dans le groupe neurochirurgical par rapport au
groupe endovasculaire, principalement dans les domaines suivants : mémoire verbale, vitesse de traitement et aptitudes exécutives. Cette étude, qui a inclus des tests
neuropsychologiques validés, a été la plus importante jamais effectuée comprenant
une évaluation cognitive complète, contrairement à la sélection abrégée classique
pratiquée dans les études randomisées.
L’analyse du sous-groupe des patients âgés de plus de 70 ans a suggéré de façon
surprenante que l’avantage était moins élevé avec les microspires qu’avec le clippage [3]. Cette question est pertinente pour plusieurs raisons : l’allongement de
l’espérance de vie entraîne l’inclusion d’un nombre significatif de patients âgés
présentant une HSA, l’incidence de l’HSA augmente avec l’âge [17], un traitement curatif a été bénéfique dans cette tranche d’âge par rapport à un traitement
conservateur, malgré un risque majeur de résultats défavorables [18]. Néanmoins,
le sous-groupe n’a pas été préspécifié dans le protocole ISAT, un sous-groupe de
278 patients randomisés âgés de plus de 65 ans a été l’objet d’une deuxième analyse
secondaire [19]. Aucune différence n’a été observée en termes de taux d’autonomie fonctionnelle entre le bras endovasculaire (60,1 %) et le bras neurochirurgical
(56,1 %). Toutefois, les patients âgés présentant un anévrisme de l’artère cérébrale
moyenne (ACM) et ayant bénéficié d’un clippage neurochirurgical ont montré une
autonomie fonctionnelle significativement meilleure à un an que les patients ayant
reçu des microspires. Pour les autres localisations, un test du χ² (artère cérébrale
antérieure et artère communicante antérieure, p = 0,7 ; artère carotide interne [ACI]
et artère communicante postérieure, p = 0,06) n’a pas mis en évidence de différence
significative au niveau de l’autonomie fonctionnelle entre les deux bras. De plus, en
ajoutant les patients présentant une occlusion de l’artère initiale, une migration des
microspires et des problèmes thrombo-emboliques, le taux d’événements thromboemboliques a augmenté de manière significative après traitement endovasculaire
(p = 0,01), bien qu’un taux inférieur de cas d’épilepsie et de pneumonie ait été
observé. Ces résultats suggèrent que le clippage neurochirurgical devrait être le traitement privilégié pour les patients âgés présentant un anévrisme rompu de l’artère
56
cérébrale moyenne. Cependant, ces résultats ne peuvent pas être considérés comme
provenant d’une étude randomisée valide, car le sous-groupe n’était pas initialement
spécifié. C’est la raison pour laquelle un groupe de collaboration français a mis
en œuvre une étude randomisée (www.clinicaltrial.gouv) comparant des traitements
endovasculaire et neurochirurgical chez des patients âgés (≥ 70 ans) présentant des
anévrismes rompus [20].
En ce qui concerne le coût du traitement, aucune différence significative à
12 mois n’a été observée entre les deux bras en Australie [21], au Canada [22] ou au
Royaume-Uni [23]. Ces trois pays, sur la base des données de leurs patients enrôlés
dans l’étude ISAT, ont fait état des mêmes observations : les patients ayant reçu
des microspires ont généré des coûts supérieurs pour ce qui concerne les dépenses
médicales, mais celles-ci ont été compensées par la réduction des coûts liés à la
durée du séjour de la première procédure. Des observations similaires ont déjà été
effectuées à la suite d’études rétrospectives [24, 25]. Par conséquent, un changement
de paradigme du clippage neurochirurgical vers la mise en place de microspires
endovasculaires ne modifie pas les coûts du traitement.
En résumé, l’étude ISAT s’est avérée être bien faite et puissante sur le plan statistique. Sa large population randomisée a fourni un certain nombre de résultats
robustes permettant de proposer des recommandations pour la prise en charge de
certains types d’anévrismes rompus. Ces différentes publications confirment le rôle
essentiel du traitement endovasculaire dans la prise en charge des anévrismes cérébraux rompus. Il apparaît clairement qu’il doit être proposé en première intention,
aux patients et à leurs proches, une mise en place précoce de microspires, lorsque le
sac anévrismal peut encore être traité par les deux procédures.
En résumé
Au cours des 20 dernières années, des études randomisées ont confirmé que les
microspires endovasculaires constituaient une procédure de référence pour le traitement des anévrismes, dans la mesure où cette modalité diminue de manière significative le risque de morbidité et de mortalité par rapport au clippage microchirurgical.
De plus, le risque de ressaignement à partir de l’anévrisme cible après 10 ans de
suivi reste faible, et n’a pas été responsable d’une augmentation de la morbidité. La
recommandation, formulée par une équipe multidisciplinaire composée de neuroradiologues interventionnels et de neurochirurgiens, consistait à proposer en première
intention la mise en place de microspires endovasculaires lorsque le sac anévrismal
pouvait être traité par les deux procédures [8]. L’impact mondial de l’étude ISAT
sur la prise en charge des anévrismes IC explique la prédominance actuelle (47 à
81 %) des microspires endovasculaires [26-29]. La nouvelle génération de médecins
en Europe et en Amérique du Nord est donc moins familière de la prise en charge
chirurgicale de ces lésions.
57
Néanmoins, après un suivi de 5 et 10 ans, aucune différence significative n’a été
observée au niveau du taux de survivants autonomes entre le groupe endovasculaire
(82 %) et le groupe de neurochirurgie (81 %). Malgré les prédictions alarmistes
annonçant la disparition du clippage, censé être remplacé en 2014 par les microspires
endovasculaires pour tous les anévrismes IC [30], en 2014 l’exclusion microchirurgicale reste une modalité thérapeutique appropriée largement proposée à travers le
monde [31], et elle est toujours considérée comme faisant partie intégrante de l’arsenal thérapeutique des anévrismes IC, permettant ainsi de proposer une procédure
adaptée à chaque patient. La prise en charge future des anévrismes IC nécessite le
développement d’un programme de formation.
Avancées dans l’exclusion microchirurgicale
Depuis le travail neurochirurgical fondamental décrivant le lambeau ptérional
fronto-temporal permettant une approche de la partie antérieure du polygone de
Willis [32], la procédure microchirurgicale s’est enrichie du concept d’approche
mini-invasive et de la surveillance peropératoire par vidéo-angiographie au vert
d’indocyanine (ICG). En outre, les procédures de revascularisation cérébrale doivent
être intégrées à la prise en charge des anévrismes IC complexes comme étant une
technique protectrice et préventive des complications ischémiques.
Craniotomie mini-invasive
La craniotomie mini-invasive est une réponse de moyen terme entre un accès par cathéter fémoral et la craniotomie. Le concept de craniotomie en trou de serrure, décrit
par Pernansky et coll. [33], peut s’adapter aux anévrismes IC. Plusieurs options de
craniotomie (mini-ptérionale, latérale supra-orbitaire et orbito-ptérionale) ont favorisé le développement de l’approche supra-orbitaire sous-frontale [34]. L’approche
supra-orbitaire est suffisante pour exposer les anévrismes de l’artère communicante
antérieure, de l’artère carotide interne et de l’artère cérébrale moyenne ne présentant
que peu ou pas de rétraction [35]. La difficulté a été d’obtenir une exposition adéquate des anévrismes IC. Naturellement, cette craniotomie réduite reste indiquée en
l’absence d’hypertension intracrânienne. Après une dissection limitée de la scissure
latérale de Sylvius, facilitée par un coton, une chirurgie exovasculaire douce sous
grossissement optique permet une incision par clivage de l’anévrisme. Outre cette
approche supra-sourcilière, l’approche transcaverneuse transzygomatique prétemporale a été présentée par Krisht et coll. [36] chez 50 patients atteints d’anévrismes
basilaires complexes. Leurs résultats ont été impressionnants, estimant le traitement
microchirurgical comme étant dépourvu de mortalité liée à la procédure et conduisant à un pourcentage de 92 % de patients présentant un score de 0–2 sur l’échelle
58
de Rankin modifiée à 6 mois. La dissection du sac nécessite de grandes compétences
techniques pour ajouter plusieurs mesures, notamment la résection de la circonvolution orbitaire interne, une craniotomie étendue, une dissection interhémisphérique
et le contrôle des déchirures du collet de l’anévrisme par la technique du clippage
avec coton (cotton-clipping) [37]. En ce qui concerne les techniques de clippage,
les procédures ont évolué. Un nouveau concept de clip, basé sur un mécanisme
d’ouverture inversé, permet une ouverture plus large des mâchoires du clip et une
meilleure vision chirurgicale [38). L’utilisation d’un clip fenêtré peut s’avérer plus
sûre dans la mesure où elle minimise la rétraction de la microvascularisation avant
le clippage [39].
Vidéo-angiographie peropératoire
La surveillance peropératoire concerne le vaisseau parent, mais également la microcirculation. Une angiographie numérique peropératoire constitue la méthode de
choix pour les diagnostics peropératoires de perméabilité vasculaire ou d’occlusion
anévrismale, mais il n’est pas réaliste de proposer cette technique à tous les patients
sans effectuer une sélection. Ce procédé ne peut pas devenir une méthode standard
en raison de son coût élevé, de sa durée, de la nécessité d’un soutien logistique
important et de son caractère invasif comportant un risque de complications (0,4 à
2,6 %) [40, 41]. Pour toutes ces raisons, la vidéo-angiographie microscopique au
vert d’indocyanine est devenue un examen peropératoire de routine. La vidéo-angiographie au vert d’indocyanine apporte des informations sur la perméabilité du
vaisseau parent et l’existence de résidus anévrismaux. Raabe et coll. [42] ont montré
que la sensibilité de la vidéo-angiographie était de 100 % et sa spécificité de 95 %
pour le diagnostic d’une sténose de l’artère parent. En outre, cet examen apporte
des informations sur les artères perforantes à l’interieur des champs opératoires et
contribue à vérifier leur perméabilité [43]. Enfin, elle a été utilisée pour contrôler
la perméabilité d’un pontage extracrânien-intracrânien [44]. Cette procédure de
contrôle peropératoire est facile à mettre en œuvre, ne prenant en moyenne que
deux minutes, et permet une évaluation sûre du résultat post-clippage. Le Doppler
microvasculaire peropératoire est une technique fiable permettant d’analyser
la vitesse et la turbulence du débit sanguin au cours de la mise en place du clip
[45-47]. La débitmétrie Doppler, efficace grâce à sa rapidité et à son faible coût,
permet immédiatement de reposer un clip en moins de deux minutes. Une analyse
de contraste à granularité laser (laser speckle) permet d’évaluer immédiatement le
débit sanguin cortical relatif [48, 49]. Ces procédures d’évaluation sont encore en
développement. Enfin, un enregistrement électrophysiologique dans le territoire de
l’artère cérébrale moyenne permet de vérifier la microperfusion corticale et l’absence
de conséquences ischémiques, son efficacité apparaissant essentiellement dans les
59
clippages temporaires [50, 51]. Toutes ces procédures peropératoires doivent être
considérées comme complémentaires, et non pas concurrentes [52].
Procédures de revascularisation cérébrale
Ces procédures doivent évoluer vers une protection conceptuelle contre l’ischémie
au cours de la prise en charge d’anévrismes IC complexes. Le pontage chirurgical
a évolué du pontage extracrânien-intracrânien (EC-IC) vers le pontage intracrânien-intracrânien (IC-IC). Depuis le pontage entre l’artère temporale superficielle
et l’artère cérébrale moyenne [32], il s’est développé une deuxième génération de
pontage qui utilise des greffons d’interposition veineux ou artériels en réponse aux
limitations de flux. Une troisième génération de pontage est entièrement intracrânienne, et utilise d’autres artères intracrâniennes sans mettre à contribution des
artères donneuses extracrâniennes. La procédure de revascularisation cérébrale
actuellement développée pour l’anévrisme géant ou les tumeurs de la base du crâne
repose sur la technique ELANA afin d’éviter un clampage temporaire [53-57].
Indication actuelle du clippage
L’indication du clippage doit être envisagée dans le cadre de la collaboration d’une
équipe neurovasculaire, proposant un équilibre des compétences dans les procédures
endovasculaires et microchirurgicales. Pour chaque patient, le traitement doit être
discuté afin de proposer les modalités optimales adaptées à chaque anévrisme, mais
les résultats de l’étude ISAT et les habitudes européennes actuelles ont privilégié
les microspires endovasculaires lorsque l’efficacité des deux procédures semble
équivalente. Dans ces conditions, le clippage microchirurgical est réservé à l’hypertension intracrânienne liée à un hématome intraparenchymateux anévrismal, à des
anévrismes complexes, à une dysplasie des bifurcations artérielles, à des anévrismes
traités par microspires avec recanalisation ainsi qu’à des anévrismes de grande taille
voire géants.
Néanmoins, l’association de critères morphologiques et de certaines caractéristiques des patients peut contribuer à la prise de décision. Les critères morphologiques
concernent l’approche vasculaire et les caractéristiques de l’anévrisme. L’approche
vasculaire peut être problématique en cas d’athérosclérose ou de vaisseaux tortueux
ajoutant une difficulté d’accès au sac anévrismal. Les caractéristiques de l’anévrisme
peuvent conduire à privilégier l’approche endovasculaire ou microchirurgicale en
fonction de la taille du collet ou de la projection contre le fond microvasculaire
[58]. Les caractéristiques des patients sont également déterminées par l’âge et les
comorbidités. Intuitivement, les microspires endovasculaires devraient préserver
les fonctions cognitives dans le segment souche artériel et les artères perforantes,
60
notamment l’artère communicante antérieure ou l’artère basilaire. Le clippage
pourrait être plus adapté aux anévrismes à base large de l’artère cérébrale moyenne.
Enfin, les patients de moins de 40 ans devraient toujours être pris en charge par
craniotomie et clippage.
La préservation de l’excellence et le développement de ces stratégies complexes
imposent un effort significatif au niveau de la formation des médecins et du personnel
paramédical. La section cérébrovasculaire des principales sociétés de neurochirurgie
doit mettre en valeur plusieurs approches de formation, notamment la simulation,
le partage des compétences, les réseaux de formation internationaux et l’élaboration d’un programme de formation commun avec nos confrères neuroradiologues
interventionnels.
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64
Isabelle Crassard (Paris)
La thrombose veineuse cérébrale a longtemps été considérée comme une pathologie rare, de cause souvent infectieuse, de diagnostic très difficile (souvent porté à
l’autopsie) et de pronostic extrêmement sombre. Cette perception a beaucoup évolué
ces dernières années avec le développement des techniques de neuroradiologie et
l’amélioration de la prise en charge thérapeutique.
Bref rappel sur les thromboses veineuses cérébrales
Données épidémiologiques
La thrombose veineuse cérébrale atteint des personnes de tous âges, du nouveauné au vieillard, avec une moyenne d’environ 39 ans dans les grandes séries. Son
sex ratio est de 2 à 3 femmes pour un homme avec un pic d’incidence chez la femme
jeune en raison de facteurs de risque comme la contraception œstroprogestative et
la grossesse.
Son incidence a récemment été évaluée aux Pays-Bas à 1,32 pour 100 000 personnes/an, soit un taux similaire à celui de la méningite bactérienne. [1] Elle est par
conséquent beaucoup plus fréquente que ne l’affirmaient les données classiques.
En témoignent également les grandes séries récentes pour l’hôpital Lariboisière
(inclusion de 450 patients) et la grande étude International Study on Cerebral
Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT) (inclusion de 624 cas dans 89 centres
et 21 pays). Sa fréquence reste probablement sous-estimée, notamment pour les
formes sans AVC.
La thrombose
Siège et étendue variables
La thrombose veineuse cérébrale présente des particularités vis-à-vis de la pathologie artérielle. Son siège et son étendue sont très variables. Dans les séries ISCVT
(n = 624) et Lariboisière (n = 450), l’atteinte concerne fréquemment les sinus
latéraux (73 %) et le sinus sagittal supérieur (62–65 %), plus rarement les veines
corticales (17–21 %), le système veineux profond (7–11 %) et, exceptionnellement,
le sinus caverneux (2 %).
65
Isabelle Crassard
Il est très fréquent (plus de la moitié des cas) que plusieurs sinus et/ou veines
soient thrombosé(e)s.
Enfin, en raison de la minceur de leurs parois, les veines corticales peuvent se
dilater en cas de thrombose, ce qui entraine fréquemment une inversion de flux et le
développement d’une circulation collatérale.
Causes et facteurs favorisants
Les thromboses veineuses cérébrales peuvent survenir dans de nombreuses pathologies. Dans la série de Lariboisière, les causes peuvent être locales (traumatismes,
malformations vasculaires, tumeurs… [9 %]), infectieuses (infections de voisinage
ou générales telles que septicémie ou méningite [6,5 %]), liées à des maladies
générales (lupus érythémateux systémique, maladie de Behcet, thrombophilies
congénitales, coagulopathies, cancers, hémopathies, médicaments… [42 %]) et
gynéco-obstétricales (grossesse, post-partum, contraception orale [22,5 %]).
Plusieurs causes ou facteurs favorisants peuvent être associés et un bilan complet
est donc nécessaire. Malgré cela, aucun facteur favorisant n’est retrouvé dans 15 à
20 % des cas.
Polymorphisme clinique et évolutif
Les thromboses veineuses cérébrales se caractérisent par leur polymorphisme clinique et évolutif. Contrairement aux infarctus artériels, le mode d’installation est le
plus souvent variable, sur quelques jours, et débute par une céphalée, présente dans
90 % des cas et pouvant s’associer à un œdème papillaire en cas d’hypertension
intracrânienne. Plusieurs grandes présentations cliniques émergent : syndrome focal
dans 50 à 80 % des cas, hypertension intracrânienne isolée dans 10 à 40 %, encéphalopathie subaiguë dans 10 à 20 %. Une atteinte du sinus caverneux va donner des
signes locaux neuro-ophtalmologiques.
Les formes inhabituelles représentent 15 à 20 % des présentations cliniques de
thromboses veineuses cérébrales avec, par exemple, des signes neurologiques transitoires ou des céphalées isolées.
Diagnostic
Les thromboses veineuses cérébrales étant caractérisées par la diversité de leur étiologie et de leurs présentations cliniques, associant de façon variable céphalée, déficit
focal, crise d’épilepsie, trouble de la conscience, leur diagnostic repose sur les techniques de neuroradiologie, en particulier l’IRM cérébrale associée à l’angio-IRM.
L’IRM cérébrale montre des modifications de signal du sinus thrombosé. Celui-ci
n’est pas visualisé sur les séquences d’AngioRM (cf. figure 1).
Des lésions du parenchyme (œdème diffus, œdème localisé, lésions hémorragiques plus ou moins importantes) sont présentes dans 40 à 50 % des cas. Elles
66
sont le plus souvent aspécifiques, rarement évocatrices et l’imagerie du parenchyme
apporte surtout une aide au diagnostic différentiel. En revanche, des lésions comme
l’atteinte bithalamique en cas de thrombose du système veineux profond et les petites
Figure 1. Thrombose du sinus sagittal supérieur.
Hypersignal du thrombus en séquence T1 (A) et T2 (B) ; hyposignal en séquence T2* (C) ; non
visualisation du sinus sur l’Angio-RM (D).
67
Isabelle Crassard
hémorragies juxtacorticales, souvent bilatérales, sont très évocatrices de thrombose
veineuse cérébrale.
Pronostic à 6 mois
Dans les séries Lariboisière et ISCVT, à 6 mois, une guérison complète est observée
dans 75 et 46 % des cas respectivement, des séquelles mineures dans 16 et 40 %, des
séquelles sévères dans 6 et 7 % et un décès dans 3 et 7 % des cas.
Le pronostic fonctionnel apparaît donc bon chez la majorité des patients et le taux
de décès est beaucoup moins élevé que ne l’affirmaient les données classiques. Le
décès est principalement causé par l’engagement consécutif à une lésion cérébrale
importante, par une complication comme l’état de mal ou l’embolie pulmonaire, ou
par la cause sous-jacente comme un cancer, une hémopathie ou une infection grave.
L’évolution à la phase aiguë est extrêmement variable et imprévisible. Un quart des
patients s’aggravait à la phase aiguë dans la série ISCVT. Il importe donc d’évoquer
le diagnostic de thrombose veineuse cérébrale de façon à mettre en route le traitement en urgence en cas de confirmation.
La prise en charge thérapeutique
de la thrombose veineuse cérébrale
Nous disposons à présent de recommandations européennes, publiées en 2010, et
nord-américaines, publiées en 2011. [2, 3] Le traitement repose sur trois piliers :
le traitement antithrombotique par l’héparine, le traitement symptomatique (céphalées, hypertension intracrânienne et épilepsie) et le traitement étiologique si besoin
(infections, maladies générales).
Le traitement antithrombotique
Place de l’héparine
Le traitement de la thrombose veineuse cérébrale par héparine a été longtemps
controversé en raison des craintes suscitées par l’existence de formes hémorragiques.
Depuis, des séries prospectives et rétroprospectives et deux études randomisées ont
clairement établi que ces patients doivent pouvoir bénéficier d’un traitement par
héparine.
L’étude Einhäupl publiée en 1991 a évalué l’anticoagulation par héparine intraveineuse pour le traitement de la thrombose veineuse cérébrale aseptique dans un
essai randomisé, contrôlé, en double aveugle, incluant 20 patients (10 héparine,
10 placebo). Il a été arrêté prématurément. Après trois mois, huit des patients traités par héparine avaient complètement récupéré et deux présentaient des déficits
neurologiques résiduels légers. Dans le groupe placebo, un patient seulement était
68
complètement rétabli, six avaient des déficits neurologiques et trois étaient décédés
(p < 0,01). Une étude rétrospective supplémentaire a été menée chez des patients
atteints de thrombose veineuse cérébrale avec hémorragie intracrânienne. Le taux de
décès chez les patients traités par héparine a été de 15 % contre 69 % chez ceux qui
n’avaient pas eu le traitement. [4]
L’autre essai multicentrique, contrôlé contre placebo, en double aveugle, publié en
1999, a été mené par le Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group. Il incluait
59 patients qui ont reçu soit une héparine de bas poids moléculaire (HBPM), soit un
placebo pendant 3 semaines. Le traitement par HBPM a été suivi d’une anticoagulation orale pendant 3 mois.
Vingt-quatre pour cent des patients du groupe HBPM ont eu une évolution défavorable définie comme la mort ou un indice de Barthel inférieur à 15 (différence de
risque : –4 % ; IC 95 % : –25–17 % ; NS). Après 12 semaines, 13 % des patients
du groupe HBPM et 21 % du groupe placebo avaient eu une évolution défavorable
définie comme la mort ou un score de handicap d’Oxford supérieur ou égal à 3
(différence de risque : –7 % ; IC 95 % ; –26–12 % ; NS). Il ne s’est pas produit de
nouvelles hémorragies cérébrales symptomatiques. [5]
La méta-analyse des études évaluant l’héparine dans la thrombose veineuse cérébrale montre une réduction de 14 % du risque de décès (IC 95 % : –6–36 %) et de
16 % du risque de décès ou de handicap (IC 95 % : –6–37 %).
En conséquence, les recommandations proposent de traiter les patients atteints de
thrombose veineuse cérébrale par héparine, héparine non fractionnée ou HBPM.
[2, 3]
Comparaison de l’héparine non fractionnée et des HBPM
Une petite étude randomisée a comparé l’HBPM (n = 34) et l’héparine non fractionnée (HNF, n = 32) dans le traitement de la thrombose veineuse cérébrale. Le
taux de décès a été de 19 % dans le groupe HNF contre 0 % dans le groupe HBPM.
La récupération à trois mois a été plus importante dans le groupe HBPM (88 % vs
62,5 % ) et le taux d’hémorragies sévères a été de 9,5 % dans le groupe HNF contre
0 % dans le groupe HBPM. [6]
Malgré certaines faiblesses de l’étude, ces résultats apparaissent donc en faveur
des HBPM.
Dans la série ISCVT, 302 patients ont été mis sous HNF et 119 sous HBPM.
La récupération a été meilleure chez les patients traités par HBPM et les taux de
décès et de nouvelles hémorragies intracrâniennes tendaient à être plus importants
chez les patients sous HNF (cf. tableau 1). [7]
Les données disponibles incitent donc à préférer un traitement par HBPM en
l’absence de contre-indication majeure (insuffisance rénale ou indication à un traitement chirurgical rapide).
69
Isabelle Crassard
Tableau 1. Comparaison de l’effet des HNF et HBPM dans le traitement de la thrombose veineuse
cérébrale, données ISCVT [7]
HNF
(n = 302)
HBPM
(n = 119)
OR
Récupération
(mRS à–2) à 6 mois
84 %
92 %
2,4
(IC 95 % 1,0–5,7) p = 0,04
Récupération complète
(mRS 0–1)
78 %
78 %
0,94
(IC 0,55–1,9) p = 0,94
Décès
8 %
6 %
0,81
(IC 0,29–2,3) p = 0,70
Nouvelle
Hémorragie IC
16 %
10 %
0,29
(IC 95 % 0,07–1,3) p = 0,10
HBPM : héparines de bas poids moléculaire ; HNF : héparine non fractionnée ; IC : intracrânienne ;
OR : odds ratio.
Antivitamine K et nouveaux anticoagulants oraux en relai de l’héparine
Le traitement par héparine est suivi d’un relai par antivitamine K (AVK) dès que
la situation clinique est stabilisée. La durée du traitement est fonction de la cause
sous-jacente. En l’absence de facteur nécessitant un traitement anticoagulant au long
cours, elle est de 6 à 12 mois.
La place des nouveaux anticoagulants oraux n’est toujours pas définie et les
données de la littérature se limitent à la description de quelques cas : deux patients
traités par dabigatran [8] et comparaison de 7 patients traités par rivaroxaban contre
9 patients traités par AVK [9]. Dans tous les cas, l’évolution clinique a été bonne,
mais les données disponibles restent trop rares.
Les traitements symptomatiques
Traitement des céphalées
Les céphalées peuvent être sévères dans les thromboses veineuses cérébrales. Elles
s’améliorent le plus souvent après quelques jours de traitement par héparine. Les
antalgiques simples sont donc habituellement suffisants et il est très rare d’avoir
besoin de recourir aux morphiniques.
Dans le cas particulier de l’hypertension intracrânienne isolée, une ponction lombaire avec soustraction de LCR associée à la prescription d’acétazolamide avant la
mise sous héparine entraîne habituellement une amélioration des céphalées et un
contrôle suffisant de la fonction visuelle.
70
Traitement des crises épileptiques
Le traitement anticomitial est systématique en cas de crises épileptiques avérées.
Le choix thérapeutique doit prendre en compte le risque d’interactions médicamenteuses avec l’AVK. Il y a un consensus pour l’arrêt du traitement après un an en
l’absence de nouvelle crise associée à un EEG normal.
Le traitement étiologique
Le traitement étiologique est adapté à la cause sous-jacente lorsque cela est possible.
Il est particulièrement important dans les formes septiques nécessitant une antibiothérapie adaptée à la porte d’entrée, parfois associée à un traitement chirurgical.
De même, un traitement spécifique sera nécessaire au cours de certaines maladies
générales associées, cancer, hémopathies ou maladies systémiques par exemple.
Prise en charge des formes graves
La prise en charge décrite ci-avant est suffisante dans 90 % des cas. Il subsiste
toutefois 10 % de formes graves dont la prise en charge est beaucoup plus difficile.
La gravité de ces formes peut être liée à leur étiologie, par exemple une maladie
hématologique grave ou une anémie sévère par saignements chroniques.
Les thromboses veineuses cérébrales peuvent également prendre d’emblée des
formes neurologiques graves ou s’aggraver secondairement avec un état de mal
épileptique, une embolie pulmonaire…
Traitement chirurgical
Ce traitement peut être proposé chez des patients présentant à la phase aiguë des
risques d’engagement cérébral dus soit à une importante lésion du parenchyme
cérébral, soit à un œdème cérébral malin.
La décompression chirurgicale a été évaluée dans une étude rétrospective incluant
12 patients. Les formes malignes de thrombose veineuse cérébrale étaient définies
comme suit : 1) présence de lésions corticales supratentorielles, 2) signes d’engagement clinique (altération de la conscience et dilatation pupillaire) et/ou radiologique,
3) d’emblée ou après aggravation malgré traitement par héparine.
Lors de l’aggravation maligne, tous les patients, sauf un, présentaient des lésions
hémorragiques ; la déviation médiane du septum pellucidum était de 12 mm, cinq
patients (dont trois ayant été opérés) présentaient une mydriase unilatérale et quatre
(dont deux ayant été opérés) une mydriase bilatérale. Huit patients ont subi une
décompression chirurgicale, externe (n = 4), externe et interne (n = 3) ou interne
(n = 1). Les quatre patients n’ayant pas bénéficié de la décompression chirurgicale
sont décédés dans les cinq jours suivant le diagnostic. Un patient opéré est décédé
71
Isabelle Crassard
d’une embolie pulmonaire. Les sept autres ont survécu avec une bonne récupération
à 23,1 mois en médiane. [10]
Dans une étude incluant 69 patients (dont 31 cas de la littérature), une hémicraniectomie décompressive a été effectuée chez 45 patients, une évacuation d’hématome chez 7 et les deux chez 17. Au dernier suivi (médiane, 12 mois), 37 % avaient
un score de 0 à 1 à la modified Rankin Scale (mRS) et 56,5 % avaient un score mRS
de 0 à 2, ce qui est un très bon résultat fonctionnel chez des patients initialement
dans un état clinique gravissime. À cette date, 5,8 % étaient vivants avec un score de
4 à 5 et 15,9 % étaient décédés. Trois des neuf patients avec pupilles fixes bilatérales
avaient complètement récupéré. [11]
La décompression chirurgicale apparaît ainsi pouvoir sauver des vies avec de bons
résultats fonctionnels dans les thromboses veineuses cérébrales malignes.
Thrombolyse endovasculaire
L’utilisation des fibrinolytiques a été proposée dès 1971. Une méta-analyse publiée
en 2003 a inclus 72 études, dont aucun essai contrôlé, pour un total de 169 patients.
Les patients avaient été traités par urokinase (n = 127) ou activateur tissulaire
du plasminogène (rt-PA, n = 37). Une thrombectomie avait été associée chez
16 patients. Leur état clinique était grave (coma : 28 %, encéphalopathie : 52 %,
syndrome focal : 7 %, hypertension intracrânienne : 13 %). Trente-trois pour cent
avaient une hémorragie à l’imagerie initiale et 31 % une atteinte du système veineux
profond. Le pourcentage de patients décédés n’a été que de 6 % seulement et une
bonne récupération clinique a été constatée dans 58 % des cas. [12]
Une nouvelle méta-analyse publiée en 2010 a inclus 15 études rétrospectives
et prospectives de 5 à 20 patients chacune, pour un total de 156 patients dont
30 % présentaient une hémorragie à l’imagerie initiale. Ils ont été traités par urokinase
dans 71 % des cas et par rt-PA dans 29 %. Les auteurs se sont plus particulièrement
intéressés aux complications du traitement : hémorragies sévères (9,8 %), nouvelle
hémorragie intracrânienne symptomatique (7,6 %), décès (9,2 %) dont la moitié liée
à une nouvelle hémorragie. [13]
La place de ce traitement reste donc toujours à évaluer ; il reste réservé aux patients
qui s’aggravent ou comateux malgré le meilleur traitement médical. Une étude randomisée est en cours, l’étude TO-ACT, dont les résultats devraient être disponibles
en 2018. [14]
Conclusion
La thrombose veineuse cérébrale est une maladie rare, mais son pronostic est bien
meilleur que celui des infarctus artériels. Elle a de nombreuses causes possibles et
72
une clinique peu spécifique. Le diagnostic doit être très souvent évoqué. Le traitement doit être débuté dès confirmation du diagnostic par l’imagerie. La prise en
charge repose essentiellement sur l’héparine, même en cas d’hémorragie, associée
aux mesures symptomatiques et étiologiques si nécessaire. Des traitements plus
agressifs, comme la chirurgie décompressive, peuvent être proposés en cas d’œdème
malin. Le traitement endovasculaire peut parfois être discuté mais sa place reste à
évaluer.
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73
Philippe Marque (Toulouse)
Cette présentation portera essentiellement sur le volet moteur de la réhabilitation
post-AVC et plus particulièrement sur l’hémiplégie qui est la manifestation la plus
habituelle dans cette situation.
EFFICACITE DE LA REEDUCATION APRES AVC
Une méta-analyse récente [1] a compilé les essais contrôlés randomisés portant sur
la rééducation motrice en post-AVC. Les études sélectionnées incluaient un total de
25 373 patients.
En premier lieu, cette méta-analyse montrait que la qualité des essais s’est améliorée au cours du temps avec un score médian de PEDro (échelle en 11 items utilisée
pour évaluer la validité interne d’un essai) qui est passé de 4 avant 2004 à 6 pour les
essais publiés après cette date.
En second lieu, il en ressort qu’aucun effet indésirable associé à la rééducation
motrice en post-AVC n’a été signalé et que nous disposons de preuves solides de son
efficacité pour la récupération de la marche, de la fonction motrice de la main et du
bras et de l’autonomie (activités quotidiennes). Des résultats similaires sont retrouvés de façon constante dans toutes les méta-analyses depuis plus de 2 décennies [2].
La précocité de la rééducation motrice, son intensité et sa pluridisciplinarité sont
des facteurs d’efficacité constamment retrouvés. L’intérêt de la rééducation motrice
en première semaine post-AVC reste toutefois discuté en raison de la présence
de phénomènes œdémateux vasogéniques. Un PHRC (programme hospitalier de
recherche clinique) évaluant l’intérêt de l’exercice physique dans les premières
heures suivant l’AVC est actuellement en cours.
L’intensité optimale de la rééducation de la motricité n’est pas totalement déterminée. Néanmoins, les données de la littérature montrent que la pratique quotidienne
d’un exercice est préférable à un exercice trois fois par semaine ; que 3 heures
d’exercice par jour sont préférables à trente minutes par jour, mais, dans le même
temps, que 3 heures par jour sont plus efficaces que 6 heures de prise en charge
quotidienne. [1, 3] L’intensité de prise en charge est donc un facteur essentiel de
l’efficacité de la rééducation, mais il existerait un effet plafond : des durées trop
prolongées, une intensité trop importante peuvent avoir un effet contreproductif.
74
Enfin, ces grandes méta-analyses insistent sur l’effet d’équipe. Une prise en
charge pluridisciplinaire est nécessaire pour permettre l’abord de tous les aspects
de la rééducation motrice. Elle implique, de façon coordonnée, kinésithérapeutes,
ergothérapeutes, orthophonistes, neurologues et médecins de médecine physique et
de réadaptation. [4]
Quelle est la bonne technique de rééducation post-AVC ?
Les techniques de rééducation motrice classiques
Avant les années 2000, la rééducation motrice reposait sur plusieurs techniques
empiriques (Bobath, Brunnstrom, Perfetti…) dont les concepts sont très différents et parfois même opposés. Ainsi, les techniques de Bobath et de Brunnstrom
découlent d’approches radicalement opposées. Les efforts physiques, et donc le
renforcement musculaire, sont prohibés dans la technique de Bobath, car ils sont
supposés renforcer la spasticité. Les réactions réflexes sont inhibées et considérées
comme archaïques. À l’inverse, les réactions réflexes sont utilisées et renforcées
dans la technique de Brunnstrom car elles sont perçues comme de la motricité élémentaire dans cette méthode. Le renforcement de la spasticité qui peut en résulter
est considéré comme transitoire et sans retentissement néfaste sur la motricité.
Onze essais ont comparé ces différentes méthodes sans qu’aucune n’apparaisse
supérieure à l’autre. [3, 5]
De même, le renforcement musculaire, qui est pénalisé dans la technique Bobath,
a montré son efficacité chez le sujet hémiplégique avec un gain de force et des
bénéfices fonctionnels. [6-8] Il a été démontré dans le même temps qu’il était bien
toléré et qu’il n’aggravait pas la spasticité des patients. Cette dernière peut augmenter temporairement avec la fatigue au cours de l’exercice, mais cette majoration ne
persiste pas au long cours. [9, 10]
En conséquence, s’il existait un consensus des méta-analyses cliniques autour de
l’effet positif de la rééducation motrice après AVC, ces différents résultats montraient que le type d’exercice ou de technique de rééducation permettant d’obtenir
cet effet restait largement méconnu.
Les modèles animaux
Modèle d’environnement enrichi chez le rat
Le modèle d’environnement enrichi consiste à élever des animaux en groupe, dans
des cages spacieuses, disposant d’objets divers stimulant la curiosité, les manipulations, etc. Un tel milieu, où l’animal peut interagir socialement, favorisant l’exploration et un large éventail d’expériences, contribue à augmenter l’activité physique
spontanée. Un dispositif de distribution imposant l’utilisation de la patte pour saisir
75
Philippe Marque
une boulette de nourriture peut être employé pour renforcer l’utilisation du membre
antérieur parétique (cf. figure 1).
Il a été montré que la réadaptation dans un tel milieu après lésion ischémique focale
favorise l’amélioration de la fonction motrice des membres antérieurs et s’associe
sur le plan anatomique à un bourgeonnement synaptique des neurones plus important que celui observé chez des animaux placés dans des cages individuelles. [11]
Thérapie induite par la contrainte
Des techniques de cartographie par microstimulation intracorticale ont été utilisées
pour établir des cartes détaillées de la représentation corticale de la main et du
membre supérieur chez le singe. Après AVC induit par électrocoagulation de la zone
motrice de la main, Nudo et al. ont observé l’apparition d’aires de représentation
de la main et du poignet au niveau du cortex sain adjacent à la lésion. En l’absence
d’utilisation du membre parétique, la surface de ces aires diminuait progressivement
au fil du temps. À l’inverse, une rééducation intensive passant par la contrainte de
la main saine, et obligeant donc l’animal à se servir de sa main déficitaire, a été
suivie d’une augmentation de la surface des aires du poignet et de la main et d’une
meilleure récupération clinique (cf. figure 2). La récupération des fonctions après
un AVC s’accompagne ainsi de mécanismes de plasticité cérébrale tels que la réorganisation des cartes sensorimotrices dépendants de l’usage selon un mécanisme de
compétition : en l’absence d’usage, ces nouvelles aires de représentation de la main
sont envahies par des représentations de l’épaule et du coude. [13-15]
Figure 1. Exemples de milieu enrichi.
Reproduit de Murphy TH & Corbett D [12].
76
Les applications chez l’homme
Les observations faites chez l’animal concordent avec les résultats de travaux menés
chez l’homme qui ont montré l’existence de phénomènes de compétition des représentations corticales. Par exemple, chez un sujet amputé du membre supérieur, l’aire
de représentation de la main du côté désafférenté est envahie progressivement par les
représentations de l’épaule. [16] Ces phénomènes de compétition des représentations
Cas d’entraînement des doigts:
Représentation corticale des doigts, poignet/avant bras
60
40
ap
% total
80
av
an
ap t
rès
20
0
entraînement
s
Après
doigts
poignet/avant-bras
doigts+poignet/avant-bras
proximal
pas de réponse
av
an
t
rès
Avant entraînement
M
av
an
t
ap
rè
R
doigts poignet/ doigts+poignet/
avant-bras avant-bras
aire d’activation (%)
60
40
20
0
-20
doigts
main
poignet
-40
-60
-80
évolution spontanée
après thérapie contrainte
Figure 2. Évolution des aires de représentation corticale des doigts, de la main et du poignet en thérapie contrainte.
Reproduit de Nudo RJ et al. [13, 14].
77
Philippe Marque
corticales s’installent très rapidement. Les potentiels évoqués moteurs (PEM) au
niveau des muscles du bras de sujets normaux avant, pendant et après blocage par
ischémie grâce à un garrot de l’avant-bras et de la main ont été enregistrés en vue
d’étudier la chronologie des modifications. Les amplitudes des PEM du deltoïde
ont rapidement augmenté avec l’installation de l’ischémie puis sont revenues à
leur niveau antérieur à l’ablation du garrot. L’augmentation de la taille du PEM du
deltoïde était inversement proportionnelle à la diminution de celui de l’abducteur
du pouce induite par l’ischémie sous garrot. Dans le même temps, les PEM du bras
controlatéral n’ont pas été affectés. [17]
Depuis ces travaux, la thérapie induite par la contrainte est largement employée
en réhabilitation post-AVC. Cette méthode a été validée sur des effectifs importants de patients. Ainsi, la cohorte de Taub, randomisée contre placebo, incluant
plusieurs centaines de patients, montre une utilisation plus importante dans les
activités de la vie quotidienne du membre supérieur parétique dans le groupe traité.
[18] Parallèlement, et par mimétisme avec les études chez l’animal, les effets du
traitement peuvent être objectivés par les techniques de cartographie par TMS. [19]
Les autres techniques
Le biofeedback par électromyogramme
Le biofeedback par électromyogramme est une technique faisant appel à des électrodes positionnées sur les muscles du patient pour générer un signal (visuel ou
sonore) de feedback en réponse à l’activation du muscle. Elle bénéficie d’un bon
niveau de validation et a un impact démontré sur la récupération après un AVC. [1]
Les robots de rééducation
La principale limite de la thérapie induite par la contrainte est de ne pouvoir s’adresser qu’à des malades conservant une fonction motrice résiduelle de bonne qualité,
c’est-à-dire incluant une pince pouce index. Des outils permettant de mobiliser le
membre paralysé sont nécessaires chez les autres patients. Les robots de rééducation
ont ainsi pris une place croissante dans la littérature de réhabilitation au cours de ces
quinze dernières années (cf. figures 3 et 4).
Pour les membres supérieurs, les méta-analyses montrent une amélioration du
déficit moteur et de la fonction motrice dans les activités de la vie quotidienne. [20]
L’intérêt des robots de rééducation dans la récupération de la marche reste, toutefois, controversé et les résultats des méta-analyses sont discordants. Les publications
les plus récentes montrent que le bénéfice des robots de rééducation est faible chez
les patients ayant conservé une déambulation résiduelle. En revanche, le bénéfice
est significatif chez les patients totalement privés de marche et ayant bénéficié d’un
traitement précoce. [21]
78
Figure 3. Robot de rééducation employé dans la réhabilitation motrice des membres supérieurs
[Société Médimex, Sainte-Foy-lès-Lyon, France].
Figure 4. Robot de rééducation employé dans la réhabilitation motrice des membres inférieurs
[Société Médimex, Sainte-Foy-lès-Lyon, France].
79
Philippe Marque
La période critique
Chez le nouveau-né, il existe des périodes critiques pour les apprentissages (lecture,
langage, praxies) au-delà desquelles ceux-ci sont beaucoup plus difficiles. Ces
observations peuvent être transposées chez le patient ayant fait un AVC.
Dans un travail clinique faisant appel à un paradigme expérimental utilisant des
stimulations magnétiques transcrâniennes qui permettent d’évaluer la plasticité
cérébrale chez le sujet hémiplégique, nous avons montré que le cerveau possède de
fortes capacités plastiques trois mois après l’AVC, mais que ces capacités diminuent
fortement à un an. [22]
Une étude menée chez le rat a évalué l’efficacité sur le résultat fonctionnel et les
modifications neuromorphologiques de cinq semaines de réadaptation enrichie initiée
au 5ème, 14ème ou 30ème jour après une ischémie focale. L’administration du traitement
dès le 5ème jour a été suivie des meilleurs résultats et les possibilités de récupération
étaient très diminuées au-delà de 15 jours. Ces données suggèrent qu’en post-AVC,
le cerveau possède une sensibilité accrue au traitement de réadaptation précoce, mais
que celle-ci diminue avec le temps. Ce phénomène mettrait en jeux des mécanismes
facilitateurs et inhibiteurs de la plasticité cérébrale, les mécanismes facilitateurs
entrant en action bien plus précocement que les mécanismes inhibiteurs. [23]
Au-delà de cette période, ces résultats ne signifient pas que plus aucune plasticité
n’est possible mais que l’on retombe sur les mécanismes de régulation de ce phénomène et donc sur ces limites chez l’adulte.
Que ferons-nous demain ?
Les stimulations cérébrales
On distingue la stimulation magnétique transcrânienne dite répétitive (rTMS ; repetitive Transcranial Magnetic Stimulation) et la stimulation transcrânienne à courant
continu (tDCS ; transcranial Direct Current Stimulation).
L’utilisation des stimulations électriques s’inscrit dans une approche récente des
prises en charge chez le cérébrolésé. L’existence d’une inhibition interhémisphérique a été démontrée non seulement au repos [24] mais aussi au cours d’un mouvement [25]. Murase et al. [25] ont montré que la levée de l’inhibition interhémisphérique observée chez des sujets sains dans les 20 ms qui précèdent le mouvement
était diminuée ou absente chez des sujets hémiplégiques. Ce type de résultats rejoint
certaines observations d’imagerie fonctionnelle qui, dans les 15 jours suivant une
lésion vasculaire sous-corticale mettaient en évidence une augmentation d’activation du cortex moteur du côté sain et une désactivation du cortex du côté lésé. [26].
Une hypothèse est proposée pour expliquer ces résultats. L’hyperactivation de
l’hémisphère sain serait le résultat de la lésion de l’hémisphère controlatéral et de la
80
diminution d’inhibition interhémisphérique qui en résulte. En retour, l’hémisphère
sain hyperactivé serait responsable d’une augmentation de l’inhibition de l’hémisphère lésé et d’une majoration du déficit moteur. Le concept de plasticité inadaptée
est proposé pour décrire cette rupture de la balance interhémisphérique.
Si l’on accepte cette hypothèse, les interventions thérapeutiques chez l’hémiplégique, que ce soit par rééducation ou par stimulations cérébrales, doivent s’attacher à
stimuler l’hémisphère lésé et/ou à inhiber l’hémisphère sain pour restaurer la balance
interhémisphérique. Les stimulations cérébrales non invasives sont particulièrement
adaptées à ce type de programme.
La rTMS consiste à émettre une série d’impulsions pendant un intervalle de temps
donné de façon à modifier durablement l’activité de la région visée. Les post-effets
sur l’amplitude des PEM et donc sur l’excitabilité du cortex dépendent de la fréquence, de la durée et du nombre de stimulations appliquées : les stimulations par
rTMS à basse fréquence (1 Hz) ont un effet inhibiteur, alors que les stimulations à
haute fréquence ont un effet facilitateur.
La tDCS consiste à appliquer un courant continu de faible intensité au travers
de 2 électrodes polarisées : l’électrode positive ou anode et l’électrode négative ou
cathode. L’évaluation par PEM permet d’observer une augmentation de l’excitabilité
corticale sous l’anode et une diminution de cette excitabilité sous la cathode. [27]
Hummel a mené une étude croisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, en
vue de tester l’hypothèse selon laquelle la stimulation non-invasive du cortex moteur
pourrait améliorer la fonction motrice dans la main parétique des patients avec AVC
en phase chronique. La fonction motrice de la main a été mesurée à l’aide du test
Jebsen Taylor hand function Test (JTT). Le JTT de la main parétique a été nettement
amélioré avec la tDCS alors qu’il ne l’était pas dans le groupe placebo. Cet effet
s’est prolongé au-delà de la période de stimulation. Il a été retrouvé chez tous les
patients et était corrélé à une augmentation de l’excitabilité motrice corticale au sein
de l’hémisphère atteint, exprimée sous forme de courbes de recrutement accrues et
d’une réduction de l’inhibition intracorticale à court intervalle. [28]
De nombreux essais faisant appel à la rTMS ou à la tDCS ont été menés. Un certain nombre d’entre eux sont décevants et n’ont pas montré les bénéfices attendus. Il
subsiste de nombreuses questions auxquelles il faudra apporter une réponse comme
le type de neuromodulation corticale pouvant être employé (rTMS facilitatrice ou
inhibitrice, stimulation magnétique transcrânienne, stimulation associative pairée,
tDCS) et les modalités de son utilisation.
Interface cerveau-machine et rééducation
Les interfaces cerveau-machine dites non invasives utilisent l’électro-encéphalogramme (EEG) dans la suppléance des patients avec un grand handicap. Ces dispositifs enregistrent l’activité cérébrale produite par une tâche mentale et fournissent
81
Philippe Marque
aux sujets un retour quantitatif et qualitatif de leur activité cérébrale pouvant leur
permettre d’apprendre à la contrôler en vue de piloter différentes aides techniques.
L’équipe de Birbaumer, un pionnier de l’interface cerveau-machine, a mené une
étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, pour évaluer le bénéfice d’un
entraînement quotidien avec l’interface cerveau-machine par rapport à la physiothérapie seule chez les patients souffrant de parésie sévère.
Trente-deux patients chroniques avec une faiblesse sévère du bras et de la main ont
été inclus. Ils devaient tenter d’activer par l’imagination un mouvement d’extension
du coude ou des doigts. Deux groupes étaient constitués : le groupe intervention
où l’augmentation des fréquences β et µ dans l’activité EEG déclenchaient le fonctionnement d’un robot permettant de réaliser le geste choisi et un groupe SHAM où
les mouvements du robot étaient indépendants des modifications de l’activité EEG.
Les résultats ont été encourageants avec une amélioration du score moteur de FuglMeyer du membre supérieur et de l’index de latéralisation en IRMf correspondant à
une meilleure activation de l’hémisphère lésé. [29]
L’utilisation des interfaces cerveau-machine en rééducation motrice apparaît
comme une voie prometteuse.
Conclusion
Les modalités de la réhabilitation en post-AVC évoluent profondément avec une
remise en cause des techniques traditionnelles portées par les équipes de kinésithérapie. Aujourd’hui, le maître-mot est use it or loose it et de nouveaux outils sont
d’ores et déjà ou vont être disponibles.
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Emmanuel Touzé (Caen)
Quand et comment prévenir l’infarctus cérébral ?
Soixante-quinze pour cent des accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont des premiers événements. La prévention primaire est donc essentielle, mais la prévention
secondaire est également nécessaire avec un risque de récidive d’environ 3 % à
30 jours, 10 % à un an, 25 % à 5 ans et 40 % à 10 ans. [1]
La prévention doit être adaptée à la cause de l’infarctus cérébral. Les accidents
ischémiques (infarctus et accident ischémique transitoire [AIT]) comptent pour
85 % des AVC. Leurs principales causes sont l’athérosclérose (20 %), la maladie
des petites artères (25 %) et l’embolie d’origine cardiaque (20 %). Si la prise en
charge de ces différents types d’AVC présente de nombreux points communs, elle
va toutefois nécessiter la prise en compte de leurs spécificités.
Que l’on se situe en prévention primaire ou secondaire, quelle que soit l’origine de
l’événement, la prévention repose sur trois piliers : 1) la prise en charge des facteurs
de risque vasculaires, 2) les médicaments anti-agrégants plaquettaires et anticoagulants, 3) les techniques de revascularisation chirurgicales ou endovasculaires.
Importance des facteurs de risque
Les études épidémiologiques ont montré que dix facteurs de risque expliquent
90 % des infarctus cérébraux : l’hypertension, le tabagisme actif, l’obésité abdominale, l’inactivité physique, le diabète, la prise d’alcool, le stress psychologique,
la dépression, des cardiopathies (fibrillation atriale [FA], flutter, infarctus du
myocarde, maladie valvulaire rhumatismale, prothèse valvulaire) et le rapport
apo B/A1. [2]
On distingue classiquement les facteurs de risque non modifiables et modifiables.
Les premiers sont l’âge, l’origine ethnique, les facteurs génétiques, le sexe masculin,
un petit poids à la naissance. Les seconds sont notamment l’hypertension artérielle
(HTA), les cardiopathies, le diabète, les dyslipidémies, la sténose carotidienne, le
tabagisme, l’obésité abdominale, l’inactivité physique.
84
La pression artérielle
L’hypertension artérielle, principal facteur de risque d’AVC
Les études épidémiologiques nous montrent que le facteur de risque majeur des
AVC est l’HTA. Le risque augmente de façon continue avec le niveau de pression
artérielle (PA). Une méta-analyse de 61 études en population générale incluant un
total d’un million de sujets a montré que le risque de premier événement double pour
chaque augmentation de 20 mmHg de la PA systolique (cf. figure 1). Une relation
identique a été retrouvée pour la PA diastolique. Elle reste valide, quel que soit l’âge,
sans qu’un seuil ait été véritablement identifié. [3]
256
80–89 ans
128
70–79 ans
Mortalité liée aux AVC
(Risque absolu flottant)
64
60–69 ans
32
50–59 ans
16
8
4
2
1
120
140
160
180
Pression artérielle systolique habituelle
(mmHg)
Figure 1. Relation entre la pression artérielle et le risque d’AVC. [3]
85
Emmanuel Touzé
La même relation est retrouvée après un premier AVC et, dans cette situation
encore, le niveau de risque de récidive augmente avec le niveau de PA systolique ou
diastolique. [4]
Les essais thérapeutiques ont, quant à eux, très largement démontré qu’en prévention primaire, faire baisser la PA permet une diminution continue du risque d’AVC :
plus la baisse est importante, plus le risque diminue. [5]
Une réduction, même modeste, de la PA au niveau de la population au moyen de
l’application systématique de mesures très simples (vigilance pondérale, diminution
de la consommation de sel, activité physique, hygiène alimentaire [fruits, légumes,
aliments riches en potassium], diminution de la consommation d’alcool) aurait un
effet bénéfique très important. Une simple baisse de 5 mmHg de la PA systolique en
population générale permettrait d’y réduire de 14 % le risque d’AVC.
En prévention secondaire, il est également largement démontré que faire baisser la
PA après un AVC diminue le risque de récidive. [6, 7]
Quel niveau de pression artérielle en prévention secondaire ?
Dans la maladie coronaire, il semble que l’association entre niveau de PA et niveau
de risque ait la forme d’une courbe en J avec, pour les pressions artérielles les plus
basses, une possible augmentation du risque d’événement. Cette relation ne semblait
pas retrouvée avec les AVC et les anciennes recommandations préconisaient, en
prévention secondaire, de faire baisser la PA même chez des sujets normotendus,
c’est-à-dire dont la PA est inférieure à 140/90 mmHg. Une analyse secondaire d’un
grand essai thérapeutique incluant 20 330 patients, PROFESS TRIAL, a toutefois
montré qu’en prévention secondaire, il existe une augmentation du risque d’AVC
chez les patients ayant une pression artérielle inférieure à 120 mmHg, sans que l’on
puisse affirmer un lien de causalité. [8]
Les résultats d’autres études sont cependant en faveur d’une baisse de la pression
artérielle chez les sujets ayant une PA normale en prévention secondaire. Ainsi,
l’étude SPS3, qui incluait 3 020 patients avec infarctus lacunaires objectivés à l’IRM,
a évalué deux niveaux de pression artérielle cible (130–139 mmHg et < 130 mmHg)
en prévention secondaire. Ses résultats montrent une diminution (non significative) de l’incidence des récidives d’AVC chez les patients du groupe de PA cible
< 130 mmHg (HR : 0,81 ; intervalle de confiance à 95 % : 64–1,03 ; p = 0,08). En
revanche, le taux d’hémorragie intracérébrale a été considérablement réduit (HR :
0,37 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,15–0,95, p = 0,03). Faire baisser la PA en
dessous de 130 mmHg pourrait ainsi être bénéfique dans certaines situations. [9]
Ces résultats sont corroborés par ceux de l’étude ACCORD qui a évalué deux PA
cible, inférieure à 120 mmHg et inférieure à 140 mmHg, chez 4 733 diabétiques de
type 2. La fréquence annuelle des AVC a été de 0,32 % et 0,53 % respectivement
(HR, 0,59 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,39–0,89 ; p = 0,01). En revanche, les
86
taux annuels de décès toutes causes confondues étaient de 1,28 % et de 1,19 % respectivement (HR : 1,07 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,85–1,35 ; p = 0,55). [10]
En conséquence, les nouvelles recommandations de l’American Heart Association/
American Stroke Association (AHA/ASA) préconisent, en prévention secondaire,
une baisse de la PA en dessous de 140 mmHg, mais considèrent qu’il est possible,
dans certains types d’infarctus cérébraux comme l’accident lacunaire, d’abaisser les
chiffres tensionnels en dessous de 130 mmHg. [11]
Les dyslipidémies
De nombreuses études épidémiologiques ont montré que le cholestérol est un
facteur de risque d’infarctus cérébral. Les essais thérapeutiques évaluant les

statines ont permis de montrer très clairement qu’en prévention primaire, plus le
LDL-cholestérol est abaissé, plus le risque d’événement vasculaire en général, dont
les infarctus cérébraux, est diminué. Une méta-analyse récente a ainsi montré que pour
chaque diminution de 1 mmol/l de LDL-cholestérol, le risque d’infarctus cérébral est
abaissé de 21 %, quel que soit l’âge et le niveau de risque initial de la personne. [12]
En prévention secondaire, l’étude SPARCL, qui incluait 4 731 patients ayant fait
un AVC ou un AIT dans les six mois précédant leur entrée dans l’étude, a également
démontré que la diminution du LDL-cholestérol était associée à une baisse de l’ordre
de 16 % du risque de récidive d’AVC à six ans (cf. figure 2). [13]
Le bénéfice de la diminution du LDL-cholestérol est donc bien démontré, tant en
prévention primaire qu’en prévention secondaire.
En conséquence, les guidelines de l’AHA/ASA préconisent, en prévention primaire,
de traiter par des statines tous les patients à haut risque. En prévention secondaire,
les statines sont également recommandées chez les patients dont le LDL-cholestérol
est à plus de 1 g/l, notamment si l’accident a une origine athéroscléreuse. [11]
De la même façon, la HAS préconise un traitement par statine en cas d’infarctus
cérébral ou d’AIT non cardioembolique associé à un LDL-cholestérol supérieur ou
égal à 1 g/l. La cible de LDL-cholestérol recommandée est inférieure à 1 g/l. Les
patients diabétiques et les patients ayant un antécédent coronarien doivent bénéficier
d’un traitement par statine quel que soit le taux de LDL-cholestérol.
Ce traitement est envisageable chez les patients ayant un LDL-cholestérol inférieur à 1 g/l et un infarctus cérébral ou un AIT associé à une maladie athéroscléreuse
symptomatique. [14]
Le diabète
Il est aujourd’hui clair que le contrôle de la glycémie chez le diabétique diminue le
risque de complications microvasculaires, cependant le bénéfice sur les complications macrovasculaires reste à démontrer, notamment pour ce qui concerne les AVC.
87
Emmanuel Touzé
AVC Fatal ou non fatal %
16 %
RR : 16 %
Placebo (2366)
Statine (2365)
12 %
8%
4%
RR ajusté (IC 95 %)’ : 0,84 (0,71–0,99), p = 0,03
11,2 vs. 13,1 % : RAR = 1,9 %
0%
1
2
3
4
5
6
Années post-randomisation
Figure 2. Bénéfice du traitement hypocholestérolémiant en prévention secondaire des AVC. [13]
Dans cette population, il a été jusqu’à récemment recommandé d’abaisser les
chiffres tensionnels en dessous de 120/80 mmHg. À présent, les recommandations
préconisent seulement une diminution en dessous de 140/90 mmHg. L’intérêt des
statines chez ces patients doit être rappelé. [15]
L’inactivité physique et l’alimentation
Nous disposons d’un grand nombre de données issues d’études observationnelles
montrant que l’activité physique intervient dans la prévention de l’AVC. Les guidelines américaines de 2008 recommandent que les adultes pratiquent une activité physique d’intensité modérée (par exemple, de la marche rapide) au moins 150 minutes
par semaine ou une activité physique aérobie d’intensité élevée (par exemple, courir)
75 minutes par semaine ou une association équivalente d’activité physique aérobie
d’intensités modérée et élevée.
Les recommandations 2013 de l’AHA/ASA sur les habitudes de vie en prévention
du risque cardiovasculaire préconisent la pratique d’une activité physique aérobie
pendant au moins 40 minutes au moins 3 à 4 jours par semaine dans le but de réduire
la tension artérielle et d’améliorer le profil lipidique.
Pour les patients ayant subi un AVC ischémique ou un AIT et qui en sont capables,
au moins trois à quatre séances par semaine d’exercice physique aérobie d’intensité
88
modérée à élevée permettent de réduire les facteurs de risque d’AVC. Les séances
devraient durer 40 minutes en moyenne.
Pour les personnes souffrant d’un handicap après un AVC ischémique, la supervision par un professionnel de santé tel qu’un physiothérapeute ou un professionnel
de la réadaptation cardiaque, au moins à l’initiation du programme d’exercice, peut
être envisagée.
Pour ce qui concerne l’alimentation, nous disposons également de nombreuses
données issues d’études épidémiologiques et, dans une moindre mesure, d’essais
randomisés. Les recommandations 2014 de l’AHA/ASA pour la prévention primaire
de l’AVC précisent ainsi que :
–– La réduction de la consommation de sodium et l’augmentation de l’apport en
potassium sont recommandées pour abaisser la PA (classe I, niveau A).
–– Un régime de type DASH, qui met l’accent sur les fruits, les légumes et les
produits laitiers peu gras et la réduction des graisses saturées, est recommandé
pour abaisser la tension artérielle (classe I, niveau A).
–– Une alimentation riche en fruits et légumes, et ainsi riche en potassium, est
bénéfique et peut réduire le risque d’accident vasculaire cérébral (classe I,
niveau B).
–– Un régime méditerranéen complété par des noix peut être envisagé pour la
réduction du risque d’AVC (classe IIa, niveau B). [16]
Les médicaments antithrombotiques
Le deuxième pan de la prévention des AVC est représenté par deux grandes familles
de médicaments : les antiagrégants plaquettaires pour les accidents non cardioemboliques, et les anticoagulants pour les accidents cardioemboliques.
Les antiagrégants plaquettaires
Le bénéfice des antiagrégants plaquettaires dans la prévention des infarctus cérébraux
chez les patients ayant eu un infarctus cérébral ou un AIT est largement démontré. La
question du choix de l’antiplaquettaire se pose toutefois. En prévention secondaire,
nous disposons de trois options qui peuvent être considérées comme équivalentes :
l’aspirine, le clopidogrel et l’association aspirine-dipyridamole. [17]
Des études d’association d’antiplaquettaires ont démontré qu’il n’y avait pas
de bénéfice à associer l’aspirine au clopidogrel en raison d’une augmentation du
risque hémorragique. En revanche, l’intérêt de cette association en phase aiguë
d’accident mineur ou transitoire pour la prévention des récidives est débattu. Les
résultats de plusieurs études sont favorables à cette stratégie, notamment une étude
chinoise récemment publiée, menée chez 5 170 patients ayant fait un AIT ou un
89
Emmanuel Touzé
infarctus cérébral mineur dans les 24 heures. Ils ont reçu une association clopidogrel
+ aspirine (clopidogrel à la dose initiale de 300 mg, puis 75 mg par jour pendant
90 jours, plus aspirine à la dose de 75 mg par jour pendant les 21 premiers jours) ou
un placebo plus aspirine (75 mg par jour pendant 90 jours). À 90 jours, l’association
s’est révélée supérieure à l’aspirine seule pour la prévention des AVC (HR : 0,68 ;
IC 95 % : 0,57–0,81 ; p < 0,001) (cf. figure 3). [18] Le traitement est préconisé par
les recommandations 2014 de l’AHA/ASA pour la prévention des AVC chez les
patients avec AVC et AIT. Il pourrait être proposé sur une courte période mais pas
sur le long terme. [11]
Les anticoagulants
Les anticoagulants sont essentiellement prescrits dans le contexte de la fibrillation
atriale (FA). Cette dernière multiplie par cinq le risque d’infarctus cérébral. C’est
une maladie du sujet âgé, la FA touchant moins de 0,5 % des sujets avant 50 ans
Survivants sans récidive d’AVC
1,0
1,00
0,8
0,95
Clopidogrel-aspirine
0,6
0,90
Aspirine
0,5
0,85
0,00
0,2
0
30
60
90
Hazard ratio, 0,68 (95 % CI, 0,57–0,81)
P < 0,001
0,0
0
30
60
90
Jours depuis randomisation
Nb à risque
Aspirine
Clopidogrel-aspirine
2586
2584
2307
2376
2287
2361
1906
1989
Figure 3. Intérêt d’une association aspirine + clopidogrel en phase aiguë d’un AIT ou d’un infarctus
cérébral mineur. [18]
90
contre 5 à 15 % après 80 ans. [19] Après 70 ans, 30 % des patients ayant un AVC
ischémique sont en FA contre 20 % tous âges confondus. [20] Les infarctus cérébraux liés à la FA sont associés à une mortalité à un mois de 32,5% contre 16,2 %
sans FA. [21] Le handicap induit est plus sévère en cas d’infarctus cérébral avec FA
versus sans FA. [20]
Nous disposons cependant d’un traitement très efficace avec les anticoagulants
oraux. Les nombreuses études réalisées montrent que le traitement anticoagulant
diminue de deux tiers (12 % vs 4 %) le risque d’événements emboliques cérébraux
(RRR : 66 % ; IC 95 % : 43–80). [22]
Les nouveaux anticoagulants oraux ont été évalués dans de très larges études
incluant plus de 10 000 patients. [23, 24] Ils s’avèrent non inférieurs aux AVK
pour la prévention des AVC et certains auraient même une petite supériorité vis-à-vis
des AVK en termes de prévention des infarctus cérébraux, mais ils présentent surtout le grand avantage d’être associés à un moindre risque d’hémorragie cérébrale.
[25-29]
La revascularisation
La revascularisation concerne principalement la sténose carotidienne extracrânienne. Celle-ci peut être asymptomatique en situation de prévention primaire, ou
symptomatique dans un contexte de prévention secondaire.
La sténose carotidienne est dépistée chez des patients ayant une maladie vasculaire
(maladie coronaire, artériopathie oblitérante des membres inférieurs, maladie de
l’aorte), étant diabétiques ou ayant fait un AVC ou un AIT dans un autre territoire.
La sténose carotidienne est qualifiée de symptomatique, si l’infarctus cérébral ou
l’AIT est récent et est survenu dans le territoire de cette sténose.
Les deux situations sont totalement différentes. Grâce aux traitements médicaux
disponible (statines, meilleure prise en charge des facteurs de risque en général), le
risque d’événement dans le territoire de la sténose est extrêmement faible, inférieur
à 1 %, en cas de sténose carotidienne asymptomatique. [30] Celle-ci constitue avant
tout un marqueur de risque d’événements vasculaires (événement coronarien, décès
d’origine vasculaire supérieur à 2 % par an). Le traitement est essentiellement médical et le bénéfice de la chirurgie est extrêmement faible dans cette situation.
La sténose carotidienne symptomatique est en revanche associée à un risque très
élevé de récidive d’événement dans les jours ou semaines qui suivent ce premier
événement. [31-33] Dans cette situation, le bénéfice de la chirurgie est important,
notamment en cas de sténose supérieure à 70 %. L’angioplastie stenting est une stratégie alternative. Elle est associée à un sur-risque de complications (AVC, décès) à
court terme mais son efficacité à moyen et long terme est probablement équivalente
à celle de la chirurgie.
91
Emmanuel Touzé
L’aspirine en prévention primaire
L’aspirine a montré un bénéfice dans la prévention des événements vasculaires,
notamment coronariens. [34] Curieusement, l’aspirine est associée à un bénéfice
en prévention des événements coronaires chez l’homme alors que ce n’est pas le
cas chez la femme. À l’inverse, l’aspirine est associée à un bénéfice en prévention
primaire chez la femme, mais pas chez l’homme. En conséquence, les recommandations de l’AHA/ASA pour la prévention primaire des AVC précise qu’il est possible
de donner de l’aspirine chez les patients dont le risque vasculaire à 10 ans est supérieur à 10 % et qu’elle peut être proposée chez la femme en prévention d’un premier
accident ischémique cérébral, en particulier chez les diabétiques. [11]
Spécificités des AVC chez la femme
Chez la femme, les AVC sont plus nombreux (en raison de leur plus grande longévité),
la morbi-mortalité associée est accrue avec une institutionnalisation plus fréquente.
L’HTA est plus souvent en cause chez les plus de 60 ans. [35] Les femmes présentent
des facteurs de risque spécifiques (grossesse, facteurs hormonaux, contraception,
traitements hormonaux, ménopause précoce, migraine avec aura) et des causes
spécifiques comme l’éclampsie. Ces spécificités chez la femme sont à la base de
la campagne mondiale menée en 2014 « Je suis une femme, l’AVC me concerne ».
Qu’il s’agisse de patients de sexe masculin ou féminin, la prévention ne présente
pas de grosse différence. Le bénéfice de la chirurgie prophylactique est très clairement plus faible chez la femme que chez l’homme en cas de sténose carotidienne
asymptomatique. La contraception œstroprogestative et le traitement hormonal
substitutif sont contre-indiqués après un infarctus cérébral ou un AIT, mais les progestatifs purs sont possibles. L’aspirine peut être proposée en prévention primaire.
Conclusion
Les moyens de prévention d’un premier événement ou d’une récidive sont globalement identiques, mais le bénéfice absolu va être différent en prévention primaire et
en prévention secondaire.
Les progrès dans la prévention ont été majeurs au cours des 30 à 40 dernières
années et ont permis une réelle réduction de l’incidence de la maladie, même si le
nombre absolu de personnes touchées continue d’augmenter en raison du vieillissement de la population.
Les nombreux facteurs de risque d’AVC sont des variables continues et cela a des
implications pour la pratique. Ainsi, il peut être utile de faire baisser les chiffres
tensionnels en dessous de la PA cible de façon à réduire encore le risque.
92
Si les avancées les plus récentes sont modestes, l’application rigoureuse des
recommandations actuelles permettrait de réduire le risque d’événement.
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94
Comment organiser le parcours de santé
des patients victimes d’AVC ?
France Woimant (Paris)
Organiser le parcours de santé des personnes victimes d’accidents vasculaires
cérébraux (AVC) est un véritable challenge. Il s’agit de planifier la prise en charge
d’une pathologie à la fois urgente et chronique, et de plus, extrêmement fréquente et
touchant tous les âges. En effet, si l’AVC est plus fréquent après 75 ans, il n’épargne
pas l’enfant. Le parcours de santé doit pouvoir s’organiser dans la proximité, au
mieux sur le territoire de santé du patient et/ou de son entourage, et ce depuis les
actions ciblées de prévention, la phase hospitalière, jusqu’au retour au domicile.
Une pathologie fréquente, grave et coûteuse
En France, presque 110 000 personnes sont hospitalisées chaque année pour un
AVC [1]. Le nombre de personnes ayant des antécédents d’AVC a été estimé en
France à 780 000, à partir des enquêtes déclaratives handicap – santé - ménages
et handicap – santé - institution 2008–2009 [2]. Ces enquêtes montrent que deuxtiers des personnes victimes d’AVC gardent des séquelles qui, une fois sur deux,
ne leur permettent plus d’effectuer une ou plusieurs activités de la vie quotidienne
(telles que manger, marcher, se laver, s’habiller) [2]. Le score de Rankin modifié a
été comparé chez les enquêtés selon qu’ils avaient ou non des antécédents d’AVC.
Il était supérieur à 2 (correspondant à  un handicap qui restreint significativement
le mode de vie et/ou empêche une existence totalement indépendante) chez
34,4 % des personnes ayant un antécédent d’AVC (28 % des personnes vivant
au domicile et 87,8 % de ceux en institution), versus 3,9 % des personnes sans
antécédents d’AVC (3,1 % de ceux vivant à domicile et 71,6 % de ceux vivant en
institution) [3]. Ces enquêtes montrent également que les personnes lourdement
dépendantes avec un Rankin à 5 (correspondant à un Handicap sévère entraînant
une dépendance totale et nécessitant une supervision permanente ) ont dans presque
un quart des cas un antécédent d’AVC. Ces quelques chiffres montrent la sévérité de
l’AVC qui reste la première cause de handicap acquis de l’adulte.
Ces séquelles participent largement au poids financier de l’AVC pour l’assurance
maladie et la société. Les dépenses sanitaires et médicosociales annuelles liées à
95
France Woimant
l’AVC sont considérables, estimées en 2007 à 8,3 milliards d’euros : 5,9 milliards
pour le secteur de soins (3 % des dépenses totales) et 2,4 milliards d’euros pour
le secteur médico-social. En 2004, la dépense moyenne annuelle par patient en
affection de longue durée (ALD) « accident vasculaire cérébral invalidant » était
estimée à 9 642 euros (soit 14 % de plus qu’un patient sous ALD pour maladie
d’Alzheimer) [4]. En 2007, le coût moyen des cas incidents d’AVC était estimé à
16 686 euros par patient durant la première année et le coût annuel des cas prévalents à 8 099 euros par patient, ce coût variant avec l’importance des séquelles et
du handicap [5].
Un parcours de santé des patients qui débute
par la prévention
La prévention reste la meilleure stratégie pour réduire l’incidence et les conséquences des AVC. Le dépistage et le traitement des facteurs de risque sont les
principaux éléments de cette prévention de l’AVC et de l’ensemble des maladies
vasculaires (maladie coronarienne, artériopathie oblitérante des membres inférieurs,
insuffisance rénale...). Les actions de prévention concernent tous les âges, depuis les
enfants (actions dans les écoles) jusqu’aux personnes âgées et doivent être multiculturelles pour s’adapter à tous. Les actions ciblées de prévention de l’AVC peuvent
être aidées par des actions d’éducation thérapeutique menées en ambulatoire (par
exemple sur l’hypertension artérielle, principal facteur de risque de l’AVC) ; ces
actions sont d’autant plus aisées à mettre en place, que proposées à proximité du
domicile du patient.
Le parcours hospitalier des AVC
A la phase aiguë, où chaque minute compte, l’organisation de la prise en charge
doit également se faire dans la proximité, au mieux au sein des unités neuro-vasculaires (UNV). Cent-quarante UNV sont programmées dans le cadre du plan AVC
2010–2014 ; elles ne seront, malheureusement pas toujours localisées à moins de
30 minutes du lieu de survenue de l’AVC. Aussi, la prise en charge initiale des
AVC peut également être réalisée dans des établissements disposant de services
d’urgences, situés à proximité du lieu de survenue de l’AVC. Ces établissements
doivent disposer de personnel formé à l’AVC au sein des services d’urgences et de
radiologie, d’un plateau de neuro-imagerie disponible en urgence 24h/24 et 7j/7 et
d’outils de télémédecine adaptés [6]. Dans ces établissements disposant de services
d’urgences mais n’ayant pas d’UNV, le traitement initial est décidé par urgentiste et
neurologue après une visio-consultation et un transfert de la neuro-imagerie. Une
fois le traitement initié, le patient est transféré en UNV.
96
Après la phase aiguë, 30 % des patients sont transférés en soins de suite et de
réadaptation [7] ; cette période qui dure le plus souvent plusieurs semaines est
particulièrement difficile psychologiquement et ne doit donc pas éloigner le patient
de son entourage [8]. De plus, le retour au domicile sera plus facile à organiser par
un établissement de proximité qui aura une meilleure connaissance des ressources
médico-sociales et sociales locales. Le retour au domicile, appuyé sur une hospitalisation de jour, ne peut s’organiser que si l’établissement est à proximité du domicile
du patient.
Le retour au domicile
La prise en charge de l’AVC ne s’arrête pas à la sortie de l’hôpital, mais doit prendre
en compte le retour et le maintien du patient au domicile ce qui amène à considérer
la coordination ville – hôpital. Le retour au domicile est un moment difficile pour le
patient et son entourage, qui réalisent le bouleversement qu‘a entraîné l’AVC dans
la vie quotidienne, dans la vie familiale et professionnelle.
De nombreux éléments vont conditionner le maintien au domicile des patients.
Parmi eux :
• le degré de handicap physique et cognitif,
• la survenue de complications,
• la participation de l’entourage,
• la formation des aidants,
• le soutien psychologique du patient et des différents intervenants.
Il est indispensable au décours de l’AVC d’organiser un suivi coordonné entre les
acteurs de recours et les professionnels de proximité afin de prévenir les récidives,
les complications et la perte d’autonomie. Une coopération est donc nécessaire entre
les professionnels de soins et d’accompagnement [9] :
• professionnels de santé libéraux (médecin généraliste, neurologue, infirmier,
kinésithérapeute, orthophoniste, ergothérapeute, psychologue, assistante
sociale …),
• professionnels de santé des centres experts,
• professionnels :
–– des structures et services pour personnes handicapées : services d’accompagnement médico-social pour adultes handicapés (SAMSAH), services
d’accompagnement à la vie sociale (SAVS), maisons départementales des
personnes handicapées (MDPH)… ;
–– des structures et services pour les personnes âgées dont les maisons pour
l’autonomie et l’intégration des malades Alzheimer (MAIA), les centres
97
France Woimant
locaux d’information et de coordination (CLIC), les équipes médico-
sociales de l’allocation personnalisée d’autonomie (APA) ;
–– des organismes compétents dans la réorganisation du domicile,
• auxiliaires de vie, aides ménagères,
• aidants…
De nouvelles organisations se mettent en place
pour faciliter le maintien au domicile :
Les équipes d’évaluation pour améliorer l’interface ville – hôpital
• Les évaluations pluriprofessionnelles post AVC  hospitalières permettent de
réaliser à distance de l’accident une évaluation pluriprofessionnelle par une
équipe spécialisée dans la pathologie neuro-vasculaire et ce, en lien avec les
professionnels libéraux. Les objectifs de cette évaluation sont :
–– faire le point sur la maladie vasculaire, les facteurs de risque vasculaire et
assurer la meilleure prévention secondaire ;
–– réaliser un bilan physique afin de définir un programme de suivi personnalisé ;
–– dépister les troubles de l’humeur (la dépression est très fréquente au décours
de l’AVC) ;
–– déterminer les capacités de réinsertion sociale et professionnelle ;
–– apprécier la qualité de vie du patient, celle de l’entourage et voir si les
aidants ont besoin d’un soutien ;
–– proposer, si nécessaire, un programme d’éducation thérapeutique ;
–– informer sur les associations de patients.
Ces évaluations s’adressent donc à tous les patients, y compris ceux n’ayant pas
ou peu de séquelles afin de repérer des déficiences passées jusqu’alors inaperçues,
mais pouvant être sources de handicaps et d’une désadaptation professionnelle et/
ou sociale.
• Les équipes mobiles de soins de suite et réadaptation AVC, mises en place à
titre expérimental dans quelques régions dont l’Île-de-France, interviennent
principalement pour des prises en charge ponctuelles, dans des situations où
les difficultés rencontrées peuvent compromettre le maintien au domicile. Elles
sont composées de médecin, ergothérapeute, assistante sociale intervenant
au domicile ou en institution. Leurs missions sont d’améliorer le maintien au
domicile (évaluation des patients et des aidants), de préparer si nécessaire les
hospitalisations et de prévoir ensuite le retour à domicile voire d’éviter des
hospitalisations inutiles. Les évaluations sont réalisées en lien avec les professionnels libéraux et les structures médico-sociales
98
Les équipes de soins coordonnées au domicile par une équipe hospitalière
Une méta-analyse basée sur des données individuelles de 11 essais montre que les
services permettant une prise en charge précoce et coordonnée au domicile réduisent
chez certains patients AVC le risque de dépendance à long terme et d’institutionnalisation [10]. L’effet bénéfique sur la réalisation des activités quotidiennes peut se
maintenir jusqu’à 5 ans après l’AVC [11]. L’objectif principal de ces soins coordonnés de réadaptation au domicile est l’acquisition ou l’amélioration de l’autonomie
dans le milieu de vie habituel, en poursuivant la rééducation et en assurant le transfert des acquis en situation de vie quotidienne. La coordination hospitalière permet
la poursuite d’une rééducation pluridisciplinaire dans le but d’un gain fonctionnel
et d’une optimisation des acquis dans leur cadre de vie ; elle met à disposition des
patients des professionnels de rééducation n’exerçant pas en ville tels les ergothérapeutes, les psychologues cliniciens ou neuropsychologues ainsi que les assistantes
sociales ayant la pratique du handicap. Elle permet de plus de former les aidants,
l’entourage et le patient dans son lieu de vie. Des expériences sont menées en France
dans ce domaine : unité mobile d’évaluation et de suivi des handicaps à Mulhouse,
hospitalisation à domicile de réadaptation et de réinsertion en Île-de-France. Il faut
toutefois garder à l’esprit le risque potentiel d’une charge psychologique excessive
pour la famille et les soignants informels ou aidants.
La prévention des récidives
Adaptée au type et à l’étiologie de l’accident, la prévention des récidives est primordiale. Pourtant, une étude réalisée en France, à partir des bases SNIIR-AM sur
69 262 patients hospitalisés pour AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT)
durant le premier semestre 2008, montre que seulement 75 % des patients victimes
d’infarctus cérébral et 70 % de ceux ayant présenté un AIT achètent un traitement
antithrombotique [12].
Les parcours de soins doivent s’adapter
à l’âge des patients et à la sévérité du déficit
L’organisation des parcours de soins des patients victimes d’AVC doit également
tenir compte
• De l’âge du patient. Pour un enfant, le parcours de soins ne sera pas le même
si l’AVC survient avant la naissance, au cours de premiers jours de vie, chez
un enfant ou chez un adolescent. Le suivi de ces enfants lorsqu’ils deviennent
adultes est également à organiser. Pour les personnes âgées, on estime qu’en
99
France Woimant
2020, presque 30 % des personnes hospitalisées pour AVC auront plus de
85 ans, les parcours s’organisent en lien avec les filières gériatriques
• De la sévérité des AVC : l’organisation de la prise en charge des accidents
ischémiques transitoires est bien différente de celle des AVC sévères [13]. Pour
les AVC sévères admis initialement en réanimation, peuvent se discuter des
décisions :
–– de limitations de soins,
–– de prélèvements d’organes (l’AVC est la cause principale de décès en mort
encéphalique),
–– d’admissions en services de soins palliatifs,
–– d’admissions en services de rééducation post réanimation,
–– d’admissions en unités de soins de longue durée,
–– d’hébergements permanents ou temporaires en structures médicosociales :
maison d’accueil spécialisé (MAS), foyer d’accueil médicalisé (FAM),
en établissement d’hébergement pour personnes âgées dépendantes
(EHPAD).
Comment coordonner et animer ce parcours
de santé des AVC
Les infirmières «coordinatrices» dans le parcours des AVC sont encore trop peu
nombreuses. Pourtant, leur rôle est primordial lors du retour au domicile des patients
victimes d’AVC. Leurs principales missions sont d’améliorer l’observance au
traitement (médicamenteux et de rééducation), d’apprendre aux patients et à leur
entourage les symptômes évocateurs de complications, qui lorsqu’elles surviennent,
majorent encore le handicap. Ces infirmières appellent les patients après leur retour
au domicile et/ ou participent à la consultation de suivi du neurologue. Elles sont un
lien entre les professionnels de ville et de l’hôpital [14].
En cohérence avec le plan AVC 2010–2014, les animateurs de filières AVC contribuent à construire un parcours de santé de qualité pour les victimes d’AVC. Leurs
principales missions sont de :
–– développer et coordonner la filière AVC autour des UNV, afin d’assurer la continuité des soins, en améliorant les circuits hospitaliers et en organisant les liens
avec la ville, le secteur médico-social et les associations de patients ;
–– accroître la formation de l’ensemble des professionnels intervenant dans la
filière ;
–– mener sur chaque territoire des actions d’information pour le grand public.
En conclusion, la prise en charge du patient atteint d’accident vasculaire cérébral
ne se limite pas à l’hospitalisation en phase aigüe en unité neuro vasculaire puis,
100
si nécessaire, en services de soins de suites et de réadaptation. C’est l’ensemble du
parcours de santé du patient victime d’un AVC qu’il faut organiser et planifier avec
le malade, son entourage et de nombreux professionnels. Ce parcours doit pouvoir
s’organiser dans la proximité, au mieux sur le territoire de santé. Structurer l’organisation territoriale de la prise en charge des AVC permet d’éviter des «ruptures» dans
le parcours de santé des personnes victimes d’AVC, ruptures qui se soldent trop
souvent par une hospitalisation en urgence dans un établissement peu adapté pour
prendre en charge le problème. De nouvelles organisations se mettent en place dont
l’enjeu est d’augmenter le nombre de patients pris en charge dans les filières AVC,
en lien avec les professionnels libéraux, l’objectif étant de réduire le handicap postAVC, et d’améliorer la qualité de vie des patients et de leur entourage. Sans oublier
la prévention, qui reste la meilleure stratégie pour réduire le handicap lié aux AVC.
Références
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vasculaires cérébraux en court séjour et en soins de suite et de réadaptation entre 2007 et 2009 en
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meta-analysis of individual patients’ data. Lancet 2005;365:501-6.
11 Thorsén AM, Holmqvist LW, de Pedro-Cuesta J, von Koch L. A randomized controlled trial of
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12 Moysan TV, de Peretti S, Woimant F. Caractéristiques et traitements des assurés du régime général
hospitalisés pour accident vasculaire cérébral au cours du premier semestre 2008. Rev Neurol
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101
France Woimant
13 Woimant F, Biteye Y, Chaine P, Crozier S. Severe stroke: which medicine for which results?
Ann Fr Anesth Reanim 2014;33:102-9.
14 Cortes E, Woimant F. L’éducation du patient post-accident vasculaire cérébral. STV 2007;19:492-4.
102
Cerebrovascular accidents
Pierre Godeau
Devoting a meeting to stroke perfectly fits into the ongoing work at Institut Servier.
In fact, most of the themes over recent years have addressed the consequences of
ageing, and stroke is all the more frequent with advancing age. With an incidence of
150,000 cases a year in France and a prevalence of about 500,000, stroke represents
a major public health issue. Stroke often causes death or has sequelae that cause
disability or loss of independence, with extended hospitalisation possible, imposing
a considerable burden on health care resources.
Moreover, we cannot ignore the impact of personal loss of cognitive function—
even dementia—following a stroke that was apparently mild. Reactional depression
is a common consequence, along with resulting upheaval for the family unit.
Diverse factors determine prognosis, which varies hugely from one subject to
another after a stroke but it is reassuring to observe that there has been significant
improvement due to more timely and more effective management, especially in special Stroke Units. In addition, advances in re-education techniques have significantly
attenuated the impact of sequelae. However, coordination across the country remains
irregular and weak so logistical access-to-care deficiencies are far from resolved.
A precise assessment of possible solutions assumes an exact classification of
cerebrovascular accidents (CVAs), which is addressed by Marie-Germaine Bousser
who was the lynchpin in organising this meeting. Her question is “One cerebrovascular accident or many”. She reminds us that CVAs can be assigned to one of
five different categories with, broadly speaking, 5% due to meningeal haemorrhage,
15% to cerebral haemorrhage, 0.5% to cerebral venous thrombosis and transient
ischaemic attack (TIA) or cerebral infarction accounting for 78%. The last two
are grouped together because, despite their disparate evolution, they represent a
continuum and both require urgent, specific management.
Of course, it is impossible to cover in just one day everything about stroke and
certain topics have been deliberately left out of today’s programme, such as what
to do when confronted by an embolic CVA in a young patient with patent foramen
ovale (PFO). This has long been controversial with cardiologists tending to want to
operate and neurologists being more reserved. Three prospective studies suggested
that closing the communication is ineffective but two multicentre, meta-analytical
studies published since the end of 2013 go a long way to resolving this controversy:
105
Pierre Godeau
the first was French [1] and compared 1,224 operated patients versus 1,226 medically treated controls; the second, an American study, involved 1,150 treated patients
and 1,143 controls after randomisation. Both came to the same conclusions, namely
that the previous studies had lacked power and the number of accidents analysed was
insufficient to allow any valid conclusions. In contrast, the two more recent studies
provide solid evidence of the benefit of percutaneous PFO closure with a reduction
of about one-third in the risk of recurrence. Nevertheless, a small increase in the risk
of atrial fibrillation was detected in both studies and this should not be ignored. For
that reason, the French Close Study is being continued and this will lead, one can
hope, to the issuance of specific recommendations in coming months.
This leads to some general considerations on progress in medicine and communication between different disciplines. In 2014 when we are celebrating the centenary
of the Great War, it is useful to review the idea of the “Balkanisation” of medicine,
which had seemed out-dated and incomprehensible to the young generations but is
back in fashion. This picture points up the fragmentation of medicine into a series of
competing specialisms; this is not a defect although specialisms are sometimes hostile
to one another and inwardly focused on a small area of interest. Distinction should
be made between this attitude and the subdivision of each specialism of organs leading to the indispensable acquisition of greater knowledge and optimal adaptation of
diverse modern methods to an increasingly narrow field—an irreversible trend that
is essential for progress. In parallel, a return to the globalisation of medicine would
seem to be indispensable and complementary—rather than counter—to hyperspecialisation. Thus, improving CVA management depends as much on progress on
prevention and eliminating risk factors, as identified in the multicentre Interstroke
Study [3], a case-control study conducted in 22 countries, which focused on factors
somewhat different to the cardiac and coronary factors evaluated in the Interheart
Study. In any case, progress is ensured with the development of knowledge about
diabetes, improvements in metabolic and dietary issues as well as the management
of hyperlipidaemia, hypertension, peripheral and coronary artery disease, systemic
diseases, the fight against smoking and drinking, problems related to arrhythmia
and better control of clotting function (to maintain a balance between the risks of
thrombosis and haemorrhage), which can only be a subject of individual reflection
and would unproductively encumber this meeting’s programme, which is already
heavily loaded.
Let us just remember that managing atrial fibrillation (AF) can considerably
reduce the risk of thromboembolic stroke. According to the Ecole Cardiologique
de Bordeaux directed by Michel Haissaguerre, 1% of people have atrial fibrillation, i.e. 600,000 people in France and 4–5 million across Europe. Even higher
figures—750,000 in France—were reported recently by Jean-Marc Davy et al. at the
recent European Society of Cardiology Conference in Barcelona [4] together with an
106
Cerebrovascular accidents
estimate that this figure will have doubled by 2050. Assuming that atrial fibrillation
underlies 20% of CVAs and that 30% of patients with AF show no symptoms, it is
important to raise the consciousness of general practitioners with respect to detecting AF, and they ought to be ready to seek specialist advice from a cardiologist if
they are in the least doubt. Without ignoring the controversies related to the latest
anticoagulants, which will be resolved when a suitable, routine laboratory test is
available, mention could be made of the development of obliteration techniques,
which 300,000 people underwent in 2013. The indications for such techniques
are growing exponentially (currently by more than 20% a year). Another way of
preventing stroke and peripheral embolization related to AF involves occluding the
left atrium with a nickel-titanium device that deploys like a tiny umbrella after insertion via a trans-septal approach with transoesophageal endoscopic guidance. This
Watchman device was assessed in the prospective American multicentre PROTECT
AF study: results after 3.8 years of follow-up—published this very day in JAMA
[5]—demonstrate its superiority over warfarin in non-valvular AF.
Consolidation and extension of such advances will prolong life expectancy and,
in particular, improve life expectancy in good health, so dear to our colleague JeanPierre Michel. However, we should not forget the risk—limited but growing—of
vasoconstrictor-induced CVA, associated with the use of methamphetamine (not yet
widespread), nasal vasoconstrictors that are of dubious therapeutic value and have
proved risks and, most importantly, cocaine that multiplies the risk of CVA in people
aged between 15 and 49 by a factor of 6 or 7, as reported recently by our colleagues
in Baltimore [6].
I have already spoken for too long and it is time to hear from Marie-Germaine
Bousser, who will quickly go over today’s programme before Michel Haguenau
moderates this morning’s session. Marie-Germaine will take over in the afternoon
and, at the end of the day, she will review the conclusions from this meeting, which
I hope will teach us all a great deal.
References
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2
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Pierre Godeau
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adults study. International Stroke Conference, 12-14 February 2014; abstract.
Sonia Alamowitch (Paris)
1995: birth of thrombolysis
In 1995, the National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) published an article that established the evidence in favour of intravenous (IV) thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator (rt-PA) in the treatment of
acute-phase cerebral infarction. Compared with patients given placebo, those given
IV rt-PA within three hours of the onset of symptoms of stroke had a 30% better
chance of recovering without sequelae after three months [1].
Some ten years later, the ECASS 3 Study showed that IV thrombolysis is effective
over a slightly longer window, up to four-and-a-half hours after the first symptoms [2].
Physiopathology of cerebral infarction:
the ischaemic penumbra
Both of the above-mentioned studies showed that timing is essential for effective IV
thrombolysis. Ischaemic stroke is a dynamic phenomenon. Occlusion of the artery
and the resultant interruption of the blood supply distress brain tissue in the territory
supplied by the vessel concerned. In the middle of this territory, cerebral ischaemia
soon causes necrosis and irreversible functional impairment. Around this lesion
there is a patch called the “ischaemic penumbra”, which is compromised for several
hours and which can eventually become necrotic. However, the tissue remains viable
for a while and it can be rescued if the blood supply is restored in time. The aim of
therapeutic intervention is therefore to try to restore blood supply to the ischaemic
patch by unblocking the artery and saving the tissue in the ischaemic penumbra. The
earlier this is achieved, the greater the chance of success.
Time is brain
A meta-analysis covering nearly 6,000 patients was published in 2014. This
confirms that IV thrombolysis is effective up to four-and-a-half hours after the
109
Sonia Alamowitch
onset of symptoms but shows that its benefit diminishes with time: if treatment is
administered within 90 minutes, four patients have to be treated to obtain neurological recovery in one, whereas if treatment is started between three and fourand-a-half hours after the onset of symptoms, 14 patients will have to be treated
to obtain one recovery. Beyond four-and-a-half hours, treatment is ineffective
(Figure 1) [3].
Therefore, thrombolysis has to be started as soon as possible, hence the idea “time
is brain”. This imperative has major consequences when it comes to how care is
to be organised whenever there is any suspicion of cerebral infarction. A thrombolysis alarm triggers mobilisation of a whole emergency system to ensure that
the patient is cared for as quickly as possible both on the way to hospital and once
there.
Because every minute counts, patients should be referred straight away to a specialised Stroke Unit for rapid clinical assessment by an experienced neurovascular
team. Emergency brain imaging confirms the diagnosis and contraindications are
checked to identify patients who will benefit from thrombolysis. The aim is to take
less than an hour between the patient’s arrival at the hospital and the administration
Interaction: χ12 = 5.80 (p = 0.016)
3.0
2.8
2.6
Odds ratio (95% CI)
2.4
2.2
2.0
0–1h30
1h31–3h
3h01–4h30
4h31–6h
4h30
1.8
1.6
1.5
1.2
1.0
0.8
0
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
3.5
4.0
4.5
5.0
5.5
6.0
6.5
Time to treatment (h)
Figure 1. Time to treatment with alteplase and stroke outcome [3].
NPT: number of patients to treat.
110
Adjusted OR
(95% CI)
NPT for
Rankin 0–1
2.84 (1.75–4.60)
1.52 (1.10–2.11)
1.32 (1.09–1.61)
1.22 (0.96–1.54)
4
9
14
21
of IV thrombolysis, referred to as “door-to-needle time”. This race against time
necessitates tight coordination between the emergency services (ambulance, etc.)
and the neurovascular team.
Major effort is required in terms of organisation at the hospital and coordination
with the radiology department and the emergency services. An American study
published in 2011 covering 25,504 stroke victims administered rt-PA between 2003
and 2009 showed that door-to-needle time was less than an hour for only 26.6% of
patients although the trend was positive since the percentage rose from 19.5% in
2003 to 29.1% in 2009 [4].
Access to treatment
Time to treatment
It is vital that patients arrive at the hospital as soon as possible. For this, they themselves have to be able to recognise the symptoms of stroke, which is the reason for
current media campaigns based on the message “If you experience sudden weakness
on one side of the body, call an ambulance straight away”. This assumes that the
emergency services will be able to identify stroke victims and take them straight to
a Stroke Unit. Some centres in France are trying out the idea of tele-thrombolysis: if
a patient is picked up by an ambulance far from any Stroke Unit, a remote neurovascular expert oversees the neurological work-up (tele-consultation) and evaluates the
radiological results (remote image transfer); the expert can then give the green light
for thrombolytic treatment with a minimum of time lost.
Reconsider the contraindications
Although rt-PA has been licensed for the treatment of acute cerebral infarction
since 2002 in Europe, only 5% of stroke victims receive it—the only modality with
demonstrated efficacy in the acute phase. One of the great challenges for the coming
years is to raise this percentage.
One possible avenue for improvement would be to review the contraindications to
rt-PA. Initially, many patients were denied treatment because of a fear of cerebral
bleeding.
After 20 years of experience and the accumulation of information, some of the
contraindications seem to be unwarranted and reconsidering them could already
increase the fraction of victims that might benefit up to 20% [5-8].
Patients over 80
Thrombolysis is not licensed for patients over 80, a population that accounts for
more than 30% of strokes. These patients were excluded from the early clinical trials
111
Sonia Alamowitch
because of the increased risk of cerebral haemorrhage on antithrombotic drugs. The
randomised IST3 (International Stroke Trial) Study compared IV rt-PA with placebo
in 3,035 patients, including 1,617 over 80 year-olds. This showed that benefit was
significantly greater in this elderly sub-population if the drug was administered
within three hours of the onset of symptoms (p = 0.027) [9].
The American guidelines no longer contraindicate IV thrombolysis within three
hours in patients of over 80 [10] and this should happen in Europe soon. Caution is
indicated in the next part of the window—between three hours and four-and-a-half
hours—which is a relative contraindication to be weighed up in the light of other
relative contraindications.
Rapid improvement in symptoms
Thirty per cent of patients with a cerebral infarction who show spontaneous
improvement within a matter of hours of the onset of symptoms or who only ever
show mild symptoms will have significant residual disability three months later
(mRankin ≥ 2). The risk of secondary deterioration is particularly high if the artery
remains occluded, causing permanent damage in the ischaemic penumbra [11-13].
For this reason, if an artery is blocked, rt-PA treatment should be started even if
the NIHSS score is 4 or under, and even if there is spontaneous regression of the
symptoms.
Indication for IV thrombolysis: one patient in two is borderline
An excellent article published in 2013 in Brain emphasised that, while thrombolysis
is indubitably indicated in a quarter of patients with a cerebral infarction in the
hyper-acute phase and indubitably contraindicated in another quarter, half of all patients are borderline, necessitating assessment of the benefit-risk balance for bleeding on the basis of a MRI-MRA scan of the tandem state of the cerebral parenchyma/
vascular permeability.
The list of contraindications to thrombolysis is shrinking with time and the following ten should be amended:
–– patients over 80 and under 18,
–– pregnant women,
–– epileptic seizure at the beginning of the stroke,
–– severe deficit (NIHSS >25) without extended infarction observed on a brain
MRI scan,
–– minor or improving deficit with arterial occlusion detected by imaging,
–– diabetes or a history of stroke,
–– recent, small cerebral infarction,
–– small, asymptomatic intracranial aneurysm,
–– anti-vitamin K treatment or INR <1.7,
112
–– cerebral infarction on waking after MRI confirmation of the time of the
infarction [14].
Limitations of thrombolysis
IV thrombolysis is not always effective. It often fails to achieve sustained de-occlusion of a large or medium-calibre artery, especially the common basilar artery, the
M1 segment of the common carotid artery and the internal carotid artery. In these
situations, unblocking either fails or works initially with subsequent re-occlusion
(observed in 34% of cases) [15].
The artery can be unblocked by directly intervening on the intra-arterial clot in
the course of arteriography (interventional neuroradiology). Both chemical thrombolysis and mechanical thrombectomy are options. Mechanical modalities include
thrombo-aspiration and removal with a stent retriever. The currently preferred therapeutic strategy is called bridging therapy, which involves IV thrombolysis followed
by a procedure to unblock the artery. This approach has been compared with IV
thrombolysis in a series of randomised studies [16-18]. The first studies showed
that endovascular embolectomy was no better than IV thrombolysis, but in 2014 the
randomised CLEAN trial provided evidence that this therapeutic modality was of
benefit. In this Dutch study, standard treatment (IV rt-PA) was compared to a combination of IV thrombolysis + endovascular embolectomy in 500 carefully selected
patients who were treated very early (within 6 hours). The results clearly show the
superiority of combined treatment (OR: 1.65; 95% CI: 1.21–1.30) but it is important
to note that the median time to thrombectomy was extremely short (four-and-a-half
hours) [19, 20]. More clinical trial results are expected in 2015.
Other ways of treating acute-phase cerebral infarction
Anticoagulants
Anticoagulants were in fashion thirty years ago in this indication but therapeutic
trials have shown that they bring no benefit in the acute phase and have but few
indications (low level of evidence).
Antiplatelet drugs
Aspirin
Studies from over ten years ago showed that administering aspirin in the acute phase
of cerebral infarction slightly reduced the risk of recurrence (which is known to be
likely in the days after a first cerebral infarction) (OR: 0.77; 95% CI: 0.69–0.87;
p ≤ 0.05) [21].
113
Sonia Alamowitch
Combinations of antiplatelet drugs
A meta-analysis of 12 randomised trials covering a total of 3,766 patients compared
aspirin on its own with combinations of aspirin + dipyridamole and aspirin + clopidogrel. Compared with aspirin alone, combination with an antiplatelet drug slightly
reduced the risk of recurrence (OR: 0.67; 95% CI: 0.49–0.93) although bitherapy
was associated with a statistically insignificant rise in major bleeding events (OR:
2.09; 95% CI: 0.86–5.06) [22].
Combinations of antiplatelet drugs could be of benefit in the very early stages of a
transient ischaemic attack (TIA) or a minor cerebral infarction. A placebo-controlled,
randomised, double-masked study in China was conducted on 5,170 patients who
had had a minor infarct or a high-risk TIA in the last 24 hours. They were given
either a combination of clopidogrel + aspirin (clopidogrel at an initial daily dosage
of 300 mg then 75 mg for 90 days + aspirin at a daily dosage of 75 mg for the first
21 days) or placebo + aspirin (75 mg a day for 90 days). After 90 days, the combination proved more effective than aspirin alone at preventing cerebrovascular accidents
(CVA) (HR: 0.68; 95% CI: 0.57–0.81; p<0.001). Moderate-to-severe bleeding was
seen in 0.3% of patients in each group [23].
This study shows that, in the acute phase, bitherapy is more effective than monotherapy at preventing CVA recurrence with a positive benefit-risk ratio. This opens
up an avenue for the treatment of minor cerebral infarctions or TIAs in the acute
phase. Five different therapeutic trials comparing aspirin and combinations of antiplatelet drugs in these indications are currently under way.
Conclusion
By virtue of IV thrombolysis, it might now be possible to “cure” nearly 40% of
patients with cerebral infarction in the stage of progressive damage. IV thrombolysis has to be started as soon as possible: the challenge for the coming years is to
arrive at treating as many patients as possible as quickly as possible. Endovascular
techniques are opening up promising therapeutic perspectives and these will probably constitute a new weapon in tomorrow’s arsenal for the treatment of certain
patients in the acute stage. Finally, administering combinations of antiplatelet drugs
in the acute stage of a minor ischaemic accident could reduce the risk of full-blown
cerebral infarction.
114
References
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116
Stroke, new therapies:
After twenty years of thrombolysis, what’s new?
Jean-François Pinel (Rennes)
The science of the past is the best passport to the future.
Christina of Sweden (XVIth Century)
Intravenous thrombolysis cannot be boiled down to injecting a dose of 0.9 mg/kg
of alteplase (recombinant tissue plasminogen activator [rtPA]) to patients within
four-and-a-half hours of an ischaemic stroke. The development of this treatment
modality has profoundly changed not only vascular neurology but how all neurology
departments operate as well as how they are structured: the impact has spread to call
centres, emergency medical personnel and departments, and radiology services.
However, recommendations differ from country to country and individual practices are far from uniform. Many articles have been published but the studies they
report on have been subject to criticisms that could go as far as casting doubt on the
validity of the indications for IV thrombolysis. Some national agencies and learned
societies are considering reviewing their position.
So we need to go back over the past.
Development of IV thrombolysis
Going back to the publication nearly twenty years ago of the results of the NINDS
Study in the New England Journal of Medicine in December 1995 [1], we can look
at the very particular history of this innovation.
In the 1960s, a few articles were published on using thrombolytic agents in the
treatment of stroke. In 1988, del Zoppo [2] compiled eight studies, including Abe’s
last one [3], which reports on 58 patients, of whom 48 improved without bleeding complications or dying; this was a double-blind, multicentre study with no age
restriction on patients who could be included up to 15 days after the event. The
treatment given was low-dose urokinase for six days and the end point was based on
global improvement after one month. This is very different from the methodology
of later studies but, at the time, given that the use of such pharmacological agents
117
was very young, a number of experts declared themselves optimistic about the future
(Grotta [4]; Sloan [5]), referring back to the prior use of rtPA and the possibility of
combining protective agents with thrombolysis. To date, studies on protective agents
have all given negative results.
In the 1990s, a number of important studies were carried out, some with streptokinase (MAST-I 1995 [6], ASK 1996 [7], MAST-E 1996 [8]) and others with rtPA
(ECASS 1995 [9], ECASS II 1998 [10]); globally, these all gave negative results.
Some post-hoc analyses might show a positive trend but only at the expense of methodological “tweaks” (e.g. modification of the endpoints of the analysis for ECASS II).
This led to open conflict and a frank split between the investigators, with two different
sets of results presented for MAST-I, each coming to different conclusions [11]).
In fact, the true revolution was reported in 1993 by Langhorne. This pointed
up the value of developing Stroke Units, which afford some degree of help to all
admitted patients. Despite validated studies demonstrating the benefit of bringing
stroke-related resources—both medical and non-medical—together in one facility, it
was thrombolysis that, even though it is only relevant to a small fraction of patients,
swung the argument for creating avenues that led to the implantation of Stroke Units:
setting up such units that help all victims of stroke—be it ischaemic or not, treated
by thrombolysis or not—would have been far more difficult without the striking
image of a clot to be “dissolved”.
There had been little progress in the pharmacology of treating acute-phase ischaemic stroke. Studies that pointed up the modest efficacy of aspirin were still under way
and would not be published until two years later in 1997 (IST [12] and CAST [13])
and the value of low molecular weight heparin prescribed within 48 hours [14] had
only just been published with the results of a study on 300 patients; nevertheless,
efficacy vis-à-vis outcome at Month 6 was not subsequently confirmed.
It was therefore with enthusiasm that neurologists welcomed the results of the
NINDS Study [1] showing the benefit of injecting rtPA within three hours of the
onset of a stroke vis-à-vis functional prognosis at Month 3.
However, from the day of publication, there was extensive fundamental criticism: it
was the only positive study; the main objective was changed after 291 inclusions; no
efficacy was manifest in scores after 24 hours or global mortality; the differential in
NIHSS score between the treated and control groups at baseline could alone account
for the Month 6 Rankin score result; and finally, the “price” to be paid to prevent
11 cases of death or dependence was 6 cases of intracranial haematoma and three
deaths directly attributable to treatment (which did not necessarily strike patients
with the most severe strokes). Finally, the study only covered a total of 624 patients
while the cohorts of our cardiologist colleagues on thrombolysis were of the order
of 60,000 patients in the 1990 GISSI 2 Study [15] and 41,000 in the 1993 GUSTO
Study [16] (which already compared different thrombolytic agents).
118
Stroke, new therapies: After twenty years of thrombolysis, what’s new?
In 1996 and 1997, several experts respected in the neurovascular community considered that there was insufficient evidence to justify generalisation of this treatment
modality; van Gijn [17], while welcoming the fact that a door had been opened,
found it premature to conclude that intravenous thrombolysis was effective; Furlan
and Kanoti [18] believed that it was too early to use intravenous thrombolysis outside of a research framework, despite FDA approval; Caplan and Mohr [19] deemed
the treatment too risky and thought that widespread implementation could lead to
too many complications (some life-threatening) for minor benefit in a fraction of
patients.
Nevertheless, in August 2000, the recommendations were upgraded from 2B to 1
without any supplementary results and despite many experts casting doubt on the
NINDS results, particularly pointing to the problem that the fact that the placebo
group had been less seriously compromised at baseline could alone account for the
month 3 results (Lenzer [20]; Mann [21]).
In 2002 in the British Medical Journal, a number of experts (Warlow, Wardlaw
[22]; Trotter [23]) suggested that what had been demonstrated for myocardial infarction had not yet been demonstrated for the brain, that this treatment should still be
restricted to a tightly targeted patient population, that the benefits seem to have been
exaggerated in the literature, and that further studies were warranted.
It is against this background that the administration of rtPA within three hours of an
ischaemic stroke was licensed in Europe in 2003. The French Neurovascular Society
issued guidelines [24] based on the results of meta-analyses: globally, "14 deaths
or dependences" prevented for every 100 treated patients notwithstanding the risk
of intracranial haematoma (ten-fold higher, including 75% fatal), a "balance" of
one death for four patients benefitted was recognised but globally, as long as the
contraindications were applied (in particular timing of the administration of treatment), thrombolysis should be widely provided as long as it was administered by a
well-trained team.
A number of studies were then published to try to specify contraindications and
emphasise the risks of failing to adhere to the treatment protocol [25, 26], while
raising the issue of whether or not to train emergency physicians [27] and already
debating the special case of the elderly [28]; in this way, the practice of thrombolysis
grew in France in parallel to the set-up of Stroke Units.
The tiny fraction of patients who were managing to get administered IV thrombolysis within three hours then justified a massive effort to improve the pre-hospital
phase, restructure acute-phase care in the hospital and review all the channels
used for stroke victims (whether treated by thrombolysis or not). The very image
of emergency neurology and neurologists was changed by these advances. Two
articles [29], one of which is a pastiche that mimics an article in the NEJM [30], reviewed the situation in 2002 and 2003 with humour, "Thrombolysis for acute stroke
119
has revolutionized the psychology of the specialty and this tendency has impacted
on other specialties. It remains to be seen if there is an equally beneficial effect
on stroke patients. Until then, preventative treatment of hypertension, diabetes, and
lifestyle modifications including smoking cessation and exercise are recommended
both for neurologists and the general public".
The main reason for withholding thrombolytic treatment remained the three-hour
time limit and models suggested that later administration might be effective. The
ECASS III Study [31] published in 2008 answered this question by demonstrating
effectiveness in terms of Rankin score on day 90 in patients treated between three
hours and four-and-a-half hours after onset.
Then in 2012, the large-scale, pragmatic, international, multicentre, randomised,
open-label IST-3 Study [32] on 3,035 patients set out to investigate whether the
indication could be extended to all patients, whatever their age, and prolonged
out to six hours. In practice, doctors excluded patients in whom they were sure of
the indication or the contraindication and only borderline patients were included.
Assessment was on the basis of an equivalent of the Rankin Scale and the trial was
open-label in that the patient knew which treatment he or she had received. The
article published in May 2012 came to the conclusion that thrombolysis within
six hours improved functional prognosis whatever the patient’s age. Fully 95% of
the patients included did not fulfil the criteria recommended in Europe: 53% were
over 80 and 32% had a NIHSS score of 16 or over (a severe stroke). The paradigm
seemed therefore to be reversed: hitherto in an emergency context, neurologists
asked what the indication was in a stroke victim, but now the question had become in which patient who has had a stroke in the last six hours is thrombolysis
contraindicated [33]?
Current situation
The number of articles published on this subject has continued to grow in recent
years, from 445 posted on PubMed in 2010 to 572, 714 and 846 in the following
years, with more than 900 in 2014. Reviewing the main topics addressed between
2004 and 2014, it is clear that logistic issues are still as commonly brought up, the
number of articles on imaging is declining and new subjects have emerged, including combining thrombolysis with an endovascular procedure, questions about using
thrombolytic agents in patients on direct oral anticoagulants, and remote diagnosis
and prescription (telemedicine). Clinical articles remain highly represented: what
is the risk of administering thrombolysis to a patient wrongly diagnosed with
acute-phase stroke [34-36]? Are there differences in efficacy and safety between
Caucasians and Chinese subjects [37, 38]? How sensitive and specific is MRI in the
acute phase [39]? What weight should be accorded to scores that predict intracranial
120
haemorrhage [40]? Should thrombolysis be undertaken in a patient with a nondebilitating stroke [41]? Does thrombolysis have more impact on damage to white
matter or grey matter [42]? Can imaging explain why some patients deteriorate
despite treatment [43]? What are the most useful relative and absolute contraindications because they vary between learned societies and from country to country [44]?
Despite 20 years of experience and an extensive literature, it has to be admitted
that neurologists’ attitudes in these special emergency situations remain highly disparate. A survey carried out in Brittany in 2013 [45] put 28 specific scenarios—age,
background factors, symptoms, relative contraindications, MRI details—to 30 neurologists working in a Neurovascular Unit. Consensus was only observed in 10% of
these situations; in about one-third, there was a relative majority; in another third,
trends could be observed; and in the last third, the different interviewees proposed
entirely disparate therapeutic strategies. When thrombolysis was in question, the
principal fear was exacerbation due to intracranial haemorrhage. In the course
of administration, the main preoccupation was safety with efficacy only considered secondarily. Modifications to practice were insidious, often due to personal
experience because it is not possible to conduct rigorous trials in all situations.
Contraindications were ignored because they only reflect exclusion criteria from the
early studies. Neuroradiological scan-based criteria (that thrombolysis has taught us
to read) have been changed to different MRI-based criteria, at least at centres that
have the relevant equipment for emergencies (which also contributes to inconsistent
practice).
Nevertheless, the learned societies regularly update their recommendations [46]
and the Cochrane Library published summaries in 2000, 2003, 2009 and 2014
[47-50]; the latter document—of over 160 pages—covers 27 studies and a total of
over 10,000 patients. Initially, in 2000, the Cochrane Collaboration did not seem
to be convinced of the usefulness of intravenous thrombolysis, despite the NINDS
Study published five years before. By 2014, their conclusion was more positive,
“Thrombolytic therapy given up to six hours after stroke reduces the proportion
of dead or dependent people. This overall benefit was apparent despite an increase
in symptomatic intracranial haemorrhage, deaths at 10 days, and final assessments.
Age, scan modifications or severity do not constitute contraindications to this treatment, especially in the first four-and-a-half hours".
Questions
Although it is funded by the National Health Service, the Cochrane Collaboration
stipulates that its conclusions are not necessarily the same as those of that organisation so, despite the methodological rigour applied for this meta-analysis, there may
be room for more equivocal opinions.
121
With respect to prolongation of the therapeutic window from three to four-and-ahalf hours following the findings of the ECASS III Study, there is still controversy.
A series of articles published in Stroke in 2014 points out that the FDA has not
approved this extension and that, in the absence of new studies (which is unlikely),
the question will persist [51-53]. Among the criticisms of this study, some experts
note that the placebo group was in a slightly more serious condition at baseline, that
patients in this group had two times as many cerebrovascular events in their past
and that the percentage with intracerebral haemorrhage was particularly low in the
treated group, partly due to a specific change in the definition for this study. These
authors also point out that this was the only study with positive results; in other
studies conducted at the same time, excess mortality led to premature termination. A
project on desmoteplase [54] published in 2009 also sought to investigate prolonging the therapeutic window but gave negative results. This latter study attracted far
less attention and it was only cited 7 times in subsequent reference titles whereas the
ECASS III Study was cited 113 times.
The IST-3 Study [32] attracted more virulent criticisms and was attacked in a didactic article [55] that raises more methodological questions: description of skewing
factors, of the principle of eligibility on the uncertainty, switch from a double-blind
design to open-label after the inclusion of 276 patients, an experienced centre being defined as one that administers thrombolysis just three times a year, the ordinal
analysis being carried out secondarily, retrospectively changing the study’s main
objective for the analysis, excess mortality in the first seven days for “cerebral”
causes (p = 0.0001), and possible conflicts of interest.
Other even more critical—even virulent—opinions have been broadcast [56, 57].
Often well argued on the basis of solid evidence, these opinions affirm that the results cannot be taken as positive if there is no difference in the pre-established month
6 “death and dependence” end point. They emphasise that the inclusion method
must have favoured treatment in the thrombolysis arm (because patients in whom
the physician concluded there was a contraindication were excluded) and it was not
therefore legitimate to extrapolate the results to “all” patients in the “real world”.
Moreover, the absence of any relationship between efficacy and time to administration casts serious doubt on the ECASS III results, already heavily criticised. In fact,
the authors of IST-3 [32] recognise that treatment between three and four-and-a-half
hours seems to be harmful.
All these questions about ECASS III and to an even greater extent IST-3 shed
doubt on the very issue of whether intravenous thrombolysis is really effective [58];
globally, out of the twelve relevant major studies, six showed no benefit, four had to
be terminated prematurely because of adverse effects and the conclusions from the
other two—despite their having been declared positive—remain highly debatable in
the light of the methodology used for data analysis [59].
122
Now, criticisms of the pivot 1995 NINDS Study are coming up again. A wellsupported analysis with figures based on the whole original dataset concludes, after
nearly fifteen years, that it is impossible to determine whether or not IV thrombolysis
is effective in the treatment of ischaemic stroke [60].
Subgroup
Events/number of patients
rt-PA
Control
Adjusted odds
ratio (99% CI)
331/698 (47.4%)
346/719 (48.1%)
0.92 (0.67–1.26)
>80
223/817 (27.3%)
NIHSS score
188/799 (23.5%)
1.35 (0.97–1.88)
Age (years)
≤80
0.029
0.003
0–5
221/304 (72.7%) 232/308 (75.3%)
6–14
276/728 (37.9%) 268/724 (37.0%)
15–24
50/402 (12.4%)
33/421 (7.8%)
≥25
7/81 (8.6%)
1/65 (1.5%)
Predicted probability of poor outcome at 6 month
0.85 (0.52–1.38)
1.08 (0.81–1.45)
1.73 (0.93–3.20)
7.43 (0.43–129.00)
<0.4
256/351 (72.9%)
0.4–0.5
88/169 (52.1%)
0.5–0.75
127/361 (35.2%)
>0.75
83/634 (13.1%)
Time to randomisation (h)
290/377 (76.9%)
76/160 (47.5%)
118/357 (33.1%)
50/624 (8.0%)
0.81 (0.52–1.26)
1.20 (0.68–2.13)
1.10 (0.73–1.65)
1.73 (1.07–2.82)
132/431 (30.6%) 95/418 (22.7%)
182/577 (31.5%) 226/600 (37.7%)
240/507 (47.3 %) 213/500 (42.6%)
1.64 (1.03–2.62)
0.73 (0.50–1.07)
1.31 (0.89–1.93)
0–3
3–4.5
>4.5
Trial phase
Adjusted
p value
0.009
0.613
0.479
Blinded
34/136 (25.0%)
38/140 (27.1%)
Open
520/1379 (37.7%) 496/1378 (36.0%)
Centre with experience of thrombolysis
0.91 (0.42–1.98)
1.14 (0.89–1.45)
No
Yes
313/940 (33.3%)
241/575(41.9%)
1.10 (0.82–1.48)
1.14 (0.78–1.66)
Total
554/1515 (36.6%) 534/1518 (35.2%)
0.911
309/950 (32.5%)
225/568 (39.6%)
0.4
1.12 (0.89–1.41)
1.0
Favours control
3.0
Favours rt-PA
Figure 1. IST-3 Study. Effect of treatment on the main end point ("alive and independent", Oxford
Handicap Score 0,1,2). No significant effect in the population as a whole or sub-groups; insignificant
tendency to exacerbation in patients under 80, minor deficit, patients treated between 3 h and 4 h 30
[32].
123
Placebo < 90 min (n = 145)
tPA < 90 min (n = 157)
Placebo 90–180 min (n = 167)
tPA 90–180 min (n = 155)
90 Day change in NIHSS
40
Improved
20
0
–20
Worse
–40
0%
50%
100%
Figure 2. Data from the NINDS Study. Distribution of changes in NIHSS score between randomisation
and day 90. Positive values mean an improvement in score. There is no difference between the treated
group and the control group [60].
In the August 2014 Lancet [61], Shinton re-analysed the NINDS and IST-3 results.
He goes back over the old criticisms and concludes that evidence in favour of the
benefit of thrombolysis remains poor. He also concludes that, although Neurovascular
Units efficiently care for victims of strokes, the regulatory agencies ought to review
the whole case for rtPA.
This is what Cohen and Macdonald seemed to announce in the British Medical
Journal in September 2014 with respect to the UK drug agency [62]. In an August
2014 letter to the Internal Medicine Journal [63], Fatovich reports that the American
College of Emergency Physicians is going to review its recommendations and that
the Australian College of Emergency Medicine considers that IV thrombolysis no
longer constitutes part of the standard treatment for ischaemic stroke.
It is against this background of uncertainty that we have to look after our patients,
a thorny problem. Shamy [64] conducted a survey of 70 neurologists in the Canadian
Province of Ontario that showed highly disparate approaches as we observed in
our small survey in Brittany. Curiously, in our study, believing in a high or low
benefit-to-risk ratio did not change practitioners’ prescribing behaviour in terms of
indication in the 28 scenarios proposed. Medical decision-making remains an art
that, if not actually mysterious is, at any rate, difficult.
124
Conclusion
This article aims to weigh up the possible direct benefits of intravenous thrombolysis,
but it is important to recognise that the existence of this therapeutic modality has been
a magnificent engine in the management of strokes in general with the development of
Neurovascular Units with dedicated staff, the establishment of channels upstream and
downstream, the creation of posts for neurovascular specialists, the setting of precautions and deadlines for all neurological patients, the development of neuroradiology
with CT scanners and MRI equipment available round the clock seven days a week,
the development of interventional neuroradiology, impact on teaching and research,
and finally how strokes are perceived by the general public. All this can, in part, be
chalked up to intravenous thrombolysis. In this sense, the positive impact of this
treatment modality—which ultimately only concerns a small fraction of strokes—has
gone significantly beyond simple benefit to patients who are treated with alteplase.
This review of past publications does not target the medical recommendations.
Its only aim is to point out that our objectivity is very relative and that the rigour
required for progress in medical science does not preclude examination of our
perceptions, even our prejudices. With ischaemic strokes, it is vital to recognise the
value of urgent repermeabilisation of the thrombosed vessel to prevent spread of the
infarct into the penumbral area. For all that, we must remain vigilant in our reading of the literature and avoid making self-fulfilling prophesies. We should switch
between strict adherence to clinical trial methodology (costly and difficult to repeat)
and post-hoc analyses to extract information retrospectively. The journey that has
brought us from the 1995 NINDS Study (approval of treatment within three hours)
to the ECASS III Study (extension of the window to four-and-a-half hours) and then
the IST-3 Study (recommending prolongation of the window to six hours for all
patients) could also be re-examined by going back over the past. But history moves
on and although the past may have a lot to teach us, we cannot wipe the slate clean
and just go back to the situation before 1995.
Some questions remain. When a meta-analysis lacks rationale (disparate methodologies, imbalance in population size between different studies), how should
positive and negative studies (NINDS, ECASS, DIAS 2) be weighed up against
one another? Should changes be made to the protocol while a study is under way
(NINDS, IST-3)? Should so much interest be placed in post-hoc statistical analyses
that reverse hitherto negative results (IST-3; Figure 1) and positive results (NINDS;
Figure 2)? How to reconcile guidelines from learned societies with those of national
regulatory agencies when, according to the literature, opinions diverge (extension of
IV thrombolysis to four-and-a-half hours)?
To these questions with no simple answer, it is important to add the major issue
of how to apply guidelines to the treatment of a given patient—which would open
125
another debate that is widely discussed in the literature. Finally, techniques evolve
and since intravenous thrombolysis has been shown to have limitations, questions
now focus on combining it with mechanical thrombectomy [65].
Common sense has a future.
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129
Christian Stapf (Paris)
Hemorrhagic stroke: a high-risk stroke type
Stroke constitutes the third cause of mortality and the leading cause of disability in our
society. Between 70% and 90% of cerebrovascular accidents (CVAs) are ischaemic.
Although it is not as common, hemorrhagic stroke is a particularly s erious type of
CVA with a mortality rate of 30–60% within the first 30 days (compared with 15–20%
from cerebral infarct) and at times severe neurological deficit in the long term.
With the ageing of the population and, in parallel, the ever-more widespread
prescription of anticoagulant drugs, the annual incidence of hemorrhagic stroke is
steadily rising. The most important risk factors are arterial hypertension (60–70%
of cases), heavy drinking and smoking as well as other predisposing factors such as
cerebral amyloid angiopathy.
In the first 24 hours of a spontaneous hemorrhagic stroke, the volume of the haematoma grows by at least one-third in 38% of cases. Hematoma expansion is a factor
that is associated with poor prognosis in terms of death in the acute phase as well as
long-term morbidity.
Treatment
Any hemorrhagic stroke has an underlying cause
In the last forty years, various classification systems for ischemic stroke have been
proposed to categorise cerebral infarcts according to aetiology, e.g. the Harvard
Stroke Registry / NINDS Stroke Databank, the Oxford Community Stroke Project
classification (OCSP), TOAST (Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment) and
ASCO (Atherosclerosis, Small vessel disease, Cardiac source, Other cause).
In contrast, classification systems for hemorrhagic stroke only take stock of their
location (intracerebral / sub-arachnoid / intraventricular or lobar/deep) with an
aetiological component limited to distinction between “primary” and “secondary”
or “hypertensive” hemorrhage. It is important to emphasise that hemorrhagic stroke
always has an underlying structural cause so, in effect, all of them are s econdary.
130
In addition, the term “hypertensive hemorrhage” mixes up risk factor and cause: a
risk factor can predispose to or trigger an underlying cause but it does not constitute
a structural cause of the bleeding. In consequence, treating a case of hemorrhagic
stroke necessarily involves identifying the underlying problem by means of a scrupulous etiologic investigation.
Various vascular pathologies can cause cerebral bleeding, involving arteries (cerebral microangiopathy, aneurysm, reversible cerebral vasoconstriction syndrome,
moya-moya disease, etc.), veins (cerebral venous thrombosis, cerebral cavernoma,
etc.) or where the two systems meet (arteriovenous malformation, dural fistula).
Bleeding can also be a complication of some other underlying problem like a cerebral
infarction (through secondary hemorrhagic transformation), neoplasia or systemic
disease (impaired clotting function, endocarditis, etc.) (Table 1) [1].
Table 1. Acute hemorrhagic stroke: etiologic sub-groups [1]
Microangiopathy
Arteriolosclerosis / lipohyalinosis
Amyloid angiopathy
Genetic
Vascular malformation
Arteriovenous malformation
Cerebral cavernous malformation
Intracranial aneurysm
Venous disease
Cerebral venous thrombosis
Dural fistula
Reversible cerebral vasoconstriction
syndrome
Moya-Moya disease
Inflammation
Vasculitis
Mycotic aneurysm
Neoplasia
Brain tumour
Cerebral metastasis
Hemostatic disorder
Genetic
Acquired/iatrogenic
Drug-induced
Hemorrhagic infarction
Head trauma
Towards a classification system for hemorrhagic stroke
Modern diagnostic imaging techniques include CT scanning and CT angiography,
brain MRI and MRA and cerebral arteriography with arterial catheterisation.
The sensitivity and specificity of the various radiological techniques are currently
being assessed in a series of ongoing studies. In collaboration with our colleague,
Professor Charlotte Cordonnier (CHRU Lille), we are currently working with a number of European centres on a first etiologic classification system and we are trying to
define diagnostic criteria to establish an aetiology as Possible, Probable or Definite.
Ranking imaging techniques
According to data derived from a prospective cohort of 152 patients, CT scanning allowed us to make an etiologic diagnosis in 3% of patients, MRI/MRA in
131
Christian Stapf
63% and arteriography in 6%, i.e. a total of 72% precise etiologic diagnoses in cases
of hemorrhagic stroke traditionally classified as either “Primary” or “Hypertensive.”
It is important to emphasise that 21% of these diagnoses immediately impacted on
how the patients were being managed.
In patients who could not originally be diagnosed etiologically, imaging examinations were repeated 3–4 months later after the hematoma had been re-absorbed
(because it can mask the cause of the bleeding). For example, even though the
initial arteriography might have looked normal, the same examination after re-absorption of the hematoma could reveal an arteriovenous malformation or a cerebral
cavernoma—which could be treated and cured.
To summarize, our practice ought to be conditioned by the fact that all hemorrhages
are secondary and the idea of ”primary” or “hypertensive” hemorrhage should be
avoided. The purpose of imaging is to visualise the cause of the bleeding. Some
etiologic diagnoses need to be made immediately because they will affect treatment
strategy in the acute phase, including aneurysm, haemorrhagic infarction, venous
disease and systemic disease. In addition, any identified cause will have long-term
implications such as repair of the lesion if that is possible (including aneurysm,
arteriovenous malformation, cavernoma and dural fistula) and control of risk factors
(arterial hypertension, smoking, etc.).
Towards targeted treatment
Spot-sign
Most patients will be diagnosed with small artery disease. These patients are
at risk of rapid exacerbation through the following cascade of events: growth in
volume (mass effect), ventricular inundation, secondary hydrocephalus, intracranial hypertension and, in the worst case, cerebral herniation leading to death of the
patient. It is vital therefore to interrupt this process. A radiological phenomenon
called spot sign is currently being assessed as a predictor of hemorrhagic expansion
[2]. A multicentre, observational study published in 2012 on 268 patients with a
hemorrhagic stroke reported finding the spot sign in the acute hematomas of one
quarter of patients (23%). The presence of this spot sign was predictive of hematoma
expansion with a sensitivity of 51% and a specificity of 85%. Mortality at 3 months
was 43.4% in patients with the spot sign compared with 19.6% in those without it
(HR: 2.4, 95% Confidence Interval: 1.4–4.0; p = 0.002) [3].
Management
Addressing risk factors
Involvement of small arteries in the brain is often due to the effect of vascular risk
factors that have caused damage to arterial walls, ultimately leading to rupture.
132
Controlling such risk factors, especially hypertension, is essential to prevent further
damage to small arteries and bleeding complications. It should be borne in mind
that reducing systolic blood pressure by 10 mmHg or diastolic pressure by 5 mmHg
prevents 80% of Hemorrhagic strokes in five years.
Stop extravasation and expansion of the haematoma
–– Local haemostasis
Promising results have been obtained with very early administration (within
four hours of the onset of symptoms) of a coagulation factor, namely recombinant a ctivated factor VII (FVIIa), in a randomised phase II study evaluating
efficacy and safety. Cerebral haematoma volume grew markedly less in the
treated group than in the placebo group with significant efficacy on clinical
criteria of dependence and mortality [4].
Nevertheless, a phase III confirmatory study failed to detect any positive effect
on clinical outcome [5].
Other hemostatic treatments are currently undergoing evaluation, including the
transfusion of platelets to victims of an acute Hemorrhagic stroke while on antiplatelet therapy (the PATCH Study). Until the results are available, haemostatic
treatment cannot be recommended in the treatment of acute Hemorrhagic stroke.
–– Neurosurgical evacuation 
Hematomas are surgically drained on a case-by-case basis without any scientific
evidence on any of the techniques used: evacuation via an open craniotomy or by
endoscope with stereotactic guidance. The international STICH (Surgical Trial
in IntraHemorrhagic stroke) Study included more than 1,000 patients and compared early surgical evacuation with conservative medical care within 72 hours
of a spontaneous supratentorial hemorrhagic stroke (with no underlying vessel
malformation). The choice of surgical technique was left up to the neurosurgeon, most of whom opted for craniotomy (77%). No difference was observed
between surgery and medical treatment of supratentorial hemorrhagic stroke (all
localisations) in terms of either mortality or dependence after six months [6].
Similarly, the STICH II Study (n = 597 patients who developed a lobar haematoma in the preceding 12 hours) did not show any difference in morbidity
or mortality between care including surgery and care without it. A study is
currently under way to investigate a minimally invasive surgical technique to
drain the hematoma and an evaluation of decompressive hemicraniotomy after
a supratentorial hemorrhage is being prepared [7].
–– Antihypertensive treatment
A number of uncontrolled studies have pointed to a correlation between
blood pressure and neurological deterioration in Stroke Unit patients after a
133
Christian Stapf
spontaneous intracerebral hemorrhage. In the randomised, pilot INTERACT
(Intensive Blood Pressure Reduction in Acute Hemorrhagic stroke Trial) pilot
study on 404 patients given antihypertensive treatment within 6 hours of the
onset of the symptoms of hemorrhagic stroke (target systolic blood pressure
<140 mmHg), hematoma volume grew less than in the control group [8].
Finally, the randomised, international INTERACT 2 trial involving 2,839 patients showed a strong trend to improvement in morbidity and mortality (Odds
Ratio 0.87; 95% CI: 0.75–1.01; p = 0.006) in patients treated to lower systolic
blood pressure straight away (target <140 mmHg in less than 60 minutes) and
significant improvement in neurological outcome as measured on the Rankin
scale after three months (Odds Ratio 0.87; 95% CI: 0.77–1.00; p = 0.04) [9].
While we are still waiting for the results of another randomised trial, current
guidelines for acute Hemorrhagic stroke recommend immediately administering
antihypertensive drugs to bring systolic blood pressure down below 140 mmHg
in less than 40 minutes [10].
Practical implications
–– It is worth bearing in mind that any hemorrhagic stroke has an underlying
structural cause that needs to be identified in an appropriate investigation. Risk
factors may predispose to or affect certain causes but it is important not to mix
up causes and risk factors. Therefore, ideas like “primary” and “hypertensive”
hemorrhage ought to be avoided.
–– The purpose of the diagnostic work-up is to determine the aetiology of the
bleeding and plan targeted therapy. The spot sign may be predictive of haematoma expansion.
–– Neither local haemostasis nor surgical drainage have been shown to be effective.
–– In contrast, it is now clear that antihypertensive treatment in the acute phase
improves morbidity and mortality. This should be intense (IV administration of
a bolus dose followed by continuous infusion) to bring systolic blood pressure
down below 140 mmHg within one hour. Throughout administration, blood
pressure should be closely monitored (with blood pressure measured every
15 minutes during the first hour). All members of the care-providing team
should be familiar with the therapeutic protocol. As with thrombolysis, time
is key, and delays between imaging and the introduction of antihypertensive
treatment should be minimised. In this situation, team spirit is crucial.
–– This treatment should be administered in a dedicated Stroke Unit and blood
pressure should be kept under control on a sustained basis: for the first 24 hours
(acute phase benefits <24 hours) and then the next few days (post-acute phase
benefit <7 days) and finally throughout the patient’s life (long-term benefit: on
stroke prevention).
134
–– The AHA/ASA is in the process of updating its guidelines. European guidelines
(ESO) were published in 2014 [11]. A French committee (SFNV) recently
convened with a view to issuing recommendations.
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135
A scanner in the ambulance?
Prehospital thrombolysis
and further opportunities
Martin Ebinger (Berlin)
Introduction
Stroke is a leading cause of death and disability worldwide [1]. Thrombolysis with
intravenous tissue plasminogen activator (tPA) is a widely available, evidence-based
and licensed treatment that reduces the risk of permanent disability after ischaemic
stroke [2, 3]. However, the effects of thrombolysis are time-dependent [4]. With
every minute’s treatment delay, chances of a good outcome become less likely [5‑7].
Therefore, tPA should be administered as early as possible after symptom onset.
Ideally, treatment is started straight away at the first encounter with the patient, i.e.
when the ambulance arrives to pick up the patient for hospital admission. Since clinical features cannot be used in order to distinguish reliably between ischaemic and
haemorrhagic stroke, a computed tomography (CT) scan is required prior to treatment
[8]. Furthermore, tPA treatment is associated with the feared risk of symptomatic
intracerebral haemorrhage (sICH). This requires clinical expertise when choosing
this treatment option. A neurologist experienced in acute stroke treatment, able to
deal adequately with possibly occurring complications and trained in emergency
medicine combines all the necessary expertise in a prehospital setting. In 2012, Silke
Walter, MD, and her colleagues from Homburg, Saarland, Germany, were the first to
report tPA treatments using a so-called mobile stroke unit, an ambulance equipped
with a CT scanner and a point-of-care laboratory. These pioneers from Prof. Klaus
Fassbender’s group demonstrated excellent time savings compared to regular care [9].
Prehospital thrombolysis
Prehospital thrombolysis in a specialized stroke ambulance is feasible, safe and
reduces time from alarm to treatment. This was recently shown in a prospective
study, called PHANTOM-S [10]. In this study, which was designed and supervised
136
A scanner in the ambulance? Prehospital thrombolysis and further opportunities
by Prof. Heinrich Audebert from the Charité, Germany, weeks were randomized in
blocks to either STEMO availability or regular care. STEMO is the stroke emergency
mobile (Figure 1), an ambulance equipped with CT, point-of-care laboratory and
telemedicine connection. It was staffed with a specialized team. The team consisted
of an emergency trained neurologist, a radiology technician and a paramedic. By
means of UMTS, STEMO is connected to a neuroradiologist on call. At the Berlin
dispatch centre, run by the Berlin Fire Department, a previously developed and
validated algorithm for stroke recognition was used during emergency calls [11]. If
the dispatcher suspected a stroke within 4 hours of symptom onset or of unknown
symptom onset, the stroke alarm was activated. This led to the deployment of
STEMO during STEMO weeks and to the deployment of a regular ambulance during control weeks. Since there was only one STEMO within the predefined Berlin
catchment area (including roughly 1 million inhabitants) and simultaneous stroke
alarms occurred, STEMO could not be deployed for all strokes during STEMO
weeks (n=3,213 with documentation during 46 weeks). As a matter of fact, 44% of
all cases could not be treated by the STEMO team during STEMO weeks. During
control weeks, there were 2969 stroke alarms with available documentation. For the
Figure 1. The stroke emergency mobile (STEMO) in front of the Brandenburg Gate in Berlin,
Germany (by sbdsgn.de; courtesy of MEYTEC GmbH, Werneuchen, Germany).
137
Martin Ebinger
primary end-point of the study, i.e. alarm to treatment times, a 25 minute time reduction was observed (STEMO deployment: 51.8, 95% CI: 49.0–54.6 min vs. control
weeks: 76.3, 95% CI: 73.2–79.3 min). In adjusted analyses STEMO deployment
did not entail an increased risk of secondary intracerebral haemorrhage (OR 0.42,
95% CI: 0.18–1.03), or mortality (within 7 days: 0.76, 95% CI: 0.31–1.82; within
90 days: 1.02, 95% CI: 0.58–1.82). The PHANTOM-S study was not powered to
detect effects on functional outcome [12].
In a subsequently published sub-study, the effects of thrombolysis within the first
60 minutes of symptom onset were assessed. The so-called golden hour thrombolysis
occurred about 10 times more often after STEMO deployment compared to regular
care (10.1% vs. 1.1% of all ischaemic strokes, p<0.01; Figure 2). Among the patients
receiving tPA, there was still a 6-fold increase in the proportion of golden hour
thrombolysis after STEMO deployment compared to regular care (31% vs 4.9%;
p<0.01). Comparing all patients who received golden hour thrombolysis to patients
treated in later time windows there was no statistically significant difference in terms
of secondary intracerebral haemorrhage, or mortality within 7 or 90 days. However,
analyses adjusted for age, sex, atrial fibrillation and NIHSS, revealed an OR of 1.93
(95% CI: 1.09–3.41) for discharge to home after STEMO deployment [13]. While
this is only the result of an exploratory analysis using a surrogate outcome parameter
(discharge home) it fits well into the well-established association between earlier
treatment and better outcomes [4, 5, 7]. Future studies powered for functional outcome differences between groups are necessary in order to demonstrate the effects of
prehospital thrombolysis within and outside the golden hour on functional outcome.
%
16
14
12
10
8
6
4
2
0
STEMO care
Conventional
care
0–60
61–120
121–180
Minutes
181–240
241–270
Figure 2. Proportion of patients with ischaemic stroke receiving thrombolysis in different time
intervals. Note the almost 10-fold difference between STEMO care and conventional care within the
first hour, the so-called golden hour [19].
138
Triage
Triage is an important preclinical task ensuring that patients receive the optimal
treatment while at the same time resources are used wisely. Usually, patients are
admitted to the nearest hospital. Ideally, they get admitted to the nearest adequate
hospital. Adequate, in the case of an acute ischaemic stroke, is a hospital with a
Stroke Unit. In the case of haemorrhagic stroke, a hospital with a department of
neurosurgery may be desirable and, increasingly, patients with blockage of major
arteries are transferred to centres with the ability to perform mechanical recanalization after the start of iv tPA.
The STEMO concept enhances the recognition rate of stroke, facilitates admission
to the adequate hospital in a given patient and allows for the start of time-critical
treatment during transportation. For instance, patients with intracerebral bleeds on
oral anticoagulation can be reliably diagnosed in the prehospital setting and reversal
of anticoagulation can be started before hospital arrival. Aggressive blood pressure
lowering can be achieved during transportation. Results from the INTERACT2 trial
suggest that earlier treatment again provides the greatest benefit in haemorrhagic
stroke [14]. If CT-angiography aboard the STEMO reveals occlusion of large arteries
(e.g. ICA or M1) the patient can be brought to the next available catheter lab for
mechanical recanalization after initiation of tPA treatment. Matthias Wendt, MD,
one of the STEMO emergency trained neurologists, recently formally investigated
the effects of STEMO deployment on hospital admission. Comparing admissions
after STEMO deployment to admissions during regular care, he found significant
differences for admissions of patients with ischaemic strokes to hospitals with Stroke
Units and for admissions of patients with haemorrhagic strokes to hospitals with
neurosurgery departments in favour of STEMO deployment (Wendt et al., submitted).
A prehospital research platform
STEMO is more than a tool to speed up thrombolysis, to gain insights into the effects of golden hour thrombolysis or to improve patient triage. It is an ideal research
platform. Several neuroprotective agents have failed the acid test of clinical trials
so far. One of the reasons for this may be the delayed use of potentially therapeutic
agents compared to the successful application in animal studies. STEMO could
offer the opportunity of a very early encounter between acute stroke patients and
experts allowing the start of experimental agents. Although with a neutral outcome,
the FAST-Mag trial by Prof. Jeff Saver from UCLA gave an excellent example of
how a large scale prehospital neuroprotective trial can be performed [15, 16]. Using
ambulances equipped with CT scanners may increase the power of such studies by
selecting appropriate patients based on imaging criteria in the future. Apart from
139
Martin Ebinger
testing new drugs or interventions like early cooling, STEMO has already started
to shed light on some biomarkers that may or may not be useful to support the
diagnosis of stroke. For example, Michal Rozanski, another neurologist aboard the
Berlin STEMO, recently investigated the sensitivity and specificity of glial fibrillary
acidic protein (GFAP) to differentiate between ischaemic strokes and intracerebral
haemorrhage. While preliminary data suggested that sensitivity was rather low,
GFAP levels above 0.29 ng/ml were reliably indicative of haemorrhagic strokes
[17]. Copeptin, the N-terminal end of vasopressin, on the other hand, did not turn
out to be helpful when differentiating between ischaemic stroke and stroke mimics, vascular and non-vascular emergencies or later and earlier time windows after
stroke (Wendt, submitted).
Cost effectiveness
New developments always come at a certain price and it is more than justified to ask
what costs the prehospital thrombolysis concepts create. These costs then have to be
weighed against the expected and actual benefits achieved. Hitherto, cost effectiveness analyses of the STEMO concept had to rely on extrapolations. Nevertheless,
first t analyses have been performed and suggest a reasonable incremental cost
effectiveness ratio (ICER) for each quality adjusted life year (QALY) gained by
STEMO. These analyses were performed in cooperation with a Danish research
group from Odense and published recently by Dorte Gyrd-Hansen et al. [18]. Based
on the collection of all available receipts, the net annual cost of the STEMO concept
was €963,954. Using data from randomized placebo controlled trials of tPA, the
numbers needed to treat in order to prevent disability were used to calculate the
effect prehospital thrombolysis could have on functional outcome. According to this
approach, the higher frequency of thrombolysis and the higher proportion of patients
treated in early time windows could avoid 18 cases of disability per year. These
18 cases amount to 29.7 QALYs gained and this equates to an ICER of €32,456 per
QALY. Whether or not this is an acceptable price to pay is beyond the scope of
medical research and depends on the willingness of society to pay for the prevention
of disability. This political decision is also subject to the availability of competing
alternative countermeasures also requiring funding. In general, however, ICERs
ranging below US$50,000–100,000 (in the USA) or £30,000 (in the UK) seem acceptable in many western societies. Since the so far only cost-effectiveness analysis
of the prehospital thrombolysis concept is based on extrapolations (first, number of
avoided disabilities and, second, the equation of 1.77 QALY gain for every avoided
disability) future studies are necessary to create a robust ground for decision makers.
These studies may not only take into account the effects of prehospital thrombolysis
140
but also treatments of other conditions such as blood pressure lowering in the case
of haemorrhagic stroke, as Prof. Marie-Germaine Bousser pointed out during the
Colloque de L’Institut Servier, AVC: nouveautés thérapeutiques, in Paris, France,
20 November 2014.
Conclusion
Prehospital thrombolysis in ambulances equipped with a CT scanner is feasible,
safe, reduces time from alarm to treatment, increases the number of thrombolysis,
and enhances the chances of golden hour thrombolysis. Imaging in the ambulance
allows for tailored admission to different hospitals and specific emergency treatment during transport. The STEMO is an attractive “front line” research platform
and from a societal point of view may be a wise investment. However, the field of
prehospital thrombolysis is still evolving and future studies are needed to prove benefit in terms of avoided disability and cost-effectiveness. Integration of prehospital
thrombolysis concepts into regular care requires accompanying research to answer
these questions and to identify the optimal use of specialized ambulances for stroke
treatment. Around the globe, researchers are preparing different projects in a variety
of settings. In Paris, France, for example, Guillaume Turc, MD, and Prof. Jean-Louis
Mas are applying for funding in order to start their prehospital thrombolysis project,
called ASPHALT (Acute stroke: prehospital vs. inhospital intravenous thrombolysis)—what a great acronym to pave the road for improved stroke treatment!
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Vianney Gilard1, Sophie Curey1, Éléonore Tollard1, Olivier Langlois1,
François Proust2 (1Rouen, 2Strasbourg)
Introduction
In the past three decades, the field of endovascular treatment was largely expanded across the domain of neurovascular pathology [1]. The initial results of the
International Study Aneurysm Trial (ISAT) confirm the predominant role of endovascular coiling in treating ruptured intracranial (IC) aneurysms [2, 3]. As a result
of this, different societies across the world have established their position statements, favouring a concerted discussion between interventionists and neurosurgeons
in reaching a decision [4-8]. The last publication from ISAT [9], about the late risk
of recurrent subarachnoid haemorrhage (SAH), strengthens support for these new
strategies with a high level of proof. This shift in medical practice leads to serious
consequences for the vascular neurosurgeon but also for neurosurgery as whole.
A better understanding of the precise place of vascular neurosurgery in the field
of IC aneurysm treatment is crucial to develop strategies with regard to preserving
surgical expertise in our departments and to determining the course of scholarship.
The objective of this paper is to analyse the lessons and limits of ISAT in order to determine the place of microsurgical clipping in the treatment of cerebral aneurysms.
What are the lessons from the randomized studies?
The comparative treatment of ruptured IC aneurysms has been analysed in four
randomized studies [3, 9-11], ISAT being the predominant international study. The
objective of all studies was to determine the safer procedures between endovascular
coiling and microsurgical clipping.
Dependency and death after treatment
After a pilot phase, the ISAT cohort published for the first time in 2002 [2], between
May 1997 and April 2002, was composed of 2,143 patients in good clinical condition at admission (94% in WFNS grade 1-3) with small ruptured aneurysms of the
143
anterior circulation (97.3%), randomly assigned to an endovascular group (n = 1,073)
and microsurgical group (n = 1,070). This trial, which recruited 2,500 patients to
achieve a statistical power of 90% at a 0.01% level of significance to detect a 25%
improvement in outcome at 1 year, was interrupted at a planned interim analysis.
The definitive results were a reduction of the relative risk of dependence or death at
1 year of 23.9% (p<0.001) and an absolute risk reduction of 7.4% after endovascular
treatment by comparison with microsurgical clipping. The case fatalities at 1 year
were 7% and 7.9% among patients allocated to endovascular and microsurgical
treatment. After a mean follow-up of 9 years of the ISAT cohort [9], the mortality
rate at 5 years was significantly reduced in the coiling cohort, and the proportion
of independent patients was similar in both arms. The last ISAT results addressing
long-term follow-up (alive at 10 years), published in 2014 [12], reported that the
probability of being alive with a good outcome (mRS 0–2) compared with death or
dependence was significantly better for the group assigned to endovascular treatment than those assigned to neurosurgical clipping.
More recently, the Barrow Ruptured Aneurysm Trial (BRAT) conducted by experts
in cerebrovascular neurosurgery compared 288 patients assigned to clip exclusion
with 233 patients assigned to coil embolization [11]. At 1 year, an absolute risk
reduction of 10.7% (p = 0.03) was observed after endovascular occlusion in comparison with microsurgical clipping. At 3 years, this absolute risk reduction became
5.8% with no significance.
The French vascular section of vascular neurosurgery included 41 patients older
than 70 years into a randomized study comparing the two procedures (submitted).
At 6 months, the outcome was not significantly different between the two arms
(p = 0.18), although the proportion of favourable outcomes was superior after endovascular coiling.
Recurrent subarachnoid haemorrhage
The primary objective of all treatment for ruptured aneurysms is to prevent a recurrent SAH, which has a known mortality rate of 57% in these patients [13].
The ISAT study gives an excellent insight into recurrent SAH, dividing its occurrence into three periods: before treatment, during the first year after treatment and
beyond [3, 9]. The relative risk of rebleeding from the target aneurysm during the
first year was 1.15 (95% CI: 0.75–1.75) after endovascular coiling in comparison
with neurosurgical clipping. This non-significant result took into account all recurrent SAHs before and after procedural exclusion.
In the course of the pre-procedural period, recurrent SAH occurred more frequently in the clipping arm (17 in the coiling arm vs. 28 in the clipping arm) with
a non-significant level (relative risk: 0.6, 95% CI: 0.33–1.1). As the baseline characteristics of both treatment groups were matched, the only significant difference
144
was the timing delay between randomization and aneurysm exclusion (1.1 days for
coiling vs. 1.7 days for clipping) [2]. This increasing rate of recurrence of SAH in
proportion to the exclusion time confirmed the major risk of rebleeding (reaching
≈2–4% per day) during the first 4 weeks after the initial SAH [14].
After the procedure, the rebleeding rate at 1 year was significantly increased in
the endovascular arm (χ2 Pearson test, p = 0.004) in comparison with the clipping
arm. This high rebleeding rate could be related to the proportion of incomplete occlusion after endovascular treatment, which occurred in 66% of patients instead of a
complete occlusion rate of 82% after neurosurgical treatment, despite only 49% of
control angiography within this arm.
Beyond 1 year the global ratio of recurrent SAH decreased. After a long-term followup in the ISAT series (minimum of 6 years and maximum of 14 years), 17 patients
experienced rebleeding in the endovascular arm compared with seven in the clipping
arm, giving an incidence, respectively, of 0.21% per year and 0.09% per year [9].
At 10 years of follow-up, the cumulative risk of rebleeding from the target aneurysm (initial ruptured aneurysm) was 0.0216 for the patients treated by endovascular
coiling and 0.0064 for those treated by neurosurgical clipping [12].
The BRAT study did not examined bleeding recurrence in the first year after aneurysm treatment, but no recurrence of SAH was documented in the second or third
year in either treatment group [11].
Others results from ISAT
Since 2005, the ISAT cohorts have reported secondary objectives such as the cognitive outcome, the elderly sub-group, the cost, and finally to extrapolate a global
strategy for both treatments in the patients.
The neuropsychological analysis concerned the N-ISAT sub-sample drawn from
ISAT enrolled in eight UK centres participating in this assessment protocol [15].
This sub-sample was representative of the main ISAT cohorts [16]. They confirmed
the common existence of cognitive impairment in 32.1% of patients with favourable
outcome (modified Rankin scale 0–2). Indeed, a reduction in the relative risk of
cognitive impairment at 1 year of 31% (p<0.005) and an absolute risk reduction of
12% were observed after endovascular treatment in comparison with microsurgical
clipping. Moreover, a greater number of cognitive domains were impaired in the
neurosurgical group than the endovascular group, predominantly in the following
domains: verbal memory, processing speed and executive skills. This study with
valid neuropsychological tests was the largest ever study with full cognitive assessment as opposed to the classic short screening used in randomized studies.
The sub-group analysis of patients older than 70 years suggested surprisingly that
there was less advantage for coiling than clipping [3]. This question is pertinent for
several reasons: the longer life expectancies account for a significant number of elderly
145
patients admitted with SAH, the incidence of SAH increases with advanced age [17],
curative treatment was beneficial in this age class in comparison with conservative
treatment despite a major risk of poor outcomes [18]. In spite of this, the sub-group
was not pre-specified into the ISAT protocol, a sub-group of 278 randomly assigned
patients older than 65 years was the subject of a second secondary analysis [19].
No difference was observed in the functional independence rate between the endovascular arm (60.1%) and the neurosurgical arm (56.1%). Nevertheless, the elderly
patients with a middle cerebral artery (MCA) aneurysm who received neurosurgical
clipping had a significantly better functional independence at 1 year than the coiled
patients. For the other locations according to the χ2 test (anterior cerebral and anterior
communicating artery, p = 0.7; internal carotid artery (ICA) and posterior communicating artery, p = 0.06), no significant difference in functional independence
was found between the two arms. Moreover, the thrombo-embolic event rate, when
patients with parent artery occlusion, coil migration and thrombo-embolic problems
were added, was significantly increased after endovascular treatment (p = 0.01), but
a lower rate of epilepsy and pneumonia was observed. These results suggest that
neurosurgical clipping should be the favoured treatment for elderly patients with
ruptured aneurysm of the middle cerebral artery. However, these results may not be
considered as coming from a valid randomized study, because the sub-group was
not initially specified. For this reason, a French collaborative group developed a
randomized study (www.clinicaltrial.gouv) between endovascular and neurosurgical
treatment with regard to elderly patients (≥70 years) with ruptured aneurysms [20].
Regarding the cost of treatment, no significant difference at 12 months was found
between both arms in Australia [21], Canada [22] or the UK [23]. These three countries, using the data from their patients enrolled in ISAT, reported the same observations: the coiled patients had higher costs related to medical expenses but this was
offset by the reduction in cost related to the length of stay for the first procedure.
Similar observations have already been reported from retrospective studies [24, 25].
Indeed, a change in paradigm from neurosurgical clipping to endovascular coiling
does not lead to a change in the cost of treatment.
In summary, ISAT is a well-executed and statistically powerful study. Its large
randomized population give some robust results to propose recommendations in the
management of certain ruptured aneurysms. These different publications confirm
the primary role of endovascular treatment in the management of ruptured cerebral
aneurysms. It appears evident that patients and relatives should be proposed an early
coiling in the first instance when the aneurysm sac is suitable for the two procedures.
In summary
During the past 20 years, randomized studies have confirmed endovascular coiling of
aneurysms as a reference procedure, because this treatment significantly decreased the
146
risk of morbidity and mortality in comparison with microsurgical clipping. Moreover,
the risk of rebleeding from the target aneurysm at 10 years of follow-up remained low
and was not responsible for an increase in morbidity. The recommendation, by a multidisciplinary team composed of interventional neuroradiologists and neurosurgeons,
was to propose in the first instance endovascular coiling when the aneurysm sac is
suitable for both procedures [8]. The worldwide impact of ISAT on the management
of IC aneurysms explained the current predominance (47–81%) of endovascular coiling [26-29]. Consequently, the new generation of physicians in Europe and North
America were less familiar with the surgical management of these lesions.
Nonetheless, at 5 and 10 years of follow-up, no significant difference in the rate
of independent survivors was found between the endovascular group (82%) and the
neurosurgery group (81%). Despite the alarmist predictions of the disappearance of
clipping replaced by endovascular coiling for all IC aneurysms [30], in 2014 microsurgical exclusion remains a suitable treatment largely proposed worldwide [31],
and always considered as an element of the therapeutic arsenal against IC aneurysms
in order to propose the suitable procedure for each patient. The future management
of IC aneurysms requires the development of an educational programme.
Advances in microsurgical exclusion
Since the seminal neurosurgical work describing the fronto-temporal pterional flap
to approach the anterior part of the circle of Willis [32], the microsurgical procedure has included in its arsenal the concept of a minimally invasive approach and
intraoperative monitoring by indocyanine green (ICG) videoangiography. Moreover,
the procedures of brain revascularization must be involved in the management of
complex IC aneurysms as a protective and preventive technique against ischaemic
complications.
Minimally invasive craniotomy
Minimally invasive craniotomy is the response to the starkest contrast between femoral catheter access and craniotomy. The concept of keyhole craniotomy, described by
Pernansky et al. [33], is suitable for IC aneurysms. Several options for craniotomy,
minipterional, lateral supraorbital and orbito-pterional, have favoured the development of the supraorbital subfrontal approach [34]. The supraorbital approach is
sufficient to expose the AcomA, the ICA and the MCA aneurysms with little or no
retraction [35]. The challenge was to provide adequate exposure of IC aneurysms.
Obviously, this small craniotomy remains indicated in the absence of intracranial
hypertension. After a limited dissection of the sylvian fissure, helped by cotton, a
gentle exovascular surgery under optical magnification permits a sharp and blunt
147
dissection of the aneurysm. Besides this superciliary approach, the pretemporal
transzygomatic transcavernous approach has been presented by Krisht et al. [36] for
50 patients with complex basilar aneurysms. Their results were impressive, valuing
microsurgical treatment, with no procedure-related mortality and 92% of patients at
a modified Rankin scale 0–2 at 6 months. The sac dissection requires a high technical
skill in order to adjunct several measures such as gyrus rectus resection, extended
craniotomy, interhemispheric dissection and control of aneurysm neck tear by the
cotton-clipping technique [37]. Concerning clipping techniques, the procedures have
evolved. A new design concept of clip, based on an inverted opening mechanism,
allowed a wider opening of the clip jaw and better surgical vision [38]. The use of a
fenestrated aneurysm clip can be safe in minimizing the retraction of microvascularization before clipping [39].
Intraoperative videoangiography
Intraoperative monitoring concerned the parent vessel but also the microcirculation.
Intraoperative digital subtraction angiography is the method of choice for intraoperative diagnoses of vessel patency or aneurysm occlusion, but to propose this
procedure to unselected patients is unrealistic. This procedure may not become the
standard procedure because of its expansive nature, time taken, the need for major
logistical support and the invasive character of the procedure with its risk of complications (0.4–2.6%) [40, 41]. For these reasons, microscope-based indocyanine green
videoangiography is becoming a routine intraoperative procedure. Indocyanine green
videoangiography provides information about the patency of the parent vessel and the
existence of aneurysm remnants. Raabe et al. [42] showed that the sensitivity of videoangiography was 100% and the specificity was 95% to diagnose stenosis of the parent
artery. Moreover, this procedure provides information about perforating arteries into
the operative fields and helps verify their patency [43]. Finally, this procedure was
used to verify the patency of extracranial-intracranial bypass [44]. This intraoperative
control procedure is easy to apply, taking on average less than 2 minutes of time, and
becomes a reliable assessment of the post-clipping result. The intraoperative microvascular Doppler is a reliable technique to analyse the velocity and turbulence of blood
flow during the clip application [45-47]. Not being time-consuming and the low cost
of Doppler flowmetry give to this procedure its efficiency and permits immediate clip
reapplication in less than 2 minutes. Using a laser speckle contrast analysis may immediately assess relative cortical blood flow [48, 49], and these evaluation procedures
are in development. Finally, the electrophysiology record in the territory of the middle
cerebral artery allows verification of cortical microperfusion and the absence of ischaemic consequences, and their efficiency appears essentially in temporary clipping
[50, 51]. All these intraoperative procedures should be considered as complementary
rather than competitive [52].
148
Brain revascularization procedures
These procedures are to evolve into a conceptual protection against ischaemia during
the management of complex IC aneurysms. Bypass surgery has evolved since the
extracranial-to-intracranial (EC-IC) bypass to intracranial-to-intracranial (IC-IC).
From the superficial temporal artery-middle cerebral artery bypass [32], a second
generation of bypass was developed using venous or arterial interposition grafts in
response to flow limitations. A third generation of bypass is entirely intracranial,
using other intracranial arteries without contribution from extracranial donor arteries. The procedure of cerebral revascularization currently developed for the giant
aneurysm or cranial base tumours used the ELANA technique in order to avoid
temporary clamping [53-57].
Current indication for clipping
The indication for clipping must be envisaged in a collaborative neurovascular
team that offers a balance of competence in the endovascular and microsurgical
procedures. For each patient, treatment should be discussed in order to propose the
optimal treatment directed to each aneurysm, but the results of ISAT and the current
habit in Europe has favoured endovascular coiling when the two procedures seem
equivalent in terms of efficiency. Within these conditions, microsurgical clipping is
reserved for intracranial hypertension related to aneurysmal intraparenchymatous
haematoma, complex aneurysms, dysplasia of arterial bifurcations, coiled aneurysms with recanalization and large and giant aneurysms.
Nevertheless, the combination of morphological criteria and patient characteristics
may help in decision-making. Morphological criteria concerned the vascular approach and the aneurysm features. The vascular approach may be made problematic
by atherosclerosis or kinking vessels providing difficult access up to the aneurysm
sac. The aneurysm characteristics may favour the endovascular or microsurgical
approach according to the neck size, or the projection against the microvascular
background [58]. The patient characteristics are also determined by age and comorbidity. Intuitively, endovascular coiling would be expected to preserve cognitive
functions in the arterial parent segment with perforating arteries such as the anterior
communicating artery or basilar artery. The middle cerebral artery aneurysm, which
is broad based, might be more suitable for clipping. Moreover, patients younger than
40 years of age should still be managed by craniotomy and clipping.
The preservation of the excellence and development of these complex strategies
impose a significant effort in training medical and paramedical personnel. The
cerebrovascular section of major neurosurgery societies must valorise several educational approaches such as simulation, sharing expertise, international educational
149
networks, and elaboration of a common educational programme with our neuroradiologist interventional colleagues.
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153
Isabelle Crassard (Paris)
Cerebral venous thrombosis has been considered for a long time as a rare disease,
often secondary to infection with a poor prognosis. It was very difficult to diagnose,
diagnosis often only being made at autopsy. However, this perception has changed
a great deal in recent years with new neuroradiological techniques coupled with
improved treatment.
Little reminder about cerebral venous thrombosis
Epidemiological data
Cerebral venous thrombosis can strike at any age from birth to old age with a mean
age of 39 observed in the large studies. Its sex ratio is two to three women for every
man, with a peak in incidence among young women because of specific risk factors,
namely oestrogen-progestin birth control and pregnancy.
In the Netherlands, its incidence was recently estimated at 1.32 per 100,000 person-years, a rate similar to that of bacterial meningitis [1] and more common than
suggested by the classic data. Further evidence comes from the large studies recently
conducted by Lariboisière Hospital (450 patients included) and the large-scale
International Study on Cerebral Vein and Dural Sinus Thrombosis (ISCVT), which
covered 624 cases at 89 centres in 21 countries. Its frequency probably remains
under-estimated, especially when it occurs without a stroke.
Thrombosis
Localisation and extent of involvement
Some of the features of cerebral venous thrombosis are distinct from those of
arterial disease. Its localisation and the area affected are highly variable. In the
ISCVT (n = 624) and the Lariboisière studies (n = 450), the lateral sinuses were
involved in 73% of cases and the superior sagittal sinus in 62–65%. Less frequently,
it involved the cortical veins (17–21%), the deep venous system (7–11%) or the
cavernous sinus (2%).
In more than half of all cases, more than one sinus and/or vein is thrombosed.
154
Because they have such thin walls, thrombosed cortical veins can become dilated
and this often leads to reverse flow and development of a collateral circulatory
pathway.
Causes and risk factors
Cerebral venous thrombosis can occur in a number of pathologies. The Lariboisière
Study identified local causes (trauma, malformed vessels, tumours, etc. [9%]),
infection (in neighbouring tissue or general infections like septicaemia or meningitis [6.5%]), systemic causes (systemic lupus erythematosus, Behcet’s disease,
congenital thrombophilia, clotting disorders, cancer, haematological disorders, drug
reactions, etc. [42%]) and gynaeco-obstetric causes (pregnancy, post-partum, oral
contraceptives [22.5%]).
More than one cause or risk factor may be present so a full investigation is
warranted. Even so, in 15–20% of cases, no risk factor is ever identified.
Polymorphism
Cerebral venous thrombosis is characterised by polymorphism in terms of both
clinical picture and outcome. In contrast to arterial infarction, the mode of installation is often variable and it can take a number of days. Onset is often marked by
headache (observed in 90% of cases), possibly associated with papillary oedema if
there is intracranial hypertension. Various clinical pictures are seen: focal syndrome
in 50–80% of cases, isolated intracranial hypertension in 10–40% and sub-acute
encephalopathy in 10–20%. Involvement of the cavernous sinus will give rise to
local neuro-ophthalmological signs.
Some 15–20% of cases of cerebral venous thrombosis present atypically, e.g. as
transient neurological signs or isolated headache.
Diagnosis
Because the aetiology and clinical picture are so varied in cerebral venous thrombosis (which can present as a combination of headache, focal deficit, epileptic seizures
and impaired consciousness), diagnosis depends on neuroradiological techniques,
in particular cerebral magnetic resonance imaging (MRI) and magnetic resonance
angiography (MRA). Cerebral MRI shows changes in the signal from the t hrombosed
sinus, which is not seen on the corresponding MRA image (Figure 1).
Parenchymatous lesions (diffuse or localised oedema, haemorrhagic lesions of
varying size) are found in 40–50% of cases. These are usually aspecific and are
rarely pathognomic so imaging of the parenchyma is mainly of use when it comes
to differential diagnosis. However, lesions such as bithalamic involvement with
thrombosis of the deep venous system and small juxtacortical haemorrhages (often
bilateral) are highly suggestive of cerebral venous thrombosis.
155
Isabelle Crassard
Prognosis at six months
In the Lariboisière and ISCVT studies, full remission was observed at six months
in 75% and 46% of cases, respectively, minor sequelae in 16% and 40%, severe
sequelae in 6% and 7%, and death occurred in 3% and 7%.
Figure 1. Thrombosis of the superior sagittal sinus.
Hypersignal from the thrombus in T1 (A) and T2 (B); hyposignal in T2* (C); sinus not seen in
MRA (D).
156
Function is conserved in most patients and death is far rarer than previously believed.
The most common reason for death is a problem secondary to either significant brain
damage (e.g. transtorial herniation), a status epilepticus, a pulmonary embolism or
the underlying pathology (cancer, haematological disorder or severe infection).
How the acute phase evolves is variable and unpredictable. One-quarter of
the ISCVT patients deteriorated in the acute phase. It is important to diagnose cerebral venous thrombosis so that treatment can be started as soon
as possible.
Treatment of cerebral venous thrombosis
Guidelines were published in Europe in 2010 and in North America in 2011 [2, 3].
Treatment relies on three strategies: antithrombotic heparin, managing symptoms
(headache, intracranial hypertension and epilepsy) and treatment of the underlying
condition (infection, systemic disease).
Antithrombotic treatment
Heparin
For a long time, the place of heparin in the treatment of cerebral venous thrombosis
was controversial because of fear of the existence of haemorrhagic forms. Since
then, prospective and retrospective studies as well as two randomised studies have
clearly established that patients benefit from heparin.
The randomised, controlled, double-blind Einhäupl Study published in 1991
assessed anticoagulation with intravenous heparin in the treatment of aseptic cerebral
venous thrombosis in 20 patients (10 heparin, 10 placebo). The study was stopped
early because, by three months, eight of the heparin patients had fully recovered
and the other two showed mild, residual neurological deficit whereas, in the placebo
group, only one patient had fully recovered, six had neurological deficit and three
were dead (p<0.01). An additional retrospective study was conducted in patients
with cerebral venous thrombosis associated with intracranial haemorrhage: 15% of
patients treated with heparin died compared with 69% in the control group [4].
Another multicentric, placebo-controlled, double-blind study was published in 1999
by the Cerebral Venous Sinus Thrombosis Study Group. This included 59 patients
who were given either low molecular weight heparin (LMWH) or placebo for three
weeks. The course of LMWH was followed by oral anticoagulants for three months.
Twenty-four per cent of patients in the LMWH group had a negative outcome
as defined by death or a Barthel Index of below 15 (risk differential: –4%; 95%
CI: –25–17%; NS). After 12 weeks, 13% of patients in the LMWH group and 21%
in the placebo group had a negative outcome as defined by death or an Oxford
157
Isabelle Crassard
Handicap Score of 3 or above (risk differential: –7%; 95% CI; –26–12%; NS). No
new symptomatic cerebral haemorrhages were detected [5].
A meta-analysis of studies of heparin in cerebral venous thrombosis shows a
14% decrease in the risk of death (95% CI: –6–36%) and a 16% decrease in the risk
of death or handicap (95% CI: –6–37%).
In consequence, the guidelines propose administering heparin to patients with
cerebral venous thrombosis, either unfractionated heparin or LMWH [2, 3].
Comparison of unfractionated heparin and LMWH
A small randomised study compared LMWH (n = 34) and unfractionated heparin
(UFH, n = 32) in the treatment of cerebral venous thrombosis. Mortality was
19% in the UFH group compared with zero in the LMWH group. More patients in
the LMWH group had recovered by three months (88% vs 62.5%) and the incidence
of severe bleeding was 9.5% in the UFH group compared with zero in the LMWH
group [6].
Despite weaknesses, the results of this study seem to indicate that LMWH may be
more effective.
In the ISCVT study, 302 patients were treated with UFH and 119 on LMWH.
Recovery was better in patients on LMWH and both mortality and the incidence of
new intracranial haemorrhage were higher in the UFH group (Table 1) [7].
Therefore, the available data seem to encourage prescribing LMWH as long as
there is no significant contraindication (kidney failure or imminent surgery).
Table 1. Comparison of UFH and LMWH in the treatment of cerebral venous thrombosis, data from
the ISCVT [7]
UFH
(n = 302)
LMWH
(n = 119)
OR
Recovery
(mRS to 2) at 6 months
84%
92%
2.4
(95% CI: 1.0–5.7) p = 0.04
Complete recovery
(mRS 0–1)
78%
78%
0.94
(95% CI: 0.55–1.9) p = 0.94
Deaths
8%
6%
0.81
(95% CI: 0.29–2.3) p = 0.70
New
IC haemorrhage
16%
10%
0.29
(95% CI: 0.07–1.3) p = 0.10
LMWH: low molecular weight heparin; UFH: unfractionated heparin; IC: intracranial; OR: odds ratio.
158
Vitamin K antagonists and new oral anticoagulants to follow up heparin
As soon as the clinical situation has stabilised, the patient is switched from heparin to
a vitamin K antagonist (VKA). The length of this course of treatment will depend on
the underlying cause: in the absence of any factor indicating long-term anticoagulant
treatment, it is 6–12 months.
The place of the new oral anticoagulants is still undefined and the literature is limited to reports on odd cases: two patients treated with dabigatran [8] and a comparison
of 7 patients treated with rivaroxaban versus 9 patients treated with a VKA [9]. All of
these patients improved but there is as yet not enough data to draw a solid conclusion.
Symptomatic treatments
Headache
Headache can be severe in cerebral venous thrombosis but it usually gets better
within a matter of days of starting heparin. Simple analgesics are usually adequate
and morphine derivatives are rarely needed.
For the special case of isolated intracranial hypertension, cerebrospinal fluid is
drained by lumbar puncture before the h eparin: this is associated with the prescription of acetazolamide and usually improves the headache and helps control visual
function.
Epileptic seizures
Antiepileptic treatment is always administered in a patient with epileptic seizures.
Which drug is used should take into account interactions with the VKA. The
consensus position is to stop treatment after one year as long as there have been no
new seizures and EEG results are normal.
Aetiological treatment
Whenever possible, the aetiological treatment should be adapted to the underlying
condition. This is particularly important for septic forms that should be treated with
effective antibiotics matching the entry point, and sometimes surgery. Similarly,
specific treatment may be indicated for certain intercurrent systemic diseases, such
as cancer and haematological disorders.
Treating severe forms
The type of care described above suffices in 90% of cases but treating the 10% of
patients with the severest forms is far more difficult.
Severity may be due to the aetiology, e.g. a serious haematological disorder or
severe anaemia due to chronic bleeding.
159
Isabelle Crassard
Cerebral venous thrombosis can also present as a serious neurological problem from
the outset or deteriorate secondarily to status epilepticus or pulmonary embolism.
Surgery
Surgery can be considered in patients in the acute phase who are at risk of cerebral
herniation, either because of major damage to the cerebral parenchyma or malignant
cerebral oedema.
Surgical decompression was investigated in a retrospective study of 12 patients.
Malignant forms of cerebral venous thrombosis were defined as: 1) presence
of supratentorial cortical lesions; 2) evidence of clinical involvement (impaired
consciousness, dilatation of the pupils) or radiological signs; 3) from the outset or
after deterioration despite heparin treatment.
With malignant deterioration, all the patients bar one developed haemorrhagic lesions; median deviation of the septum pellucidum was 12 millimetres, five patients
(three of whom had been operated on) developed mydriasis on one side and four
(two operated) on both sides. Eight patients underwent surgical decompression, either external (n = 4), external + internal (n = 3) or internal (n = 1). The four patients
who were not operated on died within five days of diagnosis. One operated patient
died of a pulmonary embolism but the other seven recovered well within a median
time of 23.1 months [10].
In a study of 69 patients (including 31 case histories from the literature), decompressive hemicraniectomy was carried out in 45 of them, drainage of the h aematoma
in 7 and both procedures in 17. At the last follow-up (median = 12 months),
37% scored 0–1 on the modified Rankin Scale (mRS) with 56.5% scoring 0–2—a
very good functional outcome given the patients’ clinical condition at baseline. On
this date, 5.8% of the patients were alive with a score of 4–5, and 15.9% had died.
Three of the 9 patients with both pupils fixed recovered fully [11].
Thus, surgical decompression seems to save lives and affords good functional
outcomes in malignant cerebral venous thrombosis.
Endovascular thrombolysis
Fibrinolytics have been in use since 1971. A meta-analysis published in 2003 covered
72 studies (including no controlled trials) and a total of 169 patients. The patients
had been treated with urokinase (n = 127) or tissue plasminogen activator (rt-PA,
n = 37). Thrombectomy was also performed in 16 patients. The patients were all
in a serious clinical condition (coma: 28%, encephalopathy: 52%, focal syndrome:
7%, intracranial hypertension: 13%). Thirty-three per cent had bleeding on the initial
imaging and there was deep venous system involvement in 31%. Only 6% of the
patients died and good clinical recovery was documented in 58% [12].
160
A new meta-analysis published in 2010 covered 15 retrospective and prospective studies (each on 5–20 patients) with a total of 156 patients, 30% of whom
had bleeding on the initial imaging. Of these, 71% were administered urokinase
and 29% were administered rt-PA. The authors paid special attention to complications of the treatment: severe bleeding (9.8%), new symptomatic intracranial
haemorrhaging (7.6%) and death (9.2%, half of which cases were related to new
bleeding) [13].
The place of this modality therefore remains to be established and it remains
reserved for patients in a coma or whose condition deteriorates despite best medical
treatment. A randomised study, the TO-ACT Study, is currently under way and the
results should come out in 2018 [14].
Conclusion
Cerebral venous thrombosis is a rare disease but its prognosis is far better than that
of an arterial infarct. It can be caused by a variety of problems and its clinical picture
is relatively non-specific. This diagnosis should be frequently considered. Treatment
should be started as soon as the condition has been confirmed by imaging. Basic
treatment is heparin (even when there is bleeding) combined with drugs to manage
symptoms and, if possible, treatment of the underlying condition. More aggressive
modalities such as decompression surgery may be considered in a patient with malignant oedema. Endovascular thrombolysis may be considered although its place in
treatment remains to be established.
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Philippe Marque (Toulouse)
This presentation mostly concerns the motor aspects of post-stroke rehabilitation,
and specifically the hemiplegia, which is the most common feature in this situation.
EFFICACY OF REHABILITATION FOLLOWING A STROKE
A recent meta-analysis [1] has compiled the randomised controlled trials on motor
rehabilitation post-stroke. The studies selected included a total of 25,373 patients.
Firstly, this meta-analysis showed that the quality of trials has improved over time,
with a median PEDro score (an 11 item scale used to assess the internal validity of
the trial), which has increased from 4 before 2004 to 6 for trials published after that
date.
Secondly, it appears that no adverse effects associated with motor rehabilitation
post-stroke have been reported and that we have solid evidence that it is effective in
recovering walking, hand and forearm motor function and independence (activities
of daily living). Similar results have been consistently found in all of the metaanalyses over more than 2 decades [2].
Factors involved in efficacy that are consistently found are early institution of
motor rehabilitation, together with its intensity and a multi-disciplinary approach.
The utility of motor rehabilitation in the first week post-stroke, however, remains
contentious, because of the existence of a vasogenic oedema. A PRHC (hospital
clinical research programme) assessing the merits of physical exercise in the initial
hours following the stroke is currently ongoing.
The optimal intensity of motor rehabilitation has not been entirely established,
although published findings show that daily exercise is preferable to exercise three
times per week, that 3 hours of exercise per day are preferable to thirty minutes per
day, although at the same time, the 3 hours per day are more effective than 6 hours
of daily management [1, 3]. The intensity of care is therefore an essential component
of the effectiveness of rehabilitation, although a ceiling effect is seen as excessively
long rehabilitation times or excessive intensity may have a counter-productive effect.
Finally, these large meta-analyses have emphasised the team effect. Multidisciplinary care is needed in order to approach all aspects of motor rehabilitation,
163
Philippe Marque
and involve a coordinated approach by physiotherapists, ergotherapists, orthopho
nists, neurologists and physical medicine and rehabilitation physicians [4].
WHAT IS THE RIGHT POST-STROKE TECHNIQUE?
Conventional motor rehabilitation techniques
Before 2000, motor rehabilitation was based on several empirical techniques
(Bobath, Brunnstrom, Perfetti, etc.), which involve very different and occasionally
opposing concepts. The Bobath and Brunnstrom techniques are developed from
radically different approaches. Physical exercise and therefore muscle strengthening
are prohibited in the Bobath technique, as these are assumed to increase the spastici
ty. Reflex reactions are inhibited and considered to be archaïc. Conversely, reflex
reactions are used and reinforced in the Brunnstrom technique, as these are seen as
the elementary motility in this method. The increased spasticity that may result from
this is considered to be transient and not to have adverse consequences on motility.
Eleven trials have compared these different methods, although none has emerged as
being superior to the other [3, 5].
Similarly, muscle strengthening, which is penalised with the Bobath technique,
has been shown to be effective in hemiplegic patients with a gain in strength and
functional benefits [6-8]. At the same time, it has been shown to be well tolerated
and not to worsen patients’ spasticity, which may increase temporarily with fatigue
during exercise, although this increase does not persist in the long term [9, 10].
As a result, while there is a consensus from the clinical meta-analyses about the
positive effect of motor rehabilitation after stroke, the different results show that the
type of exercise or re-education technique used to obtain this effect are still largely
unknown.
Animal models
Enriched environment model in the rat
The enriched environment model involves rearing animals in a group in spacious
cages with various objects to stimulate their curiosity and manipulation, etc. This
environment in which the animals can interact socially promotes exploration and a
large range of experiences and helps to increase spontaneous physical activity. Any
dispensing device requiring the animal’s paw be used in order to grasp a feed pellet
can be used to strengthen the use of a paretic anterior limb (see Figure 1).
Rehabilitation in such an environment after a local ischaemic injury has been
shown to promote the improvement in anterior limb muscle function and is associated anatomically with greater synaptic budding of neurones than is seen in animals
that are housed in individual cages [11].
164
Figure 1. Example of the enriched environment. Reproduced from Murphy and Corbett [12].
Constraint-induced therapy
Intracortical micro stimulation mapping techniques have been used to produce detailed maps of the cortical representation of the hand and upper limb in the monkey.
Nudo and colleagues found that after electrocoagulation-induced stroke of the hand
motor area, areas representing the hand and wrist developed in the healthy cortex
adjacent to the injury. If the paretic limb was not used, the surface area of these
regions reduced gradually over time. Conversely, in the case of rehabilitation with
constraint of the healthy hand, requiring the animal to use its deficient hand was
accompanied by an increase in the surface area of the hand and wrist regions and
better clinical recovery (see Figure 2).
Recovery of functions following a stroke is therefore accompanied by cerebral
plasticity mechanisms such as reorganisation of the sensory motor maps, which are
dependent on use through a competitive mechanism: if not used, these new areas
representing the hand are taken over by representations of the shoulder and elbow
[13-15].
Applications in humans
Animal findings are consistent with the results of work carried out in humans, which
show the existence of competitive cortical representation effects. In an arm amputee,
for example, the area in the side in which the afferent hand signal has been removed
is gradually invaded by representations of the shoulder [16]. These competitive
cortical representation effects develop very rapidly. Motor Evoked Potentials (MEP)
in the forearm muscles of normal people before, during and after blockade through
ischaemia produced by a forearm and hand tourniquet have been recorded in order
to study the chronology of the changes. Deltoid muscle MEP amplitudes increased
165
Philippe Marque
Digit training cases:
digit, Wrist/Forearm representations
Pre-training
Post-training
digit
R
wrist/fa
digit+wrist/fa
proximal
no response
M
e
po
40
pr
e
po
st
20
0
st
e
pr
60
pr
% total
po
st
80
wrist/fa digit+w/fa
digit
60
Activation area (%)
40
20
0
-20
fingers
hand
wrist
-40
-60
-80
spontaneous change
after constraint therapy
Figure 2. Change in cortical representation areas for the fingers, hand and wrist in constraint therapy.
Reproduced from Nudo and colleagues [13, 14].
rapidly as the ischaemia was produced and then returned to their previous levels
when the tourniquet was removed. The increase in magnitude of the deltoid MEP
was inversely proportional to the reduction in the amplitude of the abductor pollicis
produced by the tourniquet-induced ischaemia. During the same time period the
MEPs for the contralateral arm were not changed [17].
Since these studies were performed, constraint-induced therapy has been widely
used in post-stroke rehabilitation and the method has been validated on large numbers of patients. The cohort of Taub et al., which was randomly assigned against a
166
placebo, included several hundreds of patients and showed greater use of the paretic
upper limb in activities of daily living in the treatment group [18]. In parallel, and
mimicking animal studies, the effects of treatment can be demonstrated using transcranial magnetic stimulation (TMS) mapping techniques [19].
Other techniques
Electromyogram biofeedback
Electromyogram biofeedback is a technique using electrodes positioned on the
patient’s muscles to generate a feedback signal (visual or auditory) in a response to
activation of the muscle. It has been well validated and has a demonstrable impact
on recovery after a stroke [1].
Rehabilitation robots
The major limitation of constraint-induced therapy is that it can only be used in
patients who have good quality, preserved residual motor function, i.e. one that
includes the thumb–index finger pinch. Tools that mobilise the paralysed limb are
required in other patients. Rehabilitation robots have therefore gained an increasingly large place in the rehabilitation literature over the past 15 years (see Figures 3
and 4).
For the upper limbs, the meta-analyses show improvement in motor deficit and
motor function in activities of daily living [20].
The utility of re-education robots in recovery of gait, however, remains controversial and the results of meta-analyses are inconsistent. The most recent publications
show that re-education robots have little benefit in patients who have preserved
residual walking ability, although significant benefit is achieved in patients who have
been totally deprived of their walking ability and are treated early [21].
THE CRITICAL PERIOD
There are critical periods for learning in new-born infants (reading, language, pra
xia), beyond which these are far more difficult. These findings can be extrapolated
to patients who have suffered a stroke.
We have shown in a clinical study using an experimental paradigm with TMS to
assess cerebral plasticity in hemiplegic patients that the brain has extensive plastic
capacity three months after the stroke, although this capacity has fallen greatly at
one year post-stroke [22].
A study in the rat has assessed the effectiveness of enriched rehabilitation started
on the fifth, 14th or 30th day after local ischaemia on functional results and neuromorphological changes. Administration of the treatment from day 5 produced better
167
Philippe Marque
Figure 3. Re-education robot used in upper limb motor rehabilitation. [Médimex company, SainteFoy-lès-Lyon, France].
Figure 4. Re-education robot used in lower limb motor rehabilitation. [Médimex company, SainteFoy-lès-Lyon, France].
168
results and the possibilities for recovery fell greatly beyond 15 days. These findings
suggest that post-stroke the brain has greater sensitivity to early rehabilitation therapy
but that this falls over time. This phenomenon is believed to involve mechanisms
that facilitate and inhibit cerebral plasticity, the facilitating mechanisms coming into
action far earlier than the inhibitory mechanisms [23].
Beyond this period, the results do not mean that no plasticity is possible but that
regulatory mechanisms for this effect come into play, resulting in these limitations
in adults.
WHAT WILL WE BE DOING IN THE FUTURE?
Cerebral stimulations
Repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) can be distinguished from
transcranial direct current stimulation (tDCS).
Electrical stimulations are used in a recent approach for treating the brain-damaged
patient. Inter-hemispheric inhibition has been demonstrated not only at rest [24] but
also during movement [25]. Murase et al. [25] showed that the removal of interhemispheric inhibition seen in healthy people in the 20 ms before movement was
reduced or absent in hemiplegic patients. This type of result is consistent with some
functional image findings, which show increased activation of the motor cortex from
the healthy side and inactivation of the cortex on the injured side during the 15 days
after a sub-cortical vascular injury [26]. A hypothesis has been advanced to explain
these results, through which over-activation of the healthy hemisphere is the result of
the injury to the contralateral hemisphere and the reduced inter-hemispheric inhibition that occurs as a result of this. Following this, the overactive healthy hemisphere
would cause an increasing inhibition of the injured hemisphere and an increase in
the motor deficit. The concept of an appropriate plasticity has been proposed to
describe this upset in the intra-hemispheric balance.
If we accept this hypothesis, therapeutic interventions in hemiplegic patients either
through rehabilitation or cerebral stimulation must aim to stimulate the injured hemisphere and/or inhibit the healthy hemisphere in order to restore the inter-hemispheric
balance. Non-invasive cerebral stimulations are particularly suitable for this type of
programme.
rTMS involves emitting a series of impulses over a given period of time in order
to produce lasting change to the activity of the targeted region. The after effects
on MEP amplitude and therefore on the excitability of the cortex depend on the
frequency, duration and number of stimulations applied. Low-frequency rTMS
stimulations (1 Hz) have an inhibitory effect, whereas high-frequency stimulations
have a facilitating effect.
169
Philippe Marque
tDCS involves applying a continuous low-intensity current through 2 polarised
electrodes: the positive electrode or anode and the negative electrode or cathode.
MEP assessment demonstrates an increase in cortical excitability beneath the anode
and reduced excitability beneath the cathode [27].
Hummel and colleagues carried out a double blind placebo-controlled crossover
study to test the hypothesis through which non-invasive stimulation of the motor
cortex could improve motor function in the paretic hand of stroke patients in the
chronic phase. Motor function in the hand was measured using the Jebsen Taylor
hand function test (JTT). The JTT in the paretic hand improved considerably with
tDCS but did not improve in the placebo group. This effect lasted beyond the stimulation period, was found in all patients and correlated with an increase in cortical
motor excitability in the affected hemisphere, seen as increased recruitment curves
and a reduction in the short-term intracortical inhibition [28].
Many studies using rTMS or tDCS have been carried out. Some of these have been
disappointing and have not shown the expected benefits. Many questions remain
to be answered such as the type of cortical neuromodulation that can be used (facilitating or inhibitory rTMS, transcranial magnetic stimulation, paired associative
stimulation, tDCS) and the means of using these.
Brain–machine interface and rehabilitation
So-called non-invasive brain–machine interfaces use an electroencephalogram
(EEG) in the treatment of patients with severe handicap. These devices record the
cerebral activity by a mental task and provide the patients with quantitative and
qualitative feedback about their cerebral activity, enabling them to learn to control
this with a view to running various technical aids.
The group working with Birbaumer, a pioneer in the brain–machine interface, has
carried out a double blind placebo-controlled trial to assess the benefit of daily training with the brain–machine interface compared to physiotherapy alone in patients
with severe paresis.
Thirty-two chronic patients with severe arm and hand weakness were included. The
patients were asked to activate an elbow or finger extension movement through their
imagination. Two patient groups were established: the intervention group in which
the increase in β and µ frequencies in the EEG activity triggered the functioning of a
robot enabling the chosen movement to be performed, and a sham group in which the
robot movements were independent of changes in EEG activity. Encouraging results
were obtained with an improvement in the Fugl–Meyer motor score for the upper
limb and lateralisation index on functional magnetic resonance imaging representing improved activation of the injured hemisphere [29].
The use of brain–machine interfaces in motor rehabilitation appears to be a promising approach.
170
CONCLUSION
Post-stroke rehabilitation methods are changing profoundly, bringing into question
the conventional techniques used by physiotherapy teams. The current strap line is
‘use it or lose it’, and new tools are already available or will become available.
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172
Emmanuel Touzé (Caen)
hen to prevent cerebral infarction
W
and how?
Seventy-five per cent of cerebrovascular accidents (CVA) are first events. Primary
prevention is therefore vital but secondary prevention too is as necessary given the
high rate of recurrence: about 3% within 30 days, 10% within a year, 25% within
5 years and 40% within 10 years [1].
Preventive measures have to match the cause of the cerebral infarct. Ischaemic
accidents (infarcts and transient ischaemic attacks [TIAs]) account for 85% of
CVAs. The main causes are atherosclerosis (20%), disease of the small arteries
(25%) and emboli from the heart (20%). Although management of these different
types of CVA has common features, specificities nevertheless have to be taken into
account.
Be it for primary or secondary prevention and whatever the cause of the event,
prevention depends on three issues: 1) managing vascular risk factors; 2) antiplatelet and anticoagulant drugs; 3) surgical and endovascular revascularisation
techniques.
Importance of risk factors
Epidemiological surveys have shown that just ten risk factors account for 90% of
cerebral infarcts, namely hypertension, current smoking, abdominal obesity, lack of
physical exercise, diabetes, alcohol consumption, psychological stress, depression,
heart disease (atrial fibrillation [AF], flutter, myocardial infarction, rheumatic valve
disease, heart valve replacement) and apo B/apo A1 ratio [2].
Traditionally, distinction has been made between modifiable and unmodifiable risk factors. The former are age, racial origin, genetic factors, gender (being
male) and low birth weight. The latter include hypertension (HT), heart disease,
diabetes, dyslipidaemia, carotid stenosis, smoking, abdominal obesity and lack of
exercise.
173
Emmanuel Touzé
Blood pressure
Hypertension is the main risk factor for CVA
Epidemiological surveys show that HT is the main risk factor for CVA. The risk
rises linearly with blood pressure (BP). A meta-analysis of 61 studies of the general
population covering over a million subjects showed that the risk of a first event doubles with every 20 mmHg increase in systolic BP (Figure 1); the same relationship
is observed with diastolic BP. This is true at all ages although no threshold has really
been determined [3].
The same relationship is also seen after a first CVA and again the risk of recurrence
rises with both systolic and diastolic BP [4].
256
80–89 years
128
70–79 years
CVA mortality
(absolute floating risk)
64
60–69 years
32
50–59 years
16
8
4
2
1
120
140
160
180
Usual systolic blood pressure
(mmHg)
Figure 1. Blood pressure and risk of CVA [3].
174
It has been clearly shown in clinical trials that decreasing BP reduces the risk
of a CVA with the greater the decrease in BP, the greater the reduction in CVA
risk [5].
Even a modest reduction in BP across a population as a result of systematic implementation of very simple measures (weight control, reducing salt intake, physical
exercise, a healthy diet [fruits, vegetables, potassium-rich foodstuffs], reducing
alcohol consumption) would have a huge positive impact. A simple reduction of
5 mmHg in systolic BP across the population as a whole would reduce the incidence
of CVA by 14%.
In secondary prevention too, it has been clearly shown that decreasing BP after a
CVA reduces the risk of recurrence [6, 7].
Target blood pressure in secondary prevention
In coronary heart disease, the relationship between BP and risk draws a J-shaped
curve with increased risk at very low BP as well as at high values. This relationship
does not seem to apply to CVAs and the old guidelines on secondary prevention
recommended lowering BP even in normotensive patients, i.e. below 140/90 mmHg.
Secondary analysis of data from the large-scale PROFESS therapeutic trial, which
covered 20,330 patients who had already had a CVA showed that the risk of recurrence was higher in patients with BP below 120 mmHg although no causal relationship could be established [8].
However, results from other studies on secondary prevention show benefit from
reducing BP in normotensive patients. The SPS3 Study on 3,020 patients with a
MRI-confirmed lacunar infarct evaluated two BP targets (130–139 mmHg and
<30 mmHg) in secondary prevention. The results showed an insignificant decrease
in the incidence of recurrent CVA in the <130 mmHg target group (HR: 0.81; 95%
Confidence Interval: 64–1.03; p = 0.08). On the other hand, the incidence of intracerebral bleeding was considerably reduced (HR: 0.37; 95% Confidence Interval:
0.15–0.95, p = 0.03). Thus, lowering BP to below 130 mmHg could be of benefit in
certain situations [9].
These results are corroborated by those of the ACCORD Study, which also focused
on two BP targets—below 120 mmHg and below 140 mmHg—in 4,733 patients
with type 2 diabetes. The respective annual incidences of CVA were 0.32% and
0.53% (HR: 0.59; 95% Confidence Interval: 0.39–0.89; p = 0.01) but annual death
rates (all causes) were, respectively, 1.28% and 1.19% (HR: 1.07; 95% Confidence
Interval: 0.85–1.35; p = 0.55) [10].
In consequence, the new American Heart Association/American Stroke Association
(AHA/ASA) guidelines on secondary prevention recommend lowering BP to
below 140 mmHg, and in some situations such as lacunar infarct, to below
130 mmHg [11].
175
Emmanuel Touzé
Dyslipidaemia
Many epidemiological studies have shown high cholesterol to be a risk factor for
cerebral infarction. The therapeutic trials conducted to evaluate statins clearly
showed that for primary prevention, the greater the decrease in low-density lipoprotein (LDL)-cholesterol, the greater the reduction in the risk of vascular events in
general, including that of cerebral infarction. A recent meta-analysis showed that, for
every 1 mmol/l drop in LDL-cholesterol, the risk of cerebral infarction is reduced by
21%, whatever the subject’s age or baseline risk level [12].
With respect to secondary prevention, the SPARCL Study, which covered
4,731 patients who had had a CVA or a TIA in the six months preceding inclusion,
also showed that lowering LDL-cholesterol was associated with a reduction of the
order of 16% in the risk of recurrent CVA within six years (Figure 2) [13].
The benefit of lowering LDL-cholesterol is therefore clearly demonstrated in both
primary and secondary prevention.
AHA/ASA guidelines recommend giving all high-risk patients statins for primary
prevention, and for secondary prevention in patients whose LDL-cholesterol is above
1 g/l, especially if the accident was associated with atherosclerosis [11].
Similarly, the French Supreme Health Authority recommends statin treatment for
patients who have had a non-cardioembolic cerebral infarct or TIA associated with a
LDL-cholesterol level of 1 g/l or higher. The recommended LDL-cholesterol target
CVA, fatal or not (%)
16%
RR : 16%
Placebo (2,366)
Statin (2,365)
12%
8%
4%
Adjusted RR (95% CI): 0.84 (0.71–0.99), p = 0.03
11.2 vs. 13.1% : RAR = 1.9%
0%
1
2
3
4
Years after randomisation
Figure 2. Lowering cholesterol in secondary CVA prevention [13].
176
5
6
is below 1 g/l. Patients with diabetes and those with a history of coronary heart
disease should be on a statin whatever their LDL-cholesterol.
This treatment should be considered in a patient with LDL-cholesterol below 1 g/l
who has experienced a cerebral infarct or TIA associated with symptomatic atherosclerotic disease [14].
Diabetes
It is now clear that controlling blood glucose reduces the risk of microvascular complications in diabetics although benefit vis-a-vis macrovascular problems remains to
be demonstrated, especially with respect to CVAs.
Until recently, bringing BP down below 120/80 mmHg was recommended in this
population but now the recommended reduction is only to below 140/90 mmHg. The
value of statins in these patients ought to be emphasised [15].
Lack of exercise and diet
We have a great deal of information from observational studies that suggest that exercise prevents CVAs. The 2008 American guidelines recommend that adults should
exercise moderately (e.g. brisk walking) for at least 150 minutes a week or perform
intense, aerobic activity (e.g. running) for 75 minutes a week (or some combination
of the two).
The 2013 AHA/ASA lifestyle guidelines for the prevention of cardiovascular disease recommend at least 40 minutes of aerobic exercise three or four times a week in
order to reduce BP and improve lipid profile
If possible, patients who have had an ischaemic CVA or TIA should do three or
four sessions of moderate to intense, aerobic physical exercise to address CVA risk
factors. Each session should last 40 minutes on average.
For patients who have a deficit after an ischaemic CVA, supervision by a professional (e.g. a physical therapist or expert in cardiac re-education) might be advisable,
at least at the beginning of the exercise programme.
Similarly on diet, there is a body of data from epidemiological studies and, to a
lesser extent from randomised studies. The 2014 AHA/ASA guidelines on primary
CVA prevention recommend:
–– Cutting down sodium intake and raising potassium intake to lower BP (class I,
level A).
–– A DASH-type diet, which emphasises fruit, vegetables and dairy products,
coupled with reducing saturated fat intake, to lower BP (class I, level A).
–– A diet rich in fruit and vegetables, which is therefore rich in potassium and can
reduce the risk of CVA (class I, level B).
–– A Mediterranean diet complemented with nuts to reduce CVA risk (class IIa,
Level B) [16].
177
Emmanuel Touzé
Antithrombotic drugs
The second aspect of CVA prevention is represented by two big families of medicinal products, namely antiplatelet drugs for non-cardioembolic accidents, and
anticoagulants for cardioembolic accidents.
Antiplatelet drugs
Antiplatelet drugs have been solidly demonstrated as being effective at preventing
cerebral infarction in patients who have already had a cerebral infarct or a TIA.
Nevertheless, the question of which drug to prescribe arises. In secondary prevention, three options can be considered as equivalent, i.e. aspirin, clopidogrel and a
combination of aspirin and dipyridamole [17].
Studies of combinations of antiplatelet drugs have shown that combining aspirin
with clopidogrel affords no advantage and raises the risk of bleeding. On the other
hand, this combination may help prevent recurrence if administered in the acute
phase of a minor or transient accident although this is not established. The results of
some studies support this strategy, in particular a recently published Chinese study
of 5,170 patients who had had a TIA or a minor cerebral infarct in the preceding
24 hours. They were given either a combination of clopidogrel + aspirin (clopidogrel
at an initial dose of 300 mg then 75 mg daily for 90 days + aspirin at a daily dosage
of 75 mg for the first 21 days) or placebo + aspirin (75 mg a day for 90 days). After
90 days, the combination proved more effective than aspirin alone at preventing cerebrovascular accidents (CVA) (HR: 0.68; 95% CI: 0.57–0.81; p<0.001) (Figure 3)
[18]. The treatment is recommended in the 2014 AHA/ASA guidelines to prevent
CVA in patients with a history of either CVA or TIA; it can be offered for a short
course but not for long-term treatment [11].
Anticoagulants
Anticoagulants are essentially prescribed to manage atrial fibrillation (AF), which
increases the risk of cerebral infarction by a factor of five. This is a problem of
the elderly, affecting fewer than 0.5% of people under 50 as opposed to 5–15%
of over 80 year-olds [19]. After 70 years of age, 30% of patients who have had an
ischaemic CVA suffer from AF compared with 20% of patients across all ages [20].
Cerebral infarction associated with AF has a mortality rate within one month of
32.5% compared with 16.2% without AF. [21]. The resultant disability following
cerebral infarction is worse in those with AF than in those without it [20].
However, oral anticoagulant drugs represent a very effective treatment modality. It has been shown in many studies that anticoagulant therapy reduces the risk
of a cerebral embolic event by two-thirds (12% vs 4%) (RRR: 66%; 95% CI:
43–80) [22].
178
Survival without recurrent CVA
1.0
1.00
0.8
0.95
Clopidogrel-aspirin
0.6
0.90
Aspirin
0.5
0.85
0.00
0.2
0
30
60
90
Number at risk, 0.68 (95% CI: 0.57–0.81)
p<0.001
0.0
0
30
60
90
Days since randomisation
Number at risk
Aspirin
Clopidogrel-aspirin
2,586
2,584
2,307
2,376
2,287
2,361
1,906
1,989
Figure 3. Aspirin + clopidogrel in the acute phase of TIA or mild cerebral infarction [18].
New oral anticoagulants have been evaluated in large-scale studies covering more
than 10,000 patients [23, 24]. They proved not to be inferior to VKAs in the prevention of CVA and some even show slight superiority at preventing cerebral infarction;
however, most importantly, they have the big advantage of being associated with less
risk of cerebral bleeding [25-29].
Revascularisation
Revascularisation mainly concerns extracranial carotid stenosis, which may be
asymptomatic in primary prevention or symptomatic in secondary prevention.
Carotid stenosis is investigated in patients with vascular disease (coronary heart
disease, peripheral arterial disease, aortic disease) who are diabetic or have had a
CVA or a TIA affecting a different part of the brain. Carotid stenosis is classified as
179
Emmanuel Touzé
symptomatic if the cerebral infarct or TIA was recent and involved the same territory
as the stenosis.
The two situations are completely different. Thanks to the treatment modalities
available (statins, general improvement in risk factor management), the risk of an
event in the territory of the stenosis is extremely low—below 1% for asymptomatic
carotid stenosis [30]. Above all, this constitutes a marker for the risk of vascular
events (a coronary event, death due to a vascular problem over 2% a year). Treatment
is essentially medical and the benefit of surgery is extremely low in this situation.
On the other hand, symptomatic carotid stenosis is associated with a very high
incidence of recurrence within days or weeks of the first event [31-33]. In this situation, surgery is of great benefit, especially if the artery is narrowed by more than
70%. Angioplastic stenting is an alternative strategy although it has an excess risk of
complications (CVA, death) in the short term; nevertheless, it is probably as effective as surgery in the medium and long terms.
Aspirin and primary prevention
Aspirin has been shown to be effective at preventing vascular events, especially
coronary events [34]. Curiously, aspirin helps prevent coronary events in men but
not women, whereas it is beneficial for primary prevention in women but not men.
In consequence, the AHA/ASA guidelines on primary CVA prevention state that
aspirin can be given to patients with a ten-year vascular risk of over 10%, and
to women in order to prevent a first ischaemic accident, especially women with
diabetes [11].
Specificities of CVA in women
CVAs are more common in women (because they live longer) and the associated
morbidity and mortality are worse as well as institutionalisation being a more common consequence. HT is the most common cause in women of over 60 [35]. Women
have specific risk factors (pregnancy, endocrine factors, contraception, hormone
treatment, early menopause, migraine with aura) as well as specific causes like
eclampsia. These specificities were addressed in a global campaign in 2014 with the
message, “I’m a woman, stroke affects me”.
Prevention does not differ much between men and women. Prophylactic surgery
for asymptomatic carotid stenosis is clearly of less benefit in women than it is in
men. Oestrogen-progestin contraception and hormone replacement treatment are
contraindicated after a cerebral infarct or TIA although pure progestin is safe. For
primary prevention, aspirin can be proposed.
180
Conclusion
The ways of preventing a first event or recurrence are globally identical but the
absolute benefit will differ in primary and secondary prevention.
There has been massive progress in prevention over the last 30–40 years, resulting
in a real reduction in the incidence of the disease although the absolute number
affected is inexorably rising because of ageing of the population.
Many of the risk factors for CVA are continuous variables, which have practical
implications, e.g. it could be worth lowering BP below the recommended target to
cut the risk down further.
Although recent advances have been more modest, rigorous application of existing
recommendations will reduce the scope of the problem.
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182
Organising health care pathways
for stroke victims
France Woimant (Paris)
Organising the health care pathway of stroke victims is a big challenge. It involves
planning the management of a pathology that is both urgent and chronic as well as
being e xtremely common and striking people of all ages. Although strokes are more
common after the age of 75, children are not invulnerable. The health care pathway
has to be organised on a local basis, ideally in the patient’s health care region, and
this applies from targeted prevention through hospitalisation to going back home.
Common, serious and expensive
In France, almost 110,000 people are admitted into hospital every year with a stroke
[1]. The number of French people who have had a stroke has been estimated at
780,000 on the basis of surveys of disability – health – households and disability—health—institution in 2008–2009 [2]. These surveys show that two-thirds of
stroke victims experience sequelae and, in one case in two, such sequelae stop
them carrying out one or more daily activities such as eating, walking, washing
or getting dressed [2]. In these surveys, modified Rankin Scores were compared
according to whether or not the subject had a history of stroke. The score was over
2 (corresponding to handicap that significantly restricts lifestyle or precludes full
independence) in 34.4% of those with a history of stroke (28% of those living at
home and 87.8% of those in an institution) compared with 3.9% of people with no
history of stroke (3.1% of those living at home and 71.6% of those in an institution) [3]. These surveys also show that almost a quarter of highly dependent patients
with a Rankin Score of 5 (corresponding to severe handicap with total dependence
requiring permanent supervision) have had a stroke. These figures alone illustrate
the scope of the stroke problem, which is the main cause of acquired disability in
adults.
Sequelae account for a large part of the financial burden that stroke imposes on
the health insurance system and society. Annual stroke-related health care and medicosocial expenditure is high, estimated at 8.3 billion euros in 2007: e5.9 billion to
the health care sector (3% of the overall budget) and e2.4 billion for medicosocial
183
France Woimant
services. In 2004, mean annual expenditure per patient classified as having the LongTerm Condition (LTC) “debilitating stroke” was estimated at 9,642 euros (i.e. 14%
more than for a patient with the LTC “Alzheimer’s disease”) [4]. In 2007, the mean
cost of an incident case of stroke over the first year was 16,686 euros and the annual
cost of a prevalent case was 8,099 euros although this varies enormously according
to the sequelae and the degree of disability [5].
A pathway that starts with prevention
Prevention remains the best way of reducing the incidence and repercussions of
stroke. Screening for and managing risk factors are the main issues when it comes
to preventing strokes and indeed all cardiovascular diseases (coronary heart disease,
peripheral arterial occlusive disease, kidney failure, etc.). Preventive measures
concern all ages, from childhood (school programmes) to old age. These need to be
multiculturally structured to reach everyone. Targeted stroke preventive measures
can be backed up by outpatient education, e.g. focusing on hypertension, which is
the main risk factor for stroke. Such actions are all the more accessible if they are
provided close to the patient’s home.
Hospital
In the acute phase when every minute counts, care should also be organised locally,
ideally at a Stroke Unit (SU). One hundred and forty SUs are to be established in the
framework of the 2010–2014 National Stroke Plan. But unfortunately, this will not
ensure one within a 30-minute journey of anywhere a stroke could occur. Patients
may also be first seen at a nearby establishment with an Emergency Department.
These should have appropriately trained staff in both the Emergency and Radiology
Departments together with neuro-imaging facilities available around the clock,
seven days a week, as well as appropriate remote diagnosis and therapeutic advice
possibilities (telemedicine) [6]. In establishments with an Emergency Department
but no SU, initial treatment is prescribed by the emergency physician and a neurologist after a visio-consultation and transfer of neuro-imaging results. Once treatment
has been started, the patient is transferred to a SU.
After the acute phase, 30% of patients are transferred to a rehabilitation unit [7];
this period usually lasts weeks and is psychologically stressful so the patient should
not be taken far away from his or her family and friends [8]. Moreover, discharge
home will be easier to organise from a nearby establishment, which will be more
familiar with local medicosocial and social resources. The return home with support
through rehabilitation unit can only be organised if the establishment is close to the
patient’s home.
184
Returning home
Stroke management does not end with discharge from the hospital and it should take
into account the return of the patient back to his or her home so coordination between independent health professionnals and the hospital is important. Going back
home is a difficult time for patient and family who are only just beginning to
realise how the stroke is going to disrupt the daily routines of their professional and
family lives.
Many factors will determine whether or not the patient will be able to stay at home,
including:
• the degree of physical disability and cognitive deficit,
• complications,
• help at home,
• training of carers,
• psychological support for the patient and carers.
Following a stroke, it is essential to organise coordinated follow-up between local
support workers and professional health care providers in order to prevent recurrence, complications and loss of independence. Close cooperation is therefore very
important between health care professionals and support workers [9]:
• independent professional health care providers (general practitioners,
neurologists, nurses, physical therapists, speech therapists, occupational therapists, psychologists, social workers, etc.),
• health care professionals from centres of excellence,
• professionals from:
–– structures and services for the disabled: medicosocial support services
for disabled adults (SAMSAH, services d’accompagnement médicosocial pour adultes handicapés), social life support services (SAVS,
services d’accompagnement à la vie sociale), Departmental homes for the
disabled (MDPH, maisons départementales des personnes handicapées),
etc.;
–– structures and services for the elderly such as home for the independence
and integration of Alzheimer’s patients (MAIA, maisons pour l’autonomie
et l’intégration des malades Alzheimer), local information and coordination centres (CLIC, centres locaux d’information et de coordination) and
medicosocial teams for personalised allocation of independence (APA,
allocation personnalisée d’autonomie);
–– organisations that adapt homes.
• home help, cleaners,
• carers, etc.
185
France Woimant
New organisations to help keep patients at home
Assessment of how to improve coordination between hospital
and the independent sector
• Post-stroke multidisciplinary assessment in the hospital involves evaluation
by a team specialising in neurovascular disease working together with i ndependent
professional health care providers. The aims of the assessment are to:
–– review the disease situation, identify vascular risk factors and plan s econdary
prevention measures;
–– perform a physical work-up to define a personalised care programme;
–– monitor for mood problems (depression is very common after a stroke);
–– assess capacities for social and professional reintegration;
–– assess the quality of life of the patient and his/her family and friends, and
see if the carers need support;
–– if necessary, offer therapeutic education;
–– give information about patient support groups.
These assessments are relevant to all patients, even those who have no sequelae
because they will bring to light past, hitherto unrecognised, deficiencies that could
lead to disability or the loss of social and professional adaptability.
• Mobile stroke follow-up care and rehabilitation teams have been established
on an experimental basis in certain regions including the Île-de-France region
around Paris. These teams mainly come in to provide short-term help to overcome difficulties that might threaten the patient’s ability to stay at home. They
consist of a physician, an occupational therapist and a social worker who come
to the home or carry out their work at an institution. Their job is to improve
conditions in the home (assessment of the patient and carers), to prepare for
hospital admissions (avoiding unnecessary admissions) and organise the return
home. These assessments are undertaken in collaboration with independent
professionals and medicosocial structures.
Care teams coordinated at home with the hospital team
A meta-analysis based on individual data from 11 trials showed that services aimed
at providing early, coordinated care in the home cut down the risk of long-term
dependence and institutionalisation in some stroke patients [10]. The beneficial effect vis-à-vis daily activities can persist to five years after the stroke [11]. The main
objective of this type of coordinated rehabilitation in the home is the acquisition and
enhancement of independence in daily life through rehabilitation and by ensuring
that what we have learned is applied to daily life. Hospital coordination permits
continued multidisciplinary rehabilitation with a goal of improved function and optimisation of acquired knowledge in the context of patients’ lives. It makes it possible
186
for patients to access professional re-educators that are not found in independent
practice such as occupational therapists, clinical psychologists, neuropsychologists
and social workers experienced with disability. It also helps train carers and those
who live with the patient. Experiments have been conducted on this in France: a
mobile disability assessment and follow-up unit in Mulhouse, hospitalisation to
home rehabilitation and reintegration in Île-de-France. It is nevertheless important
to remember the possible risk of placing an excessive psychological burden on the
family as well as professional and informal carers.
Preventing recurrence
Preventive measures that match the type of the stroke and its aetiology are e ssential.
However, studies conducted in France using SNIIR-AM databases and covering
69,262 patients admitted into hospital after a stroke or a transient ischaemic attack
(TIA) in the first six months of 2008 showed that only 75% of victims of a cerebral
infarct and 70% of those who experienced a TIA were prescribed an antithrombotic
drug [12].
Health care channels ought to be adapted
to the patient’s age and the seriousness of the deficit
How stroke victims are channelled through the health care system ought to take into
account:
• The patient’s age. For a child, the channel will not be the same if the stroke
occurs before birth, in the first days of life, in a child or in a teenager. These
children should also be monitored through adulthood. For the elderly, it is
estimated that in 2020, almost 30% of people admitted into hospital for stroke
will be over 85 so stroke care pathways ought to be organised in coordination
with geriatric channels.
• The severity of the stroke. Organisation of the care for a TIA is quite different
from that of a severe stroke [13]. For patients with a severe stroke who are
admitted straight into an intensive care unit, the following options need to be
considered:
–– limitation of care;
–– organ donation (stroke is the leading cause of brain death);
–– transfer to a palliative care unit;
–– transfer to a post-intensive care rehabilitation unit;
–– transfer to a long-term care unit;
–– permanent or temporary accommodation in a specialised medicosocial
structure: a reception house (MAS, maison d’accueil spécialisé), a
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France Woimant
medicalised reception home (FAM, foyer d’accueil médicalisé) or a home
for the dependent elderly (EHPAD, établissement d’hébergement pour
personnes âgées dépendantes).
How to coordinate and run the stroke care pathway
Nurse “coordinators” in stroke care are still too few in number. Nevertheless, their
role is central when stroke victims return home. Their main jobs are to ensure
compliance with treatment (drugs and rehabilitation) and tell patients and family members about signs of developing complications, which might exacerbate the
disability. These nurses call patients after they have gone back home and/or attend
the consultation with a neurologist. They provide a link between professionals at the
hospital and in the independent sector [14].
In line with the 2010–2014 Stroke Plan, coordinators involved in the stroke care
pathway are helping to build an effective health care pathway for stroke victims.
Their main jobs are to:
–– develop and coordinate the stroke pathway around SUs in order to ensure continuous care by improving hospital circuits and creating links with independent
practitioners, the medicosocial sector and patient support groups;
–– enhance training of all the professionals involved in the pathway;
–– organise mass educational campaigns for the general public across the country.
In conclusion, looking after patients after a stroke is not limited to admission into
a Stroke Unit during the acute phase and then if necessary, in follow-up care and
rehabilitation departments. The whole of the stroke victim’s health care pathway
needs to be organised and planned together with the patient, his or her family and
a variety of different health care professionals. This pathway should be local, ideally within the health care region. Structuring the regional organisation of stroke
care will prevent gaps in the pathway, which too often ends up with emergency
admission into an establishment that is poorly suited to coping with the attendant
problems. In collaboration with independent professional health care providers,
new organisations are being set up to raise the proportion of patients who are channelled into stroke-specific pathways, the aim being to reduce disability after stroke
and improve patients’ quality of life as well as that of their family and friends; not to
forget prevention, which remains the best way of reducing stroke-related disability.
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