Information från Läkemedelsverket nr 7, 2005

Transcription

Information
från Läkemedelsverket
Årgång 16 • NummeR 7 • DECEMBER 2005
Antikonception –
behandlingsrekommendation.............7
Den totala graviditetsrisken vid ett oskyddat samlag är 6–7 %,
och vid tidpunkten för ägglossning i genomsnitt 20 %. Det
finns många möjligheter att undvika en oönskad graviditet. Den enskilde individen väljer själv preventivmetod och
rådgivarens roll är att med sin kunskap hjälpa till att hitta den
bästa metoden. I de nya behandlingsrekommendationerna
redogörs för de olika preventivmetodernas för- och nackdelar
samt användbarhet. De olika metodernas effektivitet är mycket
beroende av hur stor risken för användarfel är, något som bör
lyftas fram vid rådgivningen.
Förskrivande läkare och idrottare bör känna
till vilka läkemedel som är dopingklassade...3
Det borde vara en grundregel att alla patienter som är idrottsutövande aktivt informerar om detta vid läkarbesök. Men även
läkare bör fråga om en patient är idrottsutövande och i så fall
kontrollera om den ordinerade medicinen finns upptagen på
dopinglistan.
Seroxat och risken för fosterskada.............89
Resultat från en epidemiologisk studie samt en preliminär
analys av data från det svenska medicinska födelseregistret, visar
på en möjlig ökad risk för hjärtmissbildning hos fostret när
paroxetin använts under tidig graviditet.
Läkemedelsutlöst akut pankreatit...............92
Resultatet från en epidemiologisk studie visar att de magsyrahämmande läkemedelsgrupperna H2-antagonister och protonpumpshämmare kan medföra en ökad risk för att utveckla akut
pankreatit.
Astma kontraindikation vid behandling av
betablockerare...........................................93
Läkemedelsverket vill på grund av en inkommen fallrapport
påminna om att astma är en kontraindikation vid förskrivning av
icke-selektiva betablockerare, även när det gäller ögondroppar.
Nya läkemedel............................................95
Fentanylintoxikation efter behandling med
flukonazol...................................................90
Arixtra (fondaparinux)
Boostrix Polio (difteri, tetanus, pertussis och poliomyelit vaccin)
Tazocin (piperacillin/tazobaktam)
Läkemedelsverket vill påminna förskrivare om risken för interaktion vid samtidig behandling med fentanyl och läkemedel som
inhiberar CYP3A4, däribland den måttliga hämmaren flukonazol.
LFN informerar..........................................100
Concerta – biverkningsuppföljning.............91
Concerta godkändes i november 2002 som en del i det totala
behandlingsprogrammet för ADHD. Läkemedelsverket
har gått igenom de biverkningsrapporter som inkommit för
Concerta. Majoriteten av biverkningarna är kända sedan
tidigare, och inga tydliga nya säkerhetssignaler kan utrönas i
dagsläget.
1
Information från Läkemedelsverket NN:2004
Beviljad subvention för Tarceva
Tarceva, som används för behandling av lungcancer, ska ingå i
läkemedelsförmånerna.
Beviljad subvention för Truvada
Truvada, som används för behandling av hiv, ska ingå i läkemedelsförmånerna.
Läkemedelsverkets webbplats – www.mpa.se
Innehåll
Observanda
Förskrivande läkare och idrottare bör känna till vilka
läkemedel som är dopingklassade............................3
Miljöinformation om läkemedel på Fass.se..............4
Läkemedelsverkets beredskap för en
influensapandemi....................................................5
Uppdatering av varningstext för antidepressiva
läkemedel...............................................................5
Antikonception
– Behandlingsrekommendation................................7
Antikonception
– Bakgrundsdokumentation.............................. 20
Preventivmedelsanvändningen i Sverige.................20
Kombinerade p-piller och risken för venös
tromboembolism (VTE).......................................27
Hur påverkar kombinerade p-piller
koagulation och fibrinolys?....................................31
Lungemboli hos p-pilleranvändare –
klinisk bild och risken för dödlig utgång................34
Hormonell antikonception och risken för bröstcancer
och cancer i reproduktionsorganen........................36
Effekter på humöret av kombinerade p-piller.........47
Hur p-piller påverkas av (och påverkar)
andra läkemedel....................................................49
Nya administrationssätt och nya gestagener i
kombinerade preparat...........................................54
Gestagenpreparat – vad är nytt?.............................62
Akutpreventivmedel – användning och erfarenheter
av OTC, verkningsmekanismer och effektivitet .....66
Intrauterin antikonception....................................71
Barriärmetoder, naturlig familjeplanering (NFP)
och sterilisering . ..................................................76
Antikonception vid fetma......................................84
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
Ansvarig utgivare:
Gunnar Alvan
Biverkningsnytt
Seroxat (paroxetin) och risken för fosterskada........89
Humira – tvåårsuppföljning...................................89
Fentanylintoxikation efter
behandling med flukonazol...................................90
Concerta (metylfenidat) – biverkningsuppföljning....91
Läkemedelsutlöst akut pankreatit..........................92
Astma kontraindikation vid behandling med
ögondroppar innehållande icke-selektiva
betablockerare......................................................93
Läkemedelsmonografier
Arixtra (fondaparinux)..........................................95
Boostrix Polio
(difteri-, tetanus-, pertussis- och poliomyelitvaccin)...96
Tazocin (piperacillin/tazobaktam) – ny indikation....97
Läkemedelsförmånsnämnden informerar
Subvention för Tarceva.......................................100
Subvention för Truvada......................................100
Snabbguide till LFNs beslut................................100
Biverkningsblanketter
Biverkningsblankett............................................101
Vad skall rapporteras...........................................102
Biverkningsblankett för djur................................103
Rapportering av läkemedelsbiverkningar..............104
Redaktion:
Björn Beermann, Christina Brandt,
Jowan Resul och Kristina Bergström.
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Enheten för läkemedelsinformation och
läkemedel i användning
ISSN 1101-7104
AB Danagårds Grafiska 2005
2
Information från Läkemedelsverket 7:2005
Förskrivande läkare och idrottare bör känna till vilka
läkemedel som är dopingklassade
En Stockholmsklubb i simning hade förlagt ett träningsläger till Göteborg inför SM-simningarna någon/några veckor senare i denna stad. En av klubbens simmare blev sjuk och sökte på en vårdcentral
i Göteborg. Vederbörande läkare på vårdcentralen
skrev då ut tre dopingklassade mediciner till simmaren trots att han fått upplysning om att hans patient
var elitidrottsman. I detta fall kontaktade simmarens
tränare mig, och jag ordnade annan medicin åt simmaren. Hade simmaren använt de ordinerade medicinerna inför tävlingen och det hade blivit dopingkontroll hade han åkt fast.
I dag finns nära tre miljoner personer registrerade
inom idrottsrörelsen i Sverige. Det innebär att en patient i aktiv ålder som en läkare möter mycket väl kan
vara idrottsman. Det borde därför vara en självklarhet
att läkaren frågar om hans patient är idrottsutövare
eller ej. Samtidigt borde det vara en grundregel att
alla idrottsmän vid läkarbesök aktivt informerar om
att hon/han är idrottsman. Likaså borde det vara en
självklarhet att den receptförskrivande läkaren kontrollerar om den ordinerade medicinen finns upptagen på doping-listan. Det finns ett kapitel om doping
i Läkemedelsboken. Här finns tabellerat alla dopinglistade läkemedel. Likaså finns det ett kapitel i FASS
och Patient-FASS. Och dessutom ger Apoteket AB
i samarbete med Riksidrottsförbundet ut ”Idrottens
Röda Lista”. Denna nytrycks varje år i 100 000 ex
och finns på alla apotek. Den kan också rekvireras
från Riksidrottsförbundet eller från Apoteket AB.
Listan finns också på RF:s hemsida (www.rf.se). Det
finns alltså stora möjligheter för förskrivande läkare
att ta reda på om ett läkemedel är dopingklassat.
Ett misstag i detta avseende kan få stora konsekvenser för den utövande idrottaren.
Skulle det nu vara så att medicineringen är verkligt nödvändig och ingen alternativ, tillåten medicinering finns, kan idrottsutövaren begära dispens för
bruk av medicinen. Detta görs på speciella blanketter,
som kan hämtas hem från RF:s hemsida (www.rf.se).
Idrottsutövaren söker själv dispens men behandlande
läkare måste intyga medicineringen med sin namnteckning på ansökningsblanketten. Dispens kan också
sökas retroaktivt, dvs. om man måste akutbehandla
med något läkemedel och inte kan invänta dispens.
Nyligen figurerade i tidningarnas sportspalter att en
elithandbollsspelare hade testat positivt för finasterid. Han hade fått Propecia utskrivet av en distriktsläkare, som inte hade kontrollerat om finasterid stod
på listan över dopingklassade läkemedel eller ej. Läkaren hade inte heller frågat om mannen ifråga var
idrottsman. Indikationen för receptskrivningen var
håravfall.
Finasterid verkar som hämmare av det enzym (typ
II 5alfa-reduktas), som överför testosteron till dihydrotestosteron. Substansen används för att motverka
prostatahypertrofi men också mot håravfall. Hårsäckarna är känsliga för dihydrotestosteron och pga. dess
effekt får man håravfall.
Men finasterid finns uppsatt på dopinglistan som
en ”maskerande substans”. Studier från Dopinglaboratoriet i Köln har visat att om finasterid intas kan det
dölja bruk av nandrolon eller testosteron. Idrottsutövaren kan alltså undgå upptäckt vid en dopingtest, om han dopar sig med dessa anabola steroider.
Därför är finasterid doping-listat som ”maskerande
substans”.
Handbollsspelaren hade ingen intention att dopa
sig. Han ville bara förhindra håravfall. Nu riskerar
han ändå att fällas för dopingbrott. Hur långt straff
han kommer att få är just nu inte klart, sannolikt ett
eller två års avstängning från ”all idrottslig verksamhet”. Idrotten har regeln om strict liability. Idrottsutövaren är ansvarig för vad som kan påvisas i hans
urin oavsett hur det kommit dit. Att denna regel finns
beror på att idrottsutövarna annars skulle skylla på att
någon okänd hade lagt substansen i hans vattenflaska
eller ölglas. Därmed skulle egentligen ingen idrottsutövare kunna fällas för dopingbrott.
Detta är inte det första kända exemplet på förskrivning av doping-listade substanser till idrottsmän i
Sverige. För flera år sedan åkte en känd elitishockey
spelare fast för intag av dextropropoxifen. Han hade
fått substansen, som ingår i Paraflex comp., utskrivet att sin klubbläkare. Denne idrottsläkare skulle
ha kunnat bli fälld för ”Medhjälp till doping-brott”,
men då receptet var utskrivet för mer än sex månader
sedan och preskriptionstiden för dopingbrott på den
tiden var sex månader fick han inget straff.
En styrkelyftare testade också positivt för dextropropoxifen. Den idrottsläkare som ordinerat denna
substans ifrågasatte Dopingkommissionens handläggning. Han ansåg att dextropropoxifen inte hade
någon prestationsökande effekt och inte borde stå på
doping-listan. I sak hade denna läkare rätt och dextropropoxifen togs senare bort från listan.
Bengt O Eriksson
Professor emeritus, Göteborgs Universitet,
Medlem i RF:s Dopingkommission
3
Observanda
Miljöinformation om läkemedel på Fass.se
Miljöinformation om läkemedel på Fass.se
I oktober inleddes publicering av miljöinformation om
läkemedel på läkemedelsportalen Fass.se, med syfte att
ge relevant och förståelig information för olika användare såsom läkare, patienter och miljöintresserad
allmänhet. En arbetsgrupp bestående av Läkemedelsindustriföreningen, Läkemedelsverket, Apoteket AB,
Sveriges Kommuner och Landsting samt Stockholms
läns landsting har tagit fram en modell för miljöklassificering av läkemedel. Läkemedelsverket ser mycket
positivt på det resultat som kommit ut av arbetet.
Bakgrund
Läkemedelsverket överlämnade i augusti 2004 regeringsrapporten ”Miljöpåverkan från läkemedel samt
kosmetiska och hygieniska produkter”. I rapporten
granskades bland annat vilka juridiska förutsättningar
som finns för att införa miljöklassificeringssystem för
läkemedel.
Slutsatsen blev att en tvingande nationell miljöklassificering strider mot gällande regelverk, men däremot kan ett frivilligt nationellt miljöklassificeringssystem vara möjligt. Avsaknad av vetenskapliga data
skulle dock kunna medföra praktiska problem.
Efter en hearing på Miljödepartementet i samband
med avrapporteringen av regeringsuppdraget inbjöd
Läkemedelsindustriföreningen olika aktörer till ett
samarbete för frivillig miljöklassificering.
Fortsatt arbete
Idag finns på Fass.se miljöinformation om två läkemedelsgrupper; selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och protonpumpshämmare (PPI), men
arbetet pågår med att ta fram miljöinformation kring
alla läkemedel. Information om läkemedels miljöpåverkan kommer successivt att publiceras på Fass.se
under de kommande fem åren.
Närmast kommer hormoner och antibiotika som
beräknas vara klara kring årsskiftet. Därefter kommer ordningsföljden vara densamma som den Läkemedelsförmånsnämnden använder för sin hälsoeko-
4
nomiska genomgång av befintliga läkemedel, vilket
medför att de största och viktigaste läkemedelsgrupperna täcks in relativt snabbt, medan mindre grupper
med mindre användning ligger längre ned i prioriteringsordningen.
Miljöinformation i olika nivåer
Miljöinformation för läkemedelssubstanser presenteras i tre olika nivåer. På grundnivån presenteras en
kort information om risken för att substansen ger
miljöpåverkan. Den baserar sig på kvoten mellan den
förväntade koncentrationen av läkemedlet i svenska
vattendrag (PEC, Predicted Environmental Concentration) och den koncentration som förväntas vara säker för de vattenlevande djur och växter som lever där
(PNEC, Predicted No Effect Concentration). Denna
information ges på Fass.se för allmänheten.
På nästa nivå kompletteras miljöriskbedömningen
med information kring substansens egenskaper avseende hur snabbt den bryts ned i naturen och om den
har potential att kunna lagras upp i vattenlevande djur
och växter (bioackumulera). En substans som är svårnedbrytbar och/eller har potential att bioackumulera
kan föra med sig ökad exponering på sikt eftersom
koncentrationen i miljön ökar, vilket i sin tur kan öka
risken för miljöpåverkan med tiden. Denna information med miljörisk kopplad till information om substansens egenskaper ges på Fass.se för förskrivare.
Alla bakomliggande data till de bedömningar som
redovisas om miljörisk, nedbrytbarhet och bioackumulation redovisas i sista nivån, liksom även hur beräkningar gjorts. Denna nivå vänder sig främst till
experter och miljöspecialister och kan nås både från
Fass.se för allmänheten och Fass.se för förskrivare.
Mer information
Läs mer om miljöklassificeringen på www.fass.se.
Läs Läkemedelsverkets rapport ”Miljöpåverkan
från läkemedel samt kosmetiska och hygieniska produkter” på www.mpa.se under ”Publikationer”.
Observanda
Läkemedelsverkets beredskap för en influensapandemi
Läkemedelsverkets beredskap för en influensapandemi
Läkemedelsverket har i samarbete med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV) och inbjudna experter
uppdaterat de tidigare behandlingsrekommendationerna för influensa (publ. i Information från Läkemedelsverket nr 5, 2005 samt på www.mpa.se). Här
finns ett nytillkommet avsnitt om pandemisk influensa och fågelinfluensa. På Läkemedelsverkets hemsida
finns även overheadbilder till rekommendationerna.
Aktuell och uppdaterad information om Läkemedelsverkets agerande i pandemifrågan finns på hemsidan, www.mpa.se. Samlad information finns under
genvägen ”Influensapandemi–beredskap” på första sidan. Via denna ingång når man även produktresuméer och monografier för godkända antivirala medel.
Socialstyrelsen har det samordnande ansvaret vid en
eventuell influensapandemi. I början av 2005 offentliggjordes den beredskapsplan som man arbetat fram
i samarbete med andra myndigheter. Enligt denna
plan är Läkemedelsverkets uppgifter före och under
en influensapandemi att:
- medverka till att influensavaccin som uppfyller
kraven godkänns (i EU eller i Sverige),
- godkänna licensförskrivning av vaccin och andra
nödvändiga läkemedel vid behov,
- svara för officiell satsfrisläppning av pandemivaccin,
- övervaka effekt och biverkningar av vaccin och
läkemedel mot virusinfektioner,
- kontrollera så att lagrade läkemedel uppfyller gällande kvalitetskrav,
- informera sjukvård och allmänhet om egenskaper
hos vaccin och andra läkemedel.
Uppdatering av varningstext för antidepressiva läkemedel
EU-kommissionen tog i augusti ett beslut om att en
varningstext skulle införas i produktinformationen
för de antidepressiva läkemedlen. Varningen gäller
risken för biverkningar i form av självmordsrelaterade
handlingar vid behandling av barn och ungdomar.
Då informationen ännu ej införts för alla produkter
har Läkemedelsverket (LV) den senaste tiden fått frågor om orsaken till detta.
Det är riktigt att texterna för alla antidepressiva
läkemedel ännu inte uppdaterats. Detta beror på
att det praktiska genomförandet av textändringar för
alla, närmare 250 produkter, skall samordnas inom
EU.  Sverige, och LV, kan endast styra helt över de
produkter för vilka Sverige är så kallat referensland
samt för de produkter som är godkända nationellt och
där vi inte behöver koordinera beslutet med andra
länder.  För alla produkter, med ett undantag, som
säljs i Sverige och där Läkemedelsverket har det fulla
ansvaret, har textändringarna genomförts. Att det
dröjt för en produkt beror på att andra ändringar av
texten skall genomföras samtidigt, bland annat införs information om en ny indikation. Ändringen i
det fallet kommer att vara genomförd de närmaste
dagarna.
För övriga produkter krävs enligt EU-lagstiftningen att texterna accepterats av berört referensland och
företag, innan texterna kan publiceras i Sverige.
För att skynda på processen och så snart som möjligt få tillgång till acceptabla texter för de resterande
produkterna, har LV på eget initiativ skrivit textförslag
som nu endast behöver accepteras av respektive referensland och företag vilket förhoppningsvis kommer
att leda till att textändringarna snabbt genomförs.
Det kan också framhållas att på LV:s webbplats
och genom tidskriften ”Information från Läkemedelsverket nr 5, 2005” finns omfattande information
om behandling av depression hos barn samt de risker
som sådan behandling kan innebära.
5
6
Antikonception
– Behandlingsrekommendation
Det finns många möjligheter att undvika en oönskad
graviditet. Följande rekommendationer baseras på de
preventivmetoder som finns tillgängliga i Sverige idag,
och redogör för deras för- respektive nackdelar samt användbarhet.
kolog som också är handledare och samarbetspartner
för barnmorskan.
Rådgivningen måste vara individualiserad och
anpassad till olika livssituationer, vilket kräver goda
kunskaper hos rådgivaren och en lyhördhet för individernas önskemål. Kvinnor har varierande kunskap
och förståelse för metoders tillförlitlighet och risker.
Behovet av skydd mot sexuellt överförda infektioner
(STI) måste också vägas in i rådgivningen. Rådgivaren bör, förutom medicinsk kunskap om olika metoder, också besitta kompetens i samtalsmetodik, sexologi och sexuell hälsa.
Olika preventivmetoders effektivitet
Den totala graviditetsrisken vid ett oskyddat samlag
beräknas till cirka 6–7 %. Risken varierar dock under
menstruationscykeln och är högst vid ägglossningen,
då den beräknas vara i genomsnitt 20 %, med betydligt högre risk för yngre kvinnor. Tabell I sammanfattar olika metoders effektivitet vid ”typisk” användning. Risken för användarfel har stor betydelse och
bör lyftas fram vid rådgivningen. Kostnaderna för
preventivmedel varierar, och i den mån kostnaden är
av betydelse bör detta vägas in vid valet.
Preventivmedelsrådgivning
Den enskilda individen väljer själv preventivmetod
och rådgivarens roll är att med sin kunskap hjälpa till
att hitta den bästa metoden.
Viss preventivmedelsrådgivning bör kunna ges av
alla vårdgivare som möter en person med behov av
skydd mot oönskad graviditet. Förutom av förskrivande barnmorskor och läkare, kan preventivmedelsrådgivning ges av exempelvis sjuksköterskor och
kuratorer inom barn- och ungdomsvård, diabetessjukvård, neurologisk vård, venereologi och andra
områden där kvinnor och män i fruktsam ålder möter
sjukvården.
Barnmorskor kan självständigt handlägga all preventivmedelsrådgivning och förskrivning till friska
kvinnor. Kvinnor som önskar sterilisering och de med
komplicerande medicinska tillstånd hänvisas till gyne-
Tabell I. Som mått på preventivmetoders effektivitet används ofta Pearl Index (PI), som anger hur många
graviditeter som inträffar per 100 kvinnoår. PI kan relateras till metodfel och användarfel, det senare är beroende
av brukaren. Effektiviteten är också mycket beroende av kvinnans ålder. Det finns ingen systematisk genomgång
av p-medelseffektivitet och för varje metod finns ett varierande antal studier med olika design och kvalitet. Med
data från studier, kännedom om verkningsmekanism och klinisk erfarenhet som bas har därför PI skattats för
olika metoder. Detta ungefärliga PI kan förväntas vid ’typisk användning’ under första året och kan utgöra en
vägledning i rådgivningen.
Metod
Kombinerade hormonella metoder
Ungefärligt PI
0,5–1,5
Oralt mellandosgestagen
0,5–1,5
Oralt lågdosgestagen
2–6
Högdosgestagen för injektion
0,1–0,5
Subkutana implantat
0,1–1,0
Kopparspiral (kopparyta >250 mm )
0,7–1,0
Hormonspiral
0,2–0,6
Kondom
3–14
Pessar
6–20
Naturlig familjeplanering
2–20
Laktationsamenorré
Sterilisering (kvinna/man)
0,8–1,2
0,1–0,5
2
7
Behandlingsrekommendation
Antikonception
Vad bör rådgivningsbesöket innehålla?
Ett rådgivningsbesök för preventivmedel bör omfatta
en noggrann anamnes med för preventivmedelsvalet
viktiga faktorer, t.ex. sjukdomar och eventuell medicinering, hereditet, sexualanamnes, tidigare graviditeter samt tidigare erfarenheter av preventivmedel.
Den medicinska utredningen anpassas till vald metod
och bör vid hormonella metoder omfatta kontroll
av blodtryck och vikt. Gynekologisk undersökning
behöver inte alltid utföras utom inför spiralinsättning och utprovning av pessar. Ett besök för preventivmedelsrådgivning, speciellt förstagångsbesök
på ungdomsmottagning, är ett utmärkt tillfälle att
ta upp även andra ”livsstilsfrågor”, t.ex. tobaksbruk
(rökning/snus), alkohol och droger, kost och motion samt frågor som rör våld, sexuella övergrepp och
kränkning.
Kombinerad hormonell antikonception
Numera finns kombinerad hormonell antikonception som kombinerade p-piller, plåster eller vaginal
ring. De innehåller alla det syntetiska östrogenet etinylöstradiol, medan gestagenkomponenten varierar.
Se Faktaruta 1. De olika gestagenerna har likartade,
men inte identiska effekter och bieffekter. I monofasiska kombinationspreparat är gestagenmängden densamma i varje tablett. I faskombinerade preparat ökar
gestagenmängden gradvis i två (II-fas) eller tre (IIIfas) steg under tablettperioden. Även östrogendosen
varierar under tablettperioden i vissa produkter.
Kombinerade p-piller ges periodiskt under 21–22
dagar följt av ett uppehåll under sex eller sju dagar.
Plåsteranvändning sker med ett plåster per vecka i tre
veckor och därefter en plåsterfri vecka. Den vaginala
ringen används i tre veckor, följt av en veckas uppehåll innan ny ring sätts in. Kombinerade metoder ges
cykliskt för att erbjuda kvinnan ett regelbundet blödningsmönster.
Verkningsmekanismer
Den huvudsakliga verkningsmekanismen vid kombinerad hormonell antikonception är hämning av
ägglossningen genom påverkan på insöndringen
från hypotalamus-hypofys av GnRH, LH och FSH.
Därutöver påverkas livmoderslemhinnan och livmoderhalsens sekret. Effektiviteten med kombinerad
hormonell antikonception är mycket hög vid korrekt
användning.
Glömd tablett, plåster eller ring
Den kontraceptiva effekten vid p-pilleranvändning
förutsätter regelbundet tablettintag. Risken för ägglossning vid enstaka glömd tablett är minimal. Om
det har gått mer än 36 timmar sedan föregående tablettintag rekommenderas åtgärder enligt produktresumé/FASS-text. Risken är störst om tabletten
glömts i början eller i slutet av en behandlingsperiod,
dvs. om det tablettfria uppehållet förlängs till mer än
sju dagar. I så fall rekommenderas kompletterande
skydd i form av en barriärmetod under den närmaste
veckan. Om ett oskyddat samlag skett under uppehållet, kan akut-p-piller användas.
Plåstret är avsett att användas en vecka, men den
kontraceptiva effekten kvarstår ytterligare två dagar,
om plåstret sitter kvar. Den plåsterfria perioden får
inte överstiga sju dagar.
En vaginal ring är avsedd att användas kontinuerligt
i tre veckor, men hormonmängden räcker ytterligare
en vecka. Den ringfria perioden får inte överstiga en
vecka. Den kontraceptiva effekten kvarstår även om
ringen tas ut under maximalt tre timmar per dygn.
Vid längre uppehåll än rekommenderat med plåster
eller vaginal ring bör kompletterande skydd användas
under en vecka och akut-p-piller ges vid behov.
Faktaruta 1. Hormonella metoder
Ingående östrogen och gestagener i hormonell antikonception
Östrogenkomponent
Etinylöstradiol
Samma östrogen ingår i alla kombinerade hormonella metoder.
(Högdoserade p-piller >50 µg; lågdoserade <50 µg etinylöstradiol)
Gestagener finns som:
Noretisteron
Kombinerade pp, oralt lågdosgestagen
Levonorgestrel
Kombinerade pp, implantat, hormonspiral, akutpreventivmedel
Lynestrenol
Kombinerade pp, oralt lågdosgestagen
Desogestrel
Kombinerade pp, oralt mellandosgestagen
Etonogestrel
Kombinerad vaginal ring, implantat
Norgestimat
Kombinerade pp
Norelgestromin
Kombinerad transdermal metod
Drospirenon
Kombinerade pp
Medroxyprogesteronacetat
Depå-injektion
8
Antikonception
Nytta-riskbedömning
Biverkningar
Blödningar och amenorré
Spotting – stänkblödningar – förekommer inte sällan
inledningsvis vid behandling med kombinerad hormonell antikonception. Olaga blödning kan också
vara tecken på genital infektion, dysplasi, eller cervixcancer, som bör uteslutas. Risken för spotting är
högre vid oregelbundet tablettintag och i början av
en behandlingsperiod. Initiala stänkblödningar försvinner ofta efter två till tre cykler, i annat fall rekommenderas preparatbyte. Det finns vissa belägg för att
intravaginal behandling ger bättre blödningskontroll
än orala monofasiska kombinerade preparat som
innehåller levonorgestrel (Evidensgrad C). Om bortfallsblödning uteblir under två på varandra följande
cykler bör graviditet uteslutas. Är graviditetstestet
negativt behöver ingen åtgärd vidtagas, och kvinnan
kan fortsätta behandlingen. Vid blödningsstörningar
kan ett blödningsschema för att objektivt kartlägga
blödningsmönstret vara till god hjälp i informationsarbetet.
Övriga biverkningar
Många av de biverkningar som förekommer vid hormonell antikonception är dosberoende, av lindrig
natur och ofta övergående. Biverkningsmönstret är
likartat vid användning av p-piller, plåster och vaginal
ring. Vaginala symtom, t.ex. ökad flytning, förekommer oftare vid ringanvändning. Vid plåsteranvändning kan lokal hudirritation förekomma och bröstspänningar är vanligare än vid jämförbart kombinerat
p-piller. Humörförändringar med nedstämdhet och
irritabilitet, nedsatt libido, huvudvärk, illamående,
ökad pigmentering och flytningar kan förekomma.
Blödningsrubbningar och effekter på humöret är de
vanligaste orsakerna till avbrott i användningen. Vid
kvarstående besvär efter två till tre månaders behandling kan preparatbyte eller val av annan preventivmetod övervägas.
Gestageners androgenicitet
Flera av de gestagener, som finns antingen som delkomponent i en kombinerad metod eller som en
egen gestagenmetod, har en svag antiöstrogen – eller androgen – aktivitet. Denna effekt kan hos känsliga individer ge upphov till vissa biverkningar, t.ex.
akne. I kombinerade metoder uppvägs ofta den svaga
androgena effekten av östrogenet. Dessutom reduceras med alla kombinerade metoder den endogena
produktionen av testosteron med cirka 50 % som en
följd av ovulationshämningen. Av de tillgängliga gestagenerna har i experimentella studier levonorgestrel
och noretisteron visats ha den starkaste bindningen
till androgenreceptorn medan det finns få kontrollerade jämförande studier, som undersökt biverkningsmönstret med dessa och andra gestagener i kombinerade metoder.
Hälsoeffekter
Förutom en mycket hög effektivitet ger kombinerade
p-piller ett flertal positiva hälsoeffekter. Epidemiologiska studier visar samstämmigt att risken för ovarialoch endometriecancer minskar till hälften efter flerårig behandling med äldre, högdoserade kombinerade
p-piller. Denna skyddseffekt kvarstår under 10–15 år
eller längre efter avslutad behandling (Evidensgrad
B). Studier av kvinnor som använt kombinerade ppiller har visat att de bevarar fertiliteten bättre jämfört
med kvinnor som ej använt p-piller. Förekomsten av
funktionella ovarialcystor minskar hos kvinnor som
använder högdoserade kombinerade p-piller (Evidensgrad C). Förekomst av järnbristanemi minskar
genom minskad blödningsmängd vid bortfallsblödningen. Dysmenorré försvinner eller lindras påtagligt
(Evidensgrad C).
När det gäller lågdoserade kombinationspreparat,
dvs. de som i huvudsak användes idag, liksom plåster
och vaginal ring, saknas studier avseende hälsoeffekter, men då verkningsmekanismen är densamma, är
effekterna troligen likartade.
Cancerrisk och hormonella preventivmetoder
Bröstcancer
Ett stort antal epidemiologiska studier på huvudsakligen äldre högdoserade p-piller ligger till grund för
bedömningen av sambandet mellan kombinerade ppiller och bröstcancer hos kvinnor i premenopausal
ålder. Data från såväl enskilda studier som från en
samfälld re-analys av 54 studier (90 % av alla tillgängliga studier) omfattande cirka 53 000 kvinnor med
bröstcancer och 100 000 friska kontroller, har påvisat
en liten ökning av risken för bröstcancer under tiden
som en kvinna tar p-piller och under den närmaste
tiden därefter. Se Faktaruta 2 (Evidensgrad B).
Överlag uppskattas den relativa risken vara cirka
20 % högre hos kvinnor under pågående behandling
jämfört med kvinnor som inte använder kombinerade
p-piller. Betydelsen av detta varierar med kvinnans ålder eftersom grundrisken för insjuknande i bröstcancer varierar i olika åldersgrupper. Den uppskattade
absoluta riskökningen är liten när p-pillerbehandling
sker vid ung ålder, då grundrisken för bröstcancer är
mycket liten, och stiger med ökande ålder. Riskökningens storlek tycks vara något högre hos kvinnor
som börjar sin behandling före 20 års ålder jämfört
med dem som börjar senare. Den förhöjda risken
tycks minska och försvinna inom en tioårsperiod efter
det att p-pillerbehandlingen avslutats. Riskökningen
i samband med p-pillerbehandling är mindre för mer
utbredda tumörer jämfört med tumörer som är lokaliserade till bröstet.
9
Antikonception
Faktaruta 2
• Relativa risker (RR) och 95 % konfidensintervall från den samfällda analysen:
* Pågående behandling med p-piller jämfört med ingen behandling: RR=1,24 (1,15–1,33).
≤ 4 år efter avslutad behandling: RR=1,16 (1,08–1,23).
5–9 år efter avslutad behandling: RR=1,07 (1,02–1,3).
≥ 10 år efter avslutad behandling: RR=1,01 (0,96–1,05).
* Behandlingens längd, dos eller typ av p-piller: Liten betydelse för riskökningens storlek.
* Risk vid start av p-pillerbehandling i ung ålder:
före 20 års ålder RR=1,22 (1,17–1,26),
vid 20–24 års ålder RR=1,04 (1,02–1,06),
vid 25–29 års ålder RR=1,06 (1,03–1,08)
* Riskökningen för bröstcancer hos kvinnor med p-piller gäller främst mindre avancerade tumörer; RR
för tumör som spritts utanför bröstet jämfört med lokaliserad tumör var 0,88 (0,81–0,95).
• Betydelsen av egna riskfaktorer, framför allt bröstcancer i släkten:
Kunskapsläget är oklart för kvinnor med stark ärftlighet för bröstcancer (mor, syster eller hos kvinna
med påvisad ”bröstcancergen”).
Hos kvinnor med andra riskfaktorer för bröstcancer förefaller inte risken ökas ytterligare vid p-piller
användning.
• Uppskattad absolut risk (antal extra fall av bröstcancer) bland 10 000 kvinnor som tar kombinerade p-piller under fem år och följs upp under tio år efter avslutad behandling:
Vid p-pilleranvändning mellan 16 och 19 års ålder förväntas vid 30 års ålder 0,5 extra fall.
Studierna ger inte belägg för att antalet extra fall av
bröstcancer, som beror på p-piller skulle vara högre
hos kvinnor som har riskfaktorer för bröstcancer, såsom förekomst av bröstcancer hos släkting, att inte ha
fött barn eller att ha fött första barnet vid hög ålder.
Uppgifter om den sammantagna risken för kvinnor
som har en stark ärftlighet för bröstcancer, dvs. hos
mor eller syster, eller som är bärare av ”bröstcancergen”, är sparsamma och medger inte någon säker
slutsats. På grund av den högre grundrisken hos dessa
kvinnor bör dock hormonella antikonceptionsmedel
användas återhållsamt. Det finns inga säkra belägg för
att risken för bröstcancer efter postmenopausal substitutionsbehandling påverkas av tidigare p-pilleranvändning.
Cervixneoplasi
En mångfald epidemiologiska studier har försökt
klarlägga sambandet mellan kombinerade p-piller
och risken för cervixneoplasi, dvs. invasiv och in situcancer, (intraepitelial neoplasi; CIN III). En svårighet
har varit att uppskatta om (och i vilken grad) verkan
av humant papilloma virus (HPV), som orsakar cervixneoplasi, påverkas av hormonerna i p-piller.
En samfälld analys av data från 28 epidemiologiska studier, som i huvudsak gäller äldre högdoserade
kombinerade p-piller, visade att risken för cervixneoplasi (såväl in situ och som invasiv skivepitel- och
adenocancer) ökar med ökande tid av p-pilleranvändning, med en dubblering av risken efter mer än tio års
behandling. Risksambandet tycks kvarstå även efter
att hänsyn tagits till faktorer som speglar sexuell aktivitet, förekomst av cytologprov samt i vissa studier
10 Information från Läkemedelsverket 7:2005
även till påvisad HPV-infektion. Detta tyder på att
kombinerade p-piller kan underlätta att infektion
med HPV på sikt leder till utveckling av cervixneoplasi (Evidensgrad C). En sådan riskhöjande effekt
stöds av experimentella fynd som visar att p-pillerhormoner kan öka HPVs förmåga att stimulera delningen av cervixepitelets celler.
Innebörden av denna riskökning på lång sikt är
oklar då det inte är känt om och hur länge riskökningen kvarstår efter det att behandlingen avslutats.
Data om effekten av exponering för plåster och
vaginalringar avseende risk för cervixneoplasi är sparsamma och medger ej slutsatser.
Andra effekter
Blodtrycksförhöjning
Hos de flesta kvinnor som behandlas med kombinerad hormonell antikonception sker ingen förändring
av blodtrycket men hos ett fåtal kan en blodtrycksförhöjning uppträda. Vid blodtryck över 140/90
(upprepade mätningar) bör kombinerad hormonell
antikonception sättas ut och blodtrycket följas upp.
Blodtryckskontroller ingår i uppföljningen av kvinnor som använder kombinerad hormonell antikonception.
Venös tromboembolism
Risken för venös tromboembolism (VTE) ökar vid
användning av alla typer av kombinerad hormonell
antikonception och är störst under det första året
för förstagångsanvändare. Risken för VTE ökar med
ökande östrogendos men sammanhänger även med
typen av gestagen. Risken för VTE har uppskattats
till två till fyra fall per 10 000 användarår. Mot-
Antikonception
Miljöeffekter
Betydande mängder hormonellt aktiva substanser
kvarstår efter avslutad användning av kombinerad
hormonell antikonception i form av vaginalring eller
plåster. För att undvika skadlig inverkan av kvarvarande hormonellt aktiva innehållsämnen på vattensystemet är det viktigt att beakta särskilda föreskrifter vid
kassering av dessa preparat. Använda vaginalringar eller plåster får inte spolas ned i toaletten eller placeras
i vattenavloppssystem utan skall återlämnas till apoteket för destruktion. Om kommunen bränner hushållsavfall går det även bra att kasta ringar och plåster
i hushållssoporna.
svarande risk bland icke-användare är 0,5–1,0 per
10 000 kvinnoår och bland gravida sex per 10 000
graviditeter. Den allvarligaste komplikationen vid
VTE är lungemboli. Risken att dö i VTE under ppilleranvändning uppskattas till 8–14 fall per miljon
användare och år. Risken för VTE är högre med ppiller innehållande desogestrel jämfört med p-piller
som innehåller levonorgestrel (Evidensgrad C). För
kombinerad hormonell antikonception med gestagenerna noretisteron, lynestrenol, norgestimat, norelgestromin, etonogestrel och drospirenon finns ännu
inte tillräckligt med data för att beräkna trombosrisk i
jämförelse med preparat som innehåller levonorgestrel eller desogestrel. Studier för att närmare belysa
denna risk pågår.
Även om VTE kan inträffa utan känd förekomst
av riskfaktorer, kan risken för VTE påverkas av såväl
ärftliga som förvärvade riskfaktorer, vars betydelse
kan variera (se Faktaruta 4). En bedömning av den
sammantagna risken bör därför göras inför förskrivning av kombinerad hormonell antikonception. Vid
förekomst av riskfaktorer för VTE bör andra metoder
övervägas.
Vid förstagångsförskrivning väljs i första hand ett
monofasiskt lågdoserat p-piller med levonorgestrel.
Vid förskrivningen informeras kvinnan om att kombinerad hormonell antikonception bör sättas ut före
planerad operation (se nedan). Vid långa flygresor
rekommenderas regelbundna rörelser av benen och
riklig dryck. Eftersom riskbilden för trombos förändras under en kvinnas liv, är det viktigt att vid varje förskrivningstillfälle efterhöra om situationen förändrats
och nya riskfaktorer tillkommit. Rutinmässig screening för trombofili innan förskrivning av kombinerad
hormonell antikonception rekommenderas inte.
Ischemisk hjärt-kärlsjukdom
Hjärt-kärlsjukdom (hjärtinfarkt, stroke) är mycket
ovanligt hos kvinnor i fertil ålder, men risken ökar
två till fem gånger vid användning av kombinerade
p-piller (Evidensgrad C). Riskökningen är starkt
korrelerad till ålder > 35 år, rökning, förekomst av
hyperlipidemi, diabetes mellitus med vaskulära komplikationer och hypertoni. För stroke och perifer arteriell trombos har ingen skillnad i risk visats för olika
typer av kombinerade p-piller. För risken att insjukna
i hjärtinfarkt är resultaten av olika studier motsägelsefulla, men ingen säker skillnad har påvisats mellan
olika preparat.
Hur väljer man kombinerad hormonell
antikonception?
För kontraindikationer för kombinerad hormonell
antikonception hänvisas till aktuell produktresumé/
FASS-text. Som förstahandsval vid nyförskrivning
bör ett monofasiskt lågdoserat p-piller med levonorgestrel väljas (Rekommendationsgrad B). Vid fortsatt
förskrivning bör hänsyn tas till upplevda biverkningar.
Det finns sällan skäl att rekommendera högdoserade
kombinerade p-piller.
Gestagenmetoder
Högdosgestagen
Medroxiprogesteronacetat (Depo-Provera) ges som
intramuskulär injektion, 150 mg var tredje månad,
och räknas som ett högdoserat medel. Effektiviteten
är mycket hög.
Mellandosgestagener
Desogestrel i dosen 75 µg för oralt bruk (Cerazette)
är ett mellandoserat preparat, dvs. den aktiva gestagendosen är högre än i klassiska s.k. minipiller, men
lägre än vad som vanligen ingår i kombinerade preparat. Subkutana implantat med levonorgestrel (Jadelle
två stavar för fem års användning) och med etonogestrel (den biologiskt aktiva metaboliten av desogestrel; Implanon en stav för tre års användning) är
andra mellandoserade preparat.
Effektiviteten är mycket hög för implantat, eftersom metoden inte innebär risk för användarfel. Även
oralt mellandosgestagen ger mycket god effektivitet.
Lågdosgestagen
Till de lågdoserade gestagenmetoderna räknas minipiller, som innehåller noretisteron (Mini-Pe) eller
lynestrenol (Exlutena). Ett minipiller levonorgestrel
(Follistrel) avregistreras 2005. Till lågdoserade gestagenmetoder hör också hormonspiralen (Levonova),
som behandlas i avsnittet koppar- och hormonspiral.
Minipiller är mindre effektiva än högre doserat
oralt gestagen och effektiviteten beror i än högre
grad av compliance. Den låga dosen i minipiller innebär att effektiviteten möjligen kan vara något sämre
hos kvinnor med högt BMI.
Verkningsmekanismer
Gemensamt för alla gestagener är att de påverkar insöndringen från hypotalamus-hypofys av GnRH, LH
och FSH, vilket leder till hämning av ovariets aktivitet. Graden av hämning är dosberoende. Därutöver
påverkas livmoderslemhinnans tillväxt och livmoderhalsens sekret blir tjockt och svårgenomträngligt för
spermier.
Depo-Provera hämmar ovariefunktionen kraftigt,
vilket leder till anovulation och östrogennivåer, som
kan ligga på postmenopausala nivåer.
Jadelle och Implanon hämmar inte ovarialfunktionen
11
Antikonception
i lika hög grad som Depo-Provera, vilket leder till att
den endogena östrogenproduktionen är större med
dessa metoder än med Depo-Provera.
Cerazette rapporteras hämma ovulationen helt hos
cirka 97 % av användarna men hämmar inte östrogenproduktionen i lika hög grad som Depo-Provera.
Effekten av minipiller medieras främst genom dess
inverkan på cervixsekretet och endometriet. Hos vissa kvinnor ses emellertid också olika grad av påverkan
på ovarialfunktionen. Östrogenproduktionen påverkas endast i liten utsträckning.
Glömd tablett
Glömskemarginalen för minipiller är ytterst liten
(högst tre timmar rekommenderas) och minipiller
kräver därför regelbundet tablettintag för bibehållen
effektivitet.
Dosskillnaden gör att glömskemarginalen är längre
för mellandoserade Cerazette. En studie har visat att
den är tolv timmar, dvs. samma som för kombinerade
p-piller.
Biverkningar
Blödningsmönstret
Gemensamt för alla gestagenmetoder är att blödningsmönstret påverkas. Med Depo-Provera förekommer initialt oregelbundna blödningar. Med ökad
behandlingstid minskar detta problem och omkring
hälften av kvinnorna utvecklar amenorré efter cirka
ett års användning.
Oregelbundna blödningar och/eller amenorré
kan förväntas hos merparten av kvinnor som använder mellandoserade gestagenmetoder. Även minipiller påverkar blödningsmönstret hos cirka en tredjedel
av kvinnorna. Vid amenorré hos användare av orala
metoder, såsom Cerazette och minipiller, bör graviditet uteslutas, eftersom effektiviteten är beroende
av compliance. Om graviditet uteslutits kan behandlingen fortsätta.
Noggrann information och rådgivning angående
blödningsmönstret är avgörande för acceptansen av
dessa metoder. Blödningsschema kan vara till god
hjälp vid information och rådgivning.
Effekter på benmassan
Undersökningar av bentätheten hos unga kvinnor
(< 19 år) som använt Depo-Provera har visat negativa
effekter på benmassan, vilket kan leda till att dessa
kvinnor inte uppnår förväntad peak bone mass. Därför bör Depo-Provera endast i undantagsfall, dvs när
alla andra metoder är olämpliga, förskrivas till unga
kvinnor.
Även hos kvinnor äldre än 19 år som använt DepoProvera under en längre tid (> 2år) har man kunnat
se en förlust av benmassa jämfört med hos icke-användare. Hos dessa kvinnor har man dock sett en snar
återgång till normal benmassa efter avslutad DepoProveraanvändning. Fördelarna bör noga vägas mot
risken för förlust av benmassa, och Depo-Provera bör
endast användas för lång tids antikonception (> 2
år) när andra metoder är olämpliga. I nytta-riskvärderingen bör ingå en bedömning av förekomsten av
riskfaktorer för osteoporos (t.ex. kroniskt alkohol/
tobaksbruk, anorexia nervosa samt långtidsanvändning av andra läkemedel som kan minska benmassan
såsom antiepileptika och glukokortikoider).
Eftersom östrogenproduktionen bibehålls på en
högre nivå med övriga gestagenpreparat är risken för
benförlust med dessa preparat marginell.
Andra biverkningar
Gestagenmetoder kan ge vissa androgena biverkningar, t.ex. akne (se sid 17). Detta har speciellt beskrivits vid användning av metoder med levonorgestrel.
Andra biverkningar som beskrivits med gestagener är
viktökning, huvudvärk och humörförändringar.
Ovarialcystor och ektopisk graviditet
Vid användning av framför allt lågdoserade gestagenmetoder, som inte helt hämmar ovarialfunktionen,
ökar risken för att benigna ovarialcystor bildas. Dessa
kan upptäckas vid rutinundersökning eller hos kvinna
som söker för smärtor. Det är viktigt att känna till att
det rör sig om funktionella cystor (kvarstående follikel- eller corpus luteumcystor) som oftast försvinner
inom ett par månader. En uppföljning bör göras efter
sex till åtta veckor.
Vid användning av lågdoserade gestagenmetoder
(minipiller) har rapporterats en liten ökad risk för ektopisk graviditet. Storleksordningen på denna risk har
dock inte kunnat fastställas.
Venös tromboembolism och ischemisk hjärt-kärlsjukdom
Gestagenmetoder tycks inte öka vare sig risken för
VTE eller risken för kardiovaskulär sjukdom men
kunskapsläget är osäkert eftersom det inte funnits underlag att göra konklusiva epidemiologiska studier.
Cancerrisk
I endast ett fåtal studier har sambandet mellan gestagenmetoder och bröstcancer undersökts, och någon
säker riskökning har inte kunnat påvisas. Kunskapsläget är emellertid osäkert. Inga data talar heller för
att gestagenmetoder påverkar risken för endometrie-,
cervix- eller ovarialcancer. Vid stark ärftlighet för bröstcancer gäller samma försiktighet som för kombinerade
hormonella metoder.
Koppar- och hormonspiral
För att få bästa effektivitet vid kopparspiralanvändning bör kopparspiral med kopparyta > 250 mm2
samt med god dokumentation avseende effektivitet
och användningstid väljas.
Verkningsmekanism
Kopparspiralens huvudsakliga verkningsmekanism är
att fertilisering förhindras, framför allt genom kopparjonernas effekt på spermierna, som blir funktionsodugliga. Med hormonspiral påverkas livmoderslemhinnan som blir tunn och inaktiv och sekretet i
Antikonception
Insättning och uppföljning
En kopparspiral kan sättas in när som helst i menscykeln om graviditet kan uteslutas. En hormonspiral
bör sättas in strax efter avslutad mens. Pågående infektion bör uteslutas genom noggrann anamnes och
eventuell provtagning i enlighet med lokala rutiner.
Ett återbesök bör rekommenderas sex till tolv veckor
efter insättning och därefter vid problem eller vid
önskemål om uttag.
Utstötning av spiral förekommer i en frekvens av
cirka 5 % och är vanligast första året.
Vad gör man om trådarna inte syns?
Om spiraltrådarna inte syns, bör man förvissa sig om
att spiralen inte är utstött. Både kopparspiral och
hormonspiral kan visualiseras med vaginalt ultraljud.
Om det fortfarande är oklart om spiralen är kvar, kan
röntgenundersökning övervägas.
Vad gör man vid spiralgraviditet?
Vid påvisad graviditet med spiral bör extrauterin graviditet uteslutas, särskilt vid graviditet med hormonspiral. Vid inträffad graviditet skall spiralen snarast
avlägsnas. En kvarvarande kopparspiral leder till kraftigt ökad risk för sent missfall och prematur förlossning men ökar inte risken för fostermissbildning. Det
finns endast ett fåtal fullföljda graviditeter beskrivna
med kvarvarande hormonspiral.
Positiva hälsoeffekter av spiralanvändning
Hormonspiral ger en minskning av blödningsmängden och minskad risk för anemi och kan därigenom
vara ett alternativ till hysterektomi hos vissa kvinnor.
En systematisk genomgång har visat att användning
av kopparspiral tycks minska risken för endometriecancer.
livmoderhalsen, som blir segt och svårgenomträngligt
för spermier, vilket gör att fertilisering förhindras.
Kopparspiral med kopparyta > 250 mm2 och hormonspiral ger ett mycket högt graviditetsskydd under
hela användningstiden. När hormon- eller kopparspiral avlägsnats återkommer möjligheten att bli gravid
snabbt.
Risk för genital infektion
Pågående spiralanvändning ökar i sig inte risken för
genital infektion (STI, PID, salpingit) men en spiral
ger inget skydd mot uppåtstigande infektion vid STI.
Risken för salpingit under pågående spiralanvändning är således kopplad till sexuellt riskbeteende. Spiral kan därför rekommenderas till kvinnor som lever i
en stabil monogam relation, oavsett om kvinnan varit
gravid eller inte. Hos de allra yngsta är spiral dock
inte ett förstahandsalternativ men kan övervägas efter
individuell riskbedömning.
Inför insättning bör infektion uteslutas och vid
misstanke om infektion skall spiral inte sättas in. Profylaktisk antibiotikabehandling rekommenderas inte
inför insättning i normalfallet.
Kontraindikationer
Kontraindikationer för spiral är pågående genital infektion, graviditet samt uterusanomalier och stora
myom, som deformerar kaviteten. För kvinnor med
svår dysmenorré och/eller riklig mens är kopparspiral
oftast inte förstahandsalternativ pga. att metoden kan
medföra att dessa problem ökar ytterligare.
Tidigare genomgången ektopisk graviditet är inte
kontraindikation för användning av kopparspiral med
stor kopparyta eller för hormonspiral.
Biverkningar
De vanligaste biverkningarna vid användning av kopparspiral är rikliga menstruationsblödningar och ökad
dysmenorré. Om mellanblödningar förekommer hos
en kvinna som tidigare haft regelbundna blödningar
bör infektion eller partiell utstötning uteslutas. Vid
kvarstående blödningsproblem bör spiralen avlägsnas.
Blödningsmönstret med hormonspiral innebär
ofta mycket småblödningar initialt (tre till sex månader) och därefter sparsamma menstruationer eller
amenorré. Om rikliga blödningar inträffar hos en
kvinna med hormonspiral bör utstötning misstänkas.
Blödningsstörningar som uppkommer efter längre
tids användning av hormonspiral bör utredas och andra orsaker än hormoneffekten på endometriet bör
uteslutas.
Eftersom den låga hormonutsöndringen kan ge
viss påverkan på ovarialfunktionen, förekommer
funktionella ovarialcystor något oftare hos kvinnor
med hormonspiral än hos obehandlade.
Perforation vid spiralinsättning är sällsynt men risken för perforation bör speciellt beaktas vid insättning under laktationsamenorré.
Barriärmetoder
Kondom
Kondom är fortfarande den enda reversibla preventivmetoden för män. En av kondomens stora fördelar är dess tillgänglighet. Kondom ger ett gott skydd
mot graviditet vid korrekt och konsekvent användning. Kondom ger också ett bra skydd mot sexuellt
överförbara infektioner (STI) och bör alltid användas
vid tillfälliga sexuella kontakter.
Kondomen kan minska ollonets känslighet, vilket
kan vara en fördel vid prematur ejakulation, men män
med erektionsstörningar kan ha svårigheter att använda metoden. För gummiallergiker finns latexfria
kondomer.
Pessar
Pessar är en gummikupa som sätts in i slidan så att
den täcker portio och större delen av vaginas framvägg. Olika storlekar finns och pessar fordrar individuell inprovning hos barnmorska eller läkare. Största
möjliga storlek som inte ger obehag skall användas.
Pessarinprovningen bör göras omsorgsfullt och informationen vara detaljerad. Kvinnan bör ges möjlighet att träna på att själv ta ut och sätta in sitt pes-
13
Antikonception
sar vid rådgivningstillfället. Pessaret kan sättas in när
som helst före samlaget. Det skall lämnas på plats
minst sex timmar efteråt, dock högst 24 timmar sammanlagt. Pessar ger ett gott skydd mot graviditet vid
korrekt och konsekvent användning. Latexfria pessar
finns att få.
Pessar bör användas tillsammans med spermiedödande medel. Det bör påpekas att det tillgängliga
spermiedödande medlet, nonoxynol-9, inte visat sig
kunna skydda mot STI. Risken för överföring av hiv
tycks ökad, vilket kan förklaras av den vävnadsirriterande effekten på vaginalepitelet.
Naturliga metoder
Naturlig familjeplanering innebär att samlag undviks
under de dagar som kvinnan är fertil, dvs. fem dagar före och till och med dagen efter ägglossningen.
Metoden förutsätter att tidpunkten för ägglossning
kan fastställas. Ägglossning inträffar oftast 14 ± 2 dagar före nästa mens, och efter att ägglossningen skett
stiger basaltemperaturen 0,5º C. Vid regelbunden
menscykel på 28 dagar skall oskyddat samlag undvikas från dag tio till och med dag 16.
Metoden för att fastställa ägglossning kan förbättras genom t.ex. regelbunden temperaturmätning
och/eller med Billingsmetoden, vilken innebär att
kvinnan lär sig att undersöka sitt eget cervixsekret
och känna igen de naturliga variationerna. Billingsmetoden kan tillämpas även vid oregelbundna menstruationer.
Det finns också en ”p-dator”, där kvinnan kan fastställa sin fertila period med hjälp av teststickor, vars
resultat lagras i datorn och hon kan sedan påminnas
om sina fertila dagar. Metoden kräver att menstruationerna är regelbundna.
Laktationsamenorré under de första sex månaderna
efter en förlossning vid full amning innebär mycket
låg graviditetsrisk (0,8–1,2 %) och kan därför rekommenderas som enda preventivmetod till de kvinnor,
som uppfyller förutsättningarna (se Faktaruta 3).
Faktaruta 3
Laktationsamenorrémetoden (LAM)
Förutsättningar för skydd mot graviditet:
• Full amning=ingen ersättning ges till barnet.
• Kvinnan har amenorré.
• Ej längre period än sex månader efter förlossningen.
Avbrutet samlag innebär att samlaget avslutas före
mannens ejakulation och tillförlitligheten beror på
hur väl mannen kan kontrollera sin ejakulation. Det
har angetts att speciellt unga män kan ha viss sädesavgång före ejakulation.
Postkoital antikonception
Akut-p-piller
Intag av 1,5 mg levonorgestrel är en effektiv metod
för att förhindra oönskad graviditet efter ett oskyddat samlag. Hela dosen bör tas samtidigt. Metoden
utövar sin effekt genom att hämma eller förskjuta
ägglossningen och påverkar inte endometriet och
därmed inte en eventuell implantation.
Akut-p-piller skall tas så snart som möjligt efter
det oskyddade samlaget. Effekten minskar efter 24
timmar, men ett visst skydd kvarstår ända upp till 72
timmar. Risken för graviditet – trots akut-p-piller – är
0,4 % om dosen tas inom 24 timmar, 1,2 % om dosen
tas under det andra dygnet och omkring 2,7 % under
det tredje dygnet. Detta kan också uttryckas som att
effektiviteten är 95 % inom 24 timmar, 85 % inom
25–48 timmar och omkring 60 % efter 49–72 timmar
(Evidensgrad A).
Kopparspiral som akutmetod
Kopparspiral är den mesta effektiva akutpreventivmetoden och verkningsmekanismen är hämning av fertilisering och eventuell implantation. Insättning kan
ske upp till 120 timmar (fem dygn) efter det oskyddade samlaget. Kontraindikationerna är desamma
som vid reguljär spiralanvändning.
Råd
• Akut-p-piller (eller – i lämpliga fall – kopparspiral)
bör rekommenderas alla som söker efter oskyddat samlag för att förhindra en oönskad graviditet,
oavsett när i menscykeln samlaget inträffat.
• Akut-p-piller kan rekommenderas vid glömda ppiller. Kvinnan bör fortsätta med sin normala ppillerkarta direkt.
• Akut-p-piller ersätter ej reguljära preventivmetoder och är dessutom mindre effektiva.
• Samtidig preventivmedelsrådgivning bör ges.
• Användning av akut-p-piller kan upprepas i samma
menscykel, men graviditetsskyddet blir väsentligt
försämrat eftersom metoden kan förskjuta ägglossningen. Risken för blödningsrubbning ökar
också.
• Akut-p-piller kan ej avbryta eller skada en redan
etablerad graviditet och kan därmed ej likställas
med abort.
• Akut-p-piller ökar inte risken för ektopisk graviditet.
Uppföljning inom cirka tre veckor för att utesluta
graviditet och för fortsatt preventivmedelsrådgivning
rekommenderas.
Antikonception till kvinnor i olika faser
av den reproduktiva tiden
Unga kvinnor
För sexuellt aktiva unga kvinnor är kravet på effektivitet hos preventivmetoden stort, eftersom fertiliteten
är hög. Metoder som används under denna period
skall dessutom vara snabbt reversibla och enkla att
Antikonception
använda. Risken för STI är också stor i denna grupp,
vilket bör beaktas vid rådgivning och vid uppföljning.
Man bör därför vara generös med att erbjuda provtagning för t.ex. klamydia.
Vid rådgivning till unga individer bör man ta hänsyn till att de kan ha begränsad kunskap om sjukdomshereditet, uppfatta risker annorlunda än vuxna
och leva med oregelbunden dygnsrytm. Då en del
unga kvinnor även kan ha låg tolerans för läkemedelseffekter bör rådgivningen innehålla information
om möjliga initiala obehag vid användning av hormonella metoder, samt att sådana effekter vanligtvis
avtar efter de första månaderna.
Liksom hos vuxna kan förhållningssättet till sexualitet och preventivmedelsanvändning påverkas av
kultur och subkultur. Det kan därför vara bra att ge
förstagångsanvändaren ett återbesök redan efter några månader.
Vid nyförskrivning av kombinerade p-piller är en
monofasisk metod innehållande levonorgestrel förstahandsrekommendation för att minimera risken
för VTE (Rekommendationsgrad B). Ett alternativ
är mellandoserade gestagentabletter (Rekommendationsgrad D).
Kvinnor med hög risk för konception och kvinnor
med glesa menstruationer kan påbörja tablettintag
utan att invänta menstruation. Effekt kan då inte förväntas förrän efter minst en veckas behandling, varför
kompletterande skydd rekommenderas. Kvinnan bör
också informeras om att mellanblödningar kan uppträda.
Implantat kan vara ett bra andrahandsalternativ
till kvinnor med oregelbundna tider eller andra svårigheter med följsamheten (Rekommendationsgrad
D). P-plåster och p-ring är också alternativ för denna
grupp kvinnor (Rekommendationsgrad D). Kostnadsaspekten och den okända risken för VTE-relaterad till kombinationsmetoder med nyare gestagener
skall dock beaktas.
Blödningsrubbningar förekommer ofta vid användning av gestagena metoder, vilket kan vara svårt
att tolerera för förstagångsanvändare. Efter mycket
omsorgsfull rådgivning och uppföljning kan många
dock acceptera dessa.
Minipiller är i denna högfertila åldersgrupp mindre effektiva pga. den låga hormondosen. De kräver
noggrant och regelbundet intag, men kan förskrivas
till kvinnor som klarar detta.
Däremot rekommenderas inte Depo-Provera till
kvinnor < 19 år pga. risken för påverkan på benmassan, som i denna grupp kanske inte nått sitt maximum
(peak bone mass). Om Depo-Provera ändå förskrivs,
bör behandlingstiden inte överskrida två år.
Koppar- eller hormonspiral rekommenderas inte
som förstahandsmetod till mycket unga kvinnor, men
kan, efter individuell bedömning, vara ett alternativ
till en ung kvinna i fast parrelation.
På grund av risken för STI rekommenderas oftast
kondom som en komplettering till annan preventivmetod, speciellt i början av en relation. Frågan om
hur effektiv kondom ensam är som preventivmetod
är svår att besvara hos unga par, eftersom sådana studier saknas.
Andra familjeplaneringmetoder såsom Billingsmetoden kräver stor noggrannhet, kroppskännedom och regelbunden menstruationscykel och kan därför vara svåra
att använda. Avbrutet samlag kräver också god kroppskännedom och god kontrollförmåga hos mannen, och
har sannolikt begränsad effektivitet hos unga.
Ammande kvinnor
Om kvinnan ammar fullt, dvs. inget tillägg ges till
barnet, hon har amenorré och det har gått kortare tid
än sex månader efter förlossningen är risken för graviditet mycket låg, cirka 0,8–1,2 %. Under denna period torde således amningen kunna utgöra tillräckligt
skydd för många kvinnor (Evidensgrad B). Omkring
sex månader efter förlossningen, och i många fall naturligtvis även tidigare, kan det finnas behov av preventivmedel. Eftersom fertiliteten är nedsatt under
amning kan man ofta nöja sig med att rekommendera
andra metoder än hormonella, t.ex. barriärmetoder.
Idag avråder man från kombinerade hormonella
metoder under amning, eftersom östrogen i vissa
studier visat sig minska mjölkproduktionen men entydiga resultat saknas. Önskar kvinnan hormonell
antikonception under amningsperioden kan man
rekommendera lågdos- eller mellandosgestagen från
sex till åtta veckor efter barnets födelse. Då anses barnets förmåga att metabolisera steroider ha mognat.
Alla steroider passerar över till bröstmjölken, men
den mängd gestagen som passerar är liten.
Koppar- eller hormonspiral kan också sättas in under amningsperioden, den senare dock tidigast sex till
åtta veckor efter partus. Perforationsrisken är ökad
vid insättning av spiral under den tid kvinnan har
laktationsamenorré, eftersom uterus då är liten och
tunnväggig pga. östrogenbrist.
Kvinnor under den senare delen av den reproduktiva
perioden
Majoriteten av kvinnor med regelbundna menstruationer har ovulatoriska cykler oavsett ålder. Därför rekommenderas preventivmedelsanvändning tills ett år
förflutit efter den sista menstruationen hos en kvinna
i femtioårsåldern. Fruktsamheten minskar dock kraftigt från 40–45 års ålder, och i denna åldersgrupp kan
därför oftast barriärmetoder eller minipiller vara goda
alternativ.
Moderna kopparspiraler är långverkande. Därför
kan man avstå från byte hos kvinnor över 40 år som
fått den insatt i 40-årsåldern eller senare och ta ut
den senast ett år efter menopaus. Eftersom problem
med rikliga och långdragna menstruationer blir allt
vanligare med stigande ålder har hormonspiralen visat sig ha speciella fördelar för kvinnor efter 35–40
årsåldern. Den ger en påtagligt minskad blödnings
15
Antikonception
mängd men kan ge mellanblödningar under de första
månaderna. Vid hormonbristsymtom i klimakteriet,
kan hormonspiralen användas som gestagentillägg
vid östrogensubstitution.
Depo-Provera kan övervägas men bör, speciellt
hos kvinnor över 45 år eller vid användning > 2 år,
föregås av en bedömning av förekomsten av riskfaktorer för osteoporos (t.ex. kroniskt alkohol/tobaksbruk, anorexia nervosa, långtidsanvändning av andra
läkemedel som kan minska benmassan såsom antiepileptika och glukokortikoider).
Hos kvinnor över 40 år bör nyttan av kombinerade
hormonella metoder vägas mot risken för den åldersrelaterade ökade risken för kardiovaskulära komplikationer och bröstcancer.
Antikonception vid speciella tillstånd
Genomgången ektopisk graviditet
Till kvinnor som genomgått ett utomkvedshavandeskap väljs företrädesvis en ovulationshämmande metod, t.ex. kombinerade hormonella metoder, DepoProvera eller mellandoserad gestagenmetod.
Hormonspiral ger ett mycket säkert skydd även
mot ektopisk graviditet och kan också användas liksom kopparspiral med stor kopparyta. Vid påvisad
graviditet hos användare av koppar- eller hormonspiral bör emellertid risken för ektopisk graviditet
beaktas, eftersom en stor andel av de få graviditeter
som inträffar är ektopiska, speciellt vid användning av
hormonspiral.
Infektioner
Sexuellt överförda infektioner (STI)
Hos kvinnor med pågående genital infektion skall
spiral ej insättas. Spiral bör ej rekommenderas till
kvinnor som har hög risk för bakteriell STI. Tidigare
genomgången salpingit är dock inget hinder för denna preventivmetod. Spiral behöver inte tas ut vid en
påvisad nedre genital infektion, inklusive klamydiainfektion (Evidensgrad B).
Vid tetracyklinbehandling under en kortare period
mot t.ex. klamydia finns ingen ökad risk för läkemedelsinteraktion med orala hormonella preventivmetoder (Evidensgrad B).
Hiv
Kvinnor med hiv-infektion och deras partner bör få
noggrann preventivmedelsinformation. Kondom ger
ett skydd mot hiv-smitta, om den används konsekvent vid varje samlag och under hela samlaget. Då
den preventiva effekten inte bedöms fullständig bör
kvinnan även rekommenderas en högeffektiv preventivmetod. Alla metoder kan användas. Inga data talar
för att hormonell antikonception påverkar förloppet
av en hiv-infektion. Däremot interagerar vissa antivirala läkemedelskombinationer med hormonella antikonceptionsmedel (se FASS). Antiretrovirala medel
kan vara teratogena, vilket bör beaktas vid graviditetsplanering.
Obesitas
Hög- eller mellandoserade gestagena metoder, spiral
eller barriärmetoder rekommenderas i första hand till
kvinnor med fetma (BMI > 30). Om Depo-Provera
valts till kvinna med uttalad fetma (BMI > 35) bör
man försäkra sig om att injektionen sker intramuskulärt.
På grund av den påtagligt ökade risken för VTE
vid fetma och vid uttalad fetma bör kombinerade
hormonella metoder endast förskrivas då andra metoder visat sig vara olämpliga, dvs. efter en noggrann
individuell risk/nytta värdering (Rekommendationsgrad B). Även risken för ischemisk hjärt-kärlsjukdom
är ökad vid fetma.
Vid fetma föreligger en nedsatt effektivitet av hormonell antikonception, speciellt lågdosgestagener.
I praktiken leder emellertid den lägre effektiviteten
inte till fler oönskade graviditeter jämfört med alternativa metoder, exempelvis barriärmetoder.
Kirurgisk sterilisering medför, liksom andra kirurgiska ingrepp, en större komplikationsrisk hos kvinnor med fetma än hos normalviktiga.
Venös tromboembolism
Efter genomgången djup ventrombos (VTE), liksom
vid hereditet för VTE eller tillstånd med ökad risk för
VTE, avrådes från användning av kombinerade hormonella metoder. Barriärmetoder, gestagenmetoder
och koppar- eller hormonspiral kan användas.
Ischemisk hjärt-kärlsjukdom
Vid känd eller misstänkt ischemisk hjärt-kärlsjukdom
(TIA, stroke, angina pectoris, hjärtinfarkt) avrådes
från användning av kombinerade hormonella metoder. Vid känd hyperlipidemi, hypertoni, stark ärftlig
belastning för ischemisk hjärt-kärlsjukdom (förstagradsläktingar som har insjuknat före 50 års ålder)
samt rökning hos kvinnor > 35 års ålder avråds från
kombinerade hormonella metoder. Sterilisering, barriärmetoder, gestagenmetoder, koppar- eller hormonspiral kan användas. Kopparspiral lämpar sig
dock inte för patienter som behandlas med antikoagulantia pga. risk för mycket riklig mens.
Ett samband mellan måttlig blodtrycksstegring
och användning av kombinerade p-piller har konstaterats. Blodtrycket bör därför kontrolleras årligen
vid användning av kombinerade hormonella metoder
(Rekommendationsgrad D).
Diabetes mellitus
Alla moderna högeffektiva preventivmetoder kan
användas vid okomplicerad diabetes hos unga kvinnor (< 35 år), som saknar andra riskfaktorer. Hos
diabetespatienter som röker, har andra riskfaktorer
eller vaskulära komplikationer eller är äldre än 35 år
bör kombinerande hormonella metoder ej användas.
Låg- eller mellandosgestagener, hormon- eller kopparspiral kan övervägas liksom sterilisering. Hormonella metoder är inte kontraindicerade vid anamnes
på graviditetsdiabetes.
Antikonception
Maligna och premaligna tillstånd i
reproduktionsorganen
Vid förstadier till cervixcancer (dysplasi, atypi) kan
alla preventivmetoder användas.
Vid påvisad bröstcancer bör hormonell preventivmetod ej användas (inkluderar hormonspiral). Sterilisering, barriärmetod eller kopparspiral rekommenderas. Kvinnor som har riskfaktorer för bröstcancer
anses inte ytterligare öka sin risk för bröstcancer genom att använda kombinerade hormonella preventivmedel. Till kvinnor som har en stark hereditet för
bröstcancer (förstagradssläkting, dvs. mor eller syster
med bröstcancer eller med påvisad ’bröstcancergen’)
bör dock kombinerade hormonella preventivmedel
endast förskrivas i undantagsfall.
Leversjukdomar
Hormonella preventivmetoder bör ej användas av
kvinnor med aktiv leversjukdom eller levercirros.
Sterilisering, barriärmetod eller kopparspiral rekommenderas. Hos en kvinna med genomgången leversjukdom och normaliserade levervärden, kan alla preventivmetoder användas, men leverfunktionen bör
följas initialt om hormonell metod väljes. Hormonella
metoder är ej kontraindicerade vid gallsten, tidigare
genomgången gallstenssjukdom eller vid anamnes på
graviditetshepatos.
Migrän
Vid okomplicerad migrän utan aura kan alla preventivmetoder användas, men alternativ till kombinerad
hormonell metod bör övervägas efter 35 års ålder.
På grund av något högre risk för stroke bör kvinnor
med migrän av fokal typ (med aura eller andra neurologiska symtom) avrådas från kombinerad hormonell
metod. Likaså bör kvinnor med migrän som förvärras
eller debuterar under sådan behandling rekommenderas annan preventivmetod. Samtidig användning
av ergotaminpreparat och p-piller bör undvikas.
Epilepsi
Vissa antiepileptika, t.ex. karbamazepin, fenytoin och
fenobarbital, kan genom enzyminduktion påskynda
metabolismen och försämra effekten av hormonella
metoder. Hormonspiral kan dock användas pga. dess
huvudsakliga lokala effekt. Det finns inget vetenskapligt underlag för användning av t.ex. dubbel dos av
p-piller. Till kvinna som önskar en hormonell metod,
men riskerar otillräcklig effekt pga. enzyminduktion,
kan Depo-Provera, som är högdoserat, övervägas,
men effekten på benmassan bör beaktas.
Det antiepileptiska läkemedlet lamotrigin tycks
inte försämra effekten av hormonella metoder, medan lamotrigins antiepileptiska effekt kan försämras av
samtidig hormonell antikonception.
Akne
Alla kombinerade hormonella metoder förbättrar i
allmänhet akne genom att östrogen inducerar bildning av SHBG som binder testosteron och gestagen.
Flera av de gestagener, som finns i kombinerade metoder eller som gestagenmetoder har en svag egen
androgen aktivitet (se sidan 12). I experimentella studier har levonorgestrel och noretisteron visats ha den
starkaste bindningen till androgenreceptorn. Hos
kvinnor med akne bör kombinationspreparat med ett
gestagen med mindre androgena egenskaper väljas
i första hand (Rekommendationsgrad B). Samtidig
aknebehandling med tetracyklin påverkar inte metodens effektivitet negativt.
Gestagenmetoder, speciellt de med levonorgestrel,
bör undvikas till kvinnor med akne.
Porfyri
Hormonell antikonception är kontraindicerad vid
akut intermittent porfyri. Vid andra porfyriformer
bör Porfyricentrum vid Karolinska Universitetssjukhuset kontaktas för rådgivning.
Kirurgi
På grund av den ökade trombosrisken bör kombinerade hormonella metoder utsättas och alternativ preventivmetod övervägas fyra veckor före elektiva kirurgiska ingrepp. Vid akut kirurgi, vid större trauma,
vid svåra sjukdomar som medför immobilisering och
vid frakturer på nedre extremiteter bör kombinerad
hormonell antikonception sättas ut och trombosprofylax ges. Vid gipsning av nedre extremitet av annan
orsak än fraktur bör trombosprofylax övervägas.
Läkemedelsinteraktioner
Andra läkemedels effekter på hormonella
metoder
Interaktioner som medför minskade plasmakoncentrationer av steroider kan innebära ökad risk för blödningsrubbningar och graviditet. Enzyminducerande
läkemedel kan minska effektiviteten för alla hormonella antikonceptionsmetoder med systemisk effekt
(inklusive implantat, plåster och vaginalring), men
sannolikt inte för hormonspiralen. Risken för minskad effektivitet torde vara störst vid användning av
mellan- och lågdoserade gestagenmetoder och vid
behandling med enzyminducerande läkemedel bör
därför dessa metoder undvikas.
Vid samtidig behandling med potenta enzyminducerare, såsom rifampicin (tuberkulosmedel), vissa hivläkemedel, antiepileptika såsom karbamazepin, fenytoin och fenobarbital, och kombinerade hormonella
metoder rekommenderas tillägg av barriärmetod eller
byte till annan icke-hormonell metod. Även naturläkemedel som innehåller johannesört (Hypericum perforatum) och som används för egenvårdsbehandling
av lätt nedstämdhet och oro orsakar enzyminduktion. Kvinnor som vill använda hormonella metoder
bör avrådas från att använda johannesörtprodukter.
Eftersom induktion avtar långsamt efter utsättande
av det inducerande läkemedlet bör tilläggsmetod användas under samtidig behandling samt upp till två
till tre veckor efter avslutad behandling.
17
Antikonception
Få data tyder på att användning av bredspektrumantibiotika leder till minskade plasmakoncentrationer
eller nedsatt effektivitet, men sådan behandling bör
möjligen föranleda extra information om betydelsen
av regelbundet tablettintag. Svår diarré samt behandling med medicinsk kol kan försämra absorptionen
av steroider, varför kompletterande skydd då bör användas. Den kontraceptiva effektiviteten för metoder
som inte innebär peroral hormontillförsel (DepoProvera, implantat, etc.) påverkas sannolikt inte av
diarré eller medicinskt kol.
Hormonella metoders effekt på andra läkemedel
Steroider kan även påverka metabolismen för andra
läkemedel via hämning eller induktion. Samtidig behandling med p-piller och epilepsiläkemedlet lamotrigin resulterar i minskade plasmakoncentrationer av
lamotrigin och möjligen ökat dosbehov för bibehållen antikonvulsiv effekt. Då p-pillret utsätts ökar lamotrigins koncentration, vilket kan resultera i biverkningar om inte dosen minskas.
Faktaruta 4
Riskfaktorer för djup ventrombos att ta hänsyn till vid användning/förskrivning av kombinerad
hormonell antikonception
Ålder > 35 år
Obesitas
Rökning
Tidigare djup ventrombos
Djup ventrombos hos föräldrar, syskon
Förekomst av koagulations- eller fibrinolysrubbning såsom:
• Antitrombin-brist
• Protein C-brist
• Protein S-brist
• Faktor V Leiden mutation
• APC-resistens utan F V Leiden
• Protrombinmutation
• Dysfibrinogenemi
• Höga nivåer av Faktor VIII
• Hyperhomocysteinemi
Hjärtsvikt, hjärtsjukdom
Cerebrovaskulär sjukdom
SLE
Lupusantikoagulans
Antifosfolipidsyndrom
Inflammatorisk tarmsjukdom
Myeloproliferativa tillstånd
Malignitet
Polycytemia vera
Kirurgi
Immobilisering
Kvalitetsgradering av evidens
(efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels).
1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet
1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie
1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla
2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet
2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida
konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.)
2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”)
3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet
3 b Individuella fall-kontrollstudier
4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet
5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc.
Gradering av rekommendationer
A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c
B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b
C Baseras på evidensgrad 4
D Baseras på evidensgrad 5
Antikonception
Deltagarlista
Deltagarnas jävsdeklarationer kan erhållas från Läkemedelsverket.
Overlege Dr.med. Sofie Hexeberg
Barnmorska, med dr Gunilla Aneblom
Statens legemiddelverk
Institutionen för Kvinnors och barns hälsa
Sven Oftedals vei 8
Akademiska sjukhuset
0950 Oslo Norge
751 85 Uppsala
Samordningsbarnmorska Gunilla Banke
Barnmorskemottagningen, Riksens Ständers
Södra Kaserngatan 12
291 53 Kristianstad
Docent Roger Karlsson
Enh för allmänmedicin
Inst för Folkhälsa och Klin med
Umeå universitet
901 85 Umeå
Professor Björn Beermann
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Professor Britt-Marie Landgren
Kvinnokliniken
Karolinska univ sjukhuset
Huddinge
141 86 Stockholm
Apotekare Carin Bergquist
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Bitr öl, med dr Lena Marions
Kvinnokliniken
Karolinska univ sjukhuset, Solna
171 76 Stockholm
Assistent Kristina Bergström
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Professor Ian Milsom
Kvinnokliniken
Sahlgrenska univ sjukhuset
416 85 Göteborg
Projektsamordnare Christina Brandt
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Professor Viveca Odlind
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Docent Katarina Bremme
Kvinnokliniken
171 76 Stockholm
Professor Ingemar Persson
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Med Dr, Överläkare Jan Brynhildsen
Kvinnokliniken Universitetssjukhuset Linköping
581 85 Linköping
Bitr öl Marianne van Rooijen
Kvinnokliniken
171 76 Stockholm
Mödrahälsovårdsöverläkare Joy Ellis
MHV-enheten
Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra
416 85 Göteborg
Univ lektor Eva Samuelsson
Hälsocentralen
Genvägen 5
835 31 Krokom
Professor Kristina Gemzell-Danielsson
Kvinnokliniken
171 76 Stockholm
Docent Inger Sundström-Poromaa
Kvinnokliniken
751 85 Uppsala
Dr Karin Hedenmalm
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Specialistläkare Ingrid Trolin
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare med dr Lotti Helström
Kvinnokliniken
Karolinska sjukhuset, Solna
171 76 Stockholm
Barnmorska, docent Tanja Tydén
Institutionen för Kvinnors och barns hälsa
751 85 Uppsala
19
Antikonception
– Bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarnas enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Preventivmedelsanvändningen i Sverige
Tanja Tydén
Sexualvanor och preventivmedels
användning
Det finns en hel del dokumenterad kunskap om sexualvanor och preventivmedelsanvändning i Sverige, i
synnerhet när det gäller sexualvanor och preventivmedelsanvändning bland gymnasieungdomar. Medianåldern för första samlaget har sedan slutet av sjuttiotalet
och fram till 2004 varit ungefär16 år. Preventivmedelsanvändningen har ökat sedan sjuttiotalet och vid
samlagsdebuten är det ungefär tre av fyra, som använt
preventivmedel, vanligtvis kondom. En av tio kombinerade kondomanvändningen med p-piller. Vid det
senaste samlaget använder ungefär 75 % preventivmedel och p-piller är då vanligast (1–3).
Preventivmedelsanvändning bland unga vuxna är
också belyst. I Uppsala har studenters sexualvanor
och preventivmedelsanvändning kartlagts. Kondomanvändningen ökade under åttio- och nittiotalen, då
landsomfattande och lokala kampanjer belyste vikten
av att använda kondom för att undvika hiv/AIDS.
Kondomanvändningen ökade från 40 till 60 % vid
första samlaget med ny partner. År 1989 använde
59 % p-piller, 24 % kondom, 12 % inget/avbrutet,
5 % övrigt vid senaste samlaget och motsvarade siffra
var 69 % p-piller, 21 % kondom, 8 % inget/avbrutet,
2 % övrigt år 1999 (4–5). År 2004 gjordes också ett
stickprov och preventivmedelsanvändningen har inte
ändrats nämnvärt sedan undersökningen, som gjordes 1999 (opublicerade data).
På RSFU:s mottagning i Stockholm besvarade
1 000 unga kvinnor (14–24 år) 1999 en enkät om
sexual- och preventivmedelsvanor. Sju av tio uppgav
att de använt kondom vid första samlaget. Under de
senaste tolv månaderna hade 54 % i åldersgruppen
14–20 år haft samlag med ny partner utan att använda kondom. Motsvarande siffra för 24-åringarna
var 50 %. Ungefär lika många, 49 %, i åldersgruppen 14–20 år hade utsatt sig för risken att bli gravid
någon gång under de senaste tolv månaderna. Motsvarade siffra för 24-åringarna var något lägre, 33 %.
Dessa siffror talar för att det är förhållandevis vanligt
att unga kvinnor utsätter sig för risker i samband med
sitt sexualliv (6–7).
År 1996 gjordes undersökningen ”Sex i Sverige”,
en nationell populationsundersökning om sexualvanor bland män och kvinnor i åldersgruppen 18–74
år (8). Svarsfrekvensen var 59 %, vilket visar att det är
problematiskt att studera känsliga ämnen. Som framgår av Tabell I är hormonella preventivmedel vanligast vid senaste samlaget i den yngre åldersgruppen.
I en kohortstudie från Göteborg besvarade ett
slumpmässigt urval av kvinnor vid 19, 24 och 29-års
ålder en enkät om preventivmedelsanvändning och
graviditeter. Mätningarna gjordes år 1981, 1986 och
1991. Svarsfrekvensen var 91 % (n=594) vid första
mätningen. Vid mätningen år 1991 deltog 430 kvinnor vilket var 66 % av det ursprungliga urvalet. Så
många som 93 % hade någon gång använt p-piller.
Den vanligaste orsaken till att kvinnorna i åldersgruppen 29 år slutat med p-piller var graviditetsönskan.
Rädsla för biverkningar (25–35 %), följt av humörförändringar (15–21 %), viktsuppgång (15–20 %)
och blödningsproblem (10–15 %) var andra orsaker
till att kvinnorna slutat med p-piller. När kvinnorna
var 29 år hade 59 % av dem ett eller flera barn och
30 % av dem hade gjort en eller flera aborter (9).
Tabell I. Förekomst av graviditetsskydd vid det senaste samlaget, exluderat de som har en pågående respektive
önskar graviditet. Från undersökningen ”Sex i Sverige”.
Åldersgrupp
Inget
18–24
25–34
35–49
16 %
36 %
34 %
Hormonella
p-medel
56 %
29 %
13 %
Kondom
Spiral
Sterilisering
22 %
19 %
15 %
3 %
13 %
23 %
2 %
3 %
15 %
Bakgrundsdokumentation
Antikonception
Tabell II. Preventivmedelsanvändning inom samma grupp kvinnor vid 19, 24 och 29-års ålder. Kohortundersökning
från Göteborg.
Metod
19 år
24 år
29 år
P-piller
47 %
51 %
22 %
Spiral
3 %
11 %
19 %
Barriärmetod
12 %
12 %
20 %
Depo gestagen
0
0,2 %
0,4 %
Ingen metod
39 %
26 %
25 %
Tabell III. Preventivmedelsanvändning vid tillfället för konception bland abortsökande kvinnor i tre ålderskategorier.
Svar i procent.
Metod
14–19
20–29
30+
Total
Total
p-value
n=73
n=242
n=189
%*
n=509
Ingen metod
49,3
36,5
30,7
36,2
185
0,019
Avbrutet
21,9
23,4
27,1
24,5
125
ns
Kondom
16,4
19,7
28,1
22,3
114
0,046
Kalender metod
2,7
11,9
16,1
12,1
62
0,012
Kombinerade p-piller
9,6
16,0
5,2
11,0
56
0,002
Mini-piller
2,7
3,3
5,2
3,9
20
ns
Akut-p-piller
8,2
2,9
1,0
2,9
15
0,008
Spiral
0
0,8
1,6
1,0
5
Pessar
0
0,8
0,5
0,6
3
P-stav
0
0
0,5
0,2
1
* Fler än ett svar kunde markeras, vilket gör att det kan bli mer än 100 %
en klar ”riskgrupp” för att göra upprepade aborter.
Den vanligaste orsaken till abort bland tonåringarna
och 20–29 åringarna var dålig ekonomi och att de
ville studera först. Kvinnorna i åldersgruppen 30 år
och äldre angav att de hade de antal barn de önskade
eller att de var för gamla (11).
Kero och medarbetare, som undersökt abortsökande kvinnors och deras mäns inställning till abortoch preventivmedelsanvändning, fann att ungefär
hälften av de abortsökande kvinnorna inte hade
använt något preventivmedel vid konceptionstillfället. Vanliga skäl till att kvinnorna inte försökte förhindra en graviditet var att de trodde att de var i en säker
period, den sexuella lusten fick ta överhanden eller att
man chansade (12,13).
Kvinnornas användning av preventivmedel över tiden
framgår av Tabell II.
Media har ett visst inflytande över attityden till preventivmedel. Risken för trombos och tredjegenerationens p-piller debatterades i media i oktober 1995.
En undersökning om användning av och inställningen till p-piller, som gjordes bland drygt 600 kvinnor,
som besökte olika familjeplaneringsmottagningar ett
år efter p-pillerlarmet visade att nio av tio kvinnor
hade noterat medias ”larm” och 84 % hade blivit mer
eller mindre oroliga. En av fyra (43 %) hade någon
gång bytt p-pillersort och något fler (48 %) hade bytt
sort efter larmet (10).
Abortsökande kvinnors preventivmedelsanvändning
Akut-p-piller, en bra eller dålig nödlösning?
År 2000 undersökte Larsson och medarbetare abortsökande kvinnors (n=518) preventivmedelsanvändning och deras orsak till abort. Nästan hälften, 43 %,
hade gjort en abort tidigare. Kvinnorna tillfrågades
om vilket preventivmedel de använt vid tidpunkten
för konceptionen. Som framgår av Tabell III, hade en
av tre inte använt något preventivmedel alls. Tre procent hade tagit akut-p-piller för att försöka förhindra
graviditeten.
Den grupp kvinnor, som ej använt preventivmedel
ombads att förklara varför. Var tredje kvinna trodde
att hon ej kunde bli gravid, en av fyra ”tog risken”,
en av fyra planerade inte att ha sex och en av tio angav
alkohol som orsak. Denna grupp kvinnor är således
Akut-p-piller, som innehåller levonorgestrel, är receptfria sedan 2001, men trots detta har inte antalet
aborter minskat. Bland tonåringarna har aborterna
till och med ökat. År 2000, var det 21,1 per 1 000
kvinnor i åldersgruppen 15–19 år, som gjorde en
abort, år 2002; 25,5 och år 2003; 25,0.
Majoriteten av tonåringarna vänder sig till ungdomsmottagningarna för att få preventivmedelsrådgivning. Dessa mottagningar är stora distributörer
av akut-p-piller, eftersom tonåringarna får pillren
gratis där. År 1999, då akut-p-piller fortfarande var
receptbelagt och högdoserade kombinerade p-piller
användes (Yuzpe-metoden), tillfrågades tonåringar
21
Antikonception
om kunskap, attityder och erfarenhet av akut-p-piller.
Ungdomsmottagningar och vänner var den viktigaste
kunskapskällan om akut-p-piller, attityden till att använda akut-p-piller var positiv, 35 % av flickorna förordade receptfrihet mot 55 % av pojkarna och 28 %
hade använt metoden någon gång (14).
Ett år efter receptfriheten, besvarade unga kvinnor
i åldersgruppen 16–30 år en postenkät om kunskap,
attityder och erfarenhet av akut-p-piller. De flesta
kvinnor, 98 %, kände till att akut-p-piller fanns, tre
av fyra kunde tänka sig att använda metoden och
30 % hade använt den någon gång, men de allra flesta
har använt metoden bara en gång (15). En kvalitativ intervjustudie pekade åt samma håll och ingen av
kvinnorna uttryckte någon avsikt att överge ordinarie
preventivmetod för akut-p-piller. Behovet av akut-ppiller var störst under helgen (16). En informationsinsats om akut-p-piller i ett antal gymnasieklasser gav
som effekt en klart ökad kunskap om metoden, men
ingen ökning av användningen (17) jämfört med
kontrollklasser. Det finns alltså inga som helst bevis
för att akut-p-piller skulle användas ”för ofta”. Det
kan snarare vara tvärtom, det vill säga att kvinnan avser att använda akut-p-piller, men av olika orsaker blir
det inte av. Fokusgruppintervjuer med tonårsflickor
indikerar att akut-p-piller kan inge en falsk trygghet
och därmed vara en dålig nödlösning – “People don´t
bother using a condom, thinking they might as well take
a morning-after-pill…and then perhaps it´s too late, or
it doesn´t work or whatever…” (18).
Nya trender inom sexualvanor
Under de senare åren har det via olika media skett
en så kallad sexualisering i samhället. Pornografi har
blivit mycket tillgängligt de senaste åren främst via
Internet och kabel-TV. I en undersökning gjord år
2003 bland drygt 700 gymnasieungdomar i årskurs
tre på gymnasiet hade 98 % av pojkarna och 72 % av
flickorna sett pornografi. Hemmet var den vanligaste
platsen, Internet och TV de vanligaste mediakanalerna. Oralsex och anala samlag, som är vanligt förekommande i pornografin, ingår numera i det sexuella
handlingsmönstret bland 18-åringarna. Sextiofem
procent av flickorna och 48 % av pojkarna hade givit
oralsex och 15 % av flickorna och 17 % av pojkarna
hade haft analt samlag. Det förelåg ett samband mellan pornografikonsumtion och sexualvanor. Fler högkonsumenter (de som konsumerade pornografi en
gång i veckan eller oftare) än lågkonsumenter hade
haft så kallat ”kompissex”. Tendens till samband
fanns också mellan högkonsumtion av pornografi och
gruppsex och analt samlag (2).
I Sex i Sverige-undersökningen från 1996 hade
76 % av männen i åldersgruppen 18–24 år och 35 %
av kvinnorna sett pornografi det senaste året. Det var
19 % av männen och 27 % av kvinnorna i åldersgruppen 18–24 år, som haft analt samlag (8). I RFSUundersökningen hade 43 % av kvinnorna i samma
åldersgrupp haft analt samlag (7).
Kondom används inte i någon högre utsträckning
vid anala samlag, vilket kan komma att få konsekvenser för spridning av sexuellt överförbara sjukdomar.
35000000
30000000
25000000
DDD
20000000
15000000
10000000
5000000
en
eron
+öst
AA07
roge
– lev
n
onor
gest
rol+ö
G03
strog
AA09
en
– de
soge
s
t
r
el+ö
G03
s
AA11
troge
n
– no
rges
tima
G03
t
+öst
AA12
roge
n
– dro
spire
non+
G03
ö
AA13
strog
en
– no
relge
strom
in+ö
G03
AB0
strog
3 – le
en
vono
rges
t
rel+ö
G03
strog
AB0
en
4–n
oretis
teron
+öst
G03
roge
AB0
n
5–d
esog
estre
l+ös
troge
n
G03
AC0
1–n
oretis
teron
G03
AC0
2 – ly
nest
reno
G03
l
AC0
3 – le
vono
G03
AC0
rges
6–m
trel
edro
xipro
gest
eron
G03
AC0
8–e
tono
gest
rel
G03
AC0
9–d
esog
estre
l
strog
G03
G03
AA05
– no
retis
t
rol+ö
este
– lyn
G03
AA03
G02
BB0
1
– Nu
vaRin
g
0
Figur 1. Försäljning av hormonella preventivmedel (DDD), uppdelat efter förskrivare och ATC-kod , år 2004.
Källa Apoteket AB.
Antikonception
Preventivmedelsrådgivning och
förskrivning av preventivmedel
Händelser som påverkat barnmorskors
och läkares förskrivning
I Sverige är det barnmorskor, som står för större delen
av preventivmedelsrådgivningen och förskrivningen
av preventivmedel. Enligt den försäljningsstatistik för
år 2004, som Apoteket AB har, stod barnmorskorna
för 150 miljoner daily devided doses (DDD) avseende hormonella preventivmedel och läkargruppen
stod för 50 miljoner DDD.
Marknadsundersökningsföretaget Navigare har
med hjälp av en postenkät frågat slumpmässigt utvalda gynekologer och barnmorskor om förskrivning
av antikonception. Barnmorskor på ungdomsmottagningar förskriver i medeltal 65 recept/månad och
barnmorskor på MVC 36 recept/månad. Privatanställda gynekologer förskriver 51 recept/månad och
offentligt anställda gynekologer 17 recept/månad.
Figur 1, visar försäljning uppdelat efter förskrivare
och ATC-kod och det framgår att barnmorskor och
läkare har snarlika förskrivningsmönster.
Nya rekommendationer
European Medicines Agency (EMEA), gav år 2001
ut behandlingsrekommendationer när det gäller förskrivning av kombinerade p-piller. Huvudbudskapet
i rekommendationen är att kombinerade p-piller är
effektiva och säkra preventivmedel och att det inte
finns någon anledning att avbryta sin behandling
med anledning av resultaten i utredningen. 99,95%
drabbas inte av allvarliga biverkningar. Risken att
drabbas av venös blodpropp är något ökad hos kvinnor som använder p-piller oavsett typ, jämfört med
obehandlade kvinnor, och denna risk är störst hos
förstagångsanvändare första året. Utredningen konstaterar att tredje generationens kombinerade p-piller innebär en något större risk jämfört med andra
generationens kombinerade p-piller och att detta bör
beaktas vid förskrivning av p-piller till förstagångsanvändare (19).
Nya receptbelagda preparat
Det har tillkommit några nya hormonella preventivmedel de senaste åren:
• P-pillret, Cilest, norgestimat 250 mikrogram, etinylestradiol 35 mikrogram
• P-pillret, Yasmin, drospirenon 3 mg, etinylestradiol 30 mikrogram
• P-ringen, Nuvaring, 11,7 mg etonogestrel,
2,7 mg etinylestradiol
• P-plåstret, Evra, 6 mg norelgestromin, etinylestradiol 600 mikrogram
• Minipillret, Cerazette, desogestrel 75 mikrogram
• P-staven, Implanon, etonogestrel 68 mg
• P-stavarna, Jadelle, två stavar innehållande vardera
75 mg levonorgestrel.
Receptfria preparat
Akut-p-piller innehållande enbart levonorgestrel
(G03A C03), blev receptfritt år 2001. Det är 82 %
av försäljningen som sker ”över disk”, dvs. säljs direkt till kunden via apoteket. Som framgår av Figur
2, som redovisar försäljning i DDD (daily devided
doses), har det skett en successiv ökning av försäljningen och år 2004 såldes drygt 160 000 doser/förpackningar. Figur 3, redovisar antalet DDD, som
säljs i ”storförpackning” till sjukvården/kliniker. Det
är 18 % av den totala försäljningen/förbrukningen,
som går genom sjukvården/kliniker.
Försäljning av hormonella preventivmedel
Förskrivningen av hormonell antikonception anges i daily defined doses (DDD) per tusen individer
(TIND). Totalförsäljningen var 122 DDD/TIND år
2000 mot 120 DDD/TIND år 2004. Klassificering
av försäljning av olika läkemedel görs enligt ATCsystemet (anatomiskt terapeutiskt kemiskt klassifikationssystem). Förändringen av försäljningen inom
varje ATC-grupp framgår av Figur 4.
Förändringarna i DDD/TIND under tidsperioden
per ATC-grupp framgår av Tabell IV, där preparatnamnen är angivet. Under perioden introducerades
och lanserades sex preparat. Försäljningen av desorgestrel + östrogen preparaten Desolett, Mercilon och
Trimeron gick tillbaka, medan desorgestrel som Cerazette eller dess metabolit etonorgestrel (Implanon)
ökade med motsvarande tal. Trefaspreparaten med
levonorgestrel eller noretisteron som gestagen gick
också tillbaka, medan under perioden lanserade preparat med nya gestagener i fast kombination (Yasmin
och Cilest) ökade med ungefär samma tal. Monofas-
Figur 2. Försäljning av akut-p-piller
(förpackning om 2 tabletter). Källa Apoteket AB
Figur 3. Försäljning av Norlevo i ”storförpackning”
(50 × 2). Källa Apoteket AB.
23
Antikonception
preparaten Follimin/Neovletta (G03A A07) ökade
med 5,17 DDD/TIND eller nära 36 %.
Trenden är tydlig mot en ökad förskrivning av minipiller och implantat (G03A C01–9) med en ökning
av DDD/TIND med 16 enheter eller med 60 %. Det
är Implanon och Cerazette som står för denna förändring. Samtidigt minskade försäljningen av östrogeninnehållande preparat med 20 % eller närmare 18
DDD/TIND. Nya administrationssätt, som vaginal
tillförsel (Nuvaring) eller transkutan tillförsel (Evra),
har inte fått något större genomslag under perioden.
Förskrivning i olika ålderskategorier
Försäljningsstatistik uppdelat på ålderskategorier indikerar att knappt 45 % av kvinnor i åldrarna 20–30 år
och 40 % i åldrarna 15–19 år förskrivs hormonell antikonception (Figur 5). Förskrivningen sjunker till cirka
18 % i åldrarna 30–44 år. Försäljningsstatistiken förefaller att stämma ganska bra överens med den självrapporterade användningen av preventivmedel (8–9).
Statistiken är även nedbruten på ålderskategori
och preparat (Figur 6) och en del intressanta observationer kan göras.
G03AA07 – levonorgestrel + östrogen (Neovletta/Follimin) är det vanligaste förskrivna p-pillret i
åldersgruppen 15–19 år med 33 % av all förskrivning.
G03AA09 – desogestrel + östrogen (Desolett/Mercilon) förskrivs till 7 % av tonåringarna. Nya behandlingsrekommendationer för s.k. tredjegenerations p-piller,
dvs. att Desolett/Trimeron/Mercilon skall förskrivas
i andra hand till förstagångsanvändare, har uppenbar-
ligen följts av förskrivarna. Ökningen av G03AA07
– levonorgestrel + östrogen, avspeglar sannolikt behandlingsrekommendationer från läkemedelskommittéer. G03AC08 – etonogestrel (Implanon) har också
fått ett genomslag i förskrivningen till tonåringar. Det
framstår som ett ändamålsenligt val i tonårsgruppen,
eftersom behov av ett långvarigt skydd och hög compliance kännetecknar denna metod. Till åldersgruppen
30–44 år förskrivs G03AC01–9 (gestagener) till cirka
50 %, något som också framstår som ändamålsenligt
för denna grupp med en ökande risk för tromboemboliska komplikationer.
Tack till
Fredrik Brounéus på Läkemedelsverket, som sammanställt försäljningsstatistik år 2000–2004 från
Apoteket AB.
Figur 5. Försäljning av hormonella preventivmedel
(DDD/1000 inv/dag) 2000 och 2004 uppdelat efter
kvinnans ålder. Källa: Apoteket AB
Tabell IV. Försäljning av hormonella preventivmedel år 2000 och år 2004 (DDD/1 000 inv/dag).
ATC-kod
G02BB01 – Nuvaring
G03AA03 – lynestrenol + östrogen
G03AA05 – noretisteron + östrogen
G03AA07 – levonorgestrel + östrogen
G03AA09 – desogestrel + östrogen
G03AA11 – norgestimat + östrogen
G03AA12 – drospirenon + östrogen
G03AA13 – norelgestromin + östrogen
Preparatnamn
Nuvaring
Restovar
Ortonett Novum
Follimin/Neovletta
Desolett/Mercilon
Cilest
Yasmin
Evra
2000
0
2,14
1,22
14,4
29,68
0,24
0
0
2004
0,22
0,91
1,16
19,57
11,31
5,92
6,35
0,56
Förändring
0,22
–1,23
–0,06
5,17
–18,37
5,68
6,35
0,56
G03AB03 – levonorgestrel + östrogen
G03AB04 – noretisteron + östrogen
G03AB05 – desogestrel och östrogen
G03AC01 – noretisteron
G03AC02 – lynestrenol
G03AC03 – levonorgestrel
G03AC03 – levonorgestrel
G03AC06 – medroxiprogesteron
G03AC08 – etonogestrel
G03AC09 – desogestrel
Trinordiol/Trionetta
Synfase/Trinovum
Trimeron
Mini-Pe
Exlutena
Follistrel*
Levonova
Depo-Provera
Implanon
Cerazette
31,19
14,16
2,46
3,13
5,93
6,79
42 000**
10,43
0
0
21,92
9,22
0,8
2,83
5
4,33
43 000**
11,26
9,41
9,11
–9,27
–4,94
–1,66
–0,3
–0,93
–2,46
* Avregistreras 2005.
**Antal sålda förpackningar. Levonova är ett intrauterint inlägg som saknar DDD.
0,83
9,41
9,11
AA03
G02
BB0
1
– Nu
AA05
G03
– lyn
este
vaRin
g
rol+ö
strog
– no
en
retis
G03
teron
AA07
+öst
roge
– lev
n
onor
gest
G03
rol+ö
AA09
strog
– de
en
soge
strel+
G03
AA11
östro
gen
– no
rges
tima
G03
t+ös
AA12
t
r
ogen
– dro
spire
G03
non+
AA13
ö
s
t
– no
roge
relge
n
strom
G03
in+ö
AB0
strog
3 – le
e
vono
n
rges
G03
trel+
AB0
östro
4–n
g
en
oretis
teron
G03
+öst
AB0
roge
5–d
n
esog
estre
l+ös
troge
G03
n
AC0
1–n
oretis
teron
G03
AC0
2 – ly
nest
reno
G03
l
AC0
3 – le
v
onor
G03
g
AC0
estre
6–m
l
edro
xipro
g
este
G03
ron
AC0
8–e
tono
gest
G03
rel
AC0
9–d
esog
estre
l
G03
Försäljning (DDD/1 000 inv/dag)
– no
strel+
soge
östro
gen
rges
tima
t+ös
G03
troge
AA12
n
– dro
spire
n
o
n+ös
G03
AA13
troge
n
– no
relge
strom
in+ö
G03
strog
AB0
en
3 – le
vono
rges
trel+
östro
G03
AB0
gen
4–n
oretis
teron
+
östro
G03
AB0
gen
5–d
esog
estre
l+ös
troge
n
G03
AC0
1–n
oretis
teron
G03
AC0
2 – ly
nest
reno
l
G03
AC0
3 – le
vono
rges
G03
trel
AC0
6–m
edro
xipro
gest
eron
G03
AC0
8–e
tono
gest
rel
G03
AC0
9–d
esog
estre
l
G03
AA11
– de
strog
en
rol+ö
strog
en
retis
teron
+öst
roge
n
uvaR
ing
onor
gest
rol+ö
– no
– lyn
este
G02
BB0
1–N
– lev
G03
AA09
G03
AA07
G03
AA05
G03
AA03
Försäljning (DDD/1 000 inv/dag)
Antikonception
Figur 4. Försäljning av hormonella preventivmedel, jämförelse 2000–2004
Källa: Apoteket AB.
Figur 6. Försäljning av hormonella preventivmedel (DDD/1000 inv/dag), 2004, uppdelat efter ATC-kod och
kvinnans ålder. Källa: Apoteket AB
25
Antikonception
Referenser
1. Häggström-Nordin E, Hanson U, Tydén T. Sex behavior
among high school students in Sweden: improvement in
contraceptive use over time. Journal of Adolescent Health
2002;30:288–95.
2. Häggström-Nordin E, Hanson U, Tydén T. Associations between pornography consumption and sexual practices among
adolescents - a cross-sectional survey among high school students in a medium-sized city in Sweden. International Journal
of STD and AIDS 2005;16:102–7.
3. Häggström-Nordin E. ”Worlds Apart? Sexual behaviour,
contraceptive use, and pornography consumption among
young women and men”. Acta Universitatis Upsaliensis Uppsala 2005. ISSN 1651-6206, ISBN 91-554-6144-1 Theses
from Uppsala University.
4. Tydén T, Björkelund C, Odlind V, et al. Increased use of
condoms among female university students. Acta Obstetricia
et Gynecologica Scandinavica, 1996;75:579–84.
5. Tydén T, Olsson S-E, Häggström-Nordin E. Improved use
of contraceptives, attitudes to pornography and sexual harassment among female university students. Womens´s Health Issues 2001;11:87–94.
6. Rogala C, Tydén T. Unga kvinnors sexualvanor. Rapport
Folkhälsoinstitutet 2000.
7. Rogala C, Tydén T. Does pornography influence young
women’s sexual behavior? Womens´s Health Issues
2003;13:39–43.
8. Lewin B, Fugl-Meyer K, Helmius G, et al. Sex I Sverige, om
sexuallivet i Sverige 1996. Folkhälsoinstitutet.
9. Larsson G, Blohm F, Sundell G, et al. A longitudinal study
of birth control and pregnancy outcome among women in a
Swedish population. Contraception 1997;56(1):9–16.
10. Tydén T, Bingefors C, Odlind V. Oral contraceptives and
compliance: the reaction to the cardiovascular alarm among
users. Advances in Contraception 1999;15:133–9.
11. Larsson M, Aneblom G, Odlind V, et al. Reasons for pregnancy termination, contraceptive habits and contraceptive
failure among Swedish women presenting requesting an early
pregnancy termination. Acta Obstetrica Gynecologica Scandinavica 2002;81:64–71.
12. Kero A, Högberg U, Lalos A. Contraceptive risk-taking in women and men facing legal abortion. The European Journal of
Contraception and Reproductive Health Care 2001;6:205–18.
13. Kero A. Paradoxes in legal abortion. A longitudinal study of
motives, attitudes and experiences in women and men. Umeå
University medical dissertations 2002. ISSN 0346-6612,
ISBN 91-7305-212-4.
14. Häggström-Nordin E, Tydén T. Swedish teenagers´ attitudes
towards the emergency contraceptive pill. Journal of Adolescent Health 2001;28:313–8.
15. Larsson M, Eurenius K, Westerling, et al. Emergency contraceptive pills over-the-counter; a population-based survey of
young Swedish women. Contraception 2004;69:309–15.
16. Aneblom G, Larsson M, von Essen L, et al. Women’s voices
about emergency contraceptive pills ‘over the counter’. Contraception 2002;66:339–43.
17. Larsson M, Eurenius K, Westerling R, et al. Evaluation of a
Sexual Education Intervention among Swedish High School
Students. Accepted Scandinavian Journal of Public Health.
18. Ekstrand M, Larsson M, von Essen L, et al. Swedish teenager
perceptions of teenage pregnancy, abortion, sexual behavior
and contraceptive habits – a focus group study among 17year-old female high school students. In press in Acta Obstetrica Gynecologica Scandinavica.
18. Hammarén N och Johansson T. Könsordning eller könsoordning? Ungdomens sexuella landskap. Centrum för kulturstudier/Forum för studier av samtidskultur, rapport nr 2, 2002.
19. Pressmeddelande från Läkemedelsverket 2001-09-28,
www.mpa.se.
Antikonception
Kombinerade p-piller och risken för venös
tromboembolism (VTE)
Eva Samuelsson
Risk för VTE
Sedan nästan 40 år tillbaka är det känt att användning av kombinerade p-piller medför en ökad risk för
trombos (blodpropp) i både artärer och vener. Dessa
sidoeffekter är sällsynta men allvarliga. Drygt en fjärdedel av alla kvinnor i åldrarna 15–44 år använder
kombinerade p-piller i Sverige. Även en liten riskökning innebär därför att många kvinnor kan drabbas.
Detta avsnitt behandlar risker för venös tromboembolism (VTE) i ben och/eller lunga under p-pilleranvändning. VTE kan ha många orsaker, med både
ärftliga och förvärvade riskfaktorer som kan förstärka
varandra på olika sätt (1,2). Mer än hälften av de som
får trombos har flera riskfaktorer (3). En översikt över
kända riskfaktorer för VTE visas i Tabell I.
Även om det är sällsynt med VTE under p-pilleranvändning är användning av kombinerade p-piller den
vanligaste enskilda riskfaktorn för VTE bland kvinnor i åldern 15 till 44 år (3,4). Incidensen av VTE
hos kvinnor i dessa åldrar som inte använder p-piller
och som inte har någon annan förvärvad riskfaktor
för trombos är ungefär 0,5 per 10 000 kvinnor och
år (3,5). Den totala incidensen av VTE under p-pilleranvändning beräknas till 2–4 fall per 10 000 kvinnor och år (2,3,6–8). P-pilleranvändning medför tre
till sex gånger ökad risk för venös trombos (5,9,10).
I Sverige används kombinerade p-piller av cirka
400 000 kvinnor, vilket innebär att 80–160 kvinnor
Tabell I. Riskfaktorer för venös trombos
Förvärvade riskfaktorer
Sjukdomar
Antifosfolipid syndrom
Cyanotiska hjärtfel
Fetma
Hjärtsvikt, hjärtinfarkt
Inflammatorisk tarmsjukdom
Malignitet
Myeloproliferativa tillstånd
Polycytemia vera
Sepsis
SLE
Ålder > 35 år
Läkemedel
Antiöstrogener
Antipsykotika
Hormonell behandling i klimakteriet
Strontium
Kombinerad hormonell antikonception
Övrigt
Central venkateter
Längre flygresa
Graviditet
Immobilisering
Kirurgi
Rökning
Tidigare djup ventrombos
Trauma
Ärftliga faktorer
Ärftlighet för djup ventrombos
Antitrombinbrist
Kombinerade/okända faktorer
APC-resistans utan förekomst av
faktor V Leiden
Dysfibrinogenemia
Faktor V Leiden mutation
(heterozygot/homozygot)
Protein C-brist
Protein S-brist
Protrombinmutation
Höga nivåer av faktor VIII
Hyperhomocysteinemi
Lupus antikoagulant
27
Antikonception
får blodpropp årligen under p-pilleranvändning. Om
man även räknar med de fall som inträffar hos p-pilleranvändare i samband med kirurgi, fraktur, gips eller sjukdom och extrapolerar resultat från en svensk
undersökning kan antalet uppgå till det dubbla (3).
Man har inte studerat hur länge den ökade trombosrisken kvarstår efter utsättning av p-piller men den är
helt borta efter tre månader (9).
Vid en genomgång av samtliga dödsfall i VTE
bland kvinnor 15–44 år under perioden 1990–99 i
Sverige fanns 28 dödsfall som var associerade med ppilleranvändning. Detta motsvarar 7,5 dödsfall i VTE
per miljon användare och år i Sverige (11) och i studier från Nya Zeeland (12) och England (5,13) har
man funnit en mortalitet i VTE på mellan 10–14 fall
per miljon användarår. Antalet dödsfall i lungemboli
under p-pilleranvändning som rapporteras som misstänkt läkemedelsbiverkan i Sverige motsvarar 2,5 per
miljon användarår (14).
Risker vid olika typ av kombinerade p-piller
I försök att minska risken för VTE har östrogendosen
i de kombinerade p-pillren successivt minskat från
150 mikrogram etinylestradiol i de tidigaste preparaten till de 20–30 mikrogram som ingår i de lågdoserade p-pillren. Parallellt med östrogenreduktionen har
nya gestagener introducerats. I de första kombinerade
p-pillren ingick noretisteron eller lynestrenol (”första
generationen”), från 1970–talet levonorgestrel, norgestrel och norgestrione (”andra generationen”). För
att minska androgena sidoeffekter introducerades i
början av åttiotalet desogestrel och gestoden (”tredje
generationen”). De gestagener som introducerats senare, cyproteroneacetat, drosperinone, med flera är
inte klassificerade i detta system. 1995 publicerades
tre oberoende epidemiologiska studier som visade på
en nästan dubblerad risk för VTE hos användare av
lågdoserade p-piller med desogestrel eller gestoden
i jämförelse med användare av monofasiska p-piller
innehållande levonorgestrel. (9,15,16). I en senare
metaanalys där man tagit hänsyn till alla tänkbara påverkande faktorer har påvisats en 1,7-faldigt ökad risk
hos tredje generationens användare jämfört med de
som använt den andra generationens p-piller (17).
Den absoluta risken för VTE uppskattas till 20
per 100 000 användarår (levonorgestrel) respektive
40 per 100 000 användarår (desogestrel) (6). För
p-piller som innehåller gestagenerna noretisteron
(Trinovum, Synfase), lynestrenol (Restovar), norgestimat (Cilest) och drospirenon (Yasmin) finns ännu
ej tillräckligt med data för att beräkna trombosrisk
i jämförelse med levonorgestrel- eller desogestrelinnehållande p-piller men studier pågår i Europa (18).
Norgestimat metaboliseras delvis till norgestrel, som
i sin aktiva form blir levonorgestrel. Det finns i nuläget inget som talar för att användning av p-piller med
drospirenon medför lägre trombosrisk än användning av p-piller med desogestrel (19). Preparat med
p-pillereffekt som innehåller cyproteronacetat och
som i Sverige endast är godkänt för behandling av
svår akne, medför en fyra gånger högre risk för VTE
än levonorgestrelinnehållande preparat (20).
Det finns ingenting som talar för ökad risk för
VTE vid användning av rena gestagenpreparat som
antikonception, men få studier har gjorts (21).
Förstagångsanvändare
Risken att få trombos är störst för nya användare under det första året (22). När resultat från flera studier
slagits ihop var incidensen för nya användare under
första året 6,6 fall per 10 000 användare (17). Inom
denna grupp var risken trefaldigt ökad för desogestrel/gestodenanvändare (17). Bland nya användare
finns kvinnor som redan har en ökad risk för VTE
och när de börjar med p-piller kan en trombos utvecklas snabbt. Ärftliga rubbningar i koagulationssystemet är vanligare hos de som får trombos i början av
p-pilleranvändning (22).
Ärftliga riskfaktorer
Förekomst av VTE i släkten är trefaldigt ökad hos kvinnor som fått trombos jämfört med hos kvinnor utan
trombos (23,24). Vid en genomgång av samtliga fall
av lungemboli under p-pilleranvändning som rapporterats i Sverige sedan 1965 hade 20 % föräldrar eller
syskon med VTE. Ytterligare 10 % hade andragradseller annan släkting med VTE (14). I en italiensk undersökning hade en fjärdedel av de kvinnor som fått
trombos under p-pilleranvändning en förstagrads- eller andragradssläkting med VTE. Bland de som inte
fått trombos var motsvarande andel 10 % (24).
Ärftliga koagulationsrubbningar (se Tabell I), s.k.
trombofilier förekommer i ökad utsträckning vid positiv familjeanamnes, men de flesta som har trombofili har ej positiv familjehistoria (24). Det finns stora
geografiska skillnader när det gäller förekomsten av
trombofilier. Den vanligaste trombofilin i Sverige är
faktor V Leiden-mutationen som förekommer hos 5–
11 % och ger s.k. APC-resistens. Kombinerade p-piller påverkar koagulationsfaktorerna i samma riktning
och denna s.k. ”förvärvad APC-resistens” blir mer
uttalad vid användning av den tredje generationens
p-piller. I en svensk studie förekom APC-resistens
hos 30 % av p-pilleranvändare som fått trombos (25).
Bärare av faktor V Leiden i heterozygot form som
använder kombinerade p-piller har en 10–35 gånger
ökad risk för trombos jämfört med icke-bärare som ej
använder p-piller (26,27,28). I en studie från Nederländerna uppgick den absoluta årliga incidensen av
trombos till 28,5 per 10 000 användarår hos bärare
som använde kombinerade p-piller (26). Riskökningen var mest uttalad för användare av den tredje generationens p-piller. Vid samtidig förekomst av faktor
V-mutationen i homozygot form och p-pilleranvändning kan trombosrisken vara hundrafalt ökad jämfört
med hos icke-bärare som ej använder p-piller (26).
Antikonception
Övergående riskfaktorer
Risken för blodpropp i samband med kirurgi är ökad
om andra riskfaktorer för trombos finns samtidigt.
Operationstidens längd och hur komplicerad operationen är har stor betydelse. Ingrepp på nedre extremiteten medför hög trombosrisk (30). Risken för
blodpropp är 10–25 % vid mindre kirurgi om annan
samtidig riskfaktor finns och trombosprofylax inte
ges (33). Risken för blodpropp är mindre än 2 % hos
patienter under 40 år om annan riskfaktor inte finns
(33). Trombosprofylax med lågmolekylärt heparin i
samband med operation gör att risken för blodpropp
minskar betydligt (30). Numera rekommenderar
man trombosprofylax i samband med kirurgi även till
unga patienter när det finns annan samtidig riskfaktor
(som t.ex. p-piller) (34).
I olika undersökningar av patienter som immobiliserats med gips efter mjukdelsskada eller fraktur
har man funnit en trombosfrekvens mellan 3–18 %,
men många har varit subkliniska (30). Trombosprofylax minskar trombosfrekvensen men det saknas studier där man speciellt studerat p-pilleranvändare. En
lång flygresa anses som en mild riskfaktor för venös
trombos, men kan vara en utlösande faktor för djup
ventrombos när andra riskfaktorer finns, t.ex. p-pilleranvändning eller förekomst av trombofili (35). I
en studie av personer > 50 år som flög mindre än
åtta timmar fann man att stödstrumpor minskade
incidensen av asymtomatiska vadventromboser (36).
Man har inte studerat om stödstrumpor under längre
flygturer har någon preventiv effekt avseende symtomatisk VTE hos yngre kvinnor.
Sammanfattningsvis finns det alltså både ärftliga
och förvärvade riskfaktorer som kan förstärka varandra på olika sätt och som är viktiga att ta hänsyn
till vid förskrivning av kombinerade p-piller. Risken
för den enskilda kvinnan kan förändras över tid och
nya situationer kan uppstå med tillfälligt ökad risk
för VTE. I en svensk undersökning fann man att upp
till en fjärdedel av de fall av trombos som inträffade
under p-pilleranvändning möjligen hade kunnat förebyggas (3).
Referenser
Protrombinmutationen förekommer hos 2–4 %, bärare har en tre gånger ökad trombosrisk jämfört med
icke-bärare, vid samtidig p-pilleranvändning ökar risken sextonfalt (28). Utifrån nuvarande kunskapsläge
rekommenderas inte rutinmässig screening för trombofili eller APC-resistens innan p-pillerförskrivning.
Förvärvade riskfaktorer
Ålder och tidigare VTE
Incidensen av VTE under p-pilleranvändning ökar
med åldern och stiger kraftigt efter 39 års ålder (8).
Att tidigare ha haft en trombos innebär en kraftigt
ökad risk för en ny trombos.
Övervikt, rökning
Övervikt och fetma ökar risken för VTE och möjligen
finns en multiplikativ effekt av övervikt och kombinerade p-piller. När man jämförde överviktiga p-pilleranvändare (BMI > 25) med normalviktiga ickeanvändare var risken tiofaldigt ökad för VTE (29). I
en annan studie fann man att risken för VTE ökade
med ökat BMI hos p-pilleranvändare och vid uttalad fetma (BMI > 35) var den trefaldigt ökad jämfört
med hos normalviktiga p-pilleranvändare (8). Rökning är framför allt en mycket stark riskfaktor för arteriell trombos men dubblerar även risken för venös
tromboembolism (8).
Immobilisering och sjukdom
Vissa sjukdomar medför ökad trombosrisk pga. immobilisering och förändringar i blodcirkulationen,
t.ex. långvarigt sängläge i samband med svår sjukdom
eller förlamning i ett ben vid neurologisk sjukdom.
Vid andra tillstånd kan koagulationen påverkas eller
kärlskada uppstå. Vid inflammatorisk tarmsjukdom utsöndras toxiner som kan påverka kärlvägg och koagulation (1). Vid SLE (Systemisk Lupus Erytematodes)
finns ofta speciella autoantikroppar (lupus antikoagulans eller fosfolipidantikroppar) som ökar koagulationstendensen (30,1). Vid alkohol/drogmissbruk
är trombosförekomsten ökad, möjligen hänger detta
ihop med immobilisering och ökad sjuklighet allmänt
(1). Vid psykisk sjukdom och medicinering med antipsykotika (s.k. lågpotenta högdospreparat, t.ex.
Leponex) är trombosincidensen ökad (31). Uttalade
åderbråck kan i enstaka fall vara en följd av en tidigare djup ventrombos (32) och är då en riskfaktor för
VTE. Åderbråck i sig medför inte ökad risk för blodpropp (32). Det saknas studier när det gäller ytliga
blodproppar (tromboflebiter) och risken för VTE. En
ytlig blodpropp är en palpabel subkutan stränglik resistens inom en vens utbredningsområde i kombination med ömhet, rodnad och värmeökning. Spontana
tromboflebiter utan förekomst av varicer kan vara ett
delfenomen i en utbredd djup ventrombos (30).
1. Motykie GD, Zebala LP, Caprini JA, et al. A guide to venous
thromboembolism risk factor assessment. J Thromb Thrombolysis 2000;9(3):253–62.
2. Tanis BC, Rosendaal FR. Venous and arterial thrombosis
during oral contraceptive use: risks and risk factors. Semin
Vasc Med 2003;3(1):69–84.
3. Samuelsson E, Hagg S. Incidence of venous thromboembolism in young Swedish women and possibly preventable cases
among combined oral contraceptive users. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83(7):674–81.
4. Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombotic disease. Thromb Haemost 1999;82(2):610–9.
5. Jick H, Jick SS, Gurewich V, et al. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in
women using oral contraceptives with differing progestagen
components. Lancet 1995;346(8990):1589–93.
29
Antikonception
6. Jick H, Kaye JA, Vasilakis-Scaramozza C, et al. Risk of venous
thromboembolism among users of third generation oral contraceptives compared with users of oral contraceptives with levonorgestrel before and after 1995: cohort and case-control
analysis. Bmj 2000;321(7270):1190–5.
7. Farmer RD, Lawrenson RA, Thompson CR, et al. Population-based study of risk of venous thromboembolism associated
with various oral contraceptives. Lancet 1997;349(9045):83–8.
8. Nightingale AL, Lawrenson RA, Simpson EL, et al. The effects of age, body mass index, smoking and general health on
the risk of venous thromboembolism in users of combined
oral contraceptives. Eur J Contracept Reprod Health Care
2000;5(4):265–74.
9. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control
study. World Health Organization Collaborative Study of
Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception.
Lancet 1995;346(8990):1575–82.
10. Lewis MA, Heinemann LA, MacRae KD, et al. The increased
risk of venous thromboembolism and the use of third generation progestagens: role of bias in observational research. The
Transnational Research Group on Oral Contraceptives and the
Health of Young Women. Contraception 1996;54(1):5–13.
11. Samuelsson E, Hedenmalm K, Persson I. Mortality from
venous thromboembolism in young Swedish women and its
relation to pregnancy and use of oral contraceptives- an approach to specifying rates. Eur J Epid 2005. In press.
12. Parkin L, Skegg DC, Wilson M, et al. Oral contraceptives and
fatal pulmonary embolism. Lancet 2000;355(9221):2133–4.
13. Farmer RD, Lawrenson RA, Todd JC, et al. A comparison
of the risks of venous thromboembolic disease in association
with different combined oral contraceptives. Br J Clin Pharmacol 2000;49(6):580–90.
14. Hedenmalm K, Samuelsson E, Spigset O. Pulmonary embolism associated with combined oral contraceptives: reporting
incidences and potential risk factors for a fatal outcome. Acta
Obstet Gynecol Scand 2004;83(6):576–85.
15. A multinational case-control study of cardiovascular disease
and steroid hormone contraceptives. Description and validation of methods. World Health Organization Collaborative
Study of Cardiovascular and Steroid Hormone Contraception. J Clin Epidemiol 1995;48(12):1513–47.
16. Effect of different progestagens in low oestrogen oral
contraceptives on venous thromboembolic disease. World
Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet
1995;346(8990):1582–8.
17. Kemmeren JM, Algra A, Grobbee DE. Third generation oral
contraceptives and risk of venous thrombosis: meta-analysis.
Bmj 2001;323(7305):131–4.
18. Heinemann LA, Dinger J. Safety of a new oral contraceptive
containing drospirenone. Drug Saf 2004;27(13):1001–18.
19. Kieler H, Persson I, Odlind V. [Venous thromboembolism
and combined oral contraceptives. Reported adverse reactions
indicate at least similar risk with the most recent contraceptive
pills]. Lakartidningen 2003;100(39):3050–2.
20. Vasilakis-Scaramozza C, Jick H. Risk of venous thromboembolism with cyproterone or levonorgestrel contraceptives.
Lancet 2001;358(9291):1427–9.
21. Vasilakis C, Jick H, del Mar Melero-Montes M. Risk of idiopathic venous thromboembolism in users of progestagens
alone. Lancet 1999;354(9190):1610–1.
22. Bloemenkamp KW, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, et al.
Higher risk of venous thrombosis during early use of oral
contraceptives in women with inherited clotting defects. Arch
Intern Med 2000;160(1):49–52.
23. Lidegaard O, Edstrom B, Kreiner S. Oral contraceptives and
venous thromboembolism: a five-year national case-control
study. Contraception 2002;65(3):187–96.
24. Cosmi B, Legnani C, Bernardi F, et al. Role of family history
in identifying women with thrombophilia and higher risk of
venous thromboembolism during oral contraception. Arch
Intern Med 2003;163(9):1105–9.
25. Hellgren M, Svensson PJ, Dahlback B. Resistance to activated
protein C as a basis for venous thromboembolism associated
with pregnancy and oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol
1995;173(1):210–3.
26. Vandenbroucke JP, Koster T, Briet E, et al. Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of
factor V Leiden mutation. Lancet 1994;344(8935):1453–7.
27. Emmerich J, Rosendaal FR, Cattaneo M, et al. Combined effect of factor V Leiden and prothrombin 20210A on the risk
of venous thromboembolism--pooled analysis of 8 case-control studies including 2310 cases and 3204 controls. Study
Group for Pooled-Analysis in Venous Thromboembolism.
Thromb Haemost 2001;86(3):809–16.
28. Martinelli I, Taioli E, Bucciarelli P, et al. Interaction between the G20210A mutation of the prothrombin gene and
oral contraceptive use in deep vein thrombosis. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1999;19(3):700–3.
29. Abdollahi M, Cushman M, Rosendaal FR. Obesity: risk of
venous thrombosis and the interaction with coagulation
factor levels and oral contraceptive use. Thromb Haemost
2003;89(3):493–8.
30. SBU-rapport. Blodpropp-förebyggande, diagnostik och behandling av venös tromboembolism: SBU;2002:158.
31. Hagg S, Spigset O. Antipsychotic-induced venous thromboembolism: a review of the evidence. CNS Drugs
2002;16(11):765–76.
32. Campbell B. Thrombosis, phlebitis and varicose veins. BMJ
1996;312:198–9.
33. Geerts WH, Heit JA, Clagett GP, et al. Prevention of venous
thromboembolism. Chest 2001;119(1 Suppl):132–75.
34. Socialstyrelsens riktlinjer för vård av blodpropp/venös tromboembolism 2004.
35. Martinelli I, Taioli E, Battaglioli T, et al. Risk of venous thromboembolism after air travel: interaction with thrombophilia and
oral contraceptives. Arch Intern Med 2003;163(22):2771–4.
36. Scurr JH, Machin SJ, Bailey-King S, et al. Frequency and prevention of symptomless deep-vein thrombosis in long-haul
flights: a randomised trial. Lancet 2001;357(9267):1485–9.
Antikonception
Hur påverkar kombinerade p-piller koagulation
och fibrinolys?
Marianne van Rooijen, Katarina Bremme
Förändringar i hemostasen har iakttagits hos kvinnor som använder kombinerade p-piller alltsedan
1960-talet. Von Kaulla, et al. rapporterade 1971 att
trombingenerering ökar och antitrombin sjunker i
samband med p-piller (1). Med ökad kunskap om
koagulations- och fibrinolyssystemen samt utveckling av laboratorieteknik har det blivit uppenbart att
kombinerade p-piller påverkar koagulationen i negativ riktning och fibrinolysen i positiv riktning (2). Effekterna på hemostasen är dosberoende relaterat till
östrogeninnehåll i preparaten (3–6). Med de nyare
preparationerna med bara 20 µg etinylestradiol (EE)
i daglig dos är effekterna på koagulationsmarkörer
små eller inte mätbara (5,6).
Med lägre östrogendoser har gestagenkomponenten kommit att betyda mer. Gestagen har ingen eller
mycket liten egeneffekt på koagulationssystemet i de
doser som ges i kombinerade p-piller (7), men modifierar östrogenets effekter via mer eller mindre uttalat
androgena/antiöstrogena effekter. Gestagener med
en hög affinitet till androgenreceptorn motverkar de
östrogeninducerade effekterna på koagulation och
fibrinolys medan gestagener med hög affinitet till progesteronreceptorn snarast potentierar östrogeneffekterna. Endast ett fåtal publicerade studier är upplagda
som randomiserade cross-over studier där effekter av
andra respektiva tredje generationens gestagen studerats. I dessa framkommer att förändringarna på koagulationen är mer uttalade med p-piller innehållande
desogestrel än levonorgestrel om östrogendosen är
densamma (8–11). Avseende fibrinolysmarkörer kan
inga skillnader mellan preparat visas i dessa studier.
p-pillerbehandling (Tabell I). Förändringarna är inte
lika uttalade som för F 1+2, men är i vissa studier uppemot 25–30 % för dessa faktorer. I randomiserade
jämförande studier har man påvisat olika effekt på fibrinogen, F II- (trombin), F VII- och FVIII-aktivitet
med olika typer av p-piller. De s.k. tredje generationens preparat ger större effekter på koagulationen än
de s.k. andra generationens preparat (8–11). Kombinerade preparat som innehåller cyproteonacetat
påverkar koagulationsfaktorer i samma utsträckning
som tredje generationens preparat, eller ytterligare
något i en mer prokoagulatorisk riktning (12).
Flertalet av de prokoagulatoriska markörer som
påverkas bildas i levern, och de ökade nivåerna i samband med p-piller beror på en dosberoende östrogeninducerad syntesökning av koagulationsfaktorerna.
Androgent profilerade gestagener motverkar dessa
effekter vilket kan förklara att förändringarna är mindre uttalade vid behandling med s.k. andra generationens preparat.
Antikoagulatoriska effekter
Även nivåerna av de viktiga hämmarna av koagulationskaskaden påverkas. Sänkta nivåer av antitrombin
och fritt protein S är en effekt av hormonpåverkan på
levern. Minskningen av den fria fraktionen av protein
S och därmed protein S-aktiviteten antas bero på en
induktion av bärarproteinet C4b binding protein. I
några studier har visats att protein S, både den totala och den fria fraktionen sjunker enbart i samband
med användning av s.k. tredje generationens p-piller,
och förblir oförändrat eller stiger med andra generationens p-piller (11,13–14). Sänkningen av protein S
är i allmänhet kring 20 %, men i en studie fick cirka
50 % av försökspersoner som behandlades med ett
tredje generationens preparat plasmanivåer under nedre normalnivån för protein S-aktivitet (jämfört 10 %
av obehandlade kontroller) (15).
Eftersom protein S är en viktig faktor för aktiveringen av protein C kan låga nivåer av protein S vara
en förklaring till den sänkta känsligheten för aktiverat
protein C (APC) som uppstår i samband med kombinerade p-piller. Denna s.k. förvärvade APC-resistens är en riskfaktor för venös blodpropp på samma
sätt som ärftlig APC-resistens. Hormonellt förvärvad
APC-resistens påvisas säkrare med ett s.k. endogenous thrombin potential (ETP) baserat APC-test.
Med denna metod visas att kombinerade p-piller
med noretisteron, desogestrel, cyproteronacetat eller
drospirenon ger en mer uttalad APC-resistens än preparat som innehåller levonorgestrel (12,22).
Prokoagulatoriska effekter
Vid tillförsel av kombinerade p-piller påverkas koagulationssystemet i rikting mot ökad aktivitet. Detta
kan visas med förhöjda nivåer av markörer för trombingenerering; dvs. protrombinfragment 1+2 (F
1+2), och trombin antitrombinkomplexet (TAT). I
flertalet studier stiger plasmakoncentrationen av F
1+2 med 25–50 % i samband med användning av
kombinerade p-piller (8,10,11). Endast i en studie
har skillnad mellan preparat kunnat visas – där var
ökningen mer uttalad med ett preparat innehållande
tredje generationens gestagen än med en levonorgestrelinnehållande beredning (6). TAT som är en
markör för trombinaktivitet in vivo har inte studerats
i samma utsträckning; i tre studier (5,6,8) kvarstår
plasmakoncentrationen oförändrad från baseline oavsett p-pillerbehandling.
Koncentrationen av koagulationsfaktorerna (F) II,
VII, VIII och X ökar i blodet, liksom nivåerna av fibrinogen och von Willebrandt-faktorn i samband med
31
Antikonception
Tabell I. Sammanställning av koagulations och fibrinolysförändringar med kombinerade p-piller
Koagulation
Prokoagulation
Antikoagulation
Effekt av komb
p-piller
Ref
5,6,8,11,12,17,19
Fragment 1+2
↑ ↔
↑
v Willebrant-faktorn
↑
6,17
F VII a
↑
8,10,12,17,18
Trombin antitrombin komplex (TAT)
F VIII, aktivitet
↔
↑
5,6,8
6,8,12,18,19
Tissue factor (TF)
↔
17
F II (trombin)
↑
8,12
FX
↑
8,18
Protein S, ag
↓
6,9,12,13,15,18,19
Fritt Protein S
↓
9,11,13,19
Protein C
↑
5,6,9,18,19
Antitrombin
↓
5,6,9,11,12,15,19
TFPI
↓
12,16,17
APC-resistens
↑
5,9,11,12,15
Fibrinogen
Fibrinolys
Profibrinolys
Antifibrinolys
8,10,11,12,17
Effekt av komb
p-piller
Ref
5,6,14,18
tPA-aktivitet
↑
↑
6
tPA-antigen
↓
5,6,11,12,14,19
D-dimer
↑
5,7,14
↑
↓
5,6,11,14
5,11,14,19
↓
↑
5,11,14,19
Plaminogen
Plasmin antiplasmin komplex
(PAP)
PAI-1-aktivitet
PAI-1-antigen
TAFI
En ökad plasmakoncentration av protein C rapporteras i flertalet studier; i allmänhet 10–15 %, vilket har
tolkats som gynnsamt ur trombosperspektiv.
Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) är en koagulationshämmare som påverkar koagulation initierad av tissue factor (TF). TF har en central roll i
initieringen av koagulationskaskaden in vivo – och
lägre nivåer av dess hämmare, som vid användning
av p-piller, skulle kunna spegla risk för hyperkoagulabilitet. TFPI i samband med p-pilleranvändning har
studerats i tre studier, ingen av dem med randomisering av patienter (12,16–17).
Fibrinolytiska förändringar
Den viktigaste reaktionen i fibrinolyser är när plasminogen spjälkas till det aktiva enzymet plasmin som
7,11
i sin tur initierar nedrytningen av det fibrinnätverk
som bygger upp en blodpropp. Aktiveringen av inaktivt plasminogen till plasmin stimuleras av tissue plasminogen activator (tPA) och urokinas (uPA). Under
p-pillerbehandling stiger plasminogennivåerna med
cirka 20–30 %. Plasmanivåerna av tPA-antigenet sjunker i allmänhet något medan tPA-aktiviteten stiger.
Ökningen av dessa profibrinolytiska faktorer, liksom ökningen av plasmin antiplasminkomplexet
(PAP) och slutmarkören för fibrinolysen – D-dimer –
talar för en ökad fibrinolytisk aktivitet i samband med
användning av kombinerade p-piller. Det förefaller
inte vara någon skillnad i dessa parametrar relaterade
till gestagenkomponent (11,14), men vid 20 µg etinylestradiol påverkas tPA i mindre utsträckning än
om 30 µg används (5).
Antikonception
Faktaruta 1
•
•
Ökad aktivitet i koagulationssystemet med kombinerade p-piller pga.
- ökad koncentrationen av flertalet koagulationsfaktorer
- minskad koncentrationen av flera koagulationshämmare
Även fibrinolysen aktiveras av kombinerade p-piller, dock i mindre utsträckning och kan därför inte
balansera den ökade koagulationsaktiviteten.
• Koagulationsförändringarna är dosberoende av östrogendosen
• Koagulationsförändringarna är mer uttalade med tredje jf med andra generationens gestagener vid
oförändrad östrogendos
Plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) som
inhiberar tPA och uPa, och thrombin activated fribrinolysis inhibitor (TAFI) är de två viktigaste hämmarna av fibrinolysen.
PAI-1-aktiviteten minskar vid intag av kombinerade p-piller (5,11,14,19), dock ej säkert vid preparat
med enbart 20 µg etinylestradiol (5).
Den ökning av TAFI som har visats i två studier
(7,11), kan vara en sekundär effekt till ökad plasmanivå av trombin, och motverkar den positiva effekten av minskad fibrinolytisk aktivitet i samband med
Sammanfattningsvis medför behandling med kombinerade p-piller förändringar inom såväl koagulations- som fibrinolyssystemet. Dessa förändringar är
i allmänhet inom de normala referensområdena för
respektive faktor och kan därför inte säkert förklara
den ökade risken för venös blodpropp som epidemiologiskt finns visad.
7. Kemmeren JM, Algra A, Meijers JCM, et al. Effect of secondand third- generation oral contraceptives on fibrinolysis in the
absence or presence of the factor V Leiden mutation. Blood Coagul Fibrinolysis 2002;13:373–81.
8. Middeldorp S, Meijers JCM, van den Ende AE, et al. Effects
on coagulation of levonorgestrel- and desogestrel-containing low
dose oral contraceptives: a cross-over study. Thromb Haemost
2000;84:4–8.
9. Tans G, Curvers J, Middeldorp S, et al. A randomized cross-over
study on the effects of levonorgestrel- and desogestrel-containing oral contraceptives on the anticoagulant pathway. Thromb
Haemost 2000;84:15–21.
10. van Rooijen M, von Schoultz B, Silveira A, et al. Different effects
of oral contraceptives containing levonorgestrel or desogestrel
on plasma lipoproteins and coagulation factor VII. Am J Obstet
Gynecol 2002;186:44–8.
11. van Rooijen M, Silveira A, Hamsten A, et al. Sex hormone binding globulin – a surrogate marker for the prothrombotic effects of combined oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol
2004;190:332–7.
12. Alhenc-Gelas M, Plu-Bureau G, Guillonneau S, et al. Impact of progestogens on activated protein C (APC) resistance among users of
oral contraceptives. J Thromb Haemost 2004;2:1594–1600.
13. Mackie IJ, Piegsa K, Furs S-A, et al. Protein S levels are lower
in women recieving desogestrel-containing combined oral contraceptives (COCs) than women recieving levonorgestrel-containing COCs at a steady state and on cross-over. Br J Hematol
2001;113.898–904.
14. Meijers JCM, Middeldorp S, Tekelenburg W, et al. Increased fibrinolytic activity during use of oral contraceptives is counteracted
by an enhanced factor XI-independent down regulation of fibrinolysis. Thromb Haemost 2000;84:9–14.
15. Lippi G, Manzato F, Brocco G, et al. Prothrombotic effects and
clinical implications of third-generation contraceptive use. Blood
Coagul Fibrinolysis 2002;13:69–72.
16. Dahm A, van Hylckama, Vlieg A, et al. Low levels of tissue factor
pathway inhibitor (TFPI) increase the risk of venous thrombosis.
Blood 2003;101:4387–92.
17. Harris GM, Stendt CL, Vollenhoeven BJ, et al. Decreased plasma
tissue factor pathway inhibitor in women taking combined oral
contraceptives. Am J Hematol. 1999;60:175–80.
18. Ferreira ACP, Montes MBA, Franceschini SA, et al. Third-generation progetogen type influences hemostatic changes caused by oral contraceptives in Brazilian women. Contraception
2001;64:353–6.
19. Knopp RH, Broyles FE, Cheung M, et al. Comparison of the
lipoprotein, carbohydrate, and hemostatic effects of phasic oral
contraceptives containing desogestrel or levonorgestrel. Contraception 2001;63:1–11.
20. United Nations Development Programme, United Nations
Population Fund et al. Comparative study of the effects of two
once-a-month injectable contraceptives (Cyclofem and Mesigyna) and one oral contraceptive (Otho-Novum 1/35) on
coagulation and fibrinolysis. Contraception 2003;68:159–76.
21. Magnusdottir EM, Bjarnadottir RI, Önundarson PT, et al. The
contraceptive vaginal ring (NuvaRing) and hemostasis: a comparative study. Contraception 2004;69:461–7.
22. van Vliet HAAM, Winkel TA, Noort I, et al. Prothrombotic
changes in users of combined oral contraceptives containing drospirenone and cyproteronacetat. J Thromb Haemost
2004;2:2060–2.
NuvaRing
I en randomiserad prövning (21) jämfördes NuvaRing med ett levonorgestrel-innehållande kombinerat p-piller (30 EE/150 LNG) avseende effekter
på hemostasmarkörer. Man kunde inte påvisa någon signifikant skillnad avseende förändringar i fibrinogen, fragment 1+2, TAT, Antitrombin, Protein
S, plasminogen, PAP, PAI-1, D-dimer eller fibrin
degradationsprodukter (FDP) under sex månaders
behandling med de två preparaten. F VII steg med
NuvaRing och sjönk något med den orala beredningen, protein C-nivåerna ökade mer och tPA minskade
mindre med NuvaRing.
Referenser
1. von Kaulla E, Droegemueller W, Aoki N, et al. Antithrombin 3 depression and thrombin generation acceleration in women taking oral
contraceptives. Am J Obstet Gynecol 1971;109(6):868–73.
2. Kluft C, Lansink M. Effect of oral contraceptives on Haemostasis
variables.Thromb Haemost 1997;78:315–26.
3. WHO Task Force on oral contraceptives. A multicenterstudy
og coagulation and haemostatic variables during oral contraception; variations with four formulations. Br J Obstetr Gynaecol
1991;98:117–1128.
4. Sabra A, Bonnar J. Hemostatic system changes induced by 50µg
and 30µg Estrogen/Progestogen oral contraceptives. J Reprod
Med 1983;28:85–91.
5. Wiegratz I, Lee JH, Kutschera E, et al. Effect of four oral contraceptives on hemostatic parameters. Contraception 2004;70:97–
106.
6. The Oral Contraceptive and Hemostasis Study Group. The effects of seven monophasic oral contraceptive regimens on hemostatic variables: conclusions from a large randomized multicenter
study. Contraception 2003;67:173–85.
33
Antikonception
Lungemboli hos p-pilleranvändare –
klinisk bild och risken för dödlig utgång
Karin Hedenmalm
Venös tromboembolism (VTE) vid
p-pillerbehandling
Det är välkänt att p-piller medför en flerfaldig ökning av risken för VTE (1). Risken varierar med olika
typer av lågdos-p-piller och tycks eventuellt kunna
relateras till graden av östrogenicitet (2). Eftersom
VTE är en ovanlig komplikation bland unga kvinnor
är risken som kan tillskrivas p-pillerbehandling liten
mätt i absoluta tal. I en i övrigt frisk population rör
det sig om i storleksordningen endast 0,5–1 fall per
10 000 användare per år (3). Risken ökar emellertid
med åldern och i närvaro av andra riskfaktorer för
VTE. Kvinnor som drabbas av VTE i samband med
p-pilleranvändning har ofta mer än en riskfaktor för
VTE frånsett p-piller (4,5) såsom hög ålder, övervikt,
rökning, familjär förekomst av VTE, trauma, immobilisering eller koagulationsrubbning.
De patofysiologiska sekvenser som kan leda till
VTE sammanfattas i Virchow:s triad i form av kärlväggskada, sänkt blodflöde, och hyperkoagulabilitet.
En lungemboli uppstår genom att en djup ventrombos lossnar och förs vidare genom höger hjärthalva
till lilla kretsloppet där den fastnar i en lungartär.
Cirka 1–2 % av VTE:er har ett fatalt förlopp (6,7).
Klinisk bild vid lungemboli i samband
med p-pillerbehandling
I ett material bestående av till Läkemedelsverket
rapporterade fall med misstänkt lungemboli i samband med p-pilleranvändning där VTE-diagnosen
fastställts av en objektiv undersökning såsom flebografi, ultraljud-doppler, skintigrafi, CT-torax, angiografi eller MRT under åren 1966–2001 var de dominerande symtomen på lungemboli torakal smärta
(77,8 %), dyspné (62,2 %), besvär från underbenen
(31,1 %) och feber (26,9 %) (8). Andra symtom var
hosta (14,2 %), besvär från låren (12,3 %), hemoptys (9,9 %), yrsel/synkopeanfall (9,0 %), illamående
(7,5 %), besvär från höfterna (7,1 %), och buksmärta
(3,3 %). Kvinnor som överlevde hade i större utsträckning torakal smärta jämfört med dem som dog
(84,2 % vs 51,2 %; p<0,0001). Omvänt hade kvinnor
som dog i större utsträckning illamående respektive
buksmärta jämfört med dem som överlevde (19,5 %
vs 4,7 %; p=0,004 respektive 9,8 % vs 1,8 %; p=0,04).
Tolv procent av dem som dog hade inga föregående
symtom på lungemboli.
Riskfaktorer för ett dödligt förlopp
Det är rimligt att anta att en proximalt sittande djup
ventrombos kan täppa till en större lungartär och
därigenom öka risken för ett dödligt förlopp. Vidare skulle en försening av diagnostik och behandling
kunna medföra en ökad risk för ett dödligt förlopp.
I det ovan beskrivna materialet påträffades en VTE
ovanför knäleden oftare bland kvinnor som dog än
bland dem som överlevde (90,0 % vs 56,4 % av patienter där djup ventrombos påträffades; p=0,008)
(8). Detta fynd får dock tolkas med försiktighet eftersom lårvenerna mer regelbundet dissekeras fram vid
en obduktion än underbensvenerna. En lägre andel
av kvinnor som dog jämfört med dem som överlevde
fick sin VTE-diagnos inom 14 dagar efter symtomdebut (37,0 % vs 65,1 %; p=0,01), vilket är på linje med
ovanstående hypotes om diagnostik och behandling.
Vi fann dessutom att en större andel av kvinnor
som dog jämfört med dem som överlevde var > 35
år gamla (39,0 % vs 20,3 %; p=0,02), hade samtidig
medicinering med andra läkemedel som ökar risken
för VTE (9,8 % vs 0,6 %; p=0,0005) såsom antipsykotiska läkemedel eller läkemedel med östrogena eller antiandrogena effekter, eller hade medfödd ven/
lymfkärl-malformation (7,3 % vs 0,0 %; p=0,007).
Medan behandlingstiden för den aktuella p-pilleranvändningen ej skilde sig signifikant åt mellan
kvinnor som dog respektive överlevde så påträffades
en tidigare p-pilleranvändning oftare bland dem som
överlevde (63,2 % vs 25,0 %; p=0,002). Fyndet är på
linje med det allmänna resonemanget att individer
med ökad känslighet sorteras bort tidigare, men får
tolkas med stor försiktighet eftersom information om
tidigare p-pilleranvändning saknades i mer än hälften
av fallen.
Förekomsten av dödlig VTE vid
p-pilleranvändning
Baserat på en genomgång av samtliga dödsfall till
följd av VTE bland kvinnor 15–44 år under åren
1990–1999 (9) uppskattades förekomsten av dödlig
VTE vid p-pilleranvändning till 7,5 fall per miljoner
kvinnor och år. Förekomsten av dödlig VTE bland
icke-gravida kvinnor som inte använde p-piller uppskattades till 5,0–6,6 fall per miljoner kvinnor och
år. De två grupperna var emellertid inte jämförbara
med avseende på riskfaktorer för VTE såsom ålder
och förekomst av andra sjukdomar (kvinnorna som
åt p-piller var i genomsnitt yngre och friskare), varför
förekomsten i de båda grupperna inte utan vidare kan
ställas mot varandra.
Antikonception
Slutsatser
Referenser
1. Vandenbroucke JP, Rosing J, Bloemenkamp KW, et al. Oral
contraceptives and the risk of venous thrombosis. N Engl J
Med 2001;344:1527–35.
2. Odlind V, Milsom I, Persson I, et al. Can changes in sex
hormone binding globulin predict the risk of venous thromboembolism with combined oral contraceptive pills? Acta Obstet Gynecol Scand 2002;81:482–90.
3. Jick H, Jick SS, Gurewich V, et al. Risk of idiopathic cardiovascular death and nonfatal venous thromboembolism in women
using oral contraceptives with differing progestagen components. Lancet 1995;346:1589–93.
4. Rosendaal FR. Venous thrombosis: a multicausal disease. Lancet 1999;353:1167–73.
5. Samuelsson E, Hagg S. Incidence of venous thromboembolism in young Swedish women and possibly preventable cases
among combined oral contraceptive users. Acta Obstet Gynecol Scand 2004;83:674–81.
6. Effect of different progestagens in low oestrogen oral contraceptives on venous thromboembolic disease. World Health Organization Collaborative Study of Cardiovascular Disease and
Steroid Hormone Contraception. Lancet 1995;346:1582–8.
7. Venous thromboembolic disease and combined oral contraceptives: results of international multicentre case-control
study. World Health Organization Collaborative Study of
Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception.
Lancet 1995;346:1575–82.
8. Hedenmalm K, Samuelsson E, Spigset O. Pulmonary embolism associated with combined oral contraceptives: reporting
incidences and potential risk factors for a fatal outcome. Acta
Obstet Gynecol Scand 2004;83:576–85.
9. Samuelsson E, Hedenmalm K, Persson I. Mortality from
venous thromboembolism in young Swedish women and its
relation to pregnancy and use of oral contraceptives - an approach to specifying rates. Eur J Epidemiol 2005;In press.
10. Hedenmalm K, Samuelsson E. Fatal venous thromboembolism associated with different combined oral contraceptives
(COCs) - a study of incidences and potential biases in spontaneous reporting. Drug Saf 2005;In press.
VTE är en sällsynt komplikation till p-pilleranvändning och dödsfall till följd av VTE är ännu sällsyntare.
Den årliga förekomsten i hela landet varierade mellan ett till sex fall per år under perioden 1990–1999
(10). Eftersom denna siffra emellertid bör hållas så
låg som möjligt är det viktigt att studera och därmed
öka kunskapen om vilka faktorer som har betydelse
för ett dödligt förlopp. Studier av spontanrapporterade biverkningar kan här vara till hjälp även om begränsningar i materialet beroende på att rapporterade fall representerar ett potentiellt skevt urval måste
beaktas. Resultat från vår studie jämförande kvinnor
som överlevde respektive dog till följd av lungemboli i samband med p-pilleranvändning antyder att
tid till diagnostik och behandling kan ha betydelse
för risken för ett dödligt förlopp. Totalmortaliteten
skulle teoretiskt kunna minska med cirka 18 % om
man antar att samtliga dödsfall som ej diagnostiserats
med VTE inom två veckor efter symtomdebut hade
överlevt om så hade skett. Detta förutsätter emellertid en hög grad av misstanke om lungemboli hos
kvinnor som behandlas med p-piller vid symtom som
kan ha ett flertal andra möjliga orsaker och är därför
en sjukvårdsresursfråga. VTE bör dock alltid utredas
och uteslutas vid en kombination av symtom från nedre extremiteter och andnöd, torakal smärta och/eller feber/pneumoni.
35
Antikonception
Hormonell antikonception och risken för bröstcancer
och cancer i reproduktionsorganen
Kombinerade p-piller: en uppdaterad översikt
Ingemar Persson
Inledning
Syftet med denna översikt är att komplettera informationen om risken för cancer med kombinerade
p-piller med data som tillkommit sedan en tidigare
Workshop 1994.
P-piller är fortfarande den vanligaste metoden för
antikonception i Sverige med små förändringar av
den totala försäljningen under de senaste åren. Med
stor sannolikhet har det dock skett en förändring av
doseringen med ytterligare minskning av östrogendosen till 30 µg eller lägre i några produkter och en
lansering av nya typer av gestagener (den s.k. tredje
generationens gestagener). Även runt om i världen
utgör p-piller stommen i moderna preventivmedelsprogram. P-piller med enbart gestagen har fått ökad
användning. Hormonell antikonception i injektionsform med medroxyprogesteronacetat i depotform är
en mycket utbredd metod i somliga delar av världen
(t.ex. Asien), under det att gestagenimplantat och
intrauterin frisättning av gestagen visar begränsad
men ökande användning.
Under de senaste tio åren har nya data om cancerrisker rapporterats särskilt för kombinerade p-piller.
Epidemiologiska data – för bröstcancer, äggstockscancer, cancer i livmodern (endometriecancer), cancer i livmodershalsen och malignt melanom – som
är relevanta för en bedömning av risk/nyttabalansen
och för en revidering av produktinformationen – redovisas här och utvärderas.
Genomgången omfattar litteratur som tagits fram
genom databassökning för publikationer efter 1994
om exponering för olika typer av hormonell antikonception och om utfall i form av bröstcancer och
cancer i ovariet, endometriet, cervix uteri och malignt melanom. Resultat från epidemiologiska studier
baserade på originalanalyser, poolade analyser och
metaanalyser har tagits med.
Översikten har sammanställts med insikten att epidemiologiska data inte nödvändigtvis visar på kausalsamband. Sålunda måste data om hormonell antikonception och cancerrisker tolkas med försiktighet och
med alternativa förklaringsmodeller i åtanke såsom
bias och confounding vilket kan svara för hela eller en
del av sambandet. Dessutom presenterar epidemiologiska studier regelmässigt uppskattningar av den
relativa risken som måste tolkas med tanke på klinisk
betydelse (nyttan ställd mot risken för den enskilde
patienten) och effekter på hela populationen (folkhälsoaspekten).
Bröstcancer
Risksambandet mellan kombinerade p-piller och premenopausal bröstcancer är helt klart den viktigaste
bland de angivna cancerriskerna. Även om bröstcancer är relativt ovanligt premenopausalt är det den
vanligast förekommande cancerformen hos kvinnor
i fertil ålder. Riskfaktorerna för bröstcancer speglar
livslång hormonell påverkan vilket gör exponering
för hormoner för antikonception särskilt relevant. En
särskild frågeställning är om den omogna bröstvävnaden hos en ung kvinna i tonåren eller före första
fullgångna graviditeten är särskilt känslig för negativa
effekter av exogena hormoner. Ett annat spörsmål är
om kombinerade p-piller under fertil ålder skulle kunna interagera med senare exponering för hormonsubstitution under den postmenopausala perioden och
därmed ytterligare öka risken för bröstcancer.
Slutsatser från tidigare workshop
Med de data som förelåg vid tiden för den förra översikten (1994) som underlag gjordes följande slutsatser:
• I stort tycks inte exponering för kombinerade ppiller ändra risken för bröstcancer;
• Långtidsanvändning av kombinerade p-piller i
undergrupper av unga kvinnor, som påbörjat användningen tidigt, är förknippat med en lätt ökad
risk för bröstcancer;
• På grund av metodologiska brister i de aktuella
studierna bör data tolkas med försiktighet;
• Flera ämnen för fortsatt forskning identifierades,
t.ex. bakomliggande mekanism för ett samband,
effekterna av moderna lågdospiller på bröstcancerrisken och möjliga undergrupper som skulle
kunna löpa extra stor risk för bröstcancer.
Översikt över epidemiologiska data
Studierna som identfierades och granskades sammanfattas i Tabellerna: the Collaborative Study (Tabell
I), kohortstudier (Tabell II) och fall-kontrollstudier
(Tabell III).
The Collaborative Study
Centralt för nuvarande kunskapsläge vad gäller sambandet mellan kombinerade p-piller och bröstcancer
är den förnyade analysen av grunddata gjord av the
Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast
Cancer (1) (Tabell I). Denna nya analys samlade 90 %
av grunddata från epidemiologiska studier utförda
över hela världen. Analysen omfattade över 53 000
kvinnor med bröstcancer och över 100 000 kvinnliga
kontroller utan bröstcancer.
Antikonception
Totalt sett fann man att de som använder kombinerade p-piller har en något ökad risk för bröstcancer
under användningen och under de första tio åren
efter avslutad användning. Man fann inga bevis för
skillnader i resultaten vad gäller studiedesign, nationalitet, etniskt ursprung, reproduktiv bakgrund eller
hereditet för bröstcancer.
Det viktigaste fyndet var en överrisk kopplad till
pågående behandling som visade en relativ risk (RR)
på 1,24 (95 % konfidensintervall 1,15–1,33) för kvinnor som använder kombinerade p-piller, där risken
successivt avtar till baslinjenivå inom tio år efter avslutad behandling. Överrisken överfördes alltså inte
till högre åldrar när bröstcancerfrekvensen ökar. Det
fanns inga tecken på en differentierad risk med varierande behandlingslängd eller för olika fomuleringar
av p-piller.
Man fann en antydan till något högre överrisk för
bröstcancer hos kvinnor som börjat använda kombinerade p-piller i unga år; RR var 1,22 (1,17–1,26) vid
förstagångsanvändning före 20-års ålder, 1,04 (1,02–
1,06) vid 20–24 år, 1,06 (1,03–1,08) vid 25–29 år,
1,06 (1,03–1,09) vid 30–34 år och 1,11 (1,08–1,14)
vid 35+ år. I övrigt fanns ingen tydlig variation när
det gäller risk till följd av användning av kombinerade
p-piller i undergrupper av kvinnor med avseende på
riskfaktorer för bröstcancer.
Ett förbryllande fynd var att användare av kombinerade p-piller i mindre utsträckning tycktes ha kliniskt framskriden cancer jämfört med dem som aldrig
använt kombinerade p-piller, dvs. med mindre spridning utanför bröstet. RR för tumörer som spridits
utanför bröstet var i jämförelse med lokala tumörer
0,88 (0,81–0,95).
Dessa data som pekar på en riskökning i huvudsak
kopplad till nyligen påbörjad behandling och inte till
behandlingens längd har tolkats så att kombinerade
p-piller i sent skede skulle kunna uppträda som påskyndare av existerande cancer. En annan förklaring
av risksambandet kan emellertid vara tidigare upptäckt och diagnos hos kvinnor som använder kombinerade p-piller.
Mot bakgrund av ett kausalsamband mellan kombinerade p-piller och risk för bröstcancer är den viktiga innebörden av aktuella data att den absoluta risken
i hög grad är beroende av vid vilken ålder man slutar med kombinerade p-piller. Om en kvinna därför
använder och slutar med kombinerade p-piller i ung
ålder torde överrisken vara mycket liten. Till exempel beräknas det uppskattade antalet ytterligare fall
av diagnosticerad bröstcancer upp till tio år efter att
man slutat använda p-piller hos var 10 000:e kvinna
i åldern 20–24 år vara 1,5 och motsvarande för dem
som använder kombinerade p-piller mellan 25–29 år
4,7 fall.
Kohortstudier
I Tabell II, visas nyckeldata från fyra kohortstudier
publicerade 1995–2004.
• I en holländsk studie (2) med över 60 000 kvinnor som i genomsnitt följdes i 3,3 år inträffade
471 fall av invasiv bröstcancer. Inga signifikanta
samband upptäcktes vare sig vad gäller duration
eller nyligen genomförd behandling.
• I en annan holländsk kohort (3), med ungefär
12 000 kvinnor i åldersgruppen 42–63 år som följdes i över sju år analyserades 309 fall av bröstcancer och 610 kontroller med nested fall-kontrollteknik. Totalt sett fanns ingen signifikant ökning
av bröstcancerrisk. I en undergrupp av postmenopausala kvinnor i åldern 55 år och äldre fann
man en fördubblad risk för bröstcancer (RR=2,1;
1,1–4,0) efter mer än tio år av tidigare intag.
• En gemensam kohort i samarbete mellan Norge
och Sverige (4) omfattande cirka 100 000 kvinnor i åldern 30–49 år med en uppföljning i upp
till åtta år gav 1 008 inträffade fall av bröstcancer.
Man såg en överrisk för pågående intag av både
kombinerade p-piller och p-piller med enbart gestagen med en RR på 1,5 (1,0–2,0) respektive
1,6 (1,0–2,4) med en trend mot ökande risk med
längre duration.
• I en annan studie (5), en norsk kohort med cirka
100 000 kvinnor i åldern 30–70 år med uppföljning upp till tio år fastställdes 851 fall av bröstcancer. Intag någon gång av kombinerade p-piller
kopplades till en signifikant ökning med 25 % av
den relativa risken. Man såg en trend mot ökande
risk med längre duration men inte i förhållande
till tid till senaste intag. Analyser av kombinerade
p-piller med olika formuleringar visade en positiv
koppling mellan risk och östrogendos respektive
levonorgestreldos. I samma kohort (6) pekade
analyser av interaktion mellan alkoholintag och
exponering för kombinerade p-piller snarare på
att alkohol skulle minska den riskökande effekten
av kombinerade p-piller (antagonistisk effekt).
• Med syftet att utvärdera en interaktion mellan intag av kombinerade p-piller och hereditär risk för
bröstcancer undersöktes ungefär 400 bröstcancerbenägna familjer (7). Påverkan av exponering
för kombinerade p-piller på bröstcancer studerades genom uppföljning av cirka 400 närmast stående släktingar till indexfall (systrar och döttrar),
ungefär 3 000 barnbarn och 2 700 ingifta kvinnor. Systrar/döttrar hade en högre risk (RR=3,3;
1,6–6,7) än barnbarn (RR=1,2) vilket tyder på en
positiv interaktion med första generationens släktskap.
37
Bakgrund
Kollaborativ
förnyad analys av
worldwide epidemiologiska data
om kombinerade
p-piller och bröstcancerrisk
Data
54 studier i 25
länder, 1976–92:
53 297 fall
(medianålder vid
diagnos: 49 år),
100 239 kontroller. Tio kohort-,
44 fall-kontrollstudier.
12 184 kvinnor.
Uppföljning 7,5 år
Nested fall-kontrollstudie.
103 027 kvinnor, uppföljning upp till nio år.
Hormonell antikonception, kombinerade
p-piller och enbart
gestagen.
1982–96, 42–63 år
1991–99, 30–49 år
Hoften, 2000 (3).
Holland
Kumle, 2002 (4).
Norge och Sverige
Tabell II. Kombinerade p-piller och bröstcancer: kohortstudier
Kohort
Period/År
Förf/år/land
62 573 kvinnor, upp1986–89, 55–69 år
Schuurman, 1995
följning 3,3 år.
(2) Holland
Förf/år
Collaborative Group
On Hormonal Factors
in Breast Cancer, 1996
(1)
Tabell I. The Collaborative Re-analysis of breast cancer data, 1996 (1)
Risksamband
471 fall av invasiv bröstcancer.
* Användning någon gång: RR=1,09 (0,79–1,48)
* Inga signifikanta effekter av duration (15+ år: RR=2,0;
1,0–3,9) eller nyligen avslutad behandling.
* Kombination HRT och tidigare kombinerade p-piller:
ingen effekt
309 fall, 610 kontroller inom kohorten.
* Behandlingsduration:
1–10 år: RR=1,26 (0,74–2,14
10+ år: RR=2,05 (1,07–3,95)
1 008 primär invasiv cancer.
* All hormonell antikonception, pågående eller nyligen
avslutad behandling: RR=1,6 (1,2–2,1).
* Kombinerade p-piller, pågående/nyligen avslutad
behandling: RR=1,5 (1,0–2,0).
≤ 2 år efter avslutad behandling: RR=1,6 (1,2–2,3)
Signifikant trend med duration.
* Enbart gestagen, pågående/nyligen avslutad behandling: RR=1,6 (1,0–2,4).
Risksamband
* I förhållande till när kombinerade p-pillerbehandlingen avslutats:
• Pågående: RR=1,24 (1,15–1,33)
• 1–4 år efter: RR=1,16 (1,08–1,23)
• 5–9 år efter: RR=1,07 (1,02–1,13)
• 10+ år: RR=1,01 (0,96–1,05)
* Duration, dos och typ av kombinerade p-piller: liten
effekt på närheten till behandlingen
* Start före 20-års ålder, högre risk:≤ 5 år efter stopp:
RR=1,22
* Ingen uttalad variation med riskfaktorer för bröstcancer
* Tumörspridning, användning någon gång vs ingen
gång:
• Lokaliserat utanför bröstet: RR=0,88 (0,81–0,5)
Liknande risksamband för behandling enbart med gestagen?
Kvinnor >55 år gamla.
Närheten till avslutad behandling inte analyserad.
Kommentarer
Post-menopausala kvinnor.
Äldre kombinerade p-pillerpreparat. Retrospektiv förekomst
av användning av kombinerade
p-piller.
Kommentar
* 90 % av epidemiologiska data
tillgängliga
* Relation till pågående/ nyligen
avslutad användning: Effekt
på absolut risk liten bland
unga kvinnor, t.ex. per tio
kvinnor 20–24 år, inom tio år
efter avslutad behandling: 1,5
ytterligare fall av bröstcancer
förväntas
* Mekanism för riskökning:
tidigare diagnos, biologisk effekt av kombinerade p-piller,
eller båda?
Antikonception
Antikonception
Fall-kontrollstudier
Bara studier som rapporterats till the Collaborative
Study har inkluderats (eftersom data från studier före
1996 samlats i en poolad analys) (Tabell III).
• I en studie i fyra regioner i USA (8) omfattande
över 2 000 bröstcancerfall respektive kontroller i
åldrarna 20–44 år fann man ett positivt samband
med kombinerade p-piller. Något oroväckande
var fyndet av en högre risk hos de yngsta kvinnorna. För intag under en period över tio år var
risken fördubblad för kvinnor yngre än 35 år och
tre gånger större i åldrar yngre än 18 år. Risken
ökade inom fem år efter det att man slutat ta pillren. Dessutom noterades det starkaste sambandet
för cancer som diagnosticerats i ett framskridet
stadium.
• En studie som utfördes i fyra stater i USA (9) omfattade ungefär 7 000 fall och över 9 000 kontroller bland kvinnor under 75 år. Totalt sett fann man
inget samband. För kvinnor mellan 35 och 45 år
gav emellertid användning av kombinerade p-piller någon gång en fördubblad risk. Sambandet var
starkast bland kvinnor som inte var överviktiga.
• En amerikansk studie (10) som gällde över 1 600
bröstcancerfall och 1 500 kontroller samlade mellan
1990–92, i åldrar ≤ 45 år från Atlanta- , Georgiaoch Seattle-regionerna, studerade interaktionen
mellan riskfaktorer för bröstcancer och användning
av kombinerade p-piller. Man hittade en indikation
utan signifikant samband på en negativ koppling
till BMI, en positiv koppling till hereditet och en
negativ koppling till alkoholkonsumtion. Man fann
dock inga bevis för en koppling till antal graviditeter och benign bröstsjukdom.
• En studie (11) med 1 031 fall och 919 kontroller
i åldrarna ≤ 55 years från Atlanta, Georgia i USA
avsåg att särskilt analysera den samlade effekten
av HRT och tidigare användning av kombinerade
p-piller. Ingen inverkan på risken för dem som
använt kombinerade p-piller någon gång eller för
separat intag av HRT sågs. Man fann dock att
bruk av kombinerade p-piller i mer än tioårs tid i
kombination med påföljande användning av HRT
i mer än tre år medförde en ökad risk för postmenopausal bröstcancer (RR= 3,2; 1,4–7,4).
• En studie från Kalifornien (12) analyserade 744
fall och 592 kontroller i åldrarna ≤ 40 år samlade mellan 1983–88. Man uppskattade att risken
ökade vid ett intag i tolv år och däröver för kombinerade p-piller i högdos. Den relativa risken var
något högre i åldersgruppen under 35 år, men
ingen av sambanden var signifikanta.
• I en svensk studie (13) jämfördes 3 016 fall av
bröstcancer som upptäckts mellan 1993–95, och
3 263 kontroller i åldrarna 50–74 år. Bland dessa
postmenopausala kvinnor fanns inget risksamband med användning av kombinerade p-piller för
länge sedan.
• En fall-kontrollstudie i fem städer i USA (14)
med 4 575 bröstcancerfall och 4 682 kontroller
i åldrarna 35–64 år visade inte på något samband
vare sig totalt eller i ett antal detaljanalyser.
• En amerikansk multicenterstudie (15) med 1 847
fall och 1 932 kontroller i åldrarna 35–64 år där
man analyserade sambandet mellan kombinerade
p-piller och exponering för HRT visade avsaknad
av riskmodfiering. Hos kvinnor som exponerats
för HRT med gestagen gav tidigare intag av kombinerade p-piller en mindre risk i jämförelse med
dem som inte använt något kombinerat p-piller
(negativt samband).
• En studie som utfördes på olika centra i USA (16)
omfattade 1 640 fall av bröstcancer och 1 492
samhällskontroller i åldrarna 20–44 år hade som
syfte att utreda sambanden för olika märken av
kombinerade p-piller. Om man nyligen använt
hög dos (> 35 µg etinylöstradiol) jämfört med låg
dos löpte man en större risk (RR var 1,99 respektive 1,27). Detta samband var starkast bland kvinnor under 35 år med RR 3,62 respektive 1,91.
Styrkan för gestagen och östrogen hade ett positivt samband med risken.
• En sjukhusbaserad studie i Sydafrika (17), jämförde 419 kvinnor med bröstcancer med 1 625
kvinnliga kontroller i åldrarna 20–54 år av afrikansk eller blandad härkomst vad gäller exponering för hormonell antikonception i injektionsform. Totalt sett fann man inget samband mellan
behandling och bröstcancer med ett RR på 0,9.
Man pekade dock på en undergrupp med kvinnor
i åldrarna 35–44 år med pågående behandling där
man fann en ökad risk (RR=1,6; 1,1–2,3).
Kommentarer om särskilda samband
Ålder vid diagnos
Tidigare studier har i huvudsak gällt kvinnor som fått
sin bröstcancerdiagnos under fertil period eller premenopausalt. En del av nytillkomna data gäller även
postmenopausalt med ett positivt risksamband som
visades i en studie (11) men inte i andra (2,13). I
the Collaborative Re-analysis (1) och tre separata studier (8,15,16) fann man den högsta risken bland de
yngsta kvinnorna.
Behandlingstidens längd
I den tidigare översikten verkade data från de studier
som rapporterade en riskökning tyda på ett positivt
duration-risksamband. Med hjälp av en noggrann
förnyad analys av majoriteten av alla epidemiologiska
data som var tillgängliga fram till mitten på 1990talet var det möjligt att urskilja olika aspekter av exponering och dess påverkan på bröstcancerrisken. Ett
avgörande fynd var en övertygande och oberoende
effekt av tiden efter senaste intag (närhet i tid) som
39
Antikonception
visade att överrisken förekom vid pågående behandling och kort tid därefter och att den minskade till
grundrisken inom tio år efter avslutad behandling.
Vid sidan av denna effekt av närhet i tid tycktes behandlingstidens längd ha liten betydelse i sig. När det
gäller separata studier noterades effekten av närhet i
tid i en kohortstudie (4) och i en fall-kontrollstudie
(16) medan andra rapporterade data som mer motsvarade durationseffekt (3,5,8).
Ålder vid förstagångsanvändning
Liksom tidigare har man funnit en ökad risk för bröstcancer vid användning av kvinnor i fertil ålder. Något
oroande är särskilt fynden i the Collaborative Re-analysis Study som ger stöd för en högre risk bland kvinnor som börjar behandling med kombinerade p-piller
i unga år (under 20-års ålder). Eftersom överrisken
huvudsakligen tycks ha samband med pågående eller
nyligen avslutad behandling, dvs. drabbar unga kvinnor, bör emellertid denna överrisk omvandlas till en
liten absolut risk som beskrivits ovan.
Latens och effekter av nyligen avslutad behandling
Se ovan. Med the Collaborative Re-analysis (1) som
grund kan man antaga att det viktigaste risksambandet gäller pågående eller nyligen avslutad behandling.
Varken duration eller tiden sedan förstagångsanvändning tycks påverka riskstorleken när man väl tagit
hänsyn till närhetsfaktorn.
Formulering av kombinerade p-piller
Det finns begränsade data om bröstcancerrisk för de
moderna kombinerade p-pillren i lågdos eller i relation till den nya generationen gestagener. The Collaborative Re-analysis (1) fann inga differentiella effekter på bröstcancerrisken för aktuella formuleringar
på marknaden. Data från två nyligen publicerade studier (5,16) ger vid handen att risken för bröstcancer
ökar med östrogendosen och gestagenstyrkan och att
moderna preparat därför kan förväntas innebära en
mindre risk.
Andra undergrupper – interaktioner
I the Collaborative Re-analysis (1) förändrades inte
överrisken för bröstcancer i samband med pågående
eller nyligen avslutad behandling med kombinerade
p-piller på ett avgörande sätt av olika riskfaktorer för
bröstcancer. I en fall-kontrollstudie (10) fanns något
belägg för en effektmodifiering av BMI-nivå, hereditet och alkoholvanor. Data från en annan studie
(6) pekade på en negativ interaktion med alkohol.
Av särskilt intresse är de data som börjar dyka upp
om den kombinerade effekten av tidigare användning av kombinerade p-piller och HRT för postmenopausal bröstcancerrisk. Under det att två studier
(2,13) inte fann någon sådan gemensam effekt, har
resultaten från en fall-kontrollstudie (11) lagt fram
misstanken att långtidsanvändning av kombinerade
p-piller och HRT skulle kunna ha en synergieffekt på
bröstcancerrisken. Hereditet skulle kunna samverka
med kombinerade p-piller (7) men för närvarande
verkar data för ofullständiga för att man skall kunna
dra några slutsatser om detta.
Tumörtyp
The Collaborative Re-analysis (1) visar med huvuddelen av alla epidemologiska data som grund att
sambandet mellan kombinerade p-piller och en ökad
risk för bröstcancer är starkare för lokal bröstcancer
i jämförelse med cancer som fått spridning utanför
bröstet. Detta fynd kan spegla en mekanism för carcinogenesen som är speciell för kombinerade p-piller
eller alternativt att bröstcancer hos kvinnor som tar
kombinerade p-piller diagnosticeras mer noggrant
och upptäcks tidigare. En tidigare studie (8) fann
preliminära bevis för att kombinerade p-piller snarare
har samband med längre framskriden bröstcancer.
Hypotetisk bakomliggande mekanism och dess innebörd
De viktigaste resultaten av den förnyade analysen av
samlade epidemiologiska data (1) – en överrisk huvudsakligen knuten till pågående eller nyligen avslutad exponering för kombinerade p-piller och iakttagelsen att tumörer med samband till exponering för
kombinerade p-piller vanligtvis observeras i ett relativt
tidigt kliniskt stadium – ger anledning att förutsätta
att kombinerade p-piller främjar tillväxten av redan
befintliga tumörer. Detta skulle visa sig i tidigare och
mer frekvent upptäckt inom ett begränsat tidsfönster.
Om överrisken försvinner inom fem till tio år skulle
överrisken bara vara aktuell under och några få år efter intag av kombinerade p-piller, dvs. medan kvinnorna fortfarande är i ung fertil ålder. Därför skulle
effekten av en liten ökning av den relativa risken för
unga kvinnor med en mycket låg grundfrekvens av
bröstcancer vara liten såväl vad gäller individuell risk,
absolut risk och vad gäller folkhälsokonsekvenser.
Antikonception med enbart gestagen och hormoner i
injektionsform
Den norska kohortstudien (4) ger visst belägg för att
nyligen inträffad exponering för antikonception med
enbart gestagen är behäftad med liknande överrisk för
bröstcancer som kombinerade p-piller. Några studier
över effekterna av hormoner i injektionsform (medroxyprogesteronacetat i depotform) på bröstcancerrisk (17,18) fann inte någon förändring av risken. I
några studier (17,19) var bröstcancerrisken förhöjd
bland kvinnor som hade pågående behandling med
antikonception i injektionsform. Det föreligger inga
data för gestagenimplantat. Epidemiologiska data för
effekterna av antikonception med enbart gestagen är
för närvarande inte tillräckliga för att man skall kunna
dra några slutsatser.
< 55 år
< 45 år
1 647/1 501, 1990–92
Brinton, 1997
(10). Atlanta
(Georgia),
Seattle USA
1 039/919, 1990–92
< 75 år
6 751/ 9 311, 1988–91
Newcomb,
1996 (9). Fyra
stater, US
Brinton, 1998
(11). Atlanta,
US.
Ålder
20–44 år
Fall/kontroller
2 303/2 009, 1990–92
Förf/år/land
Brinton, 1995
(8). Atlanta,
Georgia,
Seattle, New
Jersey, USA
Risksamband
* Bland kvinnor <45 år: användning av kombinerade p-piller
< 6 månader: RR=1,3 (1,1–1,5)
< 35 år: RR=1,7 (1,2–2,6); ≥ 10 års behandling, RR=2,2
(1,2–4,1)
* Behandling < 18 års ålder, ≥ 10 års duration: RR=3,1
(1,4–6,7)
Behandling inom ≤ 5 år, < 35 års ålder, RR=2,0 (1,3–3,1)
Inget samband med behandlingsduration.
* Nyligen avslutad behandling (<2 år): RR=1,3 (0,9–1,9)
Åldersgrupp 35–45 år: RR=2,0 (1,1–3,9)
Syfte att undersöka effektmodifiering.
Diagnos < 35 år: RR=1,8 (1,2–2,7)
Duration ≥ 5år, användning inom fem år: Fördubblad
ökning
* Graviditeter, kroppshydda, hereditet: ingen verifierad
effektmodifiering
Syfte att studera effekerna av kombinerade p-piller och
HRT
* Någon gång användning av kombinerade p-piller: RR=1,1
(0,9–1,4)
* Någon gång använding av HRT: RR=0,9 (0,7–1,2)
* Någon gång användning av kombinerade p-piller +HRT:
RR=1,0 (0,7–1,4)
Långtidsanvändning: kombinerade p-piller 10+ år och
HRT 3+ år: RR=3,2 (1,4–7,4)
Tabell III. Kombinerade p-piller och bröstcancer: Fall-kontrollstudier
Första data som visar en möjlig negativ
effekt av användnng av kombinerade ppiller följt av HRT-exponering.
Ingen påtaglig variation i risken för p-pilleranvändare i närvaro av andra riskfaktorer för bröstcancer. Påverkan på risken av
kroppsstorlek, ärftlighet för bröstcancer
och av alkoholintag behöver dock undersökas ytterligare.
Sambandet var starkast bland icke överviktiga kvinnor.
Kommentarer
Starkast samband för cancer i framskridet
stadium.
Antikonception
41
* Användning någon gång:
<35 år: RR=2,05 (1,3–3,2); avslutad behandling inom 5 år:
RR=2,22 (1,4–3,5)
35–44 år: RR=1,12 (0,9–1,4)
* Användning nyligen alla kvinnor ≥ 35 mg EE2 vs lägre dos:
RR=1,99 vs 1,27
Användning nyligen kvinnor < 35 år: 3,62 vs 1,91
* Postiv trend för gestagenstyrka
35–64 år
Postmenopausal
20–44 år
4 575/4 682, 1994–98
1 847/1 932, 1994–98
1 640/1 492, 1990–92
Marchbanks,
2002 (14), 5
stora städer i
USA
Norman, 2003
(15), Centra i
USA
Althius, 2003
(16), Georgia,
Washington
och New Jersey, USA
Postmenopausala kvinnor, exponering
för kombinerade p-piller för länge sedan:
33 % av de kvinnliga kontrollerna hade
någon gång använt kombinerade p-piller.
Användning någon gång av kombinerade
p-piller rapporterades av 79 % av kontrollerna.
* Duration: ingen trend, RR per användningsår=1,00
(0,99–1,01)
* Tid till senaste behandling: ingen effekt
* Pågående användning, RR=1,0 (0,8–1,3); tidigare användning, RR=0,9 (0,8–1,0
* Inget samband med behandlingsduration.
* Inga samband i undergrupper: hereditet, start i unga år
* Inget samband med användning av kombinerade p-piller.
* Inget samband med kvinnor med HRT som hade använt
50–74 år
3 016/3 263, 1993–95
Magnusson,
1999 (13),
Sverige
Av intresse var en negativ interaktion hos
kvinnor som använde HRT i kombination med gestagen och tidigare användning av kombinerade p-piller.
Första detaljerade data om effekterna
av kombinerade p-pillerformuleringar.
Positiva dos- och styrkerelaterade effekter
på bröstcancerrisk visades särskilt bland
unga kvinnor.
En mångfald av analyser avseende tid,
ålder, undergrupper etc., inga signifikanta
samband återfanns.
* Ingen trend vid behandlingsduration
>12 år: RR=1,40 (0,81–2,40)
<40 år
744/592, 1983–88
Ursin, 1998
(12). Kalifornien, USA
Tabell III, forts.
Antikonception
Antikonception
•
•
•
•
•
•
•
•
Slutsatser om bröstcancer
Ett stort antal epidemiologiska studier, analyserade var för sig och genom en förnyad analys av huvuddelen
av gjorda studier ger underlag för följande slutsatser:
Behandling med kombinerade p-piller är knuten till en liten ökning av risken för bröstcancer hos premenopausala kvinnor:
Överrisken har huvudsakligen samband med pågående eller nyligen avslutad behandling. Risken återgår
till normal nivå inom tio år efter det att man slutat ta kombinerade p-piller;
Ökningen av den relativa risken är ungefär 20–25 % och övergår i en låg absolut riskökning bland unga
kvinnor. Till exempel förväntas det uppskattade antalet ytterligare fall av bröstcancer som upptäcks upp
till tio år efter det att man slutat med kombinerade p-piller vara färre än två bland 10 000 kvinnor som
använder kombinerade p-piller under fem år vid 20–24 års ålder;
Ökningen av den relativa risken kan vara något högre när man påbörjar behandlingen med kombinerade
p-piller i mycket låg ålder (under 20) i jämförelse med senare start. Detta har dock mycket liten påverkan
på den absoluta risknivån;
Brösttumörer som inträffar i samband med intag av kombinerade p-piller tycks upptäckas i ett tidigare och mindre framskridet stadium i jämförelse med tumörer hos patienter som inte behandlats med
kombinerade p-piller. Om detta fynd avspeglar mekanismen bakom carcinogenesen som är specifik för
påverkan av hormonerna i kombinerade p-piller eller är en artefakt till följd av tidigare upptäckt har inte
varit möjligt att utröna;
Det saknas tillräckliga bevis för att bedöma om några andra riskfaktorer för bröstcancer eller påföljande hormonrestitution ytterligare ökar eller minskar risken för bröstcancer till följd av kombinerade
p-piller;
Största mängden tidigare data hänför sig till första och andra generationens kombinerade p-piller. Det
finns inte tillräckligt med data för att avgöra om risken för bröstcancer varierar med olika beredningar,
särskilt inte vad gäller moderna kombinerade p-piller i lågdos och nya generationer av gestagener.
Effekterna av antikonception med enbart gestagen, p-piller med enbart gestagen eller medroxyprogesteronacetat depotmedel i injektionsform på bröstancerrisker har bara undersökts i några få studier vilka
inte ger tillräckligt med data för att man skall kunna dra några slutsatser utifrån dem.
B. Endometriecancer
Sedan den tidigare översikten har det inte kommit
några nya data som ändrar tidigare slutsatser. Så gott
som samtliga studier som undersökt kombinerade ppiller och risken för endometriecancer rapporterar en
lägre risk för dem som har pågående behandling eller någon gång behandlats med kombinerade p-piller
(20). Den totala riskminskningen uppgår till 40–50 %
beroende på behandlingsduration. Den skyddande
effekten tycks finnas kvar efter det att behandlingen
med kombinerade p-piller avslutats, troligen i 20 år
eller längre (21). Dessa data hänför sig huvudsakligen
till första och andra generationens kombinerade ppiller. Det finns inga data för moderna lågdospiller.
C. Ovariecancer
Som påpekades i den tidigare översikten har så gott
som samtliga studier som undersökt sambandet mellan kombinerade p-piller och invasiv epitelial ovariecancer rapporterat en minskad risk hos dem som
behandlas med eller någon gång använt kombinerade
p-piller (22–24). Sammantaget finns det entydiga bevis för en reduktion med ungeför 40–50 % av risken
för ovariecancer och skyddsnivån ökar med antalet
år som man behandlats med kombinerade p-piller.
Detta betydande skydd varar i åtminstone tio år efter
det att man slutat med kombinerade p-piller. Största
delen av dessa data hänför sig till äldre typer av kombinerade p-piller. En nyligen studerad kohort i Norge
(25) fann en 40 % riskreduktion av både invasiv och
borderline epitelial ovariecancer hos dem som någon
gång använt kombinerade p-piller. Data antydde också en skyddande effekt av antikonceptionella medel
med enbart gestagen. Betydelsen för individen och
folkhälsan av denna skyddande effekt mot ovariecancer är förstås potentiellt stor. Emellertid är det osäkert om denna stora fördel också gäller de moderna
lågdospillren.
D. Cervikal neoplasi
Exponering för hormoner i kombinerade p-piller
Som framgår av den tidigare översikten är man osäker
huruvida exponering för kombinerade p-piller direkt
påverkar risken för cervikal neoplasi. Denna osäkerhet kvarstår men har minskat efter granskning av nya
fakta. Eftersom användning av kombinerade p-piller
har ett nära samband med sexualvanor och därmed
med möjlig infektion med humant papilomvirus
(HPV), som är en erkänd orsak till cervikal neoplasi,
har det varit svårt att fastställa om användningen av
hormonell antikonception, kombinerade p-piller och
hormonell antikonception i injektionsform, har en
effekt som är oberoende av HPV-infektion.
43
Antikonception
Tabell IV. Kombinerade p-piller och cervikal neoplasi: Systematisk genomgång av tillgängliga data (26).
Förf/år
Smith,
2003
(26)
Bakgrund
Systematsk genomgång av tillgängliga
epidemiologiska data
om cervikal neoplasi
och exponering för
Data
28 studier med totalt 12 531
fall av invasiv, in situ eller
intraepitelial neoplasi. Fyra
kohortstudier och 24 fallkontrollstudier (1996–2002);
tolv studier med information
om HPV.
I en systematisk granskning av cervikal cancerrisk och
användningen av hormonell antikonception (26) (Tabell IV) av data från 28 studier (fyra kohortstudier,
24 fall-kontrollstudier, varav en poolad analys av åtta
studier) publicerade 1966–2002, var över 12 000 fall
av cervikal cancer inkluderade. Analysen av sambandet mellan cervikal neoplasi – inklusive invasiv, in situ
(CIS) cancer och cervikal intraepitelial neoplasi grad
3 (CIN3) – och kombinerade p-piller visade att den
relativa risken ökade med ökande behandlingsduration. Vid användning <5 år, 5–9 år och 10+ år, var
RR respektive 1,1 (1,1–1,2),1,6 (1,4–1,7) och 2,2
(1,9–2,4). I en mindre delanalys av fyra studier som
innehöll data om tidpunkten för behandlingens avslutande, minskade överrisken efter behandlingsstopp
för dem som behandlats i mer än fem år med tiden
med en RR=2,1(1,8–2,4) för behandling som avslutats för <8 år sedan jämfört med RR=1,4 (1,1–1,9)
när behandlingen avslutats längre tillbaka.
Man gjorde ett försök att ta hänsyn till HPV-status genom att inskränka analysen till kvinnor som fått
positiv HPV-test med hjälp av data från tolv studier
omfattande ungefär 3 000 fall. Bland dessa HPV-positiva kvinnor var RR-uppskattningarna 0,9 (0,7–1,2);
1,3 (1,0–1,9) och 2,5 (1,6–3,9) hos de tre kategorierna av behandlingsduration. Ett flertal ytterligare
detaljerade analyser gjordes som visade på liknande
tidsrelaterade samband för invasiv och in situ cervikal cancer, för skivepeitelcancer och adenocarcinom,
också i studier som kontrollerat för HPV-status, antal sexualpartners, cervikal Pap utstryksscreening och
användning av barriärantikonception.
Metodologiska brister hos dessa förnyade analyser bör diskuteras. En invändning är att sambandet
med kombinerade p-piller helt eller delvis kan vara
Risksamband
* All cervikal neoplasi, duration (28
studier):
< 5 år: RR=1,1 (1,1–1,2)
5–9 år RR=1,6 (1,4–1,7)
≥ 10 år: RR=2,2 (1,9–2,4)
* Liknande resultat för invasiva/ickeinvasiva tumörer, skivepitel/adenocarcinom, efter justering för HPV,
antal partner, screening, rökvanor
och användning av barriärmetoder.
* All neoplasi, tid sedan avslutad
behandling (fyra studier).
Fem års behandling: pågående eller
avslutad < 8 år sedan, RR=2,1 (1,8–
2,4), vs ≥ 8 år, RR=1,2 (1,0–1,6)
* All neoplasi, duration, HPV-positiv
(tolv studier)
< 5 år: RR=0,9 (0,7–1,2)
5–9 år RR=1,3 (1,0–1,9)
≥ 10 år: RR=2,5 (1,6–3,9)
indirekt genom en högre förekomst av HPV-infektion bland användare av kombinerade p-piller. De
förhållningssätt man använt sig av, dvs. begränsning
till HPV-positiva kvinnor (där man stöder sig på
mätning vid ett tillfälle) och nivån av sexuell aktivitet med justering för olika korrelater kan möjligen
ha försvagat sambandet men utesluter inte risksambandet med behandlingstidens längd. Vidare är det
troligt att de som använder kombinerade p-piller är
föremål för intensivare screening vad gäller onormal
cervikal cytologi, vilket gör sannolikheten för upptäckt av markörer av eller manifest neoplasi större.
Återigen utesluter inte detta synsätt det positiva risksambandet med kombinerade p-piller.
En betydelsefull aspekt är huruvida det finns en synergistisk interaktion mellan exponering för kombinerade p-piller och HPV-infektion. Den epidemiologiska litteraturen har inga hållbara bevis för en sådan
interaktion. Emellertid finns det experimentellt stöd
för detta eftersom hormonerna i kombinerade p-piller har visats öka HPV-associerad förändring in vitro
genom uppreglering av viral onkogen transkription
(27).
Sammanfattningsvis talar fakta för att kombinerade
p-piller kan öka risken för cervikal invasiv och intraepitelial neoplasi både i samband med HPV-infektion
och oberoende av förekomsten av sådan infektion.
En viktig fråga är om den oönskade effekten av kombinerade p-piller på risken för cervikal neoplasi finns
kvar efter avslutad behandling. Begränsade data talar
för att risken möjligen avtar efter det att man slutat
använda pillren. Denna fråga om tidsbunden risk är
förstås avgörande när man bedömer den absoluta risken bland dem som någon gång använt kombinerade
p-piller och dess effekter på folkhälsan.
Antikonception
behandlingstidens längd, närhet till avslutad behandling och ålder gav inget underlag för en ökad risk.
Inga data om risken för cervikal neoplasi i samband med piller som enbart innehåller gestagen har
återfunnits.
E. Melanom
De data som analyserades tidigare visade inte på något samband mellan kombinerade p-piller och risken
för melanom hos kvinnor. Även om en del fall-kontrollstudier har rapporterat icke signifikativ, måttlig förhöjning av melanomrisken bland långtidsanvändare av kombinerade p-piller (29), har de flesta
studierna inte funnit bevis för en sådan effekt (30).
Sålunda finns inget hållfast underlag från gamla eller
nya epidemiologiska data som talar för att kombinerade p-piller skulle ha en negativ effekt på risken för
melanom.
Data från alla idag tillgängliga publicerade artiklar
fanns med i den ovan beskrivna förnyade analysen
och redovisas inte i övrigt.
Exponering för antikonception med enbart gestagen
Den systematiska genomgången av cervikal cancer
och hormonell antikonception (26) omfattade även
data om sambandet med antikonception med enbart
gestagen från tre epidemiologiska studier. Användning av antikonception i injektionsform, dvs. medroxyprogesteronacetat i depotform, i fem år eller
längre hade samband med en liten ökning av invasiv
cervikal cancer, RR=1,2 (1,0–1,6). Efter det att översikten publicerats rapporterades en fall-kontrollstudie
från Sydafrika (28) med 254 fall av invasiv cervikal
cancer som jämfördes med 1 541 kontroller (med
en undergrupp av 254 HPV-positiva kvinnor). För
medroxyprogesteronacetat i depotform var den totala relativa risken vid baslinjen. Analys med hänsyn till
Slutsatser angående cancer i reproduktionsorganen och melanom
• Cancer i endometriet och ovariet: Resultaten från ett stort antal epidemiologiska studier visar samstämmigt:
• En uttalad, ungefär 50 % reduktion av den totala risken efter exponering för första och andra generationens kombinerade p-piller;
• Omfattningen av den skyddande effekten ökar med behandlingstidens längd;
• Den skyddande effekten kvarstår i upp till 10–15 år.
Data om effekterna på endometriecancer och ovariecancer av moderna kombinerade p-piller med en låg
dos östrogen (≤35 μg etinylöstradiol) och av kombinerade p-piller som innehåller de nya generationernas gestagener är begränsade och medger inte att man kan dra några slutsatser utifrån dem.
• Invasiv eller intraepitelial cervikal neoplasi: Sambandet mellan exponering för kombinerade p-piller och
risken för cervikal neoplasi har utforskats i ett stort antal epidemiologiska studier och även genom en
samarbetsstudie med förnyad analys av huvuddelen av epidemiologiska data. Studierna har använt olika
metoder för att mäta effekterna av kombinerade p-piller så att man skall vara oberoende av förekomsten
av HPV-infektion och har justerat för andra confounders.
• Exponering för kombinerade p-piller har samband med en total ökad risk för cervikal neoplasi och i
samma utsträckning för invasiva och intraepiteliala tumörer liksom skivepitelcancer och adenocancer.
• Storleken på överrisken ökar med antalet behandlingsår med en mer än fördubblad ökad risk efter mer
än tio års användning. Riskökning kan minska efter avslutad behandling, men begränsade data tillåter
inte säkra slutsatser beträffande effekten av hur nyss man avslutat behandlingen.
• En liknande, kanske dämpad, tidsberoende ökning för risken av cervikal neoplasi återfanns också när
man begränsade analysen till HPV-positiva kvinnor och efter att ha justerat för korrelater för sexuell
aktivitet.
• Inverkan av användningen av kombinerade p-piller vad gäller den långsiktiga absoluta risken och effekten på folkhälsan är osäker på grund av brist på data om hur länge riskeffekten dröjer kvar efter det att
man slutat behandlingen med kombinrade p-piller.
• Det finns inte tillräcklig med fakta för att kunna dra några slutsatser om antikonceptionsmedel med
enbart gestagen som riskfaktor för cervikal neoplasi.
• Malignt melanom: Tillgängliga epidemiologiska data lägger inte fram några hållbara bevis för ett samband mellan kombinerade p-piller och risken för malignt melanom.
45
Antikonception
Referenser
1. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer.
Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer
and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet 1996;347:1713–27.
2. Schuurman AG, van den Brandt PA, Goldbohm RA. Exogenous hormone use and the risk of postmenopausal breast
cancer: results from the Netherlands Cohort Study. Cancer
Causes and Control 1995;6:416–24.
3. van Hoften C, Burger H, Peeters PHM, et al. Long-term oral
contraceptive use increases breast cancer risk in women over 55
years of age: the Dom Cohort. Int J Cancer 2000;87:591–4.
4. Kumle M, Weiderpass E, Braaten T, et al. Use of oral contraceptives and breast cancer risk: the Norwegian-Swedish Women’s Lifestyle and Health Cohort Study. Cancer Epidemiol,
Biomarkers & Prev 2002;11:1375–81.
5. Dumeaux V. Alsaker E, Lund E. Breast cancer and specific
types of oral contraceptives: a large Norwegian cohort study.
Int J Cancer 2003;105:844–50.
6. Dumeaux V, Lund E, Hjartåker A. Use of oral contraceptives,
alcohol, and risk for invasive breast cancer. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2004;13(8):1302–7.
7. Gabrick DM, Hartmann LC, Cerhan JR, et al. Risk of breast
cancer with oral contraceptive use in women with a family history of breast cancer. JAMA 2000;284:1791–8.
8. Brinton LA, Daling JR, Liff JM, et al. Oral contraceptives and
breast cancer risk among younger women. J Nat Cancer Institute 1995;87:827–35.
9. Newcomb PA, Longnecker MP, Storer BE, et al. Recent oral
contraceptive use and risk of breast cancer (United States).
Cancer Causes and Control 1996;7:525–32.
10. Brinton LA, Gammon MD, Malone KE, et al. Modification of oral contraceptive relationships on breast cancer risk
by selected factors among younger women. Contraception
1997;55:197–203.
11. Brinton LA, Brogan DR, Coates RJ, et al. Breast cancer risk
among women under 55 years of age by joint effects of usage
of oral contraceptives and hormone replacement therapy. Menopause 1998:5:145–51.
12. Ursin G, Ross RK, Sullivan-Halley J, et al. Use of oral contraceptives and risk of breast cancer in young women. Breast
Cancer Research and Treatment 1998;50:175–84.
13. Magnusson CM, Persson IR, Baron JA, et al. The role of reproductive factors and use of oral contraceptives in the aetiology of breast cancer in women aged 50 to 74 years. Int J
Cancer 1999;80:231–36.
14. Marchbanks PA, McDonald JA, Wilsin HG, et al. Oral
contraceptives and the risk of breast cancer. N Engl J Med
2002;346:2025–32.
15. Norman SA, Berlin JA, Weber AL, et al. Combined effect of
oral contraceptive use and hormone replacement therapy on
breast cancer risk in postmenopausal women. Cancer Causes
and Control 2003;14:933–43.
16. Althuis MD, Brogan DR, Coates RJ, et al. Hormonal content and potency of oral contraceptives and breast cancer risk
among young women. Br J Cancer 2003;88:50–7.
17. Shapiro S, Rosenberg L, Hoffman M, et al. Risk of breast
cancer in relation to the use of injectable progestogen contraceptives and combined estrogen/progestogen contraceptives.
Am J Epidemiol 2000;151:396–403.
18. WHO Collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Breast cancer and depot-medroxyprogesterone acetate: a multinational study. Lancet 1991;338:833–8.
19. Skegg DCG, Paul C, Spears GFS, et al. Progestogen-only oral
contraceptives and risk of breast cancer in New Zealand. Cancer Causes and Control 1996;7:513–9.
20. Schlesselman JJ. Risk of endometrial cancer in relation to use
of combined oral contraceptives. A practitioner’s guide to
meta-analysis. Human Reproduction 1997;12:1851–63.
21. Weiderpass E, Adami H-O, Baron JA, et al. Use of oral contraceptives and endometrial cancer risk (Sweden). Cancer
Causes and Control 1999;10:277–84.
22. Hankinson SE, Colditz GA, Hunder DJ, et al. A quantitative
assessment of oral contraceptive use and risk of ovarian cancer.
Obstet Gynecol 1992;80:708–14.
23. Franceschi S, Parazzini F, Negri E, et al. Pooled analysis of 3
European case-control studies of epithelial ovarian cancer: III.
Oral contraceptive use. Int J Cancer 1991;49:61–5.
24. Whittemore AS, Harris R, Itnyre J. Characteristics relating
to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 U.S. casecontrol studies. II. Invasive epithelial ovarian cancers in white
women. Collaborative Ovarian Cancer Group.
25. Kumle M, Weiderpass E, Braaten T, et al. Risk for invasive and
borderline epithelial ovarian neoplasias following use of hormonal contraceptives: the Norwegian-Swedish Women’s Lifestyle
and Health Cohort Study. Br J Cancer 2004;90:1386–91.
26. Smith JS, Green J, Berrington de Gonzalez A, et al. Cervical cancer and use of hormonal contraceptives: a systematic
review. Lancet 2003;361:1159–67.
27. Moodley M, Sewart S, Herrington CS, et al. The interaction
between steroid hormones, human papillomavirus type 16,
E6 oncogene expression, and cervical cancer. Int J Gynecol
Cancer 2003;13:834–42.
28. Shapiro S, Rosenberg L, Hoffman M, et al. Risk of invasive
cancer of the cervix in relation to the use of injectable progestogen contraceptives and combined estrogen/progestogen
oral contraceptives (South Africa). Cancer Causes and Control 2003;14:485–95.
29. Westerdahl J, Olsson H, Masback A, et al. Risk of malignant
melanoma in relation to drug intake, alcohol, smoking and
hormonal factors. Br J Cancer 1996;73:1126–31.
30. Smith MA, Fine JA, Barnhill RL, et al. Hormonal and reproductive influences and risk of melanoma in women. Int J
Epidemiol 1998;27:751–7.
Antikonception
Effekter på humöret av kombinerade p-piller
Inger Sundström Poromaa
Humörbiverkningar vid användande av kombinerade
p-piller är en biverkan som ofta rapporteras av kvinnorna och som inte sällan är en anledning till att man
avbryter behandling. Det är dock svårt att få fram
säkra siffror på hur vanligt det är med humörbiverkningar eftersom data oftast baseras på retrospektiva
rapporter (inte sällan på kvinnor som har slutat med
kombinerade p-piller), och i vissa fall endast på biverkningsrapportering istället för systematiska frågor
med inriktning på nedstämdhet, ångest och irritabilitet. Dessutom har endast ett fåtal studier möjlighet
att utreda kausalsamband mellan p-pillerbehandlingen och humörpåverkan då placebokontroll som regel
saknas.
I en av de få prospektiva observationsstudier som
återfinns följdes 3 679 kvinnor i samband med förstagångsförskrivning av p-piller (20 µg etinylestradiol
och desogestrel) (1). I jämförelse med innan behandlingsstart fann man efter tre månaders behandling att
10 % upplevde en ökad nedstämdhet och omkring 7 %
kände sig mer oroliga. Majoriteten upplevde däremot
minskad oro och nedstämdhet (61,5–70,6 %) och ytterligare omkring 20–30 % tyckte inte att någondera
av dessa symtom påverkades av kombinerade p-piller
(1). Ytterligare en prospektiv studie av 79 kvinnor
som följdes under ett års tid visade att 47 % av patienterna avbröt behandling med kombinerade p-piller under det första året (2). Bland de kvinnor som
slutade med p-piller kunde man i denna prospektiva
studie fastslå att förklaringsgraden för avbrytandet av
p-pillerbehandling till 87 % utgjordes av humörbiverkningar och sexuella biverkningar (2).
I de retrospektiva studier som finns ges något högre
siffror för humörbiverkningar. I en studie av 658 kvinnor i åldrarna 36–44 år som använde kombinerade ppiller angav 16 % att deras premenstruella besvär hade
försämrats när de startade med p-piller och 12 % angav
att de premenstruella besvären hade förbättrats (3). Tidigare genomgången depression var den enda predisponerande faktorn för humörförsämring som kunde
identifieras (3). Om man bortser från de vanligaste anledningarna att avbryta behandling, dvs. inte längre något behov av preventivmedel, graviditetsönskemål samt
rädsla för biverkningar är humörbiverkningar sannolikt
den vanligaste anledningen att sluta med p-piller (4).
Humörbiverkningar som anledning att sluta med p-piller ökar också med ökande ålder, från cirka 14 % bland
19-åringar till 20 % bland 29-åringar (4).
Ovanstående studier ger inte svar på om humörförsämring är orsakade av p-piller. Ångest och depressionssjukdomar är vanliga hos kvinnor och sannolikt
är det så att kombinerade p-piller inte sällan får ta
skulden för symtom som de kanske inte orsakat.
Livstidsprevalensen för depressionssjukdomar är 14–
21 % (5,6), sannolikt även högre än så, punktprevalensen för egentlig depression är 1,4–3,5 % i Sverige
(7) och majoriteten av kvinnor som insjuknar i depression gör det under reproduktiv ålder (8). Debut
av den första episoden av depressionssjukdom sker
ofta mellan 15–25 års ålder (8), dvs. vid ungefär den
tidpunkt då kvinnor är i störst behov av säkra preventivmedel. Bland kvinnor som söker gynekolog är förekomst av depression och ångest betydligt högre (9).
Omkring 30 % av alla patienter som under en månads
tid sökte vid gynekologisk öppenvårdsmottagning fick
en depressions- och/eller ångestdiagnos (9). Studier
på Depo-Provera har visat att sannolikheten för att
patienter ska rapportera biverkningar som nedstämdhet eller sluta med behandling på grund av humörbiverkningar är större hos dem som skattar högre poäng på depressionsskalor innan behandling (10). Det
är därför viktigt i den kliniska vardagen att så långt
som möjligt försöka utröna om något kausalsamband
föreligger med p-pillerbehandling när kvinnan söker
för humörbiverkningar. Fanns nedstämdhet och oro
innan hon började med p-piller? Blir symtomen verkligen bättre om hon slutar med p-piller? Hur svåra
är humöreffekterna? Uppfyller patienten kriterier för
egentlig depression eller ångestsyndrom?
Det finns dock en grupp kvinnor som har svårt
att tolerera kombinerade p-piller ur humörsynpunkt
och det är kvinnor som har svåra premenstruella besvär (PMS) eller ”premenstrual dysphoric disorder”
(PMDD) som det numera kallas i engelskspråkig
litteratur. PMDD är definierat i DSM-IV som en
symtombild bestående av psykiska symtom som depression, irritabilitet, ångest/oro, humörlabilitet,
koncentrationssvårigheter, minskad/ökad aptit, minskad energi samt fysiska symtom som bröstspänning,
svullnad eller huvudvärk. De psykiska symtomen är i
stort sett samma som vid diagnosen egentlig depression varför man mycket tydligt anger att symtomen
bara får förekomma i menstruationscykelns lutealfas.
Av det sistnämnda följer att diagnosen PMDD bör
ställas först efter att patienten prospektivt skattat sina
besvär och dess relation till menstruation. För att få
diagnosen PMDD ska besvären också i någon mån
inverka på det dagliga livet i form av störda familjerelationer, störd social funktion eller nedsatt arbetsförmåga. För förståelsen av resonemang kring preventivmedel och premenstruella besvär är det viktigt att
veta att omkring 50 % av reproduktiva kvinnor skulle
på förfrågan ange att de har premenstruella besvär
(11). Däremot är det bara omkring 3–5 % av alla
kvinnor i fertil ålder som lider av PMDD eller svåra
premenstruella besvär (12). Cullberg kunde redan på
47
Antikonception
sjuttiotalet i en prospektiv studie visa att de kvinnor
som reagerade mest negativt på kombinerade p-piller
med humörbiverkningar var de kvinnor som innan
behandlingsstart identifierades som kvinnor med
svåra PMS-besvär (13). Vidare försämras PMS-besvär med ökande ålder vilket kan vara en orsak till att
humörbiverkningar i högre utsträckning anges som
orsak till avbrytande bland kvinnor i trettioårs ålder
jämfört med yngre kvinnor (11).
Eftersom patienter med svåra premenstruella besvär har god effekt av läkemedel som hämmar ovulation har kombinerade p-piller testats i ett antal studier som behandling av svåra premenstruella besvär
(14,15). Graham prövade ett trifasiskt levonorgestrel-innehållande p-piller mot placebo i en randomiserad studie av sammanlagt 45 fullföljande patienter
med prospektivt diagnostiserad svår PMS (16). Premenstruell bröstspänning och svullnadskänsla var de
enda symtom som var signifikant bättre än placebo
och humörsymtomen påverkades ej av kombinerade
p-piller. Dessutom hade man en hög andel drop-outs
(18 i gruppen som erhöll kombinerade p-piller och
fem i placebogruppen) i denna förhållandevis korta
studie som varade i tre månader (16). Ytterligare en
annan jämförande studie mellan monofasiska och trifasiska p-piller har visat att monofasiskt innehåll av
levonorgestrel har en något bättre effekt på humör
hos kvinnor med PMS än den trifasiska beredningen
(17). De senaste årens utveckling av nya gestagener
har öppnat upp möjligheten för en bättre symtomprofil vad gäller humörbiverkningar vilket också har
testats i två studier på PMS/PMDD-patienter. Bäckström jämförde ett desogestrel-innehållande kombinerat p-piller med två olika levonorgestrel-innehållande p-piller (ett monofasiskt och ett trifasiskt) hos
32 kvinnor med svår PMS (18). P-piller innehållande
desogestrel hade en bättre symtomprofil med mindre
irritabilitet, ångest och nedstämdhet jämfört med ppiller innehållande levonorgestrel (såväl monofasiskt
som trifasiskt) i denna cross-over studie (18). Slutligen har även kombinerade p-piller med drospirenon
som gestagenkomponent prövats mot placebo hos 82
kvinnor med svåra premenstruella besvär (definierade
som PMDD) (19). Även om man, liksom i ovanstående placebokontrollerade studie, fann en förbättring i de negativa humörsymtomen under behandling jämfört med innan behandling, så var det enbart
symtom som aptit, akne och sötsug som skiljde sig
från placebobehandlingen (19). Utifrån detta sparsamma material kan man dra slutsatsen att kombinerade p-piller inte är en tillräckligt effektiv behandling
för svåra premenstruella besvär. Hos de kvinnor med
PMS/PMDD där preventivmedelsbehov föreligger
skulle möjligtvis nyare gestagener kunna ha en viss
fördel jämfört med de äldre gestagenerna. Om p-piller innehållande drospirenon har behandlingsfördelar
jämfört med desogestrel-innehållande p-piller återstår att utvärdera.
Studier av humörbiverkningar hos kvinnor som ej
har PMS/PMDD-diagnos saknas i stort, åtminstone
om man efterfrågar studier med en omsorgsfull och
prospektiv design. Det finns dock några undantag.
Drospirenon innehållande p-piller har jämförts med
levonorgestrel-innehållande p-piller hos 104 friska
kvinnor, där drygt hälften rapporterade premenstruella besvär innan behandlingsstart (vilket är förväntat
i en reproduktiv population) (20). Efter sex månaders
behandling kunde man konstatera att den grupp som
behandlats med etinylestradiol-drospirenon hade
mindre negativa humörsymtom i den ”premenstruella” fasen av tablettkartan jämfört med gruppen som
hade använt levonorgestrel-innehållande p-piller. I
andra delar av tablettkartan, dvs. under den tablettfria veckan och i början av kartan, kunde man dock
inte påvisa några skillnader mellan de olika preparaten (20). Graham har också gjort en studie med friska
steriliserade kvinnor (eller kvinnor vars män var steriliserade) i två olika kulturer, Skottland och Filipinerna (21). Etthundrafemtio kvinnor randomiserades till
kombinerade p-piller (med levonorgestrel), minipiller eller placebo. Över tid förändrades inte kvinnornas skattning av nedstämdhet och irritabilitet under
p-pillerbehandling (jämfört med innan behandling),
men gruppen som fick minipiller skattade signifikant
lägre irritabilitet och nedstämdhet jämfört med den
grupp som erhöll kombinerade p-piller. De filippinska kvinnorna, oberoende av behandling, skattade
högre poäng för irritabilitet jämfört med de skotska
kvinnorna (21).
Sammanfattning
Humörbiverkningar vid p-pilleranvändning förekommer hos 10–16 % av kvinnorna. Humörbiverkningar
som rapporteras vid användning av kombinerade ppiller är inte alltid orsakade av p-pillret i sig.
Kvinnor med svåra premenstruella besvär (PMS)
eller ”premenstrual dysphoric disorder” (PMDD) förefaller vara en väl definierad grupp som har svårt att
tolerera kombinerade p-piller.
Kombinerade p-piller inte är en tillräckligt effektiv behandling för svåra premenstruella besvär. Hos
kvinnor med humörbiverkningar vid p-pilleranvändning skulle möjligtvis nyare gestagener (desogestrel
och drospirenon) kunna ha en viss fördel jämfört
med de äldre gestagenerna.
Referenser
1. Ernst U, Baumgartner L, Bauer U, et al. Improvement of quality of life in women using a low-dose desogestrel-containing
contraceptive: results of an observational clinical evaluation.
Eur J Contracept Reprod Health Care 2002;7(4):238–43.
2. Sanders SA, Graham CA, Bass JL, et al. A prospective study
of the effects of oral contraceptives on sexuality and well-being and their relationship to discontinuation. Contraception
2001;64(1):51–8.
3. Joffe H, Cohen LS, Harlow BL. Impact of oral contraceptive
pill use on premenstrual mood: predictors of improvement and
deterioration. Am J Obstet Gynecol 2003;189(6):1523–30.
Antikonception
4. Larsson G, Blohm F, Sundell G, et al. A longitudinal study
of birth control and pregnancy outcome among women in a
Swedish population. Contraception 1997;56(1):9–16.
5. Wittchen H-U, Essau C, von Zerssen D, et al. Life-time and
six-month prevalence of mental disorders in the Munich follow-up study. Eur J Psychiatry Neurosci 1992;241:247–58.
6. Kessler RC, McGonagle KA, Swartz M, et al. Sex and depression in the National Comorbidity Survey. I: Lifetime prevalence, chronicity and recurrence. J Affect Disord 1993;29(2–
3):85–96.
7. Hagnell O, Ojesjo L, Otterbeck L, et al. Prevalence of mental disorders, personality traits and mental complaints in the
Lundby Study. A point prevalence study of the 1957 Lundby
cohort of 2,612 inhabitants of a geographically defined area
who were re-examined in 1972 regardless of domicile. Scand
J Soc Med Suppl 1994;50:1–77.
8. Yonkers KA, Chantilis SJ. Recognition of depression in
obstetric/gynecology practices. Am J Obstet Gynecol
1995;173(2):632–8.
9. Sundstrom IM, Bixo M, Bjorn I, et al. Prevalence of psychiatric disorders in gynecologic outpatients. Am J Obstet Gynecol 2001;184(2):8–13.
10. Westhoff C, Truman C, Kalmuss D, et al. Depressive symtoms
and Depo-Provera. Contraception 1998;57(4):237–40.
11. Andersch B, Wendestam C, Hahn L, et al. Premenstrual complaints I. Prevalence of premenstrual symtoms in a Swedish urban
population. J Psychosom Obstet Gynecol 1986;5:39–49.
12. Sveindottir H, Backstrom T. Prevalence of menstrual cycle
symtom cyclicity and premenstrual dysphoric disorder in a
random sample of women using and not using oral contraceptives. Acta Obstet Gynecol Scand 2000;79(5):405–13.
13. Cullberg J. Mood changes and menstrual symtoms with different
gestagen/estrogen combinations. A double blind comparison
with a placebo. Acta Psychiatr Scand Suppl 1972;236:1–86.
14. Hammarback S, Backstrom T. Induced anovulation as treatment of premenstrual tension syndrome. A double-blind
cross-over study with GnRH-agonist versus placebo. Acta
Obstet Gynecol Scand 1988;67(2):159–66.
15. Hammarback S, Ekholm UB, Backstrom T. Spontaneous
anovulation causing disappearance of cyclical symtoms in women with the premenstrual syndrome. Acta Endocrinol (Copenh) 1991;125(2):132–7.
16. Graham CA, Sherwin BB. A prospective treatment study of
premenstrual symtoms using a triphasic oral contraceptive. J
Psychosom Res 1992;36(3):257–66.
17. Bancroft J, Rennie D. The impact of oral contraceptives on the
experience of perimenstrual mood, clumsiness, food craving and
other symtoms. J Psychosom Res 1993;37(2):195–202.
18. Backstrom T, Hansson-Malmstrom Y, Lindhe BA, et al. Oral
contraceptives in premenstrual syndrome: a randomized comparison of triphasic and monophasic preparations. Contraception 1992;46(3):253–68.
19. Freeman EW, Kroll R, Rapkin A, et al. Evaluation of a unique oral
contraceptive in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. J
Womens Health Gend Based Med 2001;10(6):561–9.
20. Sangthawan M, Taneepanichskul S. A comparative study of
monophasic oral contraceptives containing either drospirenone 3 mg or levonorgestrel 150 microg on premenstrual
symtoms. Contraception 2005;71(1):1–7.
21. Graham CA, Ramos R, Bancroft J, et al. The effects of steroidal contraceptives on the well-being and sexuality of women: a double-blind, placebo-controlled, two-centre study
of combined and progestogen-only methods. Contraception
1995;52(6):363–9.
Hur p-piller påverkas av (och påverkar) andra läkemedel
Carin Bergquist
Introduktion
Farmakokinetiska egenskaper för
etinylestradiol och gestagener
Interaktioner som påverkar p-pillersteroider kan
ge en ökad eller minskad exponering av de ingående hormonerna. De interaktioner som leder till en
minskad exponering av steroiderna och därmed risk
för utebliven effekt är av störst betydelse och dessa
är också mest studerade. Konsekvenserna kan bli
rubbningar i blödningsmönstret eller till och med
oönskade graviditeter. En ökad exponering för steroiderna kan medföra en ökad risk för biverkningar.
Ett p-piller kan inte dosjusteras vid insättande av ett
annat läkemedel, men däremot kan en produkt med
andra hormondoser användas, alternativt en produkt
med annat administrationssätt (t.ex. implantat), eller en icke-hormonell metod. Risken för interaktioner med hormonella antikonceptionsmedel som inte
administreras peroralt (implantat, plåster) torde vara
mindre, men kan inte uteslutas. För hormonspiral är
effekten lokal och påverkas därmed inte på samma
sätt av andra läkemedel. Steroidernas effekter på andra samtidigt administrerade läkemedel kan leda till
ökad eller minskad exponering av dessa.
Den absoluta biotillgängligheten för etinylestradiol
(EE) är cirka 40 % med en stor inter-individuell variabilitet (20 till 65 %). Halveringstiden är 15–25 timmar. EE elimineras främst via metabolism, dels genom
2‑hydroxylering via enzymet cytokrom P450 3A4
(CYP3A4) och dels via sulfat- och glukuronsyrakonjugering. Konjugaten utsöndras via urin och galla och
enterohepatisk recirkulation förekommer (1,2).
Levonorgestrel (LNG) har en hög biotillgänglighet (> 90 %) (3) medan noretisteron (NET) har en
variabel biotillgänglighet på i medeltal 60–65 % (1).
Halveringstiderna för NET och LNG är cirka tio timmar respektive 24 timmar. LNG och NET metaboliseras till tetrahydrosteroider och hydroxylerade metaboliter och dessa utsöndras sedan som sulfat- eller
glukuronsyrakonjugat (3,4).
Desogestrel (DSG) är en pro-drug som omvandlas till sin aktiva metabolit 3-ketodesogestrel (etonogestrel). Halveringstiden är ungefär 20 timmar. Eliminationen sker via metabolism och utsöndring sker
49
Antikonception
huvudsakligen som sulfat- och glukuronsyrakonjugat
(5). Drospirenon är ett relativt nytt gestagen som har
en absolut biotillgänglighet på 76–85 % och en halveringstid på cirka 27 timmar. Drospirenon metaboliseras till sin syraform genom öppning av laktonringen
och till en sulfatmetabolit. Båda metaboliterna bildas
utan inblandning av cytokrom P450-systemet (6).
Plasmakoncentrationerna av steroiderna uppvisar
en hög interindividuell variabilitet. För EE och LNG
har variationskoefficienter (CV) för farmakokinetiska
parametrar på 30–80 % observerats. Den intra-individuella variabiliteten är också hög med CV på 25–60 %
för EE och 12–22 % för LNG (7).
Effekter på p-pillersteroidernas
farmakokinetik
Absorption
Det finns få studier som belyser andra läkemedels effekter på absorptionen av steroider, t.ex. via påverkan
på gastrointestinal motilitet. Upprepad dosering med
aktivt kol påverkade inte absorptionen av NET eller
gestoden från två p-piller vid intag tre timmar efter
dosering av p‑pillren. Effekten på EE utvärderades
inte (8).
Metabolism och utsöndring
Enterohepatisk cirkulation
Potentiella interaktioner mellan p-piller och antibiotika har diskuterats i flera decennier och fortfarande är
det oklart om kliniskt relevanta interaktioner existerar.
Steroiderna utsöndras med gallan som konjugat med
glukuronsyra och sulfat. Därefter kan dessa konjugat
hydrolyseras i tarmen och steroiden reabsorberas till
blodcirkulationen. Antibiotika tros genom dess effekter på bakteriefloran i tarmen kunna minska spjälkningen av konjugat och därmed minska reabsorptionen av den fria steroiden, som då istället utsöndras i
faeces. I ett flertal översiktsartiklar har tillgängliga litteraturdata avseende p-piller, antibiotikaanvändning
och rapporterade graviditeter sammanfattats (9,10).
För rifampicin rapporteras ett antal graviditeter men
där är mekanismen en annan (se nedan). För andra
antibiotika finns studier som inte tyder på någon effekt på kinetik och/eller dynamik, t.ex. för ciprofloxacin, ofloxacin, tetracyklin, doxycyklin och ampicillin
(11–15). I de flesta fall rör det sig om små studier
och det diskuteras om vissa kvinnor som redan initialt
har en låg exponering av steroiderna skulle vara extra
känsliga för en ytterligare påverkan på exempelvis den
enterohepatiska cirkulationen och därmed få en för
låg exponering. Detta skulle troligen inte fångas upp
i konventionella kinetikstudier med få individer.
Enzyminduktion
Ett organs förmåga att bryta ner läkemedel kan påverkas av andra läkemedel eller exogena substanser
genom att de ökar mängden enzym via olika mekanismer. Detta kallas induktion och kan leda till en
ökad metabolism av andra läkemedel och därmed
minskade plasmanivåer av dessa. Induktion ger ökad
mängd av en hel rad läkemedelsmetaboliserande enzymer. Till skillnad från enzymhämning som inträffar
direkt så sker induktion långsammare. Det tar i allmänhet två till tre veckor innan full induktion uppnåtts och efter utsättande av det inducerande medlet
avtar induktionen och normala enzymnivåer nås först
efter två till veckor. I Tabell I sammanfattas effekterna på p-piller för ett antal enzyminducerare ur olika
grupper läkemedel.
Infektionsläkemedel
Tuberkulosläkemedlen rifampicin och rifabutin är
potenta enzyminducerare och effekten av dessa på ppiller har undersökts (Tabell I). Rifampicin är en mer
potent inducerare och gav signifikant större effekter
jämfört med rifabutin. Blödningsrubbningar rapporterades enbart under rifampicinbehandlingen, hos tre
kvinnor.
Läkemedel som används vid behandling av hivinfektion är interaktionsbenägna och flera av dessa
påverkar kinetiken för p-pillersteroider. Vissa hiv-läkemedel hämmar CYP3A4 och kan ge ökade koncentrationer av steroider och andra är huvudsakligen
enzyminducerare. Medlen kombineras ofta (t.ex.
ingår proteashämmaren ritonavir i många regimer)
men tillgängliga interaktionsstudier är ofta utförda
med enbart ett läkemedel och inte kombinationen.
Nettoeffekten blir därför svår att förutsäga och i allmänhet rekommenderas alternativ metod eller tillägg
av ytterligare metod.
Antiepileptika
Det är välkänt att många äldre epilepsiläkemedel kan
orsaka enzyminduktion och påverka ett flertal läkemedel. Nyare antiepileptika har ibland inga eller mindre effekter. Den inducerande effekten är i de flesta
fall dosberoende och i vissa fall, t.ex. för topiramat,
ger medlet endast induktion vid intag av högre doser. I Tabell I har antiepileptika grupperats efter interaktionspotentialen. För läkemedlen med störst
induktionspotential kan man räkna med att många
kvinnor drabbas av blödningsrubbningar och risk
för utebliven effekt. Alternativa metoder kan därför
rekommenderas eller användning av högdoserade
p‑piller, alternativt kontinuerlig behandling utan tablettuppehåll. För gruppen läkemedel med mindre
effekt kan effekten variera från individ till individ och
extra uppmärksamhet på blödningsrubbningar kan
vara befogat.
Johannesört
Under 1999 och 2000 inkom rapporter till Läkemedelsverket om minskad effekt och/eller minskade
plasmakoncentrationer av ett flertal läkemedel vid
kombination med naturläkemedel innehållande Johannesört (Hypericum perforatum). Dessa produkter
kan användas vid lätt nedstämdhet, vid lindrig oro och
mot tillfälliga insomningsbesvär. För p-piller fanns
Antikonception
Tabell I. Effekter av enzyminducerare på p-piller
Inducerare (dosering)
Infektionsläkemedel
Rifampicin (MD)
P-piller
Effekt på kinetiken
Ref
35 µg EE/1 mg NET
16
Rifabutin (MD)
Hiv-läkemedel
Antiepileptika
Fenytoin (MD)
EE: AUC ↓ 66 % Cmin ↓79 %
NET: AUC ↓51% Cmin ↓ 89%
EE: AUC ↓ 35 % Cmin ↓50 %
NET: AUC ↓13 % Cmin ↓ 32 %
EE/gestagen AUC ↑↓ (se text)
50 µg EE/250µg LNG EE: AUC ↓ 50 %, LNG: AUC ↓ 40 %
Fenobarbital (MD)
EE
Karbamazepin (MD)
Karbamazepin (MD)
35 µg EE/1 mg NET EE: AUC ↓ 42 %, NET: AUC ↓ 58 %
17
19
Oxkarbazepin (MD)
Topiramat (50–200 mg/d)
35 µg EE/1 mg NET Ingen effekt på EE/NET
20
19
Topiramat (200–800 mg/d) 35 µg EE/1 mg NET
EE-exponering ↓
EE: AUC ↓ 18–30 %
NET: Ingen effekt
17
18
21
Lamotrigin (MD)
30 µg EE/150µg LNG EE: Ingen effekt, LNG: AUC ↓ 19 %
Felbamat
30 µg EE/75µg GSD
Levetiracetam (MD)
30 µg EE/150µg LNG Ingen effekt på EE/LNG
23
Vigabatrin (MD)
30 µg EE/150µg LNG Ingen effekt på EE/LNG
24
Gabapentin (MD)
50 µg EE/2,5 mg
NETA
Ingen effekt på EE/NET
25
Valproat (MD, låg dos)
EE/LNG
Ingen effekt på EE/LNG
26
Pregabalin
EE/NET
Ingen effekt på EE/NET
27
Zonisamid
Ingen effekt på EE/NET/LNG
7
Etosuximid
EE/NET
EE/LNG
Data saknas
Johannesört
SJW (300 mg × 3)
EE: AUC ↓ 32 %, NET: AUC ↓ 12 %
28
SJW (300 mg × 2 &
300 mg × 3)
20 µg EE/150 µg DSG EE: Ingen effekt
3-keto-DSG: AUC ↓ 40–45 %
EE: Ingen effekt, GSD: AUC ↓ 42 %
7
22
29
MD: Multipeldos, NETA: noretisteronacetat, GSD: Gestoden, SJW: Johannesört (St John´s wort)
51
Antikonception
ett antal rapporter om genombrottsblödningar samt
även oönskade graviditeter (30, 31). Läkemedelsverket ställde krav på interaktionsstudier med de olika
Johannesörtprodukterna på marknaden och markörläkemedel för olika enzym. Eftersom Johannesörtprodukterna innehåller olika extrakt med olika sammansättning av potentiellt aktiva komponenter kan
inte studieresultat för en produkt extrapoleras till alla
produkter. Efter studieresultaten delades produkterna
in i tre klasser beroende på hur stor induktionspotential de visat (hög, moderat eller låg). Produkter utan
studier hamnade i samma klass som produkter med
hög induktionspotential tills data föreligger. Studier
med p‑piller utfördes ej men publicerade studier finns
(se Tabell I). Minskningen i plasmakoncentrationer
av EE eller respektive gestagen var inte alarmerande
stor i någon av dessa studier, men det var påfallande
många kvinnor som under Johannesörtbehandlingen
drabbades av genombrottsblödningar. Det är därför
oklart om detta är en direkt följd av de kinetiska förändringarna eller om det finns en annan mekanism
bakom blödningsrubbningarna. I den ena studien
gavs även oralt och intravenöst midazolam (markörläkemedel för enzymet CYP3A4) som en positiv kontroll för att det administrerade johannesörtpreparatet
innehöll tillräckligt med inducerande ämne(n) för att
ge markant induktion. Det visade sig att kvinnor som
hade genombrottsblödningar också hade högst oralt
clearance av midazolam efter Johannesörtbehandling. I den andra studien saknades positiv kontroll
och därmed är det oklart hur den representerar andra
produkter i innehåll av inducerande ämnen (29).
Gemensamma EU-rekommendationer har tagits
fram för hur interaktioner mellan Johannesörtprodukter och läkemedel ska beskrivas i produktinformationen för vissa produkter. I dessa anges att Johannesört ej bör användas samtidigt som p-piller pga.
risken för utebliven antikonceptiv effekt.
Enzymhämning
EE och vissa gestagener metaboliseras delvis av enzymet CYP3A4 som kan hämmas av olika substanser.
Till gruppen starka CYP3A4-hämmare hör azolantimykotika (t.ex. ketokonazol) och makrolidantibiotika. Telitromycin är ett makrolidliknande antibiotikum som kan öka AUC för LNG med 50 % (7).
Ökade koncentrationer av p-pillersteroider på 20–
40 % har även noterats för flukonazol, atorvastatin,
rosuvastatin och valdecoxib (7). För valdecoxib kan
interaktionen bero på en hämning av sulfateringen
av EE. Komponenter i grapefruktjuice kan hämma
CYP3A4 och förhöjda plasmanivåer av EE (30–40 %)
har påvisats (32). Den kliniska relevansen av ökad exponering av steroiderna är oklar, men kan möjligen
innebära större risk för biverkningar.
P-pillersteroidernas effekt på andra
läkemedels farmakokinetik
Situationen att etinylestradiol och gestagener orsakar
läkemedelsinteraktioner via påverkan på andra läkemedels kinetik är inte lika välkänd och välstuderad
som den omvända situationen. Kvinnor som använder p-piller kan i allmänhet förväntas vara en grupp
som inte står på många andra läkemedel kontinuerligt.
Steroider med etinylgrupp har visat sig kunna hämma vissa läkemedelsmetaboliserande enzym in vitro
(33). Den kliniska relevansen av dessa in vitro-data
är oklar. I vissa fall finns interaktionsstudier in vivo.
Upprepad dosering med EE och norgestrel visade sig
inte påverka farmakokinetiken för intravenöst eller
oralt administrerat midazolam (markör för CYP3A4)
(34). I en annan studie hämmades dock metabolismen av benzodiazepinerna triazolam och alprazolam
(CYP3A4-substrat) till viss del av p-piller (35). Ett
kombinationspiller innehållande EE och LNG ökade
AUC för omeprazol med 38 % via en minskad hydroxylering vilket tyder på en hämning av enzymet
CYP2C19. En produkt med enbart LNG påverkade
däremot inte CYP2C19 (36). Jämfört med kända,
potenta enzymhämmare tyder tillgängliga data på att
effekterna av p-piller på andra läkemedels kinetik är
relativt små och förmodligen saknar klinisk relevans i
de flesta fall.
Det är välkänt att ett flertal antiepileptika påverkar
farmakokinetiken för p-pillersteroider men det har
även visat sig att p-piller kan påverka plasmakoncentrationerna av lamotrigin. Lamotrigin metaboliseras
huvudsakligen via glukuronidering (37). P-piller
har visat sig inducera glukuronidering bl.a. av klofibrat (38). Plasmanivåerna av lamotrigin minskar
med i medeltal 50 % vid samtidig p-pilleranvändning
(39,7). Vid utsättande av p-pillret stiger nivåerna av
lamotrigin åter och vid cyklisk behandling medför
detta stigande lamotriginnivåer under den pillerfria
veckan. En kontinuerlig administrering av kombinerat p-piller utan uppehåll kan därför övervägas för att
undvika fluktuationer i koncentrationen av lamotrigin. Alternativt kan en metod med kontinuerlig hormontillförsel användas, t.ex. implantat.
Sammanfattning
Interaktioner som ger en minskad exponering av
p‑pillersteroiderna kan medföra risk för blödningsrubbningar och eventuellt oönskad graviditet. Vissa
enzyminducerande läkemedel orsakar minskningar i
plasmanivåerna av EE och gestagener på upp till 50–
80 %. I vissa fall har effekter på farmakodynamiska
parametrar observerats och i många studier har blödningsrubbningar förekommit i de cykler då enzyminducerare administrerats. För naturläkemedlet Johan-
Antikonception
nesört är inte alltid effekterna på steroidernas kinetik
påtaglig, men ett stort antal kvinnor har ändå i dessa
studier drabbats av mellanblödningar. EE och de olika gestagenerna uppvisar hög variabilitet i kinetiken
både mellan och inom individer. I litteraturen finns
inte mycket information om konkreta samband mellan plasmakoncentration och effekt, exempelvis vilka
koncentrationer av gestagen respektive EE som krävs,
dels för antikonceptiv effekt och dels för bibehållen
cykelkontroll. Detta försvårar rekommendationerna
avseende interaktioner, exempelvis vid prediktion av
konsekvenserna av en viss grad av plasmakoncentrationsreduktion. Det är ofta bara möjligt att förutsäga
att risk för blödningsrubbningar och graviditet föreligger. Val av, eller eventuellt byte av, preventivmetod
bör då särskilt övervägas tillsammans med den enskilda patienten.
Referenser
19. Doose DR, Wang SS, Padmanabhan M, et al. Effect of topiramate or carbamazepine on the pharmacokinetics of an oral
contraceptive containing norethindrone and ethinyl estradiol in healthy obese and nonobese female subjects. Epilepsia
2003;44(4):540–9.
20. Fattore C, Cipolla G, Gatti G, et al. Induction of ethinylestradiol and levonorgestrel metabolism by oxcarbazepine in
healthy women. Epilepsia 1999;40(6):783–7.
21. Rosenfeld WE, Doose DR, Walker SA, et al. Effect of topiramate on the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing norethindrone and ethinyl estradiol in patients with
epilepsy. Epilepsia 1997;38(3):317–23.
22. Saano V, Glue P, Banfield CR, et al. Effects of felbamate on
the pharmacokinetics of a low-dose combination oral contraceptive. Clin Pharmacol Ther 1995;58(5):523–31.
23. Ragueneau-Majlessi I, Levy RH, Janik F. Levetiracetam does
not alter the pharmacokinetics of an oral contraceptive in healthy women. Epilepsia 2002;43(7):697–702.
24. Bartoli A, Gatti G, Cipolla G, et al. A double-blind, placebocontrolled study on the effect of vigabatrin on in vivo parameters of hepatic microsomal enzyme induction and on the kinetics of steroid oral contraceptives in healthy female volunteers.
Epilepsia 1997;38(6):702–7.
25. Eldon MA, Underwood BA, Randinitis EJ, et al. Gabapentin does not interact with a contraceptive regimen of
norethindrone acetate and ethinyl estradiol. Neurology
1998;50(4):1146–8.
26. Crawford P, Chadwick D, Cleland P, et al. The lack of effect
of sodium valproate on the pharmacokinetics of oral contraceptive steroids. Contraception 1986;33(1):23–9.
27. SPC, Lyrica.
28. Hall SD, Wang Z, Huang SM, et al. The interaction between
St John’s wort and an oral contraceptive. Clin Pharmacol
Ther 2003;74(6):525–35.
29. Pfrunder A, Schiesser M, Gerber S, et al. Interaction of St John’s
wort with low-dose oral contraceptive therapy: a randomized
controlled trial. Br J Clin Pharmacol 2003;56(6):683–90.
30. Yue QY, Bergquist C. Aktuellt/observanda. Johannesört kan
ge oönskade interaktioner med många viktiga läkemedel.
www.mpa.se. 1999.
31. Yue QY, Gerdén B. Fallbeskrivning. Minskad effekt av p-piller
vid samtidig användning av johannesört har lett till oönskad
graviditet. www.mpa.se. 2002.
32. Weber A, Jager R, Borner A, et al. Can grapefruit juice influence ethinylestradiol bioavailability? Contraception
1996;53(1):41–7.
33. Laine K, Yasar U, Widen J, et al. A screening study on the liability of eight different female sex steroids to inhibit CYP2C9,
2C19 and 3A4 activities in human liver microsomes. Pharmacol Toxicol 2003;93(2):77–81.
34. Belle DJ, Callaghan JT, Gorski JC, et al. The effects of an oral
contraceptive containing ethinyloestradiol and norgestrel on
CYP3A4 activity. Br J Clin Pharmacol 2002;53:67–74.
35. Stoehr GP, Kroboth PD, Juhl RP, et al. Effect of oral contraceptives on triazolam, temazepam, alprazolam, and lorazepam
kinetics. Clin Pharmacol Ther 1984;36(5):683–90.
36. Palovaara S, Tybring G, Laine K. The effect of ethinyloestradiol and levonorgestrel on the CYP2C19-mediated metabolism
of omeprazole in healthy female subjects. Br J Clin Pharmacol
2003;56(2):232–7.
37. SPC, Lamictal.
38. Miners JO, Robson RA, Birkett DJ. Gender and oral contraceptive steroids as determinants of drug glucuronidation:
effects on clofibric acid elimination. Br J Clin Pharmacol
1984;18(2):240–3.
39. Sabers A, Buchholt JM, Uldall P, et al. Lamotrigine plasma levels reduced by oral contraceptives. Epilepsy Res 2001;47(1–
2):151–4.
1. Orme ML, Back DJ, Breckenridge AM. Clinical pharmacokinetics of oral contraceptive steroids. Clin Pharmacokinet
1983;8(2):95–136.
2. Guengerich FP. Oxidation of 17 alpha-ethynylestradiol by human
liver cytochrome P-450. Mol Pharmacol 1988;33(5):500–8.
3. Kuhl H. Pharmacokinetics of oestrogens and progestogens.
Maturitas 1990;12(3):171–97.
4. Fotherby K. Pharmacokinetics of progestational compounds.
Maturitas 1986;8(2):123–32.
5. SPC, Desolett.
6. SPC, Yasmin.
7. Data on file, MPA.
8. Elomaa K, Ranta S, Tuominen J, et al. Charcoal treatment
and risk of escape ovulation in oral contraceptive users. Hum
Reprod 2001;16(1):76–81.
9. Dickinson BD, Altman RD, Nielsen NH, et al. Council on
Scientific Affairs, American Medical Association.Drug interactions between oral contraceptives and antibiotics. Obstet
Gynecol 2001;98(5 Pt 1):853–60.
10. Weaver K, Glasier A. Interaction between broad-spectrum
antibiotics and the combined oral contraceptive pill. A literature review. Contraception 1999;59(2):71–8.
11. Scholten PC, Droppert RM, Zwinkels MG, et al. No interaction between ciprofloxacin and an oral contraceptive. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42(12):3266–8.
12. Csemiczky G, Alvendal C, Landgren BM. Risk for ovulation
in women taking a low-dose oral contraceptive (Microgynon)
when receiving antibacterial treatment with a fluoroquinolone
(ofloxacin). Adv Contracept 1996;12(2):101–9.
13. Murphy AA, Zacur HA, Charache P, et al. The effect of tetracycline on levels of oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol
1991;164(1 Pt 1):28–33.
14. Neely JL, Abate M, Swinker M, et al. The effect of doxycycline
on serum levels of ethinyl estradiol, norethindrone, and endogenous progesterone. Obstet Gynecol 1991;77(3):416–20.
15. Friedman CI, Huneke AL, Kim MH, et al. The effect of
ampicillin on oral contraceptive effectiveness. Obstet Gynecol
1980;55(1):33–7.
16. Barditch-Crovo P, Trapnell CB, Ette E, et al. The effects of rifampin and rifabutin on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of a combination oral contraceptive. Clin Pharmacol
Ther 1999;65(4):428–38.
17. Crawford P, Chadwick DJ, Martin C, et al. The interaction of
phenytoin and carbamazepine with combined oral contraceptive steroids. Br J Clin Pharmacol 1990;30(6):892–6.
18. Back DJ, Bates M, Bowden A, et al. The interaction of phenobarbital and other anticonvulsants with oral contraceptive
steroid therapy. Contraception 1980;22(5):495–503.
53
Antikonception
Nya administrationssätt och nya gestagener i
kombinerade preparat
Ian Milsom
Bakgrund
Kombinerade p-piller registrerades för första gången
i Sverige 1964 och består av två syntetiska hormoner,
ett gestagen och ett östrogen. Kombinerade p-piller
utöver sin huvudsakliga antikonceptionella effekt genom hämning av ovulation. Cervixsekretet påverkas
också och blir segt och ogenomträngligt för spermier
och endomteriet förblir tunt på grund av gestageneffekten. Mängden hormon har under åren efter introduktionen successivt minskats och dagens preparat
innehåller 1/10–1/20 av den mängd gestagen och
1/3–1/5 av den mängd östrogen som fanns i de ursprungliga preparaten.
I Sverige använder cirka 33 % av fertila kvinnor
kombinerade p-piller medan 21 % utnyttjar någon
form av spiral och 23 % kondom. Allt sedan introduktionen har kombinerade p-piller varit den vanligaste
förekommande metoden bland unga kvinnor och
≈ 50 % av kvinnor i åldersgruppen 19–29 år använder kombinerade p-piller och 90 % av alla kvinnor har
under någon period av sitt liv använt kombinerade ppiller (1–2). Användningen av högeffektiva metoder
såsom spiral och kombinerade p-piller i Sverige har
uppvisat stora variationer över tiden vilka sannolikt
kan förklaras av återkommande negativ publicitet i
media om dessa metoder, speciellt p-piller (2).
Compliance vid användning av kombinerade p-piller
Effektiviteten av kombinerade p-piller är mycket hög
under förutsättning att kvinnan tar tabletterna korrekt
samt att hormonerna i tabletten kan absorberas fullständigt och metaboliseras normalt. Pearl Index (=antalet
graviditeter per 100 kvinnor under ett år) för kombinerade p-piller varierar mellan 0,5–8 enligt en sammanställning från ett stort antal studier. Missade tabletter
och missförstånd avseende tablettintag anses orsaka en
graviditetsfrekvens av ≈ 3 %, men under första årets användning har siffror upp till 6 % noterats (3). Det finns
också data talande för att glömda tabletter är vanligare
hos vissa grupper t.ex. tonåringar (4). Största risken för
en oönskad graviditet är vid missade tabletter i samband
med den tablettfria perioden (5). En omedveten förlängning av den tablettfria perioden, genom missade
tabletter, kan möjliggöra återkomst av endogen ovarialfunktion så att en ovulation inträffar under den kommande cykeln (6).
En annan form av non-compliance (nedsatt följsamhet) är när kvinnan av olika skäl slutar att använda kombinerade p-piller då hon fortfarande är
sexuellt aktiv men inte önskar att bli gravid. Ofarliga,
ofta övergående, biverkningar (t.ex. blödningstrassel, bröstömhet, vadkrampar, viktökning, illamående
och mentala bieffekter) i samband med användning
av p-piller är vanligt och kan förorsaka avbrott med
p-pillermedicinering (1). Östrogen kan t.ex. ge illamående, spända bröst och viss vätskeretention. Ökad
aptit, viktökning, trötthet, nedstämdhet, minskat libido, fett hår och benkramper anses främst bero på
gestagenet. Medan alla i Sverige använda p-piller
innehåller det syntetiska östrogenet etinylöstradiol,
finns ett flertal olika gestagener, som har likartade
men inte identiska effekter och bieffekter. Man talar
ibland om ”andra generationens” och ”tredje generationens” gestagener. Till den förra gruppen hör bl.a.
levonorgestrel, noretisteron och lynestrenol och till
den senare hör bl.a. desogestrel. Gestagener av ”andra generationen” karakteriseras av en starkare affinitet till androgenreceptorn, och är därmed mera uttalat antiöstrogena, medan den ”tredje generationens”
gestagen binds starkare till progesteronreceptorn och
utövar en jämförelsevis mindre stark antiöstrogen effekt. Förenklat uttryckt kan detta tolkas så att ”tredje
generationens” gestagen har en mer selektivt progesteronlik effekt än ”andra generationens” gestagener,
vilka möjligen är mer androgena. Begreppen ”andra”
och ”tredje” generationens gestagener fyller en begränsad funktion eftersom nyare gestagener knappast
kan hänföras till någondera av dessa ”generationer”
t.ex drosperinone. Man bör därför hellre utgå ifrån
det kombinerade p-pillrets samlade östrogena –
eller antiöstrogena – effekt. Man ser ofta beteckningen östrogen- eller gestagendominerade p-piller. Ett
”östrogendominerat” p-piller innehåller således en
låg dos gestagen eller ett gestagen med svag antiöstrogen effekt. Hur stor skillnad det är mellan p-piller
med olika östrogen- eller gestagendominans vad gäller kliniska effekter, blödningsmönster och lindriga
och allvarliga bieffekter är ofullständigt studerat på
ett jämförande sätt. Läkemedelsindustrin har utvecklat ett antal nya gestagener som har använts tillsammans med etinylestradiol i kombinerade p-piller. Ett
av syftena med utvecklingen av dessa nya gestagener
har varit att få en mer gynsam tolerabilitet.
Det är också viktigt att notera att påtagligt många
kvinnor anger att de slutar på grund av rädsla för allvarliga biverkningar (2). Användningen av kombinerade p-piller i Sverige har uppvisat stora variationer
över tiden vilka sannolikt kan förklaras av återkommande negativ publicitet avseende ovanliga allvarliga
komplikationer vid användning av kombinerade ppiller som har fått stort uppmärksamhet i media.
Antikonception
Faktaruta 1. Fördelar med icke-peroral tillförsel
Mot denna bakgrund har nyare administrationssätt
för tillförsel av exogena hormoner utvecklats och nu
introducerats i klinisk praxis, t.ex. p-plåstret och pringen och ett nytt gestagen, drosperinone, framtagits för användning i perorala kombinerade p-piller.
1. Första leverpassagen undviks
2. Absorptionen påverkas ej av gastrointestinala
rubbningar
3. Möjlighet att använda kontrollerad frisättning
av hormoner vilket ger stabilare
serumkoncentrationer
4. Möjligt att reducera doserna
5. Dagligt intag ej nödvändigt
Nya administrationssätt
Nya administrationssätt att tillföra en kombination
av östrogen och gestagen har utvecklats eftersom det
finns ett flertal potentiella fördelar om hormontillförseln kan ske på annat sätt än peroralt (Faktaruta 1).
Under de senaste fem åren har ett p-plåster och en
p-ring introducerats i Sverige. I det ena fallet tillförs
hormonkombinationen genom ett plåster på huden
(transdermalt) och i det andra via en ring av mjuk
plast, som placeras i vagina, där hormonerna tas upp
via slemhinnan. I båda fallen blir tillförseln systemisk
och verkningsmekanismen är densamma som för
kombinerade p-piller. Fördelen är att man kan hålla
dosen låg och få god effektivitet och man har möjligen lättare att komma ihåg en metod som skall bytas
varje vecka eller en gång i månaden. Men även dessa
metoder kommer att ha samma risker och biverkningar och kontraindikationer som vanliga p-piller
och även glesa byten kräver ett gott ”kom-ihåg” för
att fungera.
P-plåstret
P-plåstret bygger på samma princip som kombinerade p-piller. P-plåstret appliceras på huden och avger kontinuerligt 20 µg etinylestradiol och 150 µg
norelgestromin/24 timmar. Hormonkombinationen
tillförs transdermalt och plåstret appliceras lämpligen
på skinkan, höften, buken, ryggen eller överarmen.
En behandlingscykel består av tre plåster, ett plåster
i veckan i tre veckor, den fjärde veckan är plåsterfri.
Fördelen är att man genom den transdermala tillförseln kan undvika första leverpassagen och hålla dosen
låg med bibehållen effektivitet. Metoden har samma risker, biverkningar och kontraindikationer som
kombinerade p-piller. Effektiviteten att skydda mot
graviditet har i kliniska prövningar visat sig vara något
sämre för kraftigt överviktiga kvinnor (7).
P-plåstret har underkastats en noggrann farmakokinetisk utvärdering där även betydelsen av plåstrets placering på kroppen har utväderats (Figur1–3).
Studierna visar stabila serumkoncentrationer av etinylestradiol och norergestromin under de sju dagar
plåstret skall sitter på. Vidare har studier genomförts
som visar att det finns två dagars reservmarginal om
patienten inte skulle byta plåstret på den korrekta tiden (8–9).
Inverkan på miljön
Miljöaspekterna av p-plåstret och p-ringen har uppmärksammats eftersom kvarvarande hormonellt aktiva innehållsämnen i plåstret eller ringen kan förorena vatten. Därför skall det använda plåstret eller
ringen kastas med försiktighet. Det använda plåstret
eller ringen får absolut inte spolas ned i toaletten eller placeras i vattenloppssystemet. Använda ringar eller plåstren skall endast kastas i behållare avsedda för
brännbara sopor eller överlämnas till apoteket.
Figur. 1. Frisättning av etinylestradiol (EE) med p-plåster Evra jämfört med frisättning från ett peroralt tillfört
kombinerat p-piller (9).
55
Antikonception
Figur 2. Upptag av norelgestromin (NGM) vid fyra olika plåsterställen (8).
Figur 3. En viss dosreserv finns i plåstret som sitter längre än sju dagar (9).
Tabell I. P-plåster – effektivitet – jämförande data med två olika sorters p-piller (10–11).
Hedon, et al. 2000 (10)
EVRA n=861
Mercilon n=656
Audet, et al. 2001 (11)
EVRA n=812
Trinordiol n=605
Cykler
(n)
Graviditeter
(n)
Pearl
Index*
Metod
Pearl**
5 921
4 667
4
2
0,88
0,56
0,66
0,28
5 240
4 167
5
7
1,24
2,18
0,99
1,25
* Användarfel + metodfel; ** Metodfel
Antikonception
P-ringen
Effektiviteten av p-plåstret att skydda mot graviditeter har utvärderats i ett flertal studier. Bland annat
har preparatet jämförts i två randomiserade studier
(10–11) med två olika kombinerade p-pillerpreparat
(Trinordiol och Mercilon). Effektiviteten mätt som
Pearl Index redovisas i Tabell I. En viktig observation avseende de graviditeter som inträffade under
p-plåstermedicinering var den relativt stora andelen
överviktiga kvinnor som blev oönskat gravida.
De rapporterade biverkningarna var ungefär detsamma för peroralt tillförda kombinerade p-piller
med undantag för bröstspänningar och besvär vid
fäststället som var vanligare med p-plåstret (10–11).
Fästförmågan av p-plåstret och absorptionen har
också undersökts i en mindre studie där kvinnorna
utsattes för olika påfrestningsmoment (simning, bada
bastu m.m.) som kunde tänkas påverka fästförmågan.
Serumkoncentrationer mättes och det visade sig att
absorptionen fungerade tillfredställande under dessa
olika provokationsmoment (12).
Archer, et al. genomförde en jämförande studie
mellan p-plåster och ett modernt p-piller för att undersöka följsamhet vid medicinering. Studien visade
fullgod compliance på 88–92 % hos kvinnor som använder p-plåster. Motsvarande siffror för kvinnor som
använde p-piller var signifikant lägre. Det var speciellt
sämre bland unga kvinnor (< 20 år) där fullgod följsamhet var 67 % jämfört med 80–85 % hos kvinnor
≥ 25 år (13).
P-ringen är en flexibel plastring som förs in i vagina
och frisätter 15 µg etinylestradiol och 120 µg etonogestrel/24 timmar. Varje ring är avsedd för tre veckors bruk, åtföljd av en ringfri vecka. Ringen skall inte
tas ut vid samlag. Metoden bygger på samma princip
som kombinerade p-piller. Hormonkombinationen
tillförs via upptag från vaginalslemhinnan. Fördelen
är att man genom den vaginala tillförseln kan undvika
första leverpassagen och med en låg dos få god effektivitet och cykelkontroll. Metoden har samma risker, biverkningar och kontraindikationer som kombinerade p-piller.
P-ringen har underkastats en noggrann farmakokinetisk utvärdering där studierna visar stabila serumkoncentrationer av etinylestradiol och etonogestrel
under de 21 dagar ringen används (14–17). Vidare
har studier genomförts som visar att det finns minst
en veckas reservmarginal om patienten inte skulle
byta ringen på den korrekta tiden (14). Det har också genomförts studier för att säkerställa att absorptionen av de exogena hormonerna är opåverkade av
samtidig användning av antimykotika (17) och spermicider (16).
Den preventiva säkerheten av p-ringen har utvärderats i en multicenterstudie omfattande 1182 kvinnor som följdes under ett år (18). Pearl Index låg
i jämförbara nivåer med resultatet av motsvarande
studier på moderna kombinerade p-piller.
Figur 4. Farmakokinetiken vid användning av p-ringen. Studien visar dessutom att ovulationshämmande nivåer
kvarstår ytterligare en vecka efter den föreskrivna användningstiden av 21 dagar (14).
Tabell II. P-ringen (NuvaRing) – kontraceptiv effektivitet (18).
ITT
(metod- och användarfel)
PP
(metodfel)
Graviditeter
6
Cykler
12 109
Pearl Index
0,65
95 % CI
0,24–1,41
3
9 880
0,40
0,08–1,16
57
Antikonception
Figur 5. Jämförande studie avseende blödningskontroll mellan p-ringen och ett kombinerat p-piller (19).
Tabell III. P-ringen (NuvaRing) – Tolerabilitet, förekomsten av biverkningar (18).
Biverkningar
Huvudvärk
Illamående
Bröstömhet
Akne
Flytningar
Vaginit
Ringrelaterade händelser
Obehag i slidan
Behandlingsrelaterad
6,6 %
2,8 %
1,9 %
1,1 %
5,3 %
5,0 %
3,8 %
2,2 %
Blödningskontrollen med p-ringen har studerats i en
jämförande studie med ett kombinerat p-piller och
befunnits vara bättre. Förekomsten av oregelbundna blödningar var lägre med p-ringen (19). Biverkningar var i övrigt som för kombinerade p-piller samt
att 5–15 % av kvinnorna upplevt lokala symtom från
ringens placering i slidan (18).
Nya gestagener
Medan alla i Sverige använda p-piller innehåller det
syntetiska östrogenet etinylestradiol, finns ett flertal
olika gestagener, som har likartade men inte identiska effekter och bieffekter. Det äldsta gestagenet,
noretisteron syntetiserades 1952 och är ett gestrane
och ett 19-nortestosterone derivat. Gonanerna levonorgestrel och det nyare desorgestrel är också
19-nortestosterone derivat. För att minimera risken
för biverkningar och förbättra följsamhet pågår ständigt forskning för att hitta gestagener med så många
”goda” och så få ”dåliga” egenskaper som möjligt.
Drospirenon är ett nytt syntetiskt gestagen deriverat från 17α-spironolactone (Tabell IV) som har
egenskaper som anses likna naturligt förekommande
Total
11,8 %
4,5 %
2,8 %
1,6 %
5,9 %
13,7 %
4,1 %
2,4 %
progesteron eftersom den verkar som en antagonist
till mineralkortikoidreceptorn (20). Inom antikonceptionen förekommer drospirenon (3 mg) i kombination med etinylestradiol (30 µg) i ett kombinerade
p-piller som säljs under namnet Yasmin.
Antikonceptionella effekter samt
blödningskontroll
I likhet med andra kombinerade p-piller utövar Yasmin® sin antikonceptionella effekt huvusakligen
genom ovulationshämning. I en studie har 3 mg
drospirenone enbart visat sig vara ovulationshämmande (komplett ovulationshhämning hos tio av elva
försökspersoner), medan vid lägre doser var follikelutveckling mer vanligt förekommande (21). Kombinationen etinylestradiol 30 µg och drospirenone
3 mg åstadkom komplett ovulationshämning hos
samtliga 23 försökspersoner (21). Drospirenone har
också visat sig hämma utvecklingen av endometriet
och påverkar cervixsekretet (22). Blödningskontrollen vid användning av Yasmin har också studerats i
jämförande studier och befunnits vara god i likhet
med andra kombinerade p-piller (24–25).
Antikonception
Tabell IV. Farmakologisk profil av drospirenone jämfört med andra vanligt förekommande gestagener (25).
Gestagen
Progesteron
Drospirenon
Levonorgestrel
Gestoden
Norgestimata
Desogestrelb
Dienogest
Cyproteronacetat
Progesteron
Östrogen
+
+
+
+
+
+
+
+
-
Farmakologisk aktivitet
Glykokortikoid Androgen
+
(+)
(+)
(+)
(+)
-
Antiandrogen
(+)
+
+
+
Antimineralocorktikoid
+
+
(+)
-
Huvudmetabolit levonorgestrel
Aktiv metabolit 3-ketodesogestrel
+ = aktivitet; (+) = negligerbar aktivitet vid terapeutiska doser; - = ingen aktivitet.
a
b
Drospirenon har dessutom antiandrogena egenskaper vilket kan vara fördelaktigt hos individer med
akne (20). De antiandrogena egenskaper har påvisats
bland annat genom en ökning av serum sex hormonbinding globulin (SHBG) vilket minskar effekten av
fritt testosteron och andra androgener.
multifaktoriell, men det finns belägg för att kombinerade p-piller minskar förekomsten och svårighetsgraden av dessa tillstånd. Spironolakton har använts
i behandlingen av PMS och PMDD och därför fanns
det skäl att undersöka effekten av Yasmin hos kvinnor
med PMS och PMDD. I två non-komparativa studier (26–27) reducerade Yasmin PMS-symtom hos
57 kvinnor som vanligen besvärades av PMS. Inverkan av Yasmin hos kvinnor med PMDD utvärderades
i en dubbel-blind randomiserad placebokontrollerad
studie (28). Kvinnorna skattade sina symtom med
en skattningskala (Beck Depression Inventory and
Profile of Mood states) vid inklusion innan randomisering och under tre menscyklar efter randomisering.
Båda grupperna visade förbättringar men kvinnor
som erhöll Yasmin visade numeriska större förbättringar, dock inte signifikanta.
Inverkan på kroppsvikten
Drospirenon är deriverat från 17α-spironolactone vilket medför antimineralkortikoid egenskaper som finns
kvar när drospirenon kombineras med etinylestradiol.
Preparatet ökar natriumutsöndring och ger en ökning
i aldosteronproduktion (25). Progesteroninsöndring
under den naturligt förekommande menscykel motverkar den mineralkortikoida effekten av estrogen
som en aldosteronreceptorantagonist. Drospirenon
är det första syntestiska gestagen som har liknande
egenskaper som naturligt förekommande progesteron. Drospirenone påverkar renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) som reglerar natrium och vätskebalans. Viktökning under p-pillermedicinering är en
vanlig orsak till avbrott. Ökningen i kroppsvikten kan
delvis förklaras av att RAAS stimuleras av östrogen
vid använding av andra kombinerade p-piller medan
de antimineralkortiokoida egenskaperna av drospirenon motverkar dessa effekter på RAAS. Inverkan av
p-pillret Yasmin på kroppsvikten har utvärderats i två
randomiserade studier dels mot ett piller innehållande
30 µg etinylestradiol och 150 µg levonorgestrel och
dels med ett piller innehållande 30 µg etinylestradiol
och 150 µg desogestrel (24–25). Medelkroppsvikten
för försökspersoner som erhöll Yasmin uppvisade en
liten viktnedgång i båda studierna.
Akne
Studier har visat att Yasmin har en fördelaktig inverkan på mild till moderat akne, vilket avspeglar
de antiandrogena egenskaper av drospirenon (29).
Yasmin har utvärderats i en randomiserad dubbelblind studie där jämförelsepreparat var Diane (35 µg
etinylestradiol och cyproteroacetat 2 mg). Båda preparaten minskade antal aknelesioner och minskade
sebumproduktionen. Totaltestosteron föll med 28 %
med Yasmin och med 15 % med jämförelsepreparat
innehållande 35 µg etinylestradiol och cyproteroacetat 2 mg.
Acceptabilitet och tolerabilitet
Tolerabilitet vid användning av p-pillret Yasmin har
utvärderats i två randomiserade studier dels mot ett
piller innehållande 30 µg etinylestradiol och 150 µg
levonorgestrel och dels med ett piller innehållande
30 µg etinylestradiol och 150 µg desogestrel och i
en non-komparativ studie omfattande tretton cykler
(24–25). Förekomsten av studieavbrott var i nivå
med tidigare liknande p-pillerstudier och det fanns
inga signifikanta skillnader mellan Yasmin och de två
jämförelserpreparaten avseende studieavbrott.
Premenstruellt syndrom
Premenstruellt syndrom (PMS) är vanligt förekommande (30–40 % medan den svårare varianten
Premenstruel Dysphoric Disorder (PMDD) där
livskvalité, arbetsförmåga och relationsstörningar förekommer finns hos 2–9 % av den kvinnliga befolkningen. Etiologin till PMS och PMDD anses vara
59
Antikonception
Preventivmetoder innehållande enbart gestagen.
Innehåll
Admini
stration
Pearl Doserings VerkningsIndex intervall
mekanism
Återkomsten av fertilitet
median 10
månader
Depo-Pro- 150 mg medInjektion im
vera
roxyprogesteronacetat
0–0,25 Var tredje
månad
Ovulationshämning
Cerazette
0,5–1
Dagligen
Ovulationshämning
97–99 %
Snabbt
1–10
Dagligen
Snabbt
1–10
Dagligen
0–0,8
Vart femte
år
cervixsekret endometrieatrofi Ovulationshämning 40–50 %
cervixsekret endometrieatrofi Ovulationshämning 40–50 %
Inverkan på cervixsekret, endometriet och
ovulationshämning,
45–85 %
Inverkan på cervixsekret, endometriet och
ovulationshämning
cervixsekret endometrie-atrofi ovulationshämning
Exlutena
Mini-Pe
Jadelle
Implanon
Levonova
1 tablett innehåller desogestrel
75 µg
1 tablett innehåller lynestrenol
0,5 mg
1 tablett innehåller noretisteron
0,35 mg
1 implantat
75 mg levonorgestrel
Tabletter, kontinuerlig peroral
tillförsel
tillförsel
tillförsel
Två subkutana
implantat
1 implantat
68 mg etonogestrel
intrauterint inlägg innehållande
52 mg levonorgestrel
1 subkutan
implantat
0
Var tredje
år
intrauterint
inlägg
0,1–
0,2
Vart femte
år
Vid behov
av akut
preventivmedel
Vid behov
av akut
preventivmedel
Norlevo
1 tablett innehål- 2 tabletter, för
ler levonorgestrel akutprevention
750 µg
0,5–3
Postinor
1 tablett innehål- 2 tabletter, för
ler levonorgestrel akutprevention
750 µg
0,5–3
Venös tromboembolism (VTE) är en ovanlig komplikation vid användning av kombinerade p-piller.
Studier har nu visat att risken för VTE hos p-pilleranvändare varierar inte enbart med dosen östrogen
utan också med typen av gestagen. Vid studier inför
registrering av nya p-piller är antalet patienter inkluderade i dessa registreringsstudier otillräckliga för att
undersöka preparatets riskprofil avseende VTE. Det
har varit känt sedan länge att dosen östrogen i kombinerade p-piller påverkar risken för VTE. Högre dos
östrogen desto högre är risken för VTE. Den totala
östrogeniciteten av ett kombinerat p-piller kan bland
annat värderas med bestämning av SHBG (30). Den
Snabbt
Snabbt
Snabbt
Snabbt
Varierar beroende på
tidpunkt i menscykel
för tablettintaget
Snabbt
Varierar beroende på
tidpunkt i menscykel
för tablettintaget
Snabbt
totala östrogeniciteten av olika kombinerade p-piller
varierar beroende på gestageninnehållet. Drospirenon
har antiandrogena egenskaper och preparatet Yasmin
har därför ett östrogenprofil vilket medför bland annat vissa fördelar vid t.ex. akne. Samtidigt kan den
högre östrogenicitet medföra en trombosrisk i paritet
med de s.k. tredje generationens kombinerade piller.
För närvarande finns inga populationsstudier som har
kunnat utvärdera förekomsten av VTE vid användning av Yasmin jämfört med andra och tredje generationens kombinerade p-piller.
Antikonception
Referenser
18. Roumen FJ, Apter D, Mulders TM, et al. Efficacy, tolerability and acceptability of a novel contraceptive vaginal ring
releasing etonogestrel and ethinyl oestradiol. Hum Reprod
2001;16:469–75.
19. Oddsson K, Leifels-Fischer B, Wiel-Masson D, et al. Superior cycle control with a contraceptive vaginal ring compared
with an oral contraceptive containing 30 microg ethinylestradiol and 150 microg levonorgestrel: a randomized trial. Epub
2004 Nov 11. Hum Reprod 2005;20:557–62.
20. Fuhrmann U, Krattenmacher R, Slater EP, et al. The novel
progestin drospirenone and its natural counterpart progesterone: biochemical profile and antiandrogenic potential. Contraception. 1996;54:243–51.
21. Rosenbaum P, Schmidt W, Helmerhorst FM, et al. Inhibition
of ovulation by a novel progestogen (drospirenone) alone or
in combination with ethinylestradiol. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:16–24.
22. Ludicke F, Johannisson E, Helmerhorst FM, et al. Effect of a
combined oral contraceptive containing 3 mg of drospirenone
and 30 microg of ethinyl estradiol on the human endometrium.Fertil Steril 2001;76:102–7.
23. Foidart JM, Wuttke W, Bouw GM, et al. A comparative investigation of contraceptive reliability, cycle control and tolerance of two monophasic oral contraceptives containing either
drospirenone or desogestrel. Eur J Contracept Reprod Health
Care 2000;5:124–34.
24. Huber J, Foidart JM, Wuttke W, et al. Efficacy and tolerability
of a monophasic oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone. Eur J Contracept Reprod Health Care
2000;5:25–34.
25. Oelkers W, Foidart JM, Dombrovicz N, et al. Effects of a
new oral contraceptive containing an antimineralocorticoid
progestogen, drospirenone, on the renin-aldosterone system,
body weight, blood pressure, glucose tolerance, and lipid metabolism. J Clin Endocrinol Metab 1995;80:1816–21.
26. Boschitsch E, Skarabis H, Wuttke W, et al. The acceptability
of a novel oral contraceptive containing drospirenone and its
effect on well-being. Eur J Contracept Reprod Health Care
2000;5(Suppl 3):34–40.
27. Brown C, Ling F, Wan J. A new monophasic oral contraceptive in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. J
Reprod Med 2003;48:79–85.
28. Freeman EW, Kroll R, Rapkin A, et al. PMS/PMDD Research
Group.Evaluation of a unique oral contraceptive in the treatment of premenstrual dysphoric disorder. J Womens Health
Gend Based Med 2001;10:561–9.
29. Van Vloten WA, Van Haselen CW, Van Zuuren EJ, et al. The
effect of 2 combined oral contraceptives containing either
drospirenone or cyproterone acetate on aacne and seborrhea.
Cutis 2002;69:2–15.
30. Odlind V, Milsom, Persson I, et al. Can changes in Sex Hormone Binding Globulin predict the risk of venous thromboembolism with combined oral contraceptive pills? Acta Obstet
Gynecol Scand 2002;81:482–90.
1. Oddens B, Milsom I. Contraceptive practice and attitudes in
Sweden 1994. Acta Obstet Gynecol Scand 1996;75:932–40.
2. Larsson G, Milsom I, Sundell G, et al. A longitudinal study
of birth control and pregnancy outcome in a Swedish population. Contraception 1997;56:9–16.
3. Potter L. ”Pill” failure and the importance of correct use. Fert
Contr Rev 1992;1:3–10.
4. Adams Hillard P. Oral contraceptive non-compliance The extent of the problem. Adv Contra 1992;(Suppl 1):13–20.
5. Guillebaud J. The forgotten pill and the paramount importance of the pill-free week. Br J Fam plann 1987;12:35-43.
6. Landgren BM, Diczfalusy E. Hormonal consequences of
missing the pill during the first two days of three consecutive
artificial cycles. Contraception 1984;5:437–46.
7. Zieman M, Guillebaud J, Weisberg E, et al. Contraceptive efficacy and cycle control with the Ortho Evra/Evra transdermal
system: the analysis of pooled data. Fertil Steril 2002;77(Suppl
2):13–8.
8. Abrams LS, Skee DM, Natarajan J, et al. Pharmacokinetics of
a contraceptive patch (Evra/Ortho Evra) containing norelgestromin and ethinyloestradiol at four application sites. Br J
Clin Pharmacol 2002;53:141–6.
9. Abrams LS, Skee D, Natarajan J, et al. Pharmacokinetic overview
of Ortho Evra/Evra. Fertil Steril 2002;77(Suppl 2):3–12.
10. Hedon, et al. For ORTHO EVRA/EVRA 003 Study Group
Evaluation of contraceptive efficacy and cycle control of a
transdermal contraceptive patch vs Mercilon: a randomized
controlled trial. Int J Obstet Gynecol 2000;(Suppl):234.
11. Audet MC, Moreau M, Koltun WD, et al. ORTHO EVRA/
EVRA 004 Study Group.Evaluation of contraceptive efficacy and cycle control of a transdermal contraceptive patch vs
an oral contraceptive: a randomized controlled trial. JAMA
2001;285(9):2347–54.
12. Abrams LS, Skee DM, Natarajan J, et al. Pharmacokinetics
of norelgestromin and ethinyl estradiol delivered by a contraceptive patch (Ortho Evra/Evra) under conditions of heat,
humidity, and exercise. J Clin Pharmacol 2001;41:1301–9.
13. Archer DF, Bigrigg A, Smallwood GH, et al. Assessment
of compliance with a weekly contraceptive patch (Ortho
Evra/Evra) among North American women. Fertil Steril
2002;77(Suppl 2):27–31.
14. Timmer CJ, Mulders TM. Pharmacokinetics of etonogestrel
and ethinylestradiol released from a combined contraceptive
vaginal ring. Clin Pharmacokinet 2000;39:233–42.
15. Mulders TM, Dieben TO. Use of the novel combined contraceptive vaginal ring NuvaRing for ovulation inhibition. Fertil
Steril 2001;7:865–70.
16. Haring T, Mulders TM. The combined contraceptive ring
NuvaRing and spermicide co-medication. Contraception.
2003;67:271–2.
17. Verhoeven CH, van den Heuvel MW, Mulders TM, et al.The
contraceptive vaginal ring, NuvaRing, and antimycotic comedication. Contraception 2004;69:129–32.
61
Antikonception
Gestagenpreparat – vad är nytt?
Britt-Marie Landgren
Gestagener har använts som preventivmedel i mer
än 30 år. Då de först introducerades 1973 i form av
minipiller var det som ett risk- och förhoppningsvis
även biverkningsfritt alternativ till de då högdoserade
kombinerade p-pillren.
Det äldsta gestagenet, noretisteron, syntetiserades 1952 och är ett gestrane och ett 19-nortestosteronderivat. Gonanerna levonorgestrel och det nyare
desorgestrel är också 19-nortestosteronderivat. 17hydroxyprogesteronderivat har kommit till stor användning som enbart gestagenpreparat för antikonception.
Gestagenmetoder har generellt små effekter på
lipider, hemostas, blodtryck och på risken för djup
ventrombos och kan därför användas av de flesta
kvinnor. De kan även användas av ammande kvinnor,
men WHO:s expertgrupp rekommenderar att gestagenanvändning påbörjas tidigast sex veckor postpartum, eftersom gestagenet passerar ut i bröstmjölken
och det nyfödda barnets omogna lever förmår inte
metabolisera steroider.
Verkningsmekanism
De gestagena metodernas verkningsmekanismer, effektivitet samt risk- och biverkningsmönster är beroende av typ av gestagen, dos och administrationssätt.
Eftersom gestagener förekommer såsom antikonceptionsmetoder i mycket olika doseringar och därmed
har olika verkningsmekanism, kan preparaten indelas
i hög-, mellan- och lågdoserade.
Gemensamt för alla gestagener är att de påverkar
hypotalamus/hypofysaxeln och följaktligen GnRh-,
LH- och FSH-utsöndringen. Det sker även en direkt hämning på ovarienivå. Graden av påverkan är
dosberoende. Endometriets sekretion hämmas så att
det blir ogästvänligt för implantationen, stromat ökar
och körtelvävnaden minskar. Detta sker genom nedreglering av progesteron- och östrogenreceptorer i
endometriet. Cervixsekretet blir tjockt och ogenomträngligt för spermier. Gestagener anses även påverka
tubarmotiliteten.
Högdoserade gestagenpreparat
DMPA
Det mest använda högdoserade gestagenpreparatet är
medroxyprogesteron acetat (Depo-Provera; DMPA)
som har använts globalt sedan 1964, men inte registrerades för användning som preventivmedel i ursprungslandet USA förrän 1992. Orsaken till detta
var oro för att DMPA skulle öka risken för bröstcancer. DMPA har sedan registreringen kommit till stor
användning i USA och är mycket populärt som antikonception för tonåringar.
DMPA är kristalliniskt medroxyprogesteron acetat,
150 mg löst i vatten, det skall ges var tredje månad
djupt intramuskulärt. DMPA binds nästan inte alls
till albumin och än mindre till sex hormon binding
globulin (SHBG) och cirkulerar således i stort sett
fritt i blodet. MPA kan mätas i serum efter 24 timmar (>5 ng/mL), serumkoncentrationer på 1,0 ng/
mL kan mätas under tre månader efter en injektion,
efter fem och sex månader sjunker koncentrationen
till 0,2 ng/mL. Ovulation inträffar vid nivåer på
0,1 ng/mL (1).
DMPA hämmar effektivt ovulationen både på hypotalamus/hypofys- och ovarienivå. FSH-, LH- och
östrogennivåerna är låga hos användarna och jämförbara med de som uppmätts hos postmenopausala kvinnor (2,3). Sekretionen i endometriet hämmas effektivt
och ger upphov till en total atrofi (4). Cervixsekretet
blir ogenomträngligt för spermier. Detta gör DMPA
till en mycket säker preventivmetod. I en studie omfattande 7 849 kvinnor, som använde DMPA i 122 496
kvinnomånader, inträffade 24 graviditeter (5).
Den långa verkningstiden utgör en nackdel för
dem som vill avbryta och önskar bli gravida då det
dröjer i medeltal fem till sju månader efter den sista
injektionen innan konception inträffar (6).
Studier har utvärderat effekten av DMPA i lägre
doser, 100 mg var tredje månad, sådana beredningar
kommer med största sannolikhet att finnas på marknaden i framtiden (23).
Risker vid behandling med DMPA
Förlust av benmassa
Då Depo-Provera effektivt sänker östrogen i blodet
till postmenopausala nivåer, har man haft en oro
rörande risken för urkalkning av skelettet hos långtidsanvändare. Man har hittills inte kunnat påvisa
någon högre frakturfrekvens hos långtidsanvändare
av DMPA (7). Oron är störst för de unga tonårsanvändarna som kanske inte uppnår en tillräckligt hög
”peak bone mass” och kvinnor som är över 45 år.
Under senare år har undersökningar av bentätheten (BMD) hos tonåringar som använder DMPA publicerats (8). I en studie jämfördes (BMD) hos tonårsflickor 12–18 år gamla, som stod på DMPA, med
flickor som stod på ett kombinerat p-piller och en
obehandlad kontrollgrupp. BMD mättes i ländrygg
och höft före och efter tolv månaders behandling.
BMD i ländryggen sjönk hos DMPA-användarna
med 1,4 % och ökade med 3,8 % i kontrollgruppen
(p<0,001). P-pilleranvändarna hade en ökning som
var lägre än kontrollgruppen. I höften sjönk BMD
hos DMPA-användarna med 2,2 % och ökade med
2,3 % i kontrollgruppen (p<0,01). Ökningen i ppillergruppen var lägre än för kontrollerna (1). I en
annan studie (9) mättes förändringar i BMD under
två år hos förstagångsanvändare av DMPA, dessa
Antikonception
Mellandoserade gestagena metoder
jämfördes med en obehandlad kontrollgrupp. Man
iakttog en signifikant minskning av BMD i ländrygg
och höft efter en injektion och denna sänkning ökade
med varje ny injektion. I en tredje studie (10) har
man under två år följt 170 tonåringar 14–18 år gamla, 80 fick DMPA, av dessa avbröt 61 behandlingen
under de två observationsåren. DMPA-användarna
jämfördes med en obehandlad kontrollgrupp på 90
kvinnor, BMD mättes i höft och ländrygg var sjätte
månad. Man fann en signifikant förlust av benmassa
hos DMPA-användarna, de som slutade med DMPA
fick dock snabbt en signifikant ökning av BMD. Hos
äldre kvinnor som använder DMPA under en längre
tid har man kunnat se en förlust av BMD jämfört
med icke-användare. Man har också sett en ökning av
benmassan efter avslutad DMPA-användning (11).
Detta föranledde WHO:s expertgrupp (12) att rekommendera att man vid förskrivning av DMPA skall
väga fördelarna mot risken för förlust av BMD hos
tonåringar och kvinnor över 45 års ålder.
Cancerrisk
Eftersom gynekologiska cancrar kan vara hormonberoende har man studerat effekten av DMPA och risken för att få endometrie-, ovarie-, bröst- och cervixcancer. Data från stora fall-kontrollstudier (13–16)
visade att DMPA-användning inte innebär någon
ökad risk för bröst-, ovarie- eller cervixcancer och ger
en skyddseffekt mot endometriecancer.
Hjärt-kärlsjukdom
En multinationell fall-kontrollstudie publicerad av
WHO visade att risken för kardiovaskulär sjukdom
inte är ökad hos DMPA-användare. De kvinnor som
har flera riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom såsom rökning, diabetes och högt blodtryck bör dock avrådas
från att använda DMPA (17). Man har visat på en
liten ökad risk för hjärt-kärlsjukdom hos kvinnor med
hypertoni och därför rekommenderas återhållsamhet
vid förskrivning. Enligt WHOs bedömning bör de
kvinnor som har en djup ventrombos avrådas från att
använda Depo-Provera och hos kvinnor med hyperlipidemi bör fördelar vägas mot nackdelar (12).
Biverkningar
Blödningsproblem
Den vanligaste biverkningen vid DMPA-användning
är oregelbundna blödningar. De flesta kvinnor utvecklar amenorre med tiden (18). Efter ett års användning är 50 % amenorroiska.
Viktökning
Många kvinnor är oroade för risken att öka i vikt men
det finns få data som talar för att DMPA-användare
riskerar att öka avsevärt i vikt jämfört med icke-användare (19, 20).
Studier med varierande resultat har publicerats när
det gäller risken för kvinnor med obesitas (BMI > 30)
att öka ytterligare i vikt och få blödningsproblem
vid DMPA-använding (21–22). En studie visade att
överviktiga unga användare av DMPA löper större
risk att öka ytterligare i vikt (22).
Implantat
På den svenska marknaden finns två typer av långverkande implantat, ett system med kapslar som utsöndrar levonorgestrel (LNG) och ett som utsöndrar
etonogestrel (ENG), som är en metabolit av desogestrel.
Norplant
Det äldsta implantatet är Norplant, baserat på LNG.
Användningen av detta preparat har varit låg på senare år i Sverige och preparatet avregistreras 2005.
En orsak till den låga användningen är att Norplant
består av sex kapslar.
Jadelle
Jadelle består av två kapslar, som innehåller 75 mg
LNG vardera, och kan användas under fem år. Utsöndringen är 100 µg/dag i början som sedan stabiliseras till 30 µg/dag. Plasmakoncentrationerna av
LNG är under den första månaden 400 pg/mL och
sjunker sedan till 280 pg/mL mot slutet av det femte
användningsåret. För ovulationshämning krävs nivåer
på 175–250 pg/mL (25). Pearl index för Jadelle är
0–0,3 under första året. Den kumulativa graviditetsfrekvensen under fem år är omkring ett (36).
Implanon
Implanon består av ett implantat som innehåller
68 mg ENG. De initiala serumkoncentrationerna av
ENG är 800 pg/mL, de sjunker till 150 pg/mL vid
slutet av det tredje året. För att hämma ovulationen
krävs nivåer på omkring 90 pg/mL. Kapseln kan användas under tre år. I en jämförande studie mellan
Norplant och Implanon inträffade den första ovulationen med Norplant efter 18 månader och med Implanon efter 30 månader (31).
En studie av Implanon rapporterade 0 graviditeter
under 5 629 kvinnoår, detta bekräftades i andra studier (32–34). I klinisk användning har dock enstaka
graviditeter rapporterats och effektiviteten bedöms
jämförbar med Jadelle.
Verkningsmekanism
Implanon och Jadelle hämmar inte follikelaktiviteten
helt, men normal ovulation är sannolikt ovanligt. Effekter på endometriet och cervixsekretet bidrar till
den kontraceptiva effekten.
Risker och biverkningar
Eftersom viss follikelaktivitet kvarstår med Jadelle
och Implanon har användarna av dessa metoder relativt hög endogen östrogenproduktion, och därför är
risken för benförlust så gott som obefintlig. Lipoproteinnivåerna ligger inom normala gränser. Å andra
sidan gör avsaknaden av follikeltillväxthämning att
ovarialcystor kan bildas, som ibland kan bli så stora
att de medför obehag för patienten (26), de tillbakabildas alltid.
Kroppsvikten tycks spela roll för serumkoncentrationerna av gestagen, där kvinnor med hög kroppsvikt har lägre koncentrationer än normalviktiga, men
63
Antikonception
flera studier visar dock att överviktiga kvinnor inte
har en påtagligt högre risk att bli gravida (27–29).
Effekten av gestagenimplantat på lipidmönster,
hemostas, leverfunktion tyreoideafunktion och blodtryck anses inte ha någon klinisk betydelse (26, 37).
De flesta studier som gjorts omfattar dock ett litet
antal kvinnor. WHO rekommenderar att hos kvinnor med flera riskfaktorer för arteriell kardiovaskulär
sjukdom, hypertoni och hos kvinnor med tidigare
djup ventrombos bör riskerna vägas mot fördelarna
med metoden. Likaså anser WHO att kvinnor med
pågående djup ventrombos bör rekommenderas annan metod (12).
Liksom för de andra gestagena metoderna är oregelbundna blödningar det största problemet. Blödningsmönstret är mest oregelbundet under det första
behandlingsåret (30). De viktigaste orsakerna till att
kvinnor tar ut kapslarna är blödningsoregelbundenheter och viktökning.
Andra implantat under utveckling
Det finns dessutom flera andra typer av implantat under utveckling, t.ex. Nestorone, som utgöres av en
kapsel som utsöndrar 19-norprogesteron och kan användas i två år. En annan kapsel innehåller nomegestrol och kan användas i ett år. Det pågår också arbete
med att utveckla biologiskt nedbrytbara kapslar, t.ex.
Capronor, som utsöndrar LNG och är avsedd för
ett års användning. Anuelle består av fyra eller fem
risgrynsstora pellets som utsöndrar noretisteron och
kan användas i två år (38,39).
Cerazette
Cerazette är ett mellandoserat gestagenpreparat för
oral antikonception. Det innehåller 75 µg desogestrel. Cerazette hämmar ovulationen helt till 97 %. Pearl
index för Cerazette är 0,14 (40). En studie har visat
att även om tablettintaget försenas med tolv timmar
(dvs. om mer än 36 timmar förflutit sedan föregående tablett) är metoden fortfarande är säker (41).
I detta avseende skiljer sig Cerazette från minipiller,
där det är ytterst viktigt med regelbundet tablettintag
för metodens effektivitet. Liksom andra gestagenmetoder ger Cerazette blödningsproblem, speciellt i
början (42). Cerazettes påverkan på hemostas, lipidmönster, glukosmetabolism och tyreoideafunktion är
obetydliga och inom normala gränser (43,45).
Lågdoserade gestagena preparat
Minipiller
De minipiller som finns på marknaden innehåller
noretisteron (NET) 350 µg eller lynestrenol (LYN)
0,5 mg. Ett minipiller med levonorgestrel finns men
kommer att avregistreras 2005. Även om avsikten
med minipiller inte varit att åstadkomma påverkan på
ovulationen kan hos minipilleranvändare varierande
grader av ovulationshämning ses (44,45). Man kan
identifiera fyra olika typer av ovariereaktioner (46):
1. Normal ovulation (förekommer hos cirka 40 %)
2. Follikeltillväxt följt av luteal insufficiens (förekommer hos cirka 20 %)
3. Enbart follikeltillväxt (förekommer hos cirka 20 %)
4. Komplett hämning av ovariefunktionen (förekommer hos cirka 20 %)
Hos kvinnor med normal ovulation antas verkningsmekanismen vara påverkan på cervixsekretet och endometriet. Denna effekt är kortvarig och av detta skäl
är det ytterst viktigt med regelbundet tablettintag för
metodens effektivitet och en ”glömska” på mer än tre
timmar (dvs. mer än 27 timmar efter förra tabletten)
anses kunna innebära risk för graviditet. Det finns en
risk för ektopiska graviditeter (47) hos minipilleranvändare. Eftersom minipiller är lågdoserade är deras
påverkan på hemostas, lipidmönster, tyreoideafunktion och glukosmetabolism negligerbara (48,49).
Därför finns det inga kontraindikationer för användning av minipiller. Vid flera riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom (ålder, rökning, diabetes och hypertension)
bör fördelar med användningen vägas mot riskerna.
Detsamma gäller vid hypertoni och för kvinnor som
tidigare haft extrauterina graviditeter (12).
Det vanligaste problemet vid användning av minipiller är oregelbundna blödningar. De kan vara av
alla slag från amenorré till ständiga blödningar. Blödningsproblem utgör även den vanligaste orsaken till
att kvinnor slutar med metoden (43,50).
Vaginala gestagenringar
Vaginala ringar med utsöndring av låga doser av gestagener har utvecklats, men hittills inte kommit på
marknaden i något land. Ringar för tre månaders
användning testas f.n. i fas III-studier. Systemen erbjuder en utmärkt låg jämn utsöndring av hormon
under 24 timmar. De steroider som använts är MPA,
NET, LNG, ENG och norgestrione. Graden av ovulationshämning varierar med steroid- och utsöndringsmängd. Även ringar som utsöndrar rent progesteron för användning främst av ammande kvinnor har
prövats i kliniska studier (51–53).
Referenser
1. Mishell DR Jr. Pharmacokinetics of depot medoxyprogesterone acetate contraception J Reprod Med 1996;41:381–90.
2. Mishell DR Jr, Kletzky OA, Brenner PF, et al. The effect of
contraceptive steroids on hypothalamic-pituitary function.
Am J Obstet Gynecol 1977;128:60.
3. Jeppson S, Gershagen S , Johansson EDB, et al. Plasma levels
of medroxyprogesterone acetate ( MPA), sex hormone binding globulin, gonadal steroids, gonadotrophins and prolactin
in women during long-term use of depo-MPA (Depo Provera)
as a contraceptive agent, Acta Endocrinol 1982;99:339.
4. Moyer DL, Felix JC. The effects of progesterone and
progestins on endometrial proliferation. Contraception
1998;57:399–403.
5. Kaunitz AM. Clinical use of Depo-Provera for contraception
In: Zambrano D(ed): Depo-Provera for contraception, Oxford,
UK. Oxford Clinical Communications 2nd ed 1993; 39–50.
6. US Approved Prescribing Information for DMPA Contraceptive Injection. Pharmacia & Upjohn Co.http://www. Pharmacia.com 1999:10–7.2002.
7. Banks E, Barrington A, Casabonne D. Overview of the relationship between use of progestogen-only contraceptives and
bone mineral density. BJOG 2001;108:1214–21.
8. Cromer BA, Stager M, Bonny A, et al. Debanne SM: Depo
medroxyprogesterone acetate, oral contraceptives and bone
mineral density in a cohort of adolescent girls.; Journal of
Adolescent Health 2004;6:434–41.
Antikonception
9. Clark K, Sowers MFR, Nichols S, et al. Bone mineral density
changes over two years in first-time users of depot medroxyprogesterone acetate; Fertil Steril 2004;6;1580–6.
10. Scholes D, LaCroix AZ, Ichikawa LE, et al. Changes in
Bone Mineral Density Among Adolescent Women using and
Discontinuing Depot Medroxyprogesterone Acetate Contraception; Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine
2005;159(2):1–8.
11. Orr-Walker BJ, Evans MC, Ames RW, et al. The effect of past
use of injectable contraceptive depot medroxyprogesterone
acetate on bone mineral density in normal post-menopausal
women. Clin Endocrinol 1998;49:615–8.
12. Medical eligibility criteria for contraceptive use Third edition.
Reproductive Health and Research, World Health Organization, Geneva 2004.
13. WHO collaborative Study of Neoplasia and Steroid Contraceptives. Breast cancer and depot medroxyprogesterone acetate: a multinational study. Lancet 1991;338:833–8.
14. Thomas DB, Ray RM. Depot medroxyprogesterone acetate
(DMPA) and risk of endometrial cancer. The WHO Collaborative study of neoplasia and steroid contraceptives. Int. J
Cancer 1991; 49:186–90.
15. Stanford JL, Thomas DB. Depot-medroxyprogesterone
acetate (DMPA) and risk of ovarial cancer. The WHO Collaborative Study of neoplasia and steroid contraceptives. Int J
Cancer 1991;49:191–5.
16. Skegg DC, Noonan EA, Paul C, et al. Depot medroxyprogesterone acetate and breast cancer. A pooled analysis of the
World Health Organisation and New Zealand studies JAMA
1995;273:799–804.
17. World Health Organization Collaborative Study of cardiovascular disease and steroid hormone contraception, cardiovascular disease and use of oral and injectable progestogenonly contraceptives and combined injectable contraceptives.
Results of an international, multicenter, case-control study.
Contraception 1998;57:315–24.
18. Nainwaring R, Hales HA, Stevenson K, et al. Metabolic parameters, bleeding and weight changes in US women using
progestin only Contraception 1995;51:149–53.
19. Bahamondes L, Del Castillo S, Tabares G, et al. Comparison of
weight increase in users of depot medroxyprogesterone acetate
and Copper IUD up to 5 years. Contraception 2001;64:223–5.
20. Connor PD, et al. Determining risk between Depot-Provera use
and increased uterine bleeding in obese and overweight women.
Journal of the American Board of Family Practice 2002;15:7–10.
21. Leiman G. Depot medroxyprogesterone acetate as a contraceptive agent: its effect on weight and blood pressure. Am J
Obstet Gynecol. 1972; 114:97–102.
22. Mangan SA, Larsen PG, Hudson S. Overweight teens at increased
risk for weight gain while using depot medroxyprogesterone acetate. Journal of Pediatric & Adolescent Gynecol 2002;15:79–82.
23. Said S, Omar K, Koetsawang S, et al. World Health Organisation Task Force for Long-acting Systemic Agents for Fertility Regulation. Special Programme of Research Development
and Research Training. A multicentred phase III comparative clinical trial of depot medroxyprogesterone acetate given
three-monthly at doses of 100 mg and 150 mg:1. Contraceptive efficacy and side effects. Contraception 1986;34:223–8.
24. Coukell AJ, Balfour JA. Levonorgestrel subdermal implants.
A review of contraceptive efficacy and acceptability. Drugs
1988;55:861–87.
25. Sivin I, Nash H, Waldman S. Jadelle levonorgestrel rod implants: a
summary of scientific data and lessons learned from programmatic
experience. New York, NY: Population Council 2002:1–48.
26. Dorflinger LJ. Metabolic effects of implantable steroid contraceptives for women. Contraception 2002;65:47–62.
27. Sivin S, et al. Contraception with two levonorgestrel rod implants. A 5-year study in the United States and Dominican
Republic. Contraception 1998;58:275–82.
28. Sivin I, et al. Prolonged effectiveness of Norplant ® capsule
implants: a 7 year study Contraception 2000; 61:187–94.
29. Sivin I, et al. Levonorgestrel concentrations during 7 years of
continuous use of Jadelle contraceptive implants. Contraception 2001;64:43–9.
30. Diaz S, Pavez M, Miranda P, et al. Long-term follow- up
of women treated with Norplant implants. Contraception
1987;35:551–67.
31. Meirik O, Fraser IS, d´Arcangues C. Implantable contraceptives for women. Human Reproduction Update 2003;9:49–
59.
32. Mäkärainen L, van Beek A, Tuomivaaa L, et al. Ovarian function during the use of a single contraceptive implant: Implanon
compared with Norplant. Fertil Steril 1998; 69:714–21.
33. Coelingh-Bennink HJ. The pharmacokinetic and pharmacodynamics of Implanon , a single –rod etonorgestrel contraceptive implant. Eur J Contraceptive Reprod Health Care 5
2000; Suppl 2:12–20.
34. Croxatto HB, Mäkärainen L. The pharmacodynamics and efficacy of Implanon: an overview of the data. Contraception
1998; 58:91-8.
35. Croxatto HB. Clinical profile of Implanon: a single-rod
etonorgestrel contraceptive implant. Eur J Contraceptive Reprod Health Care 5 2000; Suppl 2:21–8.
36. Gu S, Sivin I, Du M, et al. Effectiveness of Norplant Implants
through seven years: a large scale study in China. Contraception 1995;52:99–103.
37. Croxatto HB, Urbancsek J, Massai R, et al. A multicenter efficacy and safety study of a single contraceptive implant: Implanon Human Reproduction 1999;14:976–81.
38. Schulman LP, Nelson AL, Darney PD. Recent developments in hormone delivery systems Am J Obstet Gynecol
2004;90:39–48.
39. Meckstroth KR, Darney PD. Implantable contraception. Obstet Gynecol Clin North Am 2000;27:781–815.
40. Benagiano G, Primiero PM. Seventy –five microgram desorgestrel minipill, a new perspective in estrogen free contraception. Ann NY Acad Sci 2003;997:163–73.
41. Korver T, Klipping C, Heger-Mahn D, et al. Maintenance of
ovulation inhibition with the 75ug desorgestrel-only contraceptive pill (Cerazette) after scheduled 12-h delays in tablet
intake. Contraception 2005;71:8–13.
42. Schindler AE. Differential effects of progestins on hemostasis.
Maturitas 2003;46:31–7.
43. Guillebaud J. CEU New Product Review of the desorgestrel
–only pill J Fam Plann Reprod Health Care 2004;64:64–5.
44. McCann MF, Potter LS. Progestin-only oral contraceptives; a
comprehensive review. Contraception 1994; 50:1–195.
45. Graham S, Fraser IS. The progestogen-only minipill. Contraception 1982;26:373–8.
46. Landgren BM, Diczfalusy E. Hormonal effects of the 300 ug
norethisterone minipill.1. Daily steroid levels in 43 subjects
during a pre-treatment cycle and during the second month of
NET administration. Contraception 1980;23:585–605.
47. Liukko P, Erkkola R, Laakso L. Ectopic pregnancies during
use of low-dose progestogens for oral contraception. Contraception 1977;16:575–80.
48. Heinemann LAJ, Assmann A, DoMinh T, et al. Oral progestogen-only contraceptive and cardiovascular risk: Results
from the Transnational Study on oral contraceptives and the
health of young women. Eur J Contracept Reprod Health
Care 1999;4:67–73.
49. Vasilakis C, Jick H, del Mar Melero-Montes M. Risk of idiopathic venous thromboembolism in users of progestogens
alone. Lancet 1999;354:1610–1.
50. Kovacs G. Progestogen-only pills and bleeding disturbances.
Human Reprod 1996;11:20–3.
51. Ballagh SA. Vaginal ring hormone delivery systems in contraception and menopause. Clin Obstet Gynecol 2001;44:106–
13.
52. Koetsawang S, Ji G, Krishna U, et al. World Health
Organization´s Task Force on long-acting systemic agents
for fertility regulation: microdose intravaginal levonorgestrel
contraception. A multicenter clinical trial I: Contraceptive efficacy and side effects. II. Expulsions and removals. III. The
relation between pregnancy rate and body weight. IV. Bleeding patterns Contraception 1990;41:105–67.
53. Johansson EDB, Sitruk-Ware R. New delivery systems in contraception: vaginal rings. Am J Obstet Gynecol 2004;1:54–9.
65
Antikonception
Akutpreventivmedel – användning och erfarenheter av
OTC, verkningsmekanismer och effektivitet
Lena Marions, Kristina Gemzell Danielsson
Bakgrund
Med akutpreventivmedel eller postkoital antikonception menas en metod som används efter ett oskyddat
samlag för att förhindra uppkomsten av en oönskad
graviditet.
Bland de metoder som används i praktiskt bruk i
dag finns kombinerade p-piller (östrogen och gestagen), gestagen enbart (levonorgestrel), antiprogesteronet mifepriston (endast i Kina) samt kopparspiral. I
Sverige, liksom i de flesta länder som har tillgång till
akutpreventivmedel, är levonorgestrel (LNG) förstahandsrekommendation.
I de först publicerade studierna om postkoital
antikonception användes höga doser av stilbestrol.
Därefter beskrevs under sjuttiotalet den metod som
använts mest fram till idag, den s.k. Yuzpemetoden.
Behandlingen påbörjas inom 72 timmar efter det
oskyddade samlaget och består av 0,2 mg etinylestradiol och 1 mg levonorgestrel uppdelat på två doseringstillfällen med tolv timmars intervall (1). Under
åttiotalet användes Yuzpemetoden främst i Kanada,
Storbritanien och Finland.
Nackdelen med Yuzpemetoden är att många upplever kraftigt illamående och kräkningar vilket inneburit att behandlingen ibland inte har fullföljts. Nyligen har studier publicerats där man i syfte att minska
dessa biverkningar antingen bytt ut det ingående gestagenet till ett annat med kortare halveringstid, eller
också har man helt enkelt uteslutit den andra dosen.
Att byta ut gestagenet påverkade varken effektivitet
eller biverkningar. När dos nummer två togs bort
minskade frekvensen biverkningar signifikant men
man noterade också en tendens till minskad effektivitet (2).
Levonorgestrel enbart har visat sig vara mer effektivt än Yuzpemetoden och medför signifikant färre
biverkningar (3,4). Resultaten från en stor WHOmulticenterstudie som jämförde Yuzpemetoden med
levonorgestrel ledde till att levonorgestrel blev den
rekommenderade hormonella metoden (4). Den rekommenderade dosen var initialt 1,5 mg uppdelat på
två doser med tolv timmars mellanrum. Senare har
ytterligare en stor multicenterstudie i WHO:s regi visat att båda tabletterna med fördel kan tas vid samma
tillfälle (5), något som förenklar användandet och
ökar compliance. Dessutom visar studien att behandlingen kan ges upp till 120 timmar efter samlaget även
om effektiviteten är störst när tabletterna tas inom de
första 24 timmarna. Behandling med levonorgestrel
postkoitalt har inga kontraindikationer.
Antiprogesteronet mifepriston, som ingår i sekventiell behandling tillsammans med en prostaglan66 Information från Läkemedelsverket 7:2005
din vid medicinsk abort, har också visats vara effektivt
som akut preventivmetod. En engångsdos på 10 mg
givet inom 120 timmar efter ett oskyddat samlag
har visats vara mer effektivt än Yuzpebehandling och
minst lika effektivt som levonorgestrel (5–7). Dock är
mifepriston så starkt förknippat med abort att det är
nästan omöjligt att få acceptans för mifepriston som
akutpreventivmedel. Detta trots att det vid medicinsk
abort krävs en dos som är 20 till 60 gånger så hög
som den som används för akut-p-piller. Mifepriston i
10 och 25 mg tabletter finns tillgängligt OTC (”over
the counter”, dvs. receptfritt) i Kina.
Den i särklass mest effektiva metoden för postkoital behandling är insättandet av en kopparspiral (8).
Data indikerar en effektivitet på närmare 99 % om en
spiral sätts in i uteruskaviteten inom fem dygn efter
ett oskyddat samlag (9,10). En stor fördel är ju också
att ett fungerande preventivmedel därefter finns på
plats för långsiktigt bruk. Metoden är dock mindre
lämplig för kvinnor med ökad risk för infektion eller
för kvinnor med mycket riklig mens.
Användning av akut-p-piller i Sverige
I Sverige spreds information om Yuzpemetoden via
RFSU. Metoden godkändes 1993 av Läkemedelsverket men kunde inte förskrivas av barnmorskor förrän
1995. Oftast användes fyra tabletter Follinett som
klipptes ur en p-pillerkarta. Under en tvåårsperiod
fanns också Tetragynone (Schering AG) som drogs
tillbaka pga. dålig lönsamhet.
Levonorgestrel 0,75 mg × 2 med tolv timmar intervall använt inom 72 timmar efter ett oskyddat samlag registrerades i Sverige i maj 2000 (Norlevo, Nycomed) och reklassificerades som en OTC-produkt i
april 2001. I maj 2003 kom ytterligare en produkt,
Postinor (Schering AG, levonorgestrel 0,75 mg × 2
med tolv timmars intervall). Samma år godkändes användning av 1,5 mg levonorgestrel som en engångsdos (båda tabletterna på samma gång).
Bland svenska kvinnor är kunskapen om akut-ppiller god bland såväl kvinnor i allmänhet som bland
abortsökande kvinnor. Yngre kvinnor är oftast bättre
informerade och har oftare använt metoden. I en
studie genomförd i fyra medelstora städer i Sverige
var det endast 30 % av kvinnor över 30 år som kände
till akut-p-piller. Mer specifik kunskap om t.ex. effektivitet, hur sent efter samlag behandlingen kan ges
samt verkningsmekanismer saknas och akut-p-piller
förväxlas ofta i media och bland allmänheten med
abortpiller. Användningen av akut-p-piller i Sverige
varierar i olika studier mellan 25 % (1996) och 49 %
(1999) (11,12).
Antikonception
Fertilisering
Ännu finns inga publicerade data som beskriver effekten
av LNG eller mifepriston på humana embryon. Däremot har försök med embryon från apor inte visat någon
förändrad viabilitet eller implantationsförmåga (27).
Tubartransport
För att det befruktade ägget ska anlända till livmoderhålan, vid en tidpunkt då endometriet är som mest
mottagligt, krävs att transporten genom tuban är anpassad för detta. Det har tidigare visats att den hastighet, med vilken cilierna i tuban rör sig, kan minskas genom att tillföra höga doser progesteron (28).
Denna effekt kunde förhindras med mifepriston.
Eftersom lutealfasen normalt kännetecknas av
höga progesteronnivåer krävs sannolikt en långsam
transport genom tuban för att embryoutvecklingen
ska kunna ske normalt
Miljön i tuban är troligen också av största betydelse för en normal embryoutveckling. Det har t.ex.
visats att uttrycket av progesteronreceptorer i tuban
liknar det i endometriet och påverkas av höga doser
mifepriston (29).
Implantation
När endometriets utveckling och mognad under tiden för förväntad implantation (sex till åtta dagar efter
ovulationen) undersöktes hos kvinnor som behandlats
med 1,5 mg LNG strax före eller strax efter ovulation
och jämfördes med endometriet hos obehandlade kontroller sågs ingen skillnad (24). Detta talar starkt mot
en implantationshämmande effekt av LNG. Liknande
resultat har även beskrivits av andra forskargrupper,
hos såväl djur (26) som människa (30).
Den enda akutpreventivmetod som kan anses ha en
anti-implantatorisk effekt är kopparspiralen. Dels är
koppar embryotoxiskt dels försvårar inlägget implantationen genom sin endometriepåverkan. En hämmad
utveckling av blodkärl och körtlar i slemhinnan har visats efter insättande av en kopparspiral (31).
Corpus luteum
Att inducera en luteolys vore naturligtvis en effektiv metod för att förhindra en graviditet. Detta skulle
kunna vara en tänkbar mekanism för mifepriston men
högre doser än de som används för postkoital behandling krävs. Efter behandling med 1,5 mg LNG,
givet postovulatoriskt, kunde någon förändring av
östrogen- eller progesteronmetaboliter i urinen inte
påvisas (24).
Effekt av akut-p-piller under graviditet
När en implantation har skett kan levonorgestrel i de
doser som används som akut-p-piller inte avbryta
eller skada graviditeten. I en studie av kvinnor som
blivit gravida i samma cykel som de erhållit levonorgestrel som akut-p-piller eller redan varit gravida då
de tagit behandlingen såg man ingen påverkan på
graviditeten eller på födda barn (Cheng personligt
meddelande).
Erfarenhet av OTC
Akut-p-piller blev tillgängliga utan recept (OTC) i maj
2001 och är fortfarande tillgängliga utan kostnad på
ungdomsmottagningar. Den totala försäljningen har
successivt ökat och var enligt Apotekets försäljningsstatistik drygt 180 000 behandlingar 2004. OTCförsäljningen har ökat från 88 % 2001 till 91 % 2002
och är högst under juli–augusti. Cirka två tredjedelar av försäljningen sker under helgtid. Övergången
till OTC betraktas som övervägande positiv av både
användare och förskrivare (13). Oro vad gäller ökat
sexuellt risktagande till följd av lättillgängliga akutp-piller har visats vara ogrundad men belyser ändå
vikten av samarbete och kanaler mellan apotek och
ungdomsmottagningar. Tidigare studier har visat att
tillgång till akut-p-piller hemma inte minskar användningen av reguljära preventivmedel (14) eller ökar
risken för STD (15,16). Tvärtom har användningen
av reguljära preventivmedel visats öka efter användning av akut-p-piller (17,13). Bland användarna betonas vikten av empatisk, icke dömande attityder från
förskrivare. Bland förskrivarna är barnmorskor mer
positiva till OTC-tillgänglighet än apotekspersonalen
(18). De svenska studierna tyder på att mer än 90 %
av svenska kvinnor känner till akut-p-piller, att 70 %
skulle använda akut-p-piller om behov uppstod och
att omkring 30 % någon gång använt akut-p-piller.
Den främsta informationskällan uppges vara media,
vänner och den lokala ungdomsmottagningen. Goda
kunskaper om akut-p-piller och positiva attityder påverkar viljan att använda akut-p-piller vid behov (19).
Verkningsmekanismer
Tänkbara angreppspunkter för postkoital behandling
är spermietransport och funktion, follikelutveckling
och ovulationsprocessen, fertilisering, tubartransport, endometriereceptivitet och implantation samt
corpus luteumsfunktion.
Spermietransport och funktion
En av effekterna av gestagena preventivmedel är en
effekt på cervixsekretet vilket försvårar transporten av
spermier till tuborna. Detta är troligen en av de viktigaste mekanismerna för gestagena reguljära metoder
men har sannolikt ingen betydelse vid postkoital behandling då effekten kommer för sent. Tidigast nio
timmar efter administration av LNG påverkas cervixsekretet (20) medan spermier kan återfinnas i äggledarna redan ett par minuter efter ejakulation (21).
Levonorgestrel i relevanta doser har ingen direkt effekt på spermiefunktion in vitro (22).
Ovulation
En annan effekt av gestagena preventivmetoder är
hämning av ovulationen. När 1,5 mg levonorgestrel
ges cirka två dygn före den förväntade ovulationen
förskjuts eller hämmas densamma. Ju närmare ovulationen som behandlingen ges desto mindre påverkas den (23–25). Liknande resultat har också visats i
djurförsök (26).
67
Antikonception
Effektivitet
Eftersom akut-p-piller med levonorgestrel verkar
främst genom att förskjuta eller förhindra ägglossning och inte har någon effekt så snart ägglossning
har skett är metoden mindre effektiv än reguljära preventivmetoder. Att ange effektivitet för metoden är
svårt eftersom placebokontrollerade studier, av etiska
skäl, saknas. Man kan däremot jämföra effektiviteten
mellan olika akutpreventivmetoder om materialet
bara är tillräckligt stort. Effektiviteten för akut-ppiller kan inte heller anges med Pearl Index som för
reguljära preventivmetoder. Istället jämförs det observerade antalet graviditeter efter behandling med
den beräknade sannolikheten för en graviditet under
den cykeldag då det oskyddade samlaget inträffade.
Beräkning av cykeldag görs med utgångspunkt från
den sista mens (SM) som patienten angivit samt det
datum hon angivit för det oskyddade samlaget. Det
är välkänt att osäkerheten i angivelse av SM ökar med
den tid som förflutit sedan mensen och alltså är högst
i lutealfasen.
Sannolikheten för att bli gravid efter ett oskyddat
samlag beror naturligtvis på när i menscykeln det sker.
Det är endast under de fem dagar i menscykeln, vilka
föregår ägglossningen, samt dagen för ägglossning
som en graviditet kan uppstå efter samlag (32,33).
Vilka av dagarna som har högst sannolikhet har inte
kunnat identifieras. Nya resultat antyder att bedömningen av cervixsekretet är en bättre markör än den
exakta tidpunkten i förhållande till ovulationen (34)
och den individuella variationen förefaller stor. Senare studier har också visat att graviditet kan inträffa
ända fram till två dagar efter ägglossningen.
Inom djurriket sker samlag oftast i anslutning till
ovulation, antingen genom att libido ökar vid tiden
för ovulation eller också genom att ovulationsprocessen utlöses av samlag (26). Det finns data som tyder
på att även hos människor finns ett liknande mönster.
Det är visat dels att libido ökar under sen follikelfas,
dels förefaller det möjligt att ”trigga” en ovulation
med sexuell aktivitet (35).
Dessa data visar att det är mycket svårt att förutsäga tiden för ovulation och att ”säkra” perioder i
själva verket är en mycket osäker preventivmetod. Ett
enstaka oskyddat samlag kan vara mer ”riskfyllt” än
man annars trott.
Flera studier har visat att trots en ökad försäljning
av akut-p-piller har inte antalet aborter påverkats.
Närmare analys tyder dock på att metoden ofta inte
använts på rätt sätt. Såväl patienter som vårdgivare
underskattar inte sällan graviditetsrisken (36). För att
uppnå effekt måste behandlingen användas efter varje
oskyddat samlag. I en omfattande interventionsstudie
från Skottland (37) försågs kvinnor med akut-p-piller
att ha hemma för användning vid behov. Jämfört med
en kontrollgrupp av kvinnor ökade användningen av
såväl akut-p-piller som reguljära preventivmetoder i
interventionsgruppen. Man kunde dock inte påvisa
någon skillnad i abortfrekvens mellan grupperna. I
interventionsgruppen hade 75 % av de kvinnor som
blivit gravida inte använt sina akut-p-piller under den
menscykel som de blivit gravida (38). Den anledning
som angavs var att man inte insett att man utsatt sig
för risk för graviditet och därmed inte förstått behovet av akut-p-piller. Flera studier har likaså visat en
diskrepans mellan kunskap och användning bland
abortsökande kvinnor. I en svensk studie av abortsökande från 2000 visades att trots att över 80 % kände
till metoden och 22 % tidigare hade använt akut-ppiller var det bara 2,3 % som försökt förhindra den
aktuella oönskade graviditeten (39).
Att bedöma hur stor ”graviditetsrisk” enskilda
kvinnor, som använt akut preventivmedel, haft är naturligtvis svårt. Vi känner inte till exakt var i menscykeln de befunnit sig, hur fertila de är, hur fertil
partnern är och så vidare. Man ska komma ihåg att
en stor del av de kvinnor som genomgår behandling
överhuvudtaget inte varit i ”riskzonen” för graviditet.
Men då metoden saknar absoluta kontraindikationer
är en sådan ”överbehandling” fullt acceptabel.
Akut-p-piller skall tas så snart som möjligt efter det
oskyddade samlaget. Effekten minskar efter 24 timmar men ger ett visst skydd ända upp till 72 timmar.
Risken för graviditet trots akut-p-piller är 0,4 % om
dosen tas inom 24 timmar efter det oskyddade samlaget, 1,2 % om dosen tas under det andra dygnet och
omkring 2,7 % under det tredje dygnet. Detta kan
också uttryckas som att effektiviteten är 95 % inom
24 timmar, 85 % inom 25–48 timmar och omkring
60 % efter 49–72 timmar (4,5).
Helt klart är att insättandet av en kopparspiral är
den mest effektiva metoden. Omkring 99 %, av de
graviditeter som annars skulle inträffa, förhindras. När
det gäller Yuzpemetoden anges effektiviteten till 57–
75 % och för LNG och mifepriston omkring 85 %, se
Tabell I (5–7,9). Skillnaden skulle kunna förklaras av
att kopparspiralen mycket effektivt blockerar implantationen. En annan minst lika viktig faktor är förstås
att ett effektivt preventivmedel finns på plats under
resten av menscykeln. Dessutom har LNG och andra
akut-p-piller högst effektivitet ju tidigare efter det
oskyddade samlaget behandlingen ges, medan spiralen är lika effektiv under de 120 timmar under vilka
den bör sättas in. Den skillnaden i tid torde motsvaras
av tiden mellan fertilisering och implantation.
Konklusion
Levonorgestrel är den rekommenderade hormonella
akut-preventivmetoden. En engångsdos av 1,5 mg
levonorgestrel skall tas så snart som möjligt efter
det oskyddade samlaget upp till 120 timmar efteråt.
Levonorgestrel är inte lika effektivt som behandling
med kopparspiral men har uppenbara praktiska fördelar. Behandlingen saknar kontraindikationer. Levonorgestrel verkar genom att förskjuta eller hämma
ägglossningen men påverkar inte endometriet eller
implantationen. Vid pågående graviditet är behandlingen ineffektiv men skadar inte graviditeten.
Antikonception
Akut-p-piller är mindre effektiva än reguljära preventivmetoder och kan inte ersätta dessa men kan
fungera som en introduktion till sådana. Akutpreventivmedel skyddar inte mot könssjukdomar men rätt
använt ökar inte heller risken för infektion (16,40).
Det är viktigt att informera kvinnan som genomgår
behandling att risken för graviditet kvarstår och kanske t.o.m. ökar om hon fortsätter ha oskyddade samlag efter behandlingen. Det är inte farligt att upprepa
behandlingen vid flera tillfällen under samma menscykel men risken för en oönskad graviditet ökar varför en annan metod bör rekommenderas. Risken för
blödningsrubbningar ökar om behandlingen ges vid
upprepade tillfällen under samma cykel.
Tillgången till akutpreventivpiller OTC betraktas
som positiv av användare och förskrivare. Men trots
god tillgång missar många kvinnor möjligheten till
postkoital antikonception på grund av okunskap om
den fertila perioden eller på grund av okunskap om
metoden. Att sprida kunskapen om verkningsmekanismen för akut-p-piller och därigenom öka acceptans och tillgänglighet för kvinnor måste anses som
en viktig och angelägen uppgift.
Forskning under nittiotalet har fokuserat på utveckling av nya hormonella metoder och studier av
verkningsmekanismer. Eftersom effektiviteten är
högst när behandlingen tas omedelbart måste kunskap och acceptans vara hög och metoden måste finnas lättillgänglig.
Referenslista
6. Webb AM, Russell J, Elstein M. Comparison of Yuzpe regimen, danazol and mifepristone (RU 486) in oral postcoital
contraception. Br Med J 1992;305:927–31.
7. Glasier A, Thong KJ, Dewar M, et al. Mifepristone (RU
486) compared with high-dose estrogen and progesterone
for emergency postcoital contraception. Nex Eng L Med
1992;327:1041–4.
8. Lippes J, Tatum HJ, Maulik D. Postcoital copper IUDs. Advances in Planned Parenthood 1979;14:87–94.
9. Trussel J, Ellertson C. Efficacy of emergency contraception.
Fertil Control Rev 1995;4:8–11.
10. Zhou L, Xiao B. Emergency contraception with Multiload
Cu-375 SL IUD: a multicenter clinical trial. Contraception.
2001;64:107–12.
11. Tyden T, Wetterhom M, Odlind V. Emergency contraception:
the user profile. Adv Contracept 1998;14:171–8.
12. Edgardh K. Adolescent sexual health in Sweden. Sex transm
infect 200;78:352–6.
13. Aneblom G. The emergency contraceptive pill-a second chance. Knowledge, attitudes and experiences among users and
providers. Thesis, University of Uppsala, 2003, ISBN 91-5545676-6.
14. Glasier A, Baird D. The effects of self-administering emergency contraception. N Engl J Med 1998;339(1):1–4.
15. Kettle H, Cay S, Brown A, et al. Screening for Chlamydia
trachomatis infection is indicated for women under 30 using
emergency contraception. Contraception 2002;66(4):251–3.
16. Falk G, Falk L, Hanson U, et al. Young women requesting
emergency contraception are, despite contraceptive counseling, a high risk group for new unintended pregnancies. Contraception 2001;64(1):23–7.
17. Raine T, Harper C, Leon K, et al. Emergency contraception:
advance provision in a young, high-risk clinic population. Obstet Gynecol 2000;96(1):1–7.
18. Aneblom G, Lundborg CS, Carlsten A, et al. Emergency
contraceptive pills over-the-counter: practices and attitudes of
pharmacy and nurse-midwife providers. Patient Educ Couns
2004;55(1):129–35.
19. Larsson M, Eurenius K, Westerling R, et al .Emergency contraceptive pills in Sweden: evaluation of an information campaign. BJOG. 2004;111(8):820–7.
20. Kesserü E, Garmendia F, Westphal N, et al. The hormonal
and peripheral effects of dl-norgestrel in postcoital contraception Contraception 1974;10:411–24.
21. Kunz G, Beil D, Deininger H, et al. The dynamics of rapid
sperm transport through the female genital tract: evidence
from vaginal sonography of uterine peristaltitis and hysterosalpingoscintigraphy. Hum Reprod 1996;11:627–32.
22. Yeung WS, Chiu PC, Wang CH, et al. The effects of levonorgestrel on various sperm functions. Contraception
2002;66(6):453–7.
23. Hapangama DK, Glasier AF, Baird DT. The effects of periovulatory administration of levonorgestrel on the menstrual
cycle. Contraception 2001;63:123–9.
1. Yuzpe AA, Lancee WJ. Ethinylestradiol and dl-norgestrel as a
postcoital contraceptive. Fertil Steril 1977;28(9):932–6.
2. Ellertson C, Webb A, Blanchard K, et al. Modifying the Yuzpe
regimen of emergency contraception: a multicenter randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2003;101:1160–7.
3. Ho PC, Kwan MS. A prospective randomized comparison of
levonorgestrel with the Yuzpe regimen in post-coital contraception. Hum Reprod 1993;8(3):389–92.
4. World Health Organization Task Force on Post-ovulatory
Methods for Fertlity Regulation. Randomized controlled
trial of levonorgestrel versus the Yuzpe regimen of combined oral contraceptives for emergency contraception. Lancet
1998;352:428–33.
5. Von Hertzen H, Piaggio G, Ding J, et al. Low dose mifepristone and two regimens of levonorgestrel for emergency
contraception: a WHO multicentre randomized trial Lancet
2002;360:1803–10.
Uppskattning av effektivitet av akutpreventivmedel
Förhindrade graviditeter = 1–
antal graviditeter som observerats efter behandling
–––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––
antal graviditeter som förväntats utan behandling
Tabell I. Olika metoders uppskattade effektivitet
Metod
Yuzpe
Levonorgestrel
Mifepriston
Kopparspiral
Effektivitet %
57–75
85
85
99
69
Antikonception
24. Marions L, Hultenby K, Lindell I, et al. Emergency contraception with mifepristone and levonorgestrel: mechanism of
action. Obstet Gynecol 2002;100:65–71.
25. Marions L, Cekan SZ, Bygdeman M, et al. Preovulatory treatment with mifepristone and levonorgestrel impairs luteal function Contraception 2004;69:373–7.
26. Müller AL, Llados CM, Croxatto HB. Postcoital treatment
with levonorgestrel does not disrupt postfertilization events
in the rat. Contraception 2003;67:415–9.
27. Wolf JP, Hsiu JG, Anderson TL, et al. Noncompetitive antiestrogenic effect of RU 486 in blocking the estrogen-stimulated luteinizing hormone surge and the proliferative action
of estradiol on endometrium in castrate monkeys. Fertil Steril
1989;52(6):1055–60.
28. Mahmood T, Saridogan E, Smutna S, et al. The effect of ovarian steroids on epithelial ciliary beat frequency in the human
Fallopian tube. Hum Reprod 1998;13(11):2991–4.
29. Christow A, Sun X, Gemzell-Danielsson K. Effect of mifepristone and levonorgestrel on expression of steroid receptors in the
human Fallopian tube Mol Hum Reprod 2002;8:333–40.
30. Durand M, del Carmen Cravioto M, Raymond EG. On
the mechanisms of action of short-term levonorgestrel administration in emergency contraception. Contraception
2001;64(4):227–34.
31. Wang JD, Zhu PD, Cheng J, et al. Ultrastructural comparative study on endometrium of Chinese women using intrauterine devices of stainless steel ring, copper T220, and releasing
levonorgestrel: morphometry of microvessels. Contraception
1990;41:389–97.
32. Wilcox AJ, Weinberg CR, Baird DD. Timing of sexual intercourse in relation to ovulation. Effects on the probability of
conception, survival of the pregnancy, and sex of the baby. N
Engl J Med 1995;333(23):1517–21.
33. Dunson DB, Baird DD, Wilcox AJ, et al. Day-specific probabilities of clinical pregnancy based on two studies with imperfect measures of ovulation Hum Reprod 1999;14:1835–9.
34. Bigelow JL, Dunson DB, Stanford JB, et al. Mucus observations in the fertile window: a better predictor of conception
than timing of intercourse Hum Reprod 2004;19:889–92.
35. Bakker J, Baum MJ. Neuroendocrine regulation of GnRH
release in induced ovulators. Front Neuroendocrinol
2000;21:220–62.
36. Wilcox AJ, Baird DD, Dunson DB, et al. On the frequency of
intercourse around ovulation: evidence for biological influences. Hum Reprod 2004;19(7):1539–43.
37. Lo SS, Fan SY, Ho PC, et al. Effect of advanced provision of emergency contraception on women’s contraceptive behaviour: a randomized controlled trial. Hum Reprod
2004;19:2404–10.
38. Glasier A, Fairhurst K, Wyke S, et al. Advanced provision
of emergency contraception does not reduce abortion rates
Contraception 2004;69(5):361–6.
39. Aneblom G, Larsson M. Tydém T. Focus groups interviews of
Swedish Teenage girls about the emregency contraceptive pill.
Scand J Sex 1999;2:175–84.
40. Glasier A, Baird D. The effects of self-administering emergency contraception. N Engl J Med 1998;339(1):1–4.
Antikonception
Intrauterin antikonception
Koppar- och hormonspiral
Viveca Odlind
Historik
De allra tidigaste intrauterina inläggen utgjordes av
en silkestråd eller en metallring och introducerades
redan på 1920-talet av den tyske gynekologen Ernst
Gräfenberg. Dessa tidiga inlägg fick av många skäl
ingen stor spridning i Europa. Inte förrän på 1950talet, när moderna plaster med ”formminne” utvecklats uppstod ett förnyat intresse för metoden och flera
fantasifulla plastinlägg introducerades i olika familjeplaneringsprogram världen över. En del av de tidiga
inläggen var spiralformade och kunde rätas ut i sin
införare och återtog sin spiralform på plats i uterus
och därför kallas intrauterina inlägg oftast för spiral
i Sverige (och i detta dokument). Dessa tidiga ”spiraler” var stora och orsakade inte sällan biverkningar,
såsom smärta och stora blödningar.
Upptäckten att intrauterint koppar påtagligt minskade antalet implantationer i kaninuterus ledde till
utvecklingen av kopparspiraler (1). Dessa innebar
en påtaglig förbättring eftersom de erbjöd ett mer
effektivt skydd mot graviditet samtidigt som de var
mindre och gav färre biverkningar. De första kopparspiralerna var oftast T-formade och försedda med en
koppartråd runt spiralbenet med en kopparyta motsvarande cirka 200 mm2.
Fortsatt utveckling har lett fram till de moderna
kopparspiralerna med en större kopparyta och därmed ytterligare förbättrad effektivitet. Den moderna
kopparspiral som har studerats mest är CuT380A,
som har en kopparyta på 380 mm2, och den spiralen
har blivit ”gold standard” för moderna spiraler, men
flera andra spiraler med liknande stor kopparyta har
utvecklats.
Vid sidan om förbättrade kopparspiraler har också
spiraler som frisätter hormon utvecklats. Först kom
den progesteronfrisättande spiralen (Progestasert),
som från början troddes kunna leda till en minskad
risk för utstötning, men som i stället befanns ge positiva effekter på blödningsmängden. Denna spiral
blev aldrig godkänd i Sverige men däremot har dess
efterföljare, den levonorgestrelfrisättande spiralen,
Levonova/Mirena, kommit i stor användning sedan
introduktionen 1990.
Spiralanvändning i Sverige och världen
Användningen av spiral varierar kraftigt. Traditionellt
har spiral använts mycket i Kina, som fram tills relativt nyligen i huvudsak använde metallringar liknande
dem som Gräfenberg beskrev. Det brukar anges att
30–40 % av kvinnorna i Kina använder spiral medan
i USA endast omkring 1 % av kvinnor, som använder
någon preventivmetod, har spiral (2,3). Acceptansen för spiral var från början hög i USA men sjönk
dramatiskt på 1970-talet efter negativ publicitet,
som främst berodde på rapporter om Dalkon Shield
(”plastlusen”; AH Robins), som visade sig öka risken för svåra septiska aborter. Dalkon Shield hade,
till skillnad från alla andra spiraler, tvinnade trådar,
vilka möjligen kan ha underlättat för uppåtstigande
infektioner. Dalkon Shield fick obetydlig spridning i
Sverige och togs från marknaden i hela världen på
1970-talet, men, förutom skada på enskilda kvinnor,
har den orsakat stor skada på den allmänna uppfattningen om spiralers säkerhet både i USA och i andra länder. Spiralanvändningen i Norden är högre än
övriga Europa och det antas att 20–25 % av sexuellt
aktiva fertila kvinnor i Sverige, Norge och Finland
använder spiral.
Verkningsmekanism
Kopparspiraler
En spiral i uterus åstadkommer främmande kroppsreaktion med lokalt ”trauma” i endometriet, som leder
till ökad ansamling av bl.a. leukocyter, makrofager,
plasmaceller och mononukleära celler (4). Dessa reaktioner förstärks av närvaron av kopparjoner och
sammantaget blir den uterina miljön toxisk för spermier och även för blastocysten (5). Spiralen ökar
produktionen av prostaglandiner, vilket kan påverka
kontraktionsmönstret i uterus och tubor och också
ha effekter på spermietransporten (6). Ovarialfunktionen påverkas ej av en kopparspiral.
Många studier har försökt klarlägga om en kopparspiral i huvudsak förhindrar befruktning eller verkar
genom att förhindra implantationen. Genom känsliga
metoder för bestämning av hCG kunde övergående
hCG-produktion påvisas i fyra av 89 kontrollcykler
(4,5 %) men bara i en av 109 cykler hos kopparspiralanvändare (0,9 %), dvs. det var nio gånger vanligare
med tecken på fertilisering hos kvinnor utan som hos
kvinnor med kopparspiral (7). Andra studier har rapporterat reducerat antal spermier i tubor hos kvinnor
med kopparspiral jämfört med kontroller (8). Genom
transcervikal spolning av uterus påvisades befruktade
ägg hos åtta av 36 kontroller, hos en av 22 kvinnor
med plastspiral och inte hos någon kvinna av 43 med
kopparspiral (9). Dessa och andra data tyder således
på att den huvudsakliga verkningsmekanismen för en
kopparspiral är att förhindra fertilisering (10,11,12).
Hormonspiralen
Hormonspiralen frisätter initialt cirka 20 µg levonorgestrel per dygn och frisättningen minskar med användningstidens längd och motsvarar efter fem år cirka 11 µg per dygn. Verkningsmekanismen skiljer sig
från kopparspiralens genom att hormonfrisättningen
leder till omfattande förändringar lokalt i uterus, där
71
Antikonception
levonorgestrel nedreglerar östrogen- och progesteronreceptorer i endometriet (13). Detta minskar
endometriets känslighet för cirkulerande östrogen
och resulterar i en uttalad antiproliferativ effekt. Den
lokala miljön i uterus hämmar spermiernas motilitet
och funktion. Även cervixsekretet påverkas av levonorgestrel, vilket försvårar spermiepassagen genom
cervikalkanalen. Dessutom ger hormonspiralen en
liten systemeffekt, som kan påverka ovulationsfunktionen, åtminstone hos enstaka kvinnor (14).
Effektivitet och användningstid
Kopparspiralers grad av graviditetsskydd beror av
kopparytans storlek, som varierar mellan 200 mm²
och 380 mm². Stora randomiserade kontrollerade
studier har visat mycket hög effektivitet med de moderna spiralerna med kopparyta > 250 mm². Dessa
spiraler har graviditetstal i samma storleksordning
som andra högeffektiva preventivmetoder (Tabell I)
med bättre effektivitet än t.ex. tidigare spiraler med
en kopparyta på < 250 mm² (12,15,16,17,18,19).
Det finns data på att TCu 380A har en effektiv verkningstid på tio till tolv år medan data omfattande mer
än fem års användning för andra kopparspiraler är begränsade (16).
Hormonspiralens effektivitet har visats i flera studier (Tabell I). I en systematisk genomgång av alla
publicerade jämförande studier av hormonspiralen fann man att, jämfört med kopparspiraler med
< 250 mm2 kopparyta, hade hormonspiralen en
signifikant högre effektivitet, medan man inte fann
någon signifikant skillnad i effektivitet vid jämförelse
med kopparspiraler med > 250 mm2 kopparyta (17).
Hormonspiralens användningstid avgörs av hur länge
adekvata mängder levonorgestrel frisätts, vilket tycks
vara i cirka fem år.
Effekter på menstruationen
Kopparspiraler
Alla kopparspiraler ger en ökning av blödningsmängden vid menstruation, som kvarstår ungefär oförändrad under hela användningstiden (20–24). Hur
mycket blödningsmängden ökar beror på spiralens
storlek. De äldre stora plastspiralerna resulterade i en
ökning på cirka 100 % medan moderna kopparspiraler som regel ger en blödningsökning på 40–80 %
(22–25). Det finns inga studier som tyder på att det
är någon väsentlig skillnad mellan olika kopparspiraler eller att blödningsmängden påverkas av kopparytan (25,26). Blödningsökningen tycks sammanhänga
med bl.a. ökad vaskularitet som en följd av spiralens
”trauma”, ökad fibrinolytisk aktivitet och lokal påverkan på balansen mellan prostacyklin och tromboxan i
endometriet samt försämrad hämostas (4,20,27).
Normal blodförlust vid menstruation (MBL) brukar ligga på 40 mL eller därunder, men stora variationer föreligger och det är svårt att avgöra om en
enskild kvinna lider av en onormal blodförlust (28).
Om MBL ökar till 60–80 mL eller mer efter spiralinsättning kommer de flesta kvinnor att utveckla en negativ järnbalans som kan leda till anemi. Den ökade
MBL efter spiralinsättning avspeglas bäst i serum ferritin medan hemoglobin är en mindre känslig markör
för begynnande järnbrist. Användning av kopparspiral
brukar också leda till att antalet blödningsdagar vid
menstruation ökar med en till två dagar. Detta tycks
sammanhänga med att menstruationen hos en kopparspiralanvändare startar innan progesteronnivåerna
sjunkit till den låga nivå där en normal menstruation
brukar utlösas (29).
Många kvinnor med kopparspiral rapporterar en
till tre dagar av sparsam blödning (spotting) mitt i
menstruationscykeln. Denna typ av mellanblödning
har ringa betydelse som blodförlust, men kan ha betydelse för kvinnans acceptans av metoden. Andra typer av mellanblödningar hos en spiralanvändare bör
betraktas som potentiellt patologiska och bli föremål
för utredning och/eller avlägsnande av spiralen.
Hormonspiralen
Hormonspiralen minskar påtagligt MBL, och har
därför också blivit godkänd på indikationen riklig
menstruation. Blödningsmönstret är ett resultat av
effekter av levonorgestrel på endometriet och avspeglar inte den ovariella cykeln. Initialt under de första
tre till sex månaderna brukar en påtaglig ökning av
antalet dagar med småblödningar (spotting) mellan
menstruationerna ses (19). Med tiden ger den krafti-
Tabell I. Antal graviditeter, utstötningar och uttag pga. blödning och/eller smärta per 100 kvinnoår, kumulativt
efter fem år. Resultat från några större randomiserade jämförande studier
NovaT 200
TCu 220C
TCu 220C
TCu 380A
TCu 380A
LNG-IUS
NovaT 200
LNG IUS
N
Graviditet
Utstötning
Blödning/smärta
Ref
1847
1881
1396
1396
1121
1124
937
1821
12,3
6,6
4,0
1,4
1,4
1,1
5,9
0,5
6,2
7,5
9,3
8,2
7,4
11,8
6,7
5,8
15,7
15,7
17,0
18,5
23,3
15,4
26,7
19,6
15
18
15
20
Antikonception
Återkomst av fertilitet
Varken kohort- eller fall-kontrollstudier har kunnat
påvisa några negativa effekter på efterföljande fertilitet hos kvinnor som använt spiral (39–44). Inte heller
kunde någon ökad risk för tubarinfertilitet påvisas hos 0para kvinnor som använt kopparspiral (45).
Ektopisk graviditet
Risken för ektopisk graviditet är starkt korrelerad till
den totala graviditetsrisken, och kan därför antas vara
låg med moderna högeffektiva kopparspiraler. Äldre
studier rapporterade högre risk för ektopisk graviditet än förväntat hos spiralanvändare och att risken
tycktes öka med lång användning (46). Möjligen
sammanhängde dessa fynd med spiralens effekter på
tubarmotiliteten. Studier av moderna kopparspiraler har inte visat någon ökad risk med lång duration
och risken för ektopisk graviditet tycks ligga i samma
storleksordning som med andra högeffektiva preventivmetoder (47). Vad gäller risken för ektopisk graviditet med hormonspiral är den absoluta risken låg,
men av de graviditeter som uppstår med Levonova är
omkring hälften ektopiska, vilket bör beaktas när en
graviditet med Levonova konstateras (48,49).
Nulliparitet och spiralanvändning
Alltsedan rapporter på 1970-talet att risken för PID
var kraftigt ökad hos spiralanvändare, som inte varit
gravida, har nulligravida avråtts från spiralanvändning
(50). Med ökande förståelse för sambandet mellan
risk för STI och PID och med insikten att en kopparspiral inte i sig ökar risken för PID – men samtidigt
inte innebär något skydd om en STI skulle förekomma – har kopparspiral kommit i ökat bruk även till
kvinnor som inte varit gravida. Förutsättningen för
att en spiral skall rekommenderas är att kvinnan inte
löper risk att få en STI. Idag lever många kvinnor i
stabila monogama relationer under lång tid innan de
får barn och i sådana fall kan ofta en spiral vara ett bra
alternativ, även om den vetenskapliga dokumentationen är begränsad.
Få studier har inkluderat unga nullipara. I en rapport från en svensk ungdomsmottagning på 1970talet, där Nova-T insattes på 243 unga tonårsflickor,
hade 20 % stött ut sin spiral, 24 % tagit ut den pga.
blödningar/smärta och 4,9 % blivit gravida med spiralen inom ett drygt år (51). Nästan lika dåliga resultat rapporterades i en dansk översikt från 1980talet, som dock fann att uterus storlek i relation till
spiralens storlek inte tycktes ha betydelse för utfallet
hos dessa unga kvinnor (52). I en studie på en svensk
ungdomsmottagning på 1990-talet jämfördes hormonspiralen med kombinerade p-piller hos nullipara
kvinnor i åldrarna 18–25 år. Ingen graviditet rapporterades och totalt avbröt 20 % behandling med
hormonspiralen och 27 % med p-piller inom ett år.
Blödning och/eller smärta med hormonspiralen angavs som skäl av 10 % och utstötningsfrekvensen var
cirka 1 % (53). Till dess fler studier kan bekräfta att
kopparspiral eller hormonspiral är ett säkert och bra
ga endometrieeffekten kortare och påtagligt sparsammare menstruationer, vilket kan leda till sparsam eller
utebliven menstruation. Efter fem års användning av
Levonova rapporterar cirka 20 % av kvinnorna amenorré (30,31)
Skäl till avbrytande
I kliniska studier är den vanligaste anledningen till att
en kvinna önskar ta ut sin spiral riklig blödning eller
annan blödningsstörning och/eller smärta (Tabell I).
Kopparspiral ökar förekomsten av dysmenorré och
även annan mensliknande smärta. Förekomsten av
smärta varierar mycket mellan studier och avspeglar
sannolikt också attityder och rådgivningspraxis. Även
utstötningsfrekvensen varierar mellan studier och
centra och avspeglar troligen skillnader i insättningsteknik och insättningsvana. Utstötningsfrekvensen
tycks inte skilja sig mellan koppar- och hormonspiral.
Skäl till uttag av hormonspiral omfattar, förutom
blödningsstörningar (oftast frekventa småblödningar) och/eller smärta, även en del hormonella biverkningar, som avspeglar att den, trots en låg frisättning
av levonorgestrel, ändå ger vissa systemeffekter. De
hormonella biverkningar, som ibland leder till uttag,
är t.ex. akne, humörpåverkan, bröstspänningar och
libidoförändring (18).
Infektioner
Äldre fall-kontrollstudier talade för ett samband mellan spiralanvändning och risken för bäckeninflammation (PID; 32,33,50). Senare analyser av äldre studier visade på flera möjliga felkällor till dessa resultat,
framför allt valet av kontrollgrupp, där vissa andra
preventivmetoder har haft en skyddseffekt mot PID
(34,35,36). Det föreligger också en möjlighet till felklassificering, eftersom ett samband mellan PID och
spiralanvändning har postulerats och därigenom oftare kan ha lett till att diagnosen PID har satts hos en
kvinna med spiral. Reanalyser av äldre studier och en
nyare studie från WHO har inte kunnat visat att det
föreligger någon riskökning för PID hos spiralanvändare, utom under de första 20 dagarna efter insättning, då det finns risk att bakterier förs upp vid själva
insättningen (37). Spiral erbjuder således inget skydd
mot sexuellt överförbara infektioner (STI) men ökar
inte risken för PID hos kvinnor med låg risk för STI,
dvs. kvinnor som lever i stabila monogama relationer.
De flesta studier talar för att sexualvanor utgör den
mest betydelsefulla riskfaktorn för PID men effekten
av ålder och paritet har inte säkert gått att separera
från effekten sexualvanor. I WHO-studien ingick
inga kvinnor som inte hade fött barn och det förelåg
ett omvänt samband mellan ålder och risk för PID
(37). Det finns studier som talar för att ”hög” ålder
(>35) ökar risken för PID hos spiralanvändare, men
den bakomliggande etiologin är oklar och sammanhänger sannolikt inte med STI (38).
73
Antikonception
alternativ, kan dessa metoder knappast rekommenderas till de allra yngsta annat än i undantagsfall.
Rutiner för insättning och uppföljning
Endast spiraler med kopparyta > 250 mm2 och som
har en dokumenterat god effektivitet och lång verkningstid bör rekommenderas. Det är vidare viktigt att
spiralen är enkel att sätta in och ta ut. Spiralinsättning
kan ske när som helst under menscykeln när man kan
utesluta graviditet eller direkt efter en kirurgisk abort
om det inte finns misstanke om infektion (54). Efter
förlossning kan kopparspiral sättas in inom 48 timmar, men risken för utstötning är då litet högre än
annars (55). Om spiralen sätts in under pågående
laktationsamenorré bör risken för uterusperforation
beaktas, eftersom uterus under denna period är liten
och de flesta rapporterade perforationer har inträffat
då (56). Det finns ingen evidens för rutinmässig profylaktisk antibiotikabehandling i anslutning till spiralinsättning (57).
Regulatoriska aspekter på spiraler
CE-märkning
Medan hormonspiralen klassificeras som ett läkemedel och dess hantering faller under lagar som reglerar
läkemedel, regleras kopparspiraler som medicintekniska produkter enligt en överenskommelse mellan
europeiska myndigheter för läkemedel och medicinteknik. Bland medicintekniska produkter klassificeras
kopparspiraler i den högsta riskklassen, klass III. Det
innebär att en kopparspiral, innan den blir CE-märkt
och kan sättas ut på marknaden, skall granskas av
ett s.k. anmält organ (notified body). Det ”anmälda
organet” är en från tillverkaren fristående organisation, som måste godkännas och kontrolleras av nationell myndighet. Det ”anmälda organet” skall i sin
granskning inför CE-märkning tillse att tillverkaren
uppfyller krav på både konstruktion och klinisk utvärdering och att tillverkaren har ett etablerat system
för hantering av biverkningar/problem. Vad gäller
kopparspiraler skall fakta om klinisk effektivitet och
användningstid vara baserad på relevanta vetenskapliga studier.
Uppföljning
Den medicinska professionen, dvs. läkare/barnmorskor, skall anmäla biverkningar och tillbud, t.ex. insättnings- och uttagsproblem, till tillverkaren och till
Läkemedelsverket. Även brister i produktinformationen skall anmälas. Tillverkande företag har ansvar
att anmäla detta till Läkemedelsverket inom tio dagar vid allvarliga tillbud, annars trettio dagar. Tillverkaren har också ett lagstadgat ansvar att utreda det
inträffade och vidta åtgärder. Utredning och avrapportering samt genomförande av åtgärder följs upp
av Läkemedelsverket.
Inför beslut om inköp eller vid upphandling är
det viktigt att den medicinska professionen, genom
att begära fullständiga kliniska data från tillverkaren,
verkar för att bara de ”bästa” spiralerna kommer i användning.
Konklusion
Spiral är en högeffektiv och långverkande preventivmetod, som kan rekommenderas till de flesta kvinnor, som har låg risk för STI. God rådgivning och
uppföljning vid problem och snabb möjlighet till uttag är förutsättningar som gör spiralmetoden till ett
viktigt alternativ för långvarigt graviditetsskydd.
Referenser
1. Zipper JA, Medel M, Prager R. Experimental suppression of
fertility by intrauterine copper and zinc in rabbits. Am J Obstet Gynecol 1969;105:529–34.
2. Mauldin WP, Segal SJ. IUD use throughout the world: past,
present and future. In Bardin CW and Mishell DR Jr (eds)
Proceedings from the fourth international conference on
IUDs 1994;pp 1–10. Butterworth-Heinemann.
3. Sivin I, Stern J. Long-acting, more effective copper IUDs:
A summary of US experience. Studies in Family Planning
1979;10:263–81.
4. Sheppard BL. Endometrial morphological changes in IUD
users. A review. Contraception 1987;36:1–10.
5. Holland MK, White IG. Heavy metals and human spermatozoa. III. The toxicity of copper ions for spermatozoa. Contraception 1988;38:685–95.
6. Croxatto HB, Ortiz ME, Valdez E. IUD mechanisms of action. In: Bardin CW, Mishell Dr Jr, eds. Proceedings from the
Fourth International Conference on IUDs. Boston: Butterworth-Heinemann,1994;pp 44–62.
7. Wilcox AJ, Weinberg CR, Armstrong EG, et al. Urinary human chorionic gonadotropin among intrauterine device users:
detection with highly specific and sensitive assay. Fertil Steril
1987;47:265–9.
8. Koch JU. Sperm migration in the human female genital
tract with and without intrauterine devices. Acta Eur Fertil
1980;11(1):33–60.
9. Ortiz ME, Croxatto HB, Bardin CW. Mechanism of action of intrauterine devices. Obstet Gynecol Surv 1996;51(Suppl):42–51.
10. Alvarez F, Brache V, Fernandez E, et al. New insights on the
mode of action of intrauterine contraceptive devices in women. Fertil Steril 1988;49:768–73.
11. Sivin I. IUDs are contraceptives, not abortifacients: a comment on research and belief Stud Fam Plann 1989;20:355–9.
12. World Health Organization. Mechanism of action, safety
and efficacy of intrauterine devices. Technical Report Series
753,1987.
13. Silverberg SG, Haukkamaa M, Arko H, et al. Endometrial
morphology during long-term use of levonorgestrelreleasing
intrauterine devices. Int J Gynecol Pathol 1986;5:235–41.
14. Barbosa I, Bakos O, Olsson SE, et al. Ovarian function
during use of a levonorgestrel-releasing IUD. Contraception
1990;42:51–66.
15. World Health Organisation. The TCu 380A, TCu 220C,
Multiload 250 and Nova T IUDs at 3, 5 and 7 years of use
results from three randomised multicentre trials. Contraception 1990;42:141–58.
16. United Nations Development programme/United Nations
Population Fund/World Health Organisation/World Bank/
Special Programme of Research, Development and Research
Training in Human Reproduction. Long-term reversible
contraception: twelve years of experience with the Tcu380A
and Tcu220C. Contraception 1997;56:341–52.
17. Sivin I, El Mahgoub S, McCarthy T, et al. Long-term contraception with the levonorgestrel 20 mcg/day (LNg 20) and
the Copper T380Ag intrauterine devices: A five-year randomized study. Contraception 1990;42:361–78.
18. French R, Van Vliet H, Cowan F, et al. Hormonally impregnated intrauterine systems (IUSs) versus other forms of reversible contraceptives as effective methods of preventing pregnancy. Cochrane Database Syst Rev 2004;(3):CD001776.
19. Andersson K., Odlind V., Rybo G. Levonorgestrel-releasing
and copper-releasing (Nova T) IUDs during five years of use
Contraception 1994;49:56–72.
Antikonception
20. Rybo G. IUDs and endometrial bleeding, qualitative and
quantitative aspects. In: Hafez ESE & van Os WA (eds) IUD,
pathology, and management, MTP Press Ltd, 1980;pp63–74
21. Rybo G, Andersson K. IUD use and endometrial bleedings.
In: Bardin CW and Mishell DRJr (eds) Proceedings from the
Fourth International Conference on IUDs. Butterworth Heinemann, 1994;pp 210–18.
22. Andrade ATL, Orchard EP. Quantitative studies on menstrual
blood flow in IUD users. Contraception 1987;36:129–44..
23. Liedholm P, Rybo G, Sjöberg NO, et al. Copper-IUD influence on menstrual blood loss and iron deficiency. Contraception 1975;12:317–25.
24. Larsson B, Hamberger L, Rybo G. Influence of copper intrauterine contraceptive device (Cu-7-IUD) on the menstrual
blood loss. Acta Obstet Gynecol Scand 1975;54:315–8.
25. Milsom I, Rybo G, Lindstedt G. The influence of copper surface area on menstrual blood loss and iron status in women
fitted with an IUD. Contraception 1989;41:271–81.
26. Milsom I, Andersson K, Jonasson K, et al. The influence of
the Gyne-T 380S IUD on menstrual blood loss and iron status. Contraception 1995;52:175–179.
27. Larsson B, Liedholm P, Åstedt B. Increased fibrinolytic activity in the endometrium of patients using copper IUD. Int J
Fertil 1975;20:77–80.
28. Fraser IS, McCarron G, Markham R. A preliminary study of
factors influencing perception of menstrual blood loss volume. Am J Obstet Gynecol 1984;149(7):788–93.
29. Nygren KG, Johansson EDB. Premature onset of menstrual
bleeding during ovulatory cycles in women with an intrauterine
contraceptive device. Am J Obstet Gynecol 1973;117:971–5.
30. Rönnerdag M, Odlind V. Health effects of long-term use of
the intrauterine levonorgestrel-releasing system. A follow-up
study over 12 years of continuous use. Acta Obstet Gynecol
Scand 1999;78(8):716–21
31. Backman T, Huhtala S, Blom T, et al. Length of use and
symptoms associated with premature removal of the levonorgestrel intrauterine system: a nation-wide study of 17,360
users. BJOG 2000;107(3):335–9.
32. Weström L. Effect of acute pelvic inflammatory disease on fertility Am J Obstet Gynecol 1975;121:707–13.
33. Vessey MP, Yeates D, Flavel R, et al. Pelvic inflammatory disease and the intrauterine device: findings in a large cohort
study. Br Med J 1981;282:855–7.
34. Buchan H, Villard-Mackintosh L, Vessey M, et al. Epidemiology
of pelvic inflammatory disease in parous women with special reference to intrauterine device use. BJOG 1990;97:780–8.
35. Kronmal RA, Whitney CW, Mumford SD. The intrauterine
device and pelvic inflammatory disease: The Women´s Health
Study reanalyzed. J Clin Epidemiol 1991;44:109–22.
36. Grimes D. Intrauterine device and upper genital-tract infection. Lancet 2000;356:1013–9.
37. Farley TM, Rosenberg MJ, Rowe PJ, et al. Intrauterine devices and pelvic inflammatory disease: an international perspective. Lancet 1992;339:785–88.
38. Viberga I, Odlind V, Lazdane G. Clinical appearance of PID
in women with and without IUD in Riga, Latvia. Acta Obstet
Gynecol Scand, 2005 in press.
39. Pyorala T, Allonen H, Nygren KG, et al. Return of fertility
after the removal of Nova T or Copper T 200. Contraception
1982;26:113–20.
40. Vessey MP, Lawless M, McPehrson K, et al. Fertility after
stopping use of intrauterine contraceptive device. Br Med J
1983;286:106.
41. Andersson K, Batar I, Rybo G. Return to fertility after removal of a levonorgestrel releasing intrauterine device and NovaT. Contraception 1992;46:575–84.
42. Skjeldestad F, Bratt H. Fertility after complicated and noncomplicated use of IUDs: a controlled perspective study. Adv
Contracept 1988;4:179–84.
43. Doll H, Vessey M, Painter R. Return of fertility in nulliparous
women after discontinuation of the intrauterine device: comparison with women discontinuing other methods of contraception. BJOG 2001;108:304–14.
44. Wilson JC. A prospective New Zealand study of fertility after
removal of copper intrauterine contraceptive devices for conception and because of complications. A four-year study. Am J
Obstet Gynecol 1989;160:391–6.
45. Hubacher D, Lara-Ricalde R, Taylor DJ,et al. Use of copper
intrauterine device and the risk of tubal infertility among nulligravid women. N Engl J Med 2001;345(8):561–7.
46. Vessey MP, Johnson B, Doll R, et al. Outcome of pregnancy in women using an intrauterine device. Lancet
1974;1(7856):495–8.
47. Sivin I. Dose- and age-dependent ectopic pregnancy risks with
intrauterine contraception. Obstet Gynecol 1991;78:291–8.
48. Backman T, Rauramo I, Huhtala S, et al. Pregnancy during
use of the levonorgestrel intrauterine system. Am J Obst Gynecol 2004;190(1):50–4.
49. Furlong LA. Ectopic pregnancy risk when contraception fails.
A review. J Reprod Med 2002;47(11):881–5.
50. Weström L, Bengtsson LP, Mårdh PA. The risk of pelvic inflammatory disease in women using intrauterine contraceptive
devices as compared to non-users. Lancet 1976;2:221–4.
51. Weiner E, Berg AA, Johansson I. Copper intrauterine
contraceptive devices in adolescent nulliparae. BJOG
1978;85(3):204–6.
52. Petersen KR, Brooks L, Jacobsen B, et al. Intrauterine devices
in nulliparous women. Adv Contracept 1991;7(4):333–8.
53. Suhonen S, Haukkamaa M Jakobsson T, et al. Clinical performance of a levonorgestrel-releasing intrauterine system
and oral contraceptives: a comparative study. Contraception
2004;69:407–12.
54. Stanwood NL, Grimes DA, Schulz KF. Insertion of an intrauterine contraceptive device after induced or spontaneous abortion:
a review of the evidence. BJOG 2001;108(11):1168–73.
55. Thiery M, Van Kets H, Van der Pas H. Immediate post-placental IUD insertion: the expulsion problem. Contraception
1985;31(4):331–49.
56. Andersson K, Ryde-Blomqvist E, Lindell K, et al. Perforations with Intrauterine Devices: Report from a Swedish Survey. Contraception 1998;57:251–5.
57. Grimes DA, Schulz KF. Antibiotic prophylaxis for intrauterine
contraceptive device insertion. Cochrane Database Syst Rev
2001;(2):CD001327.
75
Antikonception
Barriärmetoder, naturlig familjeplanering (NFP) och
sterilisering
Gunilla Aneblom, Margareta Larsson
Kondom
Kondom är en barriärmetod som har funnits länge
och är unik i sitt slag eftersom den rätt använd ger
skydd både mot graviditet och sexuellt överförbara
sjukdomar (1). Metoden att göra kondomer av latex
utvecklades 1930. Kondomerna blev då billiga, tunna
och töjbara. Det finns idag många olika sorters kondomer för olika smaker. Kondomens effektivitet som
antikonceptionell metod är hög, 90,7 % till 98,6 %,
och dess förmåga att skydda mot sexuellt överförbar
sjukdom cirka 80 %. Kondomens effektivitet beror
på många olika faktorer, och man skiljer ofta på begreppen ”perfekt eller konsistent”-användning och
”typisk eller normal”-användning. För ett konsistent
bruk av kondom som preventivmetod krävs att den är
lättillgänglig, lätt att använda och inte uppfattas som
alltför störande (2).
En studie publicerad 2004 sammanställde data
från två randomiserade studier som jämförde tre olika
kondomsorter. Datainsamlingen täckte 3 526 menscykler från 800 par och man fann efter sex månader
en förekomst av 1,1 % kondomhaveri, 7 % graviditeter vid typisk användning och 1 % graviditeter vid
konsistent användning. Provtagning från slidsekret
postkoitalt avslöjade 1,2 % förekomst av sädesvätska
(3). Det senaste på kondomfronten är en kondom
som är tillverkad av en tunn men stark plast, och
kan användas av gummiallergiker. Det finns en ökad
förekomst av kondomhaveri med den nya plastkondomen, och en randomiserad studie demonstrerade
högre graviditetstal efter sex cyklers användning med
plastkondomen än med latexkondom (4), så den rekommenderas därför i första hand till personer som
av olika anledningar har svårt att fördra en latexkondom (1,3,5).
Faktaruta 1
Förutsättning för förhindrande av graviditet
med kondom
• Kondomen är oskadad
• Kondom används under hela samlaget
• Kondom används vid varje samlag
Femidom
Femidom är en kondom för kvinnor och består av
en tunn gummihylsa vars öppning omsluts av en ring
som förhindrar femidomen att glida in i slidan. I botten finns en tunn och mjuk platta som håller femidomen på plats inne i slidan. Femidomen används som
skydd mot graviditet och sexuellt överförbara sjukdomar men hittills har bara enstaka studier undersökt
hur effektiv metoden är så data får bedömas vara otillräckliga (2,6,7).
Pessar
Pessar är en gummikupa som sätts in i slidan så att
den täcker livmodertappen och hindrar spermier från
att nå livmodern. I en Cochrane-översikt granskades
Befintliga icke-hormonella ”naturliga” preventivmedelsmetoder för kvinnor och män
Procent graviditeter under första årets användning (PI)
Vanlig användning
Barriärmetoder
Pessar
20
Kondom
14
Säkra perioder
25
Kalender
Billing
Temperatur
Postovulatorisk
Persona
Laktationsamenorré (LAM)
Avbrutet samlag
19
Sterilisering
Män
0,15
Kvinnor
0,5
Korrekt användning
6
3
9
3
2
1
6
0,8–1,2
4
0,1
0,5
Källa: Trussell J. Contraceptive efficacy. In: Hatcher RA, Trussell J, Stewart F, et al, eds. Contraceptive technology. New
York: Ardent Media 1998;779–844.
Antikonception
spermaprov. Fram tills det inte visar någon förekomst
av spermier bör preventivmedel användas (10). Manlig sterilisering är, efter de första månaderna, en näst
intill hundraprocentigt säker preventivmetod utan
några långsiktiga risker.
I Sverige låter cirka 1 600 män sterilisera sig varje
år. Av dem är det cirka 3–4 % som ångrar sig. Mellan
1987–1993 gjordes cirka 50–75 refertiliseringsoperationer årligen men efter 1993 har cirka 20 sådana
operationer per år utförts sannolikt beroende på att
kunskapen om och tillgången till ingreppen har minskat. Ny teknik finns idag dels att låta frysförvara spermier för eventuellt framtida behov innan man utför
ingreppet men också att med nål gå in i bitestiklar för
att hämta ut spermier för provrörsbefruktning.
En kvinnlig sterilisering innebär att äggledaren
klipps av genom en operation, så att äggcellerna inte
kan passera. Det finns olika operationsmetoder. Oftast
görs steriliseringen med laparoskopi. Under narkos
görs då ett litet snitt vid naveln och ett operationsinstrument med kikarsikte förs in i buken ner till äggledarna. Andra operationsmetoder finns också, bl.a.
har olika typer av clips använts och man har också
delat och tagit bort en del av äggledarna. Oftast kan
kvinnan gå hem samma dag som operationen görs.
Effekten av sterilisering är hos kvinnan omedelbar
och en näst intill hundraprocentig preventivmetod,
men inte helt riskfri (11). En systematisk litteraturgenomgång beträffande den bästa kirurgiska metoden konkluderade att samtliga metoder innebär låg
risk, men att laparoskopi verkar vara bästa metoden
i utvecklade länder (12). Det har dock framförts att
kvinnlig sterilisering bör omvärderas och ifrågasättas
till förmån för de högeffektiva och långtidsverkande
men reversibla metoder som nu finns tillgängliga till
exempel koppar- och hormonspiral (2).
två randomiserade studier och man fann graviditetstal
i de två ingående studierna på 12,8 respektive 10,9
under ett års användning (8). Tillsammans med pessaret rekommenderas spermiedödande kräm, men
det finns hittills inte säkra data för att den antikonceptionella effekten då förbättras. Det finns heller
inte stöd för att denna praxis bör överges, men ytterligare forskning efterfrågas (9). Pessaret kan sättas in
när som helst före samlag och ska sitta kvar minst sex
timmar efteråt. Om det gått mer än en timme sedan
krämen infördes rekommenderas ny kräm.
Faktaruta 2
med pessar
• Pessaret är utprovat så att det passar kvinnan
• Pessaret är oskadat
• Pessaret används tillsammans med spermiedödande kräm
• Pessaret används under hela samlaget och sitter kvar minst sex timmar efteråt
Kemiska medel
Idag finns endast ett preparat på den svenska marknaden. Krämen är avsedd att användas tillsammans
med pessar och förs in i slidan. Den aktiva substansen
dödar spermierna eller gör dem orörliga.
Sterilisering
Bestämmelserna runt sterilisering regleras i socialstyrelsens cirkulär med föreskrifter om verkställigheten
av steriliseringslagen (SFS 1975:580; MF 1975:70).
Med stöd av 3 § instruktionen (SFS 1967:606; MF
1967:75 i dess lydelse SFS 1975:857; MF 1975:112)
för socialstyrelsen meddelar styrelsen följande föreskrifter; den som fyllt tjugofem, är svensk medborgare eller bosatt i Sverige och som vill bli steriliserad
kan själv begära åtgärden hos läkare. Den som fyllt
arton men inte tjugofem år och som vill bli steriliserad måste skriftligen ansöka om tillstånd hos socialstyrelsen. Före ingreppet ges alltid information om
ingreppets innebörd och konsekvenser av kurator, läkare eller barnmorska. Denna information är obligatorisk. Den opererande läkaren måste förvissa sig om
att sökanden är införstådd med steriliseringsingreppets innebörd och följder och inom två veckor efter
månaden då ingreppet utfördes sända rapport till socialstyrelsen enligt fastställt formulär. Sterilisering får
utföras endast av läkare med erforderliga kunskaper
om steriliseringsingrepp. I Sverige genomförs cirka
6 000–8 000 ingrepp per år, de flesta på kvinnor.
Väntetiderna för att få ingreppet utfört varierar kraftigt (mellan fyra veckor upp till två år).
Vid en manlig sterilisering delas sädesledarna så att
inga spermier kan passera. Operationen görs under
lokalbedövning. Efter ungefär en månad lämnas ett
Faktaruta 3
med sterilisering
• Ingreppet korrekt utfört
• Negativt spermaprov uppvisat
Laktationsamenorré (LAM)
Vid ett konsensusmöte i Bellagio, Italien 1998, fastställdes att kvinnor som ammar fullt och har amenorré också har 98 % skydd mot graviditet under de
första sex månaderna efter barnafödande (13–15).
Dessa resultat stöds vidare av en stor multicenterstudie (n=4118) som WHO har genomfört (1999)
där de kumulativa graviditetstalen (CPR) efter de
första sex månaderna efter barnets födelse varierade
från 0,8 % till 1,2 % vid full amning. Vid tolv månader varierade talen mellan 6,6 % och 7,4 % för fullt
ammande och mellan 3,7 % till 5,2 % vid partiell amning. De kumulativa menstruationstalen (CMR) vid
sex månader varierade mellan 11–39 % .
77
Antikonception
Faktaruta 4
Förutsättningar för förhindrande av graviditet
• Full amning=ingen ersättning ges till barnet
• Kvinnan har amenorré
• Ej längre period än sex månader efter födseln
Persona
I en multicenterstudie med 710 kvinnor med regelbunden mens (23–35 dagar) studerades effektivitet
och acceptans för att använda en individuell mätmetod av hormonnivåer som preventivmetod (Persona)(16). Resultaten visade ett graviditetstal på 6,2 %
och en effektivitet på 93,8 %. Persona bedömdes som
lätt att använda och av stort värde för de kvinnor som
inte vill använda andra typer av preventivmedel.
Denna ”P-datormetod” innebär att kvinnan kan
fastställa sin infertila period med hjälp av teststickor
som mäter koncentrationen av östradiolmetaboliten
östron-3-glukoronid, E3G, och LH i morgonurinen.
En monitor med optisk läsare avläser nivåerna från
teststickan och en minidator lagrar kvinnans individuella värden under en period av sex månader. De individuella värdena används tillsammans med en prediktiv algoritm för att identifiera de dagar kvinnan är
fertil och kan bli gravid. Färgen gul indikerar de dagar urintest bör göras, grön färg indikerar att kvinnan
inte riskerar graviditet, och röd färg visar att kvinnan
är fertil och behöver använda preventivmedel.
För att använda metoden behöver kvinnan ha en
menscykel på mellan 23–35 dagar och avstå från samlag mellan dag sex till tolv i menscykeln.
Faktaruta 5
Förutsättning för användning av Persona
• Regelbunden menscykel (23–35 dagar)
• Acceptans av en effektivitet på cirka 94 %
• Dyr i inköp
Billing-metoden
Grundprincipen för denna metod är att ökande
mängder östrogena hormoner produceras via follikeln under den första delen av menscykeln, med
produktion av sekret i cervix. Strax före ägglossning blir flytningen slemmig, riklig och våt-klibbig,
och efter ytterligare någon dag mer våt-halkig och
tråddragande. Den slemmiga flytningen varar totalt
3–7 dagar, fler dagar hos yngre kvinnor. Den slemmiga flytningen indikerar den fertila fasen, oavsett
om cyklerna är regelbundna eller ej. Den sista dagen
av slemsymtomet kallas ”peak-day” som betecknande
för maximal fertilitet, och i cirka 80 % av cyklerna inträffar ägglossningen den dagen. Hos en ammande
kvinna uppträder detta slemsymtom när den första
ägglossningen närmar sig.
De närmaste tre dagarna efter finns en låg risk för
graviditet trots att flytningen upphört. Efter tre dagar följer ett antal infertila dagar fram till nästa mens.
Under denna andra del av menscykeln produceras ett
tjockt vitt sekret i cervix som är mindre rikligt och
som bildar en barriär för spermierna. Exakt när den
fertila perioden börjar är svårt att exakt bestämma,
varför metoden kräver att kvinnan studerar sitt sekret
under upprepade cykler och då för särskild dagbok.
Särskilda färgkoder finns utarbetade så kvinnan kan
följa variationerna i sekretet. Säkerheten är beroende
av hur välmotiverade kvinnan/paret är och har fått
noggrann utbildning i hur metoden ska användas.
I en nyligen genomförd översiktsanalys av Grimes
(17) granskades tre kontrollerade randomiserade studier(18–20). De tre studierna har försökt mäta effektiviteten av ”fertility awareness-based methods” för
förhindrande av graviditet.
Brister i metoden omöjliggör säkra slutsatser graviditetstal och metodens effektivitet. Rekryteringssvårigheter och högt bortfall under själva studietiden där
deltagare som hade svårigheter att lära sig metoden
medvetet uteslöts efter randomisering. Författarna
menar att forskarna istället borde ansträngt sig för att
hålla kvar alla deltagare efter randomiseringen. Generellt anses att om > 20 % av deltagarna faller bort efter
en randomisering utgör detta ett klart validitetshot.
De fördelar som nämns är att metoden är billig,
har inga biverkningar och upplevs ge stark säkerhet
av användarna. Nackdelar som tas upp är att metoden
är svår och tidskrävande att lära sig, svår att använda
och kräver stark motivation för att anpassa sexuell aktivitet till vissa dagar i menscykeln.
Flera studier har försökt jämföra den s.k. Billingmetoden med ”temperaturmetoden” när det gäller
effektivitet (Pearl Index). Resultaten från Wade (20)
visade lägre Pearl Index för ”temperaturmetoden”;
13,7 mot 39,7 för ”Billingmetoden”. Från WHOs
fallserie med Billingmetoden (1981) gjorde Trussell
en reanalys som visade att 23 % av kvinnorna blev oönskat gravida under första året. De studier som försökt
jämföra olika ”naturliga” metoder har alla haft stora
problem med rekrytering och bortfall, vilket gör det
svårt att dra några säkra slutsatser. Det verkar uppenbart att problem med motivation, utbildning, träning
och att använda metoden korrekt, med perioder av
avhållsamhet, gör att många överger denna typ av
metoder. Å andra sidan upplever många kvinnor/par
fördelar med att metoderna är utan biverkningar och
kostnadsfria och att de innebär en större säkerhet än
de hormonella eller intrauterina metoderna (21).
Prediktorer för valet av en ”naturlig metod” för
undvikande av graviditet (22–24) visade att kvinnor
med tidigare användning av NFP, god kroppskännedom, tillit till den egna kroppen, önskemål om
metod utan biverkningar och en positiv inställning
till avhållsamhet under perioder i högre grad väljer
Antikonception
den menscykel på 28 dagar får hon undvika oskyddat
samlag mellan dag tio och dag 16.
Faktaruta 6
Förutsättningar för förhindrande av graviditet vid användning av Billingmetoden
• Noggrann utbildning i metodens användning
• Hög motivation
• Kan användas även vid oregelbunden mens
Avbrutet samlag
Metoden innebär att samlaget avbryts före mannens
ejakulation och i studier om preventivmedelsvanor
uppgav mellan 12 och 30 % av kvinnorna att de använt sig av avbrutet samlag (25–28).
Enligt Trussell (29) varierar Pearl Index mellan fyra
(vid korrekt användning) och 19 % (normal användning), siffror som kan jämföras med 85 % när ingen
metod används. Man kan förmoda att även denna
metod är tillförlitligare ju högre motivationen är.
NFP.
Säkra perioder
Metoden förutsätter att tidpunkten för ägglossning
kan fastställas och att oskyddade samlag inte äger
rum under de dagar som kvinnan är fertil (fem dagar
före och två dagar efter ägglossningen). Ägglossningen inträffar oftast 14±2 dagar före nästa mens, och
efter att ägglossningen skett stiger basaltemperaturen
0,5o C. När kvinnan följer sin egen temperaturkurva
under ett antal menscykler anses metoden vara en
tillförlitligt metod för att säkerställa tidpunkten för
ägglossning. Har kvinnan exempelvis en regelbun-
Evidensgradering
Referenserna har indelats efter den typ av preventivmetod som studerats och därefter evidensgraderats
Faktaruta 8
Avbrutet samlag
• Kräver god kontroll från mannen
• Osäker metod
• Bättre än ingen metod
Faktaruta 7
Säkra perioder
• Lättare att använda om kvinnan har regelbunden mens
• Kräver hög motivation och noggrannhet
• Passar bättre när eventuell graviditet kan accepteras
Tabell I. Evidensgradering enligt Eccles och Mason
Evidenskategori
Ia
Ib
IIa
IIb
III
IV
V
Källa
Systematisk översikt och meta-analys av randomiserade kontrollerade studier (RCT)
Minst en randomiserad kontrollerad studie
Minst en väl designad kontrollerad studie utan randomisering
Minst en annan väl designad kvasi-experimentell studie av annan typ
Väl designade icke-experimentella deskriptiva studier, t.ex. komparativa eller korrelationsstudier
Audits, fallserier, fallstudier
Rapporter från expertkommittéer och/eller kliniska erfarenheter från auktoriteter
inom området
79
LAM-utbildning till fallen månatlig uppföljning
LAM-utbildning, uppföljning med intervjuer
varje vecka
LAM-utbildning, uppföljning med besök varje
månad i sex mån, kontakt vid nio och tolv månader
LAM-kampanj och utökad utbildning med stöd
till fallen. Kontroller ”vanlig vård”
LAM-utbildning
LAM-utbildning, månatliga besök med amningsstöd
Amningsstöd och instruktioner, månatlig kalender. Blodprover v. 14e dag under 3 mån.
Amningsmönster, menstruation och graviditet
registrerades. Daglig dagbok
236 fall
440 kontroller
399
491
422 fall
313 kontroller
485
154
50
4 118
IIa
III
III
IIa
III
III
Prospektiva kontrollerade fall-kontrollstudier
Prospektiv cohortKazi A (1995)
studie
Pakistan
Prospektiv cohortLabbok MH
(1997), elva center i studie
tio u-länder
Prospektiv kontrolPeréz A (1991)
lerad fall-kontrollSantiago, Chile
studie
Prospektiv studie
Ramos R (1996)
Filippinerna
Prospektiv uppföljRavera M (1995)
ningsstudie
Uganda
Prospektiv uppföljRodriguez G
ningsstudie
(1993) Chile
WHO III (1999)
sju länder, bl.a.
Kina, Indien, Australien och Sverige
Diaz S (1988, 91,
92) Chile
Prospektiv longitu- III
dinell studie
Antal graviditeter under första sex
månader 0/1 264 cykler. Av 419 par
analyserades 286.
CPR (cumulative pregnancy rate)
2,45 (788 cykler) 52 % av fallen fick
tillbaka mens vid sex månader.
månader 1/131 cykler (CPR 0,6).
månader 5/2 718 (CPR 1,5).
LAM-utbildning med uppföljning med hjälp av
checklistor, gruppmöten
419 par
III
Prospektiv cohortstudie
CPR 0,9–1,2 (2 831–2 969 cykler).
Tjugotre procent ofrivilligt gravida
under första året. Fyra olika definitioner av menstruation användes.
Bortfall 696.
månader 2/1 030 (CPR 0,97).
månader, 0/432 cykler CMR 39,4.
CMR vid sex månader 34,4 (126
cykler) IUD-användare.
Fallen CPR 0,45 (1/1 671 cykler)
Kontroller CPR 0 (0/690 cykler).
Resultat
Intervention/datainsamlingsmetod
Antal deltagare
Evidensgrad
Referens (författarland, publikationsår)
Cooney KA (1996)
Rwanda
Typ av studie
Tabell II. Evidensgradering av LAM-studier
Antikonception
III
Prospektiv cohortstudie
Mikolajczyk RT
(2003), Berlin, Krakow
Ilb
Prospektiv interventionsstudie
Bonnar J (1999),
Birmingham, Dublin,
Düsseldorf
Arévalo M (1999),
Guatemala, Peru,
Filippinerna
Freundl G (1999),
Multicenter Europa
Prospektiv komparativ III
studie
Prospektiv komparativ III
studie
Ib
RCT
Wade ME (1979,
1981), LA, Kalifornien
223/233
1 328
450
710
1 247
Evidensgrad Antal deltagare
Ib
566
Referens (författarTyp av studie
land, publikationsår)
Medina JE (1980),
RCT
Bogota, Colombia
Intervention/
datainsamlingsmetod
Ovulationsmetod (Billing) jämfördes
med temperaturmätning inklusive
cervixsekret, bröstspänningar under
sex cykler
Utbildning, ovulationsmetod (Billing) jämfördes med temperaturmätning inklusive cervixsekret under sex
cykler
P-datormetod (Persona). Mätning av
hormon med urinstickor för bestämning av fertila dagar
Sekretmetod för bestämning av de
två mest fertila dagarna under cykeln.
Dagbok + intervju
Jämfört avancerad STM (kalender,
sekret + temp × 2) med enkel STM
(sekret + temperaturmetod)
Postpartumenkät
Tabell III. Evidensgradering av fertilitetsobservationsstudier för undvikande av graviditet
Faktorer som påverkade intresse att använda
NFP var tidigare användning av någon typ
av NFP, intresse för kroppskännedom och
önskemål om naturlig p-metod utan biverkningar.
Graviditetstal första året 3,5 och 6,3 med
tillägg av backup-metod fertila dagar. 52 %
deltagande.
Graviditetstal vid avancerad STM var 2,6 %
mot 8,5 % vid enkel STM.
Graviditetstal kunde inte avgöras. Stort
bortfall efter randomisering, före observations och uppföljningsfasen. Inga skillnader i
antalet graviditeter mellan grupperna.
Lägre Pearl Index med temperaturmetoden
(13,7), än ovulationsmetoden (39,7). Stora
rekryteringssvårigheter och stort bortfall efter
randomisering.
Graviditetstal 6,2 %. Effektivitet 93,8 %.
Resultat
Antikonception
81
Typ av studie
Review
RCT
Review
RCT
Prospektiv
observationsstudie
Review
Review
Review
Guidelines
Prospektiv
observationsstudie
Review
Referens (författare publikationsår)
Weller S, 2002
Walsh TL, 2004
Gallo MF, 2003
Walsh TL,
Farr G, 1994
Trussell J, 1994
Kuyoh MA, 2003
Cook L, 2003
RCOG, 1999
Peterson, 1996
Kulier R, 2004
Ia
III
V
Ib
Ib
IIa
III
Ib
Ia
Ib
IIa
Evidens
grad
Sex RCT-studier
Longitudinell studie
med 10 685 kvinnor
En RCT-studie med
164 kvinnor
Två icke randomiserade
studier
Två RCT-studier
328 kvinnor
830 par
Tio RCT-studier
800 par
14 longitudinella
studier
Antal deltagare
Jämförelse mellan minilaparotomi och
endoskopi för sterilisering
Olika metoder för sterilisering jämfördes under 8–14 år med avseende på
andel graviditeter
Jämförelse mellan femidom och andra
kvinnliga barriärmetoder
Jämförelse mellan pessar och p-kudde
beträffande graviditetsskydd
Jämförelse mellan pessar och spermiedödande medel
Riktlinjer för kvinnlig och manlig sterilisering i UK
Två grupper, en i USA och en i Latinamerika följdes under sex månader
Jämförelse mellan latex- och icke-latexkondom beträffande haverifrekvens och
graviditetsskydd
Jämförelse mellan latex- och icke-latexkondom beträffande haverifrekvens och
graviditetsskydd
Två RCT-studier med tre olika kondomsorter, sex cyklers datainsamling
Inkluderade studier innehöll data från
par med en hiv-positiv partner. Serologi
undersökte hiv-status
Intervention/datainsamlingsmetod
Tabell IV. Evidensgradering av studier beträffande barriärmetoder och sterilisering
Etthundrafyrtiotre blev gravida, för olika
metoder varierade siffran mellan 7,5–36,5
graviditeter per 1 000. Högst var talen
52,1–54,3 per 1 000 om ingreppet skett i
ung ålder.
Lägre risk för komplikationer och snabbare
med laparoskopi.
Pessar hade något bättre graviditetsskydd,
12,8 respektive 10,9 på ett år.
Ingen skillnad kunde mätas.
Trettionio kvinnor blev gravida, 2,6–9,5 %
i respektive grupp. Samma säkerhet som
övriga kvinnliga barriärmetoder.
Förmodligen ingen skillnad i effektivitet
Bättre graviditetsskydd och mindre kondomhaveri med latexkondom.
Endast en studie visade bättre graviditetsskydd med latexkondom. Icke-latexkondom hade mer kondomhaveri.
Kondomhaveri 1,1 %, 7,0 % graviditeter vid
typisk användning och 1,0 % vid konsistent
användning (sex cykler).
80 % reduktion av hiv-virusöverföring
Resultat
Antikonception
Antikonception
15. Ramos R, Kennedy KI, Visness CM. Effectiveness of lactational amenorrhoea in prevention of pregnancy in Manila, the Philippines: non-comparative prospective trail. Bmj
1996;313(7062):909–12.
16. Bonnar J, Flynn A, Freundl G, et al. Personal hormone monitoring for contraception. Br J Fam Plann 1999;24(4):128–34.
17. Grimes DA, Gallo M, Grigorieva V, et al. Fertility awarenessbased methods for contraception. Cochrane Database Syst
Rev 2004(4):CD004860.
18. Medina JE, Cifuentes A, Abernathy JR, et al. Comparative
evaluation of two methods of natural family planning in Columbia. Am J Obstet Gynecol 1980;138(8):1142–7.
19. Wade ME, McCarthy P, Abernathy JR, et al. A randomized
prospective study of the use-effectiveness of two methods of
natural family planning: an interim report. Am J Obstet Gynecol 1979;134(6):628–31.
20. Wade ME, McCarthy P, Braunstein GD, et al. A randomized prospective study of the use-effectiveness of two methods of natural family planning. Am J Obstet Gynecol
1981;141(4):368–76.
21. D‘Arcangues C, Kennedy KI. Periodic abstinence and calendar method use in Hungary, Peru, the Philippines, and Sri
Lanka. Contraception 2001;64(4):209–15.
22. Mikolajczyk RT, Stanford JB, Rauchfuss M. Factors influencing the choice to use modern natural family planning. Contraception 2003;67(4):253–8.
23. Freundl G, Frank P, Bauer S, et al. Demographic study on the
family planning behaviour of the German population: the importance of natural methods. Int J Fertil 1988;33(Suppl):54–8.
24. Stanford JB, Lemaire JC, Thurman PB. Women‘s interest in
natural family planning. J Fam Pract 1998;46(1):65–71.
25. Larsson M, Aneblom G, Odlind V, et al. Reasons for pregnancy termination, contraceptive habits and contraceptive
failure among Swedish women requesting an early pregnancy
termination. Acta Obstet Gynecol Scand 2002;81(1):64–71.
26. Kero A, Hogberg U, Lalos A. Contraceptive risk-taking in
women and men facing legal abortion. Eur J Contracept Reprod Health Care 2001;6(4):205–18.
27. Tyden T, Wetterholm M, Odlind V. Emergency contraception: the user profile. Adv Contracept 1998;14(4):171–8.
28. Sorensen J, Moller NK, Rudnicki PM, et al. Contraceptive
habits among women applying for abortion. Ugeskr Laeger
1994;156(28):4145–8.
29. Trussell J, Vaughan B. Contraceptive failure, method-related discontinuation and resumption of use: results from the
1995 National Survey of Family Growth. Fam Plann Perspect
1999;31(2):64–72, 93.
30. Eccles M, Mason J. How to develop costconsious guidelines.
Health Technol Assess 2001;5(16):1–69.
(Tabell II och III) i enlighet med den gradering som
finns utarbetad av Eccles and Mason (30) (Tabell I) .
Referenser
1. Weller S, Davis K. Condom effectiveness in reducing heterosexual HIV transmission. Cochrane Database Syst Rev
2002(1):CD003255.
2. Kubba A, Guillebaud J, Anderson RA, et al. Contraception.
Lancet 2000;356(9245):1913–9.
3. Walsh TL, Frezieres RG, Peacock K, et al. Effectiveness of
the male latex condom: combined results for three popular
condom brands used as controls in randomized clinical trials.
Contraception 2004;70(5):407–13.
4. Walsh TL, Frezieres RG, Peacock K, et al. Evaluation of
the efficacy of a nonlatex condom: results from a randomized, controlled clinical trial. Perspect Sex Reprod Health
2003;35(2):79–86.
5. Gallo MF, Grimes DA, Schulz KF. Nonlatex vs. latex male
condoms for contraception: a systematic review of randomized controlled trials. Contraception 2003;68(5):319–26.
6. Trussell J, Sturgen K, Strickler J, et al. Comparative contraceptive efficacy of the female condom and other barrier methods. Fam Plann Perspect 1994;26(2):66–72.
7. Farr G, Gabelnick H, Sturgen K, et al. Contraceptive efficacy
and acceptability of the female condom. Am J Public Health
1994;84(12):1960–4.
8. Kuyoh M, Toroitich-Ruto C, Grimes D, et al. Sponge versus
diaphragm for contraception: a Cochrane review. Contraception 2003;67:15–8.
9. Cook L, Nanda K, Grimes D. Diaphragm versus diaphragm
with spermicides for contraception. Cochrane Database Syst
Rev 2003(1):CD002031.
10. RCOG. Male and female sterilisation. Evidence-based guidelines no 4. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists.
London: RCOG; 1999.
11. Peterson HB, Xia Z, Hughes JM, et al. The risk of pregnancy after tubal sterilization: findings from the U.S. Collaborative Review of Sterilization. Am J Obstet Gynecol
1996;174(4):1161–8; discussion 8–70.
12. Kulier R, Boulvain M, Walker D, et al. Minilaparotomy and
endoscopic techniques for tubal sterilisation. Cochrane Database Syst Rev 2004(3):CD001328.
13. Perez A, Labbok MH, Queenan JT. Clinical study of the
lactational amenorrhoea method for family planning. Lancet
1992;339(8799):968–70.
14. Kazi A, Kennedy KI, Visness CM, et al. Effectiveness of
the lactational amenorrhea method in Pakistan. Fertil Steril
1995;64(4):717–23.
83
Antikonception
Antikonception vid fetma
Jan Brynhildsen, Lotti Helström
Risker med fetma
Man talar idag om en epidemi av fetma i västvärlden.
För definition av fetma se Faktaruta 1. Förändringar
i vikt och BMI över tiden har för unga män i Sverige
varit välkänd, då mönstringsdata har kunnat följas
över tiden (3). Svenska data talar för att ökningen i
prevalens av fetma under senare år framför allt gäller
kvinnor i fertil ålder (4). Flera samstämmiga epidemiologiska studier (4,5,6) talar för att prevalensen av
övervikt bland kvinnor i fertil ålder idag ligger mellan
35 och 40 % av vilka 10–12 % har fetma. Detta motsvarar en fördubbling av antalet kvinnor med övervikt och en trefaldig ökning av kvinnor med fetma
sedan tidigt åttiotal.
Ett flertal svenska studier visar en ökad prevalens
av fetma bland barn och ungdomar (7,8,9), framför allt bland flickor. Prevalensen överviktiga flickor
i skolåldern har två till tredubblats sedan mitten av
1980-talet och man kan nu räkna med att prevalensen
bland flickor i 10–15 års ålder uppgår till 15–20 %.
För fetma i motsvarande åldersgrupp är ökningen än
mer markant, tre till fem gånger, och prevalensen nu
varierar mellan 3–5 % (7,9,10,11,12). Barn med högt
BMI löper stor risk att vara överviktiga i vuxen ålder
> 18 år (13) vilket kan tala för att övervikts/fetmaproblemet generellt, och i samband med preventivmedelsrådgivning, kan komma att öka.
Fetma är i sig förenat med hälsorisker. Fetma ökar
signifikant risken för djup ventrombos (VTE). I ”Nurses health study” (14) fann man att kvinnor (utan
hänsyn till ålder) med BMI > 25 hade en signifikant
ökad risk att drabbas av VTE/lungembolisering (RR
1,7; 95 % CI 1,1–2,7). Om BMI överskred 29 ökade
den relativa risken till 3,2 (95 % CI 1,7–6,0).
I en fall-kontrollstudie inkluderande 636 fall och
lika många kontroller (15) hade 14,8 % av fallen BMI
> 30 medan endast 7 % av kontrollerna var obesa, en
drygt dubbel VTE-risk för kvinnor med BMI > 30
(OR 2,39 95 % CI 1,48–3,87).
Likaså medför en ökande ålder, vilket i sig samvarierar med ökande vikt, en ökad risk för VTE (16). I
en svensk population var den årliga incidensen VTE
0,11/1 000 bland kvinnor 20–29 år medan den ökade drastiskt med åldern och var 0,97/1 000 bland
kvinnor 40–49 år (17). Nordiska studier har funnit
risken för VTE var 17/100 000 personår hos kvinnor
15–29 år medan den ökade till 27/100 000 personår
hos kvinnor 30–44 år (18). Flera fall-kontrollstudier
har visat att kvinnor med övervikt/fetma har en två
till tredubblad risk för hjärtinfarkt (19–24).
Fetma kan inducera det metabola syndromet med
åtföljande nedsatt insulinkänslighet och risk för diabetes mellitus, förhöjd risk för hypertoni, hyperlipidemi och därigenom också en ökad risk för stroke
och hjärtinfarkt (21).
Risken för VTE och arteriell kärlsjukdom ökar vid
bruk av kombinerade p-piller (18,25) och följaktligen kan adderade riskfaktorer innebära en än ökad
risk för den enskilda kvinnan (26).
Fetma ökar risken för flera cancersjukdomar och
man har beräknat att cirka 36 000 cancerfall skulle
kunna sparas i Europa om man kunde halvera förekomsten av övervikt och fetma.
I en metaanalys av cancersjukdom i Europa i relation till BMI fann man att den relativa risken för endometriecancer ökade med 1,10 (10 %) för varje ökning en enhet i BMI och totalt sett ökade risken för
endometriecancer med 59 % för överviktiga och 152 %
för obesa kvinnor. Trettionio procent av alla fall av endometriecancer i Europa anses orsakade av fetma. Den
bakomliggande teorin baseras på ökade basalnivåer av
östrogen beroende på anovulation (27).
För bröstcancer fann man ingen ökad risk för premenopausal cancer medan risken för postmenopausal
cancer ökade med stigande BMI. Sammantaget beräknades övervikt och fetma bidra till cirka 8,5 % av
bröstcancerfall hos kvinnor över 50 år.
Faktaruta 1. Definition av fetma
I WHO’s rekomendationer: Medical eligibility criteria for contraceptive use (1) definieras BMI enligt följande (2).
Undervikt
Normalvikt
Övervikt
Fetma (klass I)
Uttalad fetma (klass II)
Morbid fetma (klass III)
BMI (kg/m2)
BMI <19
BMI 19–24,9
BMI 30–34,9
BMI 30–34,9
BMI 35–39,9
BMI >40
Med fetma menas BMI >30 kg/m2.
Fetma
Fetma
Fetma
Antikonception
Ett klart samband mellan fetma och coloncancer har
kunnat påvisas med en relativ riskökning om 1,03
(1,01–1,04) för varje BMI-enhet.
Man anser att mellan 35 och 60 % av kvinnor med
PCOS (Polycystiskt Ovarie Syndrom) har övervikt som
orsak eller följd av syndromet (28). PCOS kan ingå
som en komponent i, eller leda till, det metabola syndromet (28,29). Eftersom PCOS ofta också medför
anovulation är risken för oönskade graviditeter mindre
bland feta kvinnor med PCOS (30) men det är osäkert
hur mycket fertiliteten blir nedsatt i yngre åldrar.
Kvinnor med PCOS uppvisar en riskprofil som är
annorlunda jämfört med kvinnor med fetma/övervikt utan samtidig PCOS (29). Detta innebär att andra övervägande i risk/nyttahänseende kan behöva
göras när det gäller bedömning inför förskrivning till
kvinnor med PCOS.
Lågdoserade kombinerade p-piller (COCs) vid
fetma
Risken för att drabbas av VTE är ökad i samband med
bruk av kombinerade p-piller, (se detta kapitel).
Trots att feta kvinnor som använder kombinerade p-piller har en förhöjd risk för djup ventrombos
jämfört med icke användare och normalviktiga kvinnor som använder kombinerade p-piller är den relativa risken sannolikt fortfarande mindre än risken vid
oönskad graviditet.
Då trots allt riskerna för kärlkomplikationer är låga
i en population kvinnor i fertil ålder krävs ofta stora
material för att kunna påvisa skillnader. Ytterligare
subgrupperingar (efter exempelvis vikt) innebär också att antalet fall i respektive grupper blir få. Därför
har endast ett fåtal studier tagit i beaktande övervikt/
fetma i relation till p-pillerbruk och VTE.
Risken för tromboembolism hos p-pilleranvändare
verkar samvariera med BMI och ålder (31). Riskökningen för VTE hos p-pilleranvändare stiger redan vid
BMI > 25 (OR 1,4;1,0–2,0) och ökar dramatiskt när
BMI överstiger 35 (OR 3,1;1,6–5,8)(32). Likaså ökar
förekomsten av VTE kraftigt hos i detta avseende äldre
kvinnor med pågående p-pillerbruk (>39 år).
Många studier har visat på en minskad risk för endometriecancer (RR 0,46 respektive 0,28) för fyra
respektive tolvårs användningstid vid bruk av kombinerade p-piller. Riskminskningen kvarstår under
många år efter avslutat bruk (33). Då övervikt och
fetma innebär en ökad risk för endometriecancer genom anovulation och ökade basalnivåer av östrogen
(”unopposed estrogen”) torde sannolikt bruk av ppiller i detta avseende vara av värde för kvinnor med
fetma. Studier avseende dessa effekter i denna grupp
saknas dock varför resonemanget är teoretiskt.
P-piller minskar också risken för colorektalcancer
(RR 0,82;0,74–0,97)(34) varför man i analogi med
ovan förda resonemang skulle kunna tänka sig att
även i detta avseende p-pillerbruk skulle kunna vara
av värde för obesa kvinnor.
Kvinnor med PCOS löper ökad risk för endometriecancer, sannolikt beroende på att de ofta har ett flertal riskfaktorer, bl.a. fetma. Det är idag inte känt om
kvinnor med PCOS uppvisar ett mönster som skiljer
sig från andra kvinnor avseende effekter av p-piller på
endometriecancer men det är rimligt att anta att kvinnor med PCOS, liksom andra kvinnor med fetma,
skulle kunna vara betjänta av p-piller i ett endometriecancer riskperspektiv (35).
Det finns data som talar för att kvinnor med hög
vikt/högt BMI har minskad effekt av kombinerade ppiller (36,37). P-pilleranvändande kvinnor med BMI
> 27,1 har visat sig ha en närmare 60 % ökad risk för
graviditet under pågående bruk jämfört med normalviktiga (OR 1,58;1,11–2,24). Bland kvinnor som under en referensmånad verkligen tog sina tabletter var
riskökningen ännu större (OR 2,17;1,38–3,41).
Det finns fortfarande enbart ett fåtal, retrospektiva
studier och data är inte helt konklusiva.
Kombinerad icke-oral antikonception, p-plåster och
p-ring, vid fetma
Samma resonemang som förts avseende kombinerade
p-piller antas gälla även för övriga kombinerade hormonella metoder.
I Sverige finns ännu inte injicerbara kombinerade
hormonella metoder. Anmärkningsvärt är dock att en
studie har pekat på risken för minskad effektivitet av
p-plåster för kvinnor som väger över 90 kg (38,39).
Gestagena orala och parenterala metoder, p-spruta,
p-stavar, minipiller, östrogenfria p-piller
Inga tillgängliga studier har visat någon statistiskt säkerställd riskökning för VTE med perorala gestagenpreparat (minipiller) (25). Inget talar idag heller för
att feta kvinnor skulle löpa någon speciell risk i detta
avseende. För gestagena depo-injektioner (DepoProvera) finns inte heller någon statistiskt säkerställd
risköning för VTE men endast en studie finns. För
implantat saknas studier avseende VTE-risk.
För medroxiprogesteronacetetat (Depo-Provera)
finns rapporter om att överviktiga unga användare
löper större risk att öka ytterligare i vikt (40).
Det finns data som pekar på att feta kvinnor har
större risk för oregelbundna blödningar med p-spruta (41). Serumnivåerna av levonorgestrel vid användning av levonorgestrelinnehållande p-stavar (Jadelle/
Norplant) är lägre hos feta kvinnor än normalviktiga
(42,43) och graviditetsrisken har korrelerats till serumkoncentrationen av levonorgestrel. Dock är antalet inträffade graviditeter så lågt att man inte generellt
kan säga att feta kvinnor har försämrad effektivitet av
dessa metoder. För p-stav med etonorgestrel (Implanon) saknas data.
Holt, et al. (37) undersökte sambandet mellan
kvinnans vikt/BMI och inträffade graviditeter i samband med bruk av hormonella antikonceptionsmedel.
Man fann en generellt ökad risk för ofrivillig graviditet med ökande BMI. Ytterligare analyser avseende
typ av metod (bl.a. minipiller) pågår (personligt meddelande, Victoria Holt).
85
Antikonception
Intrauterina inlägg (”spiraler”)
Inga tillgängliga studier finns avseende riskprofil för
kvinnor med övervikt/fetma och användande av intrauterina inlägg. Då dessa metoder bygger på lokala
effekter och samtidigt ger ingen eller ringa systemisk
påverkan är det rimligt att anta att överviktiga/feta
kvinnor kan använda dessa metoder i samma utsträckning som normalviktiga kvinnor.
Kopparspiral för akut kontraception
Studier saknas men i analogi med ovan fört resonemang är det rimligt att anta att metoden kan användas av överviktiga/feta med samma effekt/biverkningsmönster som för normalviktiga.
Kirurgisk (laparoskopisk) sterilisering
WHO uppmanar till försiktighet eftersom metoden
kan vara svårare att genomföra på feta (1). Feta kvinnor har större risk för komplikationer vid sterilisering
(44,45,46). I en genomgång av komplikationer till
närmare 10 000 laparoskopiska steriliseringar fann
man att fetma var en oberoende riskfaktor (OR 1,7;
1,2–2,6)(46). Det är ökad risk för sårinfektion och
sårruptur vid fetma. Feta kvinnor behöver full narkos
till följd av begränsad respiratorisk förmåga.
Vid multipla riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom finns en ökad risk för komplikationer av anestesi
och kirurgi.
Dock framhålls att antalet komplikationer är få och
att metoden får betraktas som säker även för kvinnor
med fetma.
Barriärmetoder, akut-p-piller och traditionella
metoder
Fetma påverkar ej effektiviteten av barriärmetoder
(1). För akut-p-piller, naturlig familjeplanering, amningsmetoden, avbrutet samlag, och andra traditionella metoder saknas kunskap om hur metoderna
påverkas vid fetma.
Sammanfattning
• Risken för tromboembolism och arteriella sjukdomar ökar vid både fetma och bruk av kombinerade ppiller. Data talar för att riskerna adderas till varandra.
• Förekomsten av fetma ökar med ökande ålder.
• Risken för många p-pillerberoende komplikationer ökar med ökande ålder.
• Indikationer finns att den antikonceptionella effekten av systemiska, hormonella metoder kan avta med
ökande kroppsvikt men i dagsläget är data än så länge osäkra.
• Fetma innebär en ökad risk för endometriecancer, postmenopausal bröstcancer och colorektalcancer.
• Bruk av kombinerade p-piller minskar risken för endometriecancer och colorektalcancer medan risken
för bröstcancer ökar något men avtar och försvinner efter avslutat bruk.
• Fetma innebär en oberoende riskfaktor för komplikation vid laparoskopisk sterilisering men antalet
komplikationer är generellt sett lågt och man kan inte ge generella råd från att avstå. Individuell bedömning rekommenderas.
• För övriga antikonceptionella metoder innebär inte fetma något hinder men det måste poängteras att
det vetenskapliga underlaget är mycket sparsamt.
Antikonception
Referenser
24. Wilding J. Science, medicine, and the future: Obesity treatment. BMJ 1997;315:997–1000.
25. Gomes MPV, Deitcher SR. Risk of venous thromboembolic
disease associated with hormonal contraceptives and hormone replacement therapy: A clinical review. Arch Int Med
2004;164:1965–76.
26. Black C, Kaye JA, Jick H. Clinical risk factors for venous thromboembolus in users of the combined oral contraceptive
pill. J Clin Pharmacol 2002;53:637–40.
27. Bergstrom A, Pisani P, Tenet V, et al. Overweight as an avoidable cause of cancer in Europe. Int J Cancer 2001;91(3):421–
30. Erratum in: Int J Cancer 2001;92:927.
28. Franks S. Medical progress: Polycystic Ovary Syndrome. N
Engl J Med 1995;333:853–61.
29. The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnostic
criteria and long-term health risks related to polycystic ovary
syndrome. Human Reproduction 2004;19:41–7.
30. Foreyt JP, Poston WS 2nd. Obesity: a never-ending cycle? Int
J Fertil Womens Med 1998;43:111–6.
31. Abdollahi M, Cushman M, Rosendaal FR. Obesity: risk of
venous thrombosis and the interaction with coagulation
factor levels and oral contraceptive use. Thromb Haemost
2003;89:493–8.
32. Nightingale AL, Lawrenson RA, Simpson EL, et al. The effects of
age, body mass index, smoking and general health on the risk of
venous thromboembolism in users of combined oral contraceptives. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5:265–74.
33. Schlesselman JJ. Risk of endometrial cancer in relation to use
of combined oral contraceptives. A practitioner’s guide to
meta-analysis. Hum Reprod 1997;12:1851–63. Review.
34. La Vecchia C, Altieri A, Franceschi S, et al. Oral contraceptives
and cancer: an update. Drug Saf 2001;24:741–54. Review.
35. Vrbikova J, Cibula D. Combined oral contraceptives in the
treatment of polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update 2005;11:277–91.
36. Holt VL, Scholes D, Wicklund KG, et al. Body Mass Index,
Weight, and Oral Contraceptive Failure Risk. Obstet Gynecol
2005;105:46–52.
37. Holt VL, Cushing-Haugen KL, Daling JR. Body weight
and risk of oral contraceptive failure. Obstet Gynecol
2002;99:820–7.
38. Audet MC, Moreau M, Koltun WD, et al. ORTHO EVRA/
EVRA 004 Study Group. Evaluation of contraceptive efficacy and cycle control of a transdermal contraceptive patch vs
an oral contraceptive: a randomized controlled trial. JAMA
2001;285:2347–54.
39. Smallwood GH, Meador ML, Lenihan JP, et al. ORTHO EVRA/
EVRA 002 Study Group. Efficacy and safety of a transdermal
contraceptive system. Obstet Gynecol 2001;98(5 Pt 1):799–805.
40. Mangan SA, Larsen PG, Hudson S. Overweight teens at increased risk for weight gain while using depot medroxyprogesterone acetate. Journal of Pediatric & Adolescent Gynecology 2002;15:79–82.
41. Connor PD, et al. Determining risk between Depo-Provera
use and increased uterine bleeding in obese and overweight
women. Journal of the American Board of Family Practice
2002;15:7–10.
42. Sivin I, Mishell DR, Diaz S, et al. Prolonged effectiveness
of Norplant capsule implants: a 7-year study. Contraception
2000;61:187–94.
43. Sivin I, Wan L, Ranta S, et al. Levonorgestrel concentrations
during 7 years of continous use of Jadelle contraceptive implants. Contraception 2001;64:43–9.
44. Chi I, Mumford SD, Laufe LE. Technical failures in tubal ring
sterilization: incidence, perceived reasons, outcome and risk
factors. Am J Obstet Gynecol 1980;138:307–12.
45. Chi I, Kennedy KI. Early readmission following elective laparoscopic sterilization; a breif analysis of a rare event. Am J Obstet Gynecol 1984;148:322–7.
46. Jamieson DJ, Hillis SD, Duerr A, et al. Complications of interval laparoscopic tubal sterilization; findings from the United States Collaborative Review of sterilization. Obste Gynecol
2000;96:997–1002.
1. Medical eligibility criteria for contraceptive use. World Health
Organization, Geneva, 2004. (www.who.int/reproductive.
health/publications/MEC_3/index.htm).
2. World Health Organization. Obesity epidemic puts millions at
risk from related diseases. World Health Organization 1997.
3. Rasmusen F, Johansson M, Hansen HA. Trends in overweight and obesity among 18-year old males in Sweden between 1971 and 1995. Acta Paediat 1999;88:431–7.
4. Lissner L, Johansson S-E, Qvist J, et al. Social mapping of the
obesity epidemic in Sweden. Int J Obses 2000;24:801–5.
5. Brynhildsen J, Sydsjö A, Norinder E, et al. Trends in body
mass index during early pregnancy in Swedish women 19782001. Publ Health 2005 Accepted.
6. Folkhälsan i siffror. www.sos.se, 2004.
7. Petersen S, Brulin C, Bergström E. Increasing prevalence of
overweight in young schoolchildren in Umeå, Sweden from
1986 to 2001. Acta Paediatr 2003;92:848–53.
8. Lissau I, Overpeck MD, Ruan WJ, et al. Health behaviour in
school-aged children obesity working group. Body mass index and overweight in adolescents in 13 European countries,
Israel and the United States. Arch Pediatr Adolesc Med
2004;158:27–33.
9. Berg IM, Simonsson B, Brantefor B, et al. Prevalence of overweight and obesity in children and adolescents in a county in
Sweden. Acta Paediatr 2001;90:671–6.
10. Maril S, Bondestam M, Bergström R, et al. Prevalence trends
of obesity and overweight among 10-year-old children in western Sweden and relationship with parental body mass index.
Acta Paediatr 2004;93:1588–95.
11. Ekblom O, Oddsson K, Ekblom B. Prevalence and regional
differences in overweight in 2001 and trends in BMI distribution in Swedish children from 1987 to 2001. Scand J Public
Health 2004;32:257–63.
12. Raustorp A, Pangrazi RP, Stahle A. Physical activity level and
body mass index among schoolchildren in south-eastern Sweden. Acta Paediatr 2004;93:400–4.
13. Karlberg J, He Q. Prediction of adult overweight from childhood body mass index and not childhood height. Pediatrics
2003;111:224–5; author reply 224–5.
14. Goldhaber SZ, Grodstein F, Stampfer MJ, et al. A prospective study of risk factors for pulmonary embolism in women.
JAMA 1997;277:642–5.
15. Samama MM. An epidemiologic study of risk factors for deep
vein thrombosis in medical outpatients: the SINUS study.
Arch Int Med 2000;160:3415–20.
16. Goldhaber SZ, Tapson VF. DVT FREE Stering Committée.
A prospective, registry of 5451 patients with ultrasound-confirmed deep vein thrombosis. Am J Cardiol 2004;93:259–62.
17. Nordstrom M, Lindblad B, Bergqvist D, et al. J Intern Med
1992;232:155–60. A prospective study of the incidence of
deep-vein thrombosis within a defined urban population.
18, Lidegaard O, Bygdeman M, Milsom I, et al. Oral contraceptives and thrombosis. From risk estimates to health impact.
Acta Obstet Gynecol Scand 1999;78:142–9.
19. Jonsson S, Hedblad B, Engström G, et al. Influence of obesity
on cardiovascular risk. Twenty-three-year follow-up of 22 025
men from an urban Swedish population. Int J Obes Relat metab Disord 2002;26:1046–53.
20. Rosengren A, Wilhelmsen L, Lappas G, et al. Body mass index, coronary heart disease and stroke in Swedish women. A
prospective 19-year follow-up in the BEDA study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003;10:443–50.
21. Eliasson M, Lindahl B, Lundberg V, et al. Diabetes and obesity in Northern Sweden: occurrence and risk factors for stroke and myocardial infarction. Scand J Public Health Suppl
2003;61:70–7.
22. Jousilahti P, Vartiainen E, Tuomilehto J, et al. Sex, age, cardiovascular risk factors, and coronary heart disease: a prospective follow-up study of 14 786 middle-aged men and women
in Finland. Circulation 1999;99(9):1165–72.
23. Hennekens CH. Risk factors for coronary heart disease in women. Cardiol Clin 1998;16:1–8.
87
Biverkningsnytt
Seroxat (paroxetin) och risken för fosterskada
Läkemedelsföretaget GSK har till Läkemedelsverket
och övriga europeiska läkemedelsmyndigheter presenterat resultat från en epidemiologisk studie, som
visar en möjlig ökad risk för hjärtmissbildning (framför allt kammarseptumdefekt), hos fostret när paroxetin använts under tidig graviditet jämfört med andra
antidepressiva läkemedel. Dessa nya data skiljer sig
från tidigare publicerade studier av risk för fosterskada vid användning av antidepressiva läkemedel. Motsvarande signal om hjärtmissbildningsrisk ses inte för
övriga SSRI. Mekanismen bakom en eventuell effekt
på hjärtutvecklingen av paroxetin är okänd, vilket gör
det svårt att tolka om ett verkligt orsakssamband föreligger. Läkemedelsföretaget informerar i dagarna
förskrivande läkare om fynden.
Förekomsten av hjärtmissbildning bland alla födda
barn är ungefär 1 %. I den nya studien sågs hjärtmissbildning hos knappt 2 %.
En preliminär analys av data ur det svenska medicinska födelseregistret har också alldeles nyligen genomförts. Även i denna var paroxetin givet under
graviditetens första trimester associerad med en ökad
risk för hjärtmissbildningar jämfört med bakgrundsfrekvensen samt jämfört med andra SSRI. Riskökningen var i samma storleksordning som i den ovan
nämnda studien och rörde liknande typer av hjärt-
missbildningar. För inget av de tre andra mest använda SSRI-preparaten (citalopram, fluoxetin, sertralin)
sågs en liknande effekt.
Läkemedelsverkets bedömning
De tillstånd för vilka paroxetin är indicerade (egentlig depression, tvångssyndrom, paniksyndrom med
eller utan agorafobi, social fobi, generaliserade ångesttillstånd, posttraumatiskt stressyndrom) kan vara
mycket allvarliga tillstånd, som ofta kräver långvarig
läkemedelsbehandling. De nya resultaten innebär att
användning av paroxetin under tidig graviditet skall
undvikas så långt detta är möjligt. Om graviditet
uppkommer under pågående behandling med paroxetin, bör behandlingsavbrott övervägas. Preparatet
bör dock sättas ut långsamt, för att undvika utsättningssymtom (se produktresumé).
Ny text i produktresumén:
Avsnitt 4.6 Graviditet och amning
En studie av graviditetsutfall efter maternell exponering för antidepressiva läkemedel under den första
trimestern har antytt en möjlig liten riskökning för
medfödda missbildningar, t.ex. kammarseptumdefekter, hos barn vars mödrar har behandlats med paroxetin. Andra studier har emellertid inte kunnat påvisa
någon association med medfödda missbildningar.
Humira – tvåårsuppföljning
Humira (adalimumab) är en s.k. TNF-alfahämmare
godkänd för behandling av reumatoid artrit i första
hand i kombination med metotrexat.
Humira är en humaniserad antikropp som verkar genom att blockera TNFs aktivitet i den inflammatoriska
reaktionen vid reumatisk sjukdom. Vissa biverkningar
som uppträder vid behandling med Humira relaterar
till denna verkningsmekanism, exempelvis har TNFalfa betydelse för att kontrollera att latent tuberkulos
inte övergår i aktiv sjukdom. Preparatet ges som subkutan injektion i dos 40 mg varannan vecka.
Humira godkändes i september 2003 så drygt två
års erfarenhet av preparatet finns nu i Sverige. En kortare period av förskrivning på licens föregick godkännandet. Ytterligare två TNF-alfahämmare infliximab
(Remicade) och etanercept (Enbrel) finns tillgängliga, alla godkända genom s.k. central EU-procedur.
Under 2003 utgjorde Humira endast ca 5 % av den
totala försäljningen av TNF-alfahämmare i Sverige
(utan hänsyn till behandlingsindikation) men under
2004 hade andelen stigit till ca 20 %.
misstänkt biverkning av Humira, av dessa har 49 bedömts kunna ha samband med läkemedlet.
Vanligast är hudbiverkningar (19) och infektioner
(11). Ett måttligt antal neurologiska (9), gastrointestinala (6) och luftvägsbiverkningar (6) har också
rapporterats. Bland de infektiösa biverkningarna
fanns två fall med tbc (generaliserad resp. tuberkulös
artrit), två fall av pneumocystis carinii och fyra fall
av sepsis. Av tre rapporterade dödsfall bedömdes ett
kunna ha samband med behandling med Humira. I
ett fall gör samtidig behandling med metotrexat och
förekomst av lungfibros, bedömningen av orsaken
till pneumocystis carinii-infektion med fatalt förlopp
svårbedömd. Av de rapporter som klassificerats som
neurologiska har två bedömts vara av MS-liknande
karaktär.
De biverkningar som hittills rapporterats för Humira överensstämmer väl med vad som beskrivs i aktuell produktinformation och vad som rapporterats för
Humira och andra TNF-alfahämmare i litteraturen.
Det är dock angeläget med fortsatt vaksamhet och
rapportering av misstänkta biverkningar för att bättre
kunna identifiera riskfaktorer hos patienter som är aktuella för behandling med TNF-alfahämmare.
Rapporterade biverkningar
Till det svenska biverkningsregistret, SWEDIS, hade
2005-09-09 inkommit totalt 58 rapporter angående
89
Biverkningsnytt
Fentylintoxikation efter behandling med flukonazol
Fentanylintoxikation efter behandling med flukonazol
Fentanyl är ett potent opioidpreparat som bl.a. används i transdermal beredningsform (plåster) för
behandling av långvarig svår opioidkänslig smärta.
Fentanyl metaboliseras via leverenzymet CYP3A4 till
inaktiva metaboliter (1). Rätt använt är läkemedlet
effektivt och har en gynnsam säkerhetsprofil. Läkemedlet har emellertid ett smalt teraputiskt fönster
(0,0006–0,003 µg/mL), och den allvarligaste risken
vid behandling är läkemedlets andningsdeprimerande
effekt (2). I detta avseende kan farmakokinetiska interaktioner vara viktiga, särskilt vid samtidig medicinering med andra läkemedel som hämmar CYP3A4;
ritonavir har t.ex. visats höja plasmakoncentrationen
av fentanyl (3). Studier med andra CYP3A4-hämmande läkemedel är dock sparsamma. Aktuella produktresuméer för transdermala fetanylprodukter
anger (med viss variation) att samtidig användning av
ritonavir eller andra potenta CYP 3A4-hämmare såsom ketokonazol samt vissa makrolidantibiotika och
fentanyl inte rekommenderas eller endast bör göras
med försiktighet.
Nyligen har till Läkemedelsverket rapporterats ett
dödsfall, mest sannolikt till följd av fentanylintoxikation, efter samtidig behandling med transdermalt
fentanyl och det antimykotiska preparatet flukonazol.
Flukonazol är en måttlig hämmare av CYP3A4 (4),
varför en farmakokinetisk interaktion med fentanyl
misstänks.
En 46-årig man (80 kg) hade framgångsrikt strålbehandlats pga. tonsillcancer. I efterförloppet insattes
patienten på behandling med Durogesic (fentanyl)
plåster 100 µg/tim (byte var tredje dag) pga. smärta
i munhålan, som också uppvisade tecken på svampinfektion. Dosen ökades successivt till 150 µg/tim under loppet av 1,5 månad. Sedan tidigare medicinerade patienten även med Morfin 10 mg × 1, Voltaren
50 mg × 3, Reliv 500 mg 2 × 3, Oxascand 15 mg × 2,
Stilnoct 5 mg × 1, Mycostatin 3–4 mL × 4, Xylocain
kutan spray (för munhålan), Laktulos 20 mL × 3
samt Primperan 20 mg × 3.
Två veckor efter att dosen hade höjts till 150 µg/
tim erhöll patienten en PEG-sond pga. sväljningssvårigheter. Åtta dagar efteråt påbörjades behandling
med T Diflucan (flukonazol) 50 mg × 1 pga. patientens orala svampinfektion. Tre dagar senare avled patienten i sömnen.
Vid obduktion noterades inget anmärkningsvärt
annat än lungödem och en viss svullnad av hjärnan. I
femoralblod sågs toxiska koncentrationer av fentanyl
(0,017 µg/g blod); ett värde av samma storleksordning som tidigare rapporterats vid letala fall av fentanylintoxikation (5). Dödsfallet bedömdes sannolikt
ha orsakats av andnings- och cirkulationssvikt till följd
av fentanylintoxikation. Det förelåg ingen misstanke
om avsiktlig intoxikation.
I det aktuella fallet talar tidssambandet för en möjlig farmakokinetisk interaktion mellan fentanyl och
flukonazol. Inga studier har undersökt om sådan interaktion kan föreligga. En studie har dock visat att
flukonazol ökade halveringstiden till den dubbla för
en strukturellt liknande opioid, alfatenil, som också
metaboliseras av CYP3A4 (6). En tidigare studie
fann inga hållpunkter för signifikant farmakokinetisk interaktion mellan den starka CYP3A4-hämmaren itrakonazol och fentanyl givet som enkeldos
(3 µg/kg), men eventuell interaktion vid högre doser och vid långtidsbehandling har inte undersökts.
Det föreligger för övrigt i litteraturen en fallrapport
om farmakokinetisk interaktion mellan fentanyl och
itrakonazol (7).
Den aktuella fallrapporten gör att Läkemedelsverket vill påminna förskrivare om risken för läkemedelsinteraktion vid samtidig behandling med fentanyl och läkemedel som inhiberar CYP3A4, däribland
även den måttliga hämmaren flukonazol. Läkemedel
som inhiberar CYP3A4 inkluderar de antimykotiska
preparaten itrakonazol, ketokonazol och flukonazol,
det antivirala läkemedlet ritonavir, samt vissa makrolidantibiotika såsom erytromycin och klaritromycin.
Samtidig behandling bör undvikas eller föregås av
dossänkning av fentanyl under övervakning av patienten. Det bör också påpekas att grapefruktjuice
kan hämma CYP3A4.
Referenser
1. Tateishi T, Krivoruk Y, Ueng Y et al. Identification of human liver cytochrome P-450 3A4 as the enzyme responsible for fentanyl and sufentanil N-dealkylation. Anesth Analg
1996;82(1):167–72.
2. Kornick C, Santiago-Palma J, Moryl N et al. Benefit-risk assessment of transdermal fentanyl for the treatment of chronic
pain. Drug Saf 2003;26(13):951–73.
3. Olkkola K, Palkama V, Neuvonen P. Ritonavir’s role in reducing fentanyl clearance and prolonging its half-life. Anesthesiology 1999;91(3):681–5.
4. Feierman D, Lasker J. Metabolism of fentanyl, a synthetic opioid analgesic, by human liver micoromses. Role of CYP3A4.
Drug Metab Dispos 1996;24(9):932–9.
5. Anderson D, Muto J. Duragesic transdermal patch: postmortem tissue distribution of fentanyl in 25 cases. J Anal Toxicol
2000;24(7):627–34.
6. Palkama V, Isohanni M, Neuvonen P, Olkkola K. The effect of
intravenous and oral fluconazole on the pharmacokinetics and
pharmacodynamics of alfatenil. Anesth Anal 1998;87(1):190–4.
7. Mercadante S, Villari P, Ferrera P. Itraconazole-fentanyl
interaction in a cancer patient. J Pain Symptom Manage
2002;24(3):284–6.
Biverkningsnytt
Concerta - biverkningsuppföljning
Concerta (metylfenidat) – biverkningsuppföljning
Till det svenska biverkningsregistret, SWEDIS, har
33 rapporter inkommit (t.o.m. 2005-10-11), vilka
beskriver totalt 55 biverkningsdiagnoser. För 54 av
dessa diagnoser har bedömts att ett möjligt/troligt
samband med Concertabehandlingen föreligger.
Huvuddelen av rapporterna har rört behandling med
Concerta hos barn och tonåringar (medelålder 12 år,
spridning 7–19 år). I sju fall har rapporterna rört
vuxna mellan 20–49 år. Ett dödsfall hos en 15-åring
till följd av suicid finns rapporterat där ett samband
med medicinering med Concerta inte kan uteslutas;
i detta fall fanns emellertid även andra faktorer i patientens omgivning som kan ha förklarat eller bidragit till händelsen.
Fyra patienter upplevde biverkningar som bedömdes som allvarliga. En av dessa rörde det ovan nämnda dödsfallet. De övriga tre rörde ett fall av depression med suicidförsök, ett fall av kardiomyopati där
även venlafaxin var misstänkt läkemedel, samt ett fall
av alopeci. Dessa biverkningar är med undantag för
kardiomyopati kända biverkningar som är upptagna i
aktuell produktresumé.
De vanligaste biverkningarna, oavsett allvarlighetsgrad, var psykiska biverkningar (19), cirkulationsbiverkningar (8), gastrointestinala biverkningar (7)
samt allmänna symtom och fynd, såsom viktminskning, anorexi och svettningar (7). Majoriteten biverkningar har varit kända sådana och inga tydliga
nya säkerhetssignaler kan utrönas i dagsläget. Biverkningsmönstret liknar det som ses vid behandling med
andra centralstimulantia.
Säkerhetsprofilen för korttidsbehandling med metylfenidat är väl beskriven, men långtidsbehandling
med metylfenidat har inte utvärderats systematiskt i
kliniska prövningar. Om läkaren väljer att behandla
patienter med ADHD med Concerta under längre
perioder, skall långtidsnyttan av behandlingen för
den enskilde patienten utvärderas med regelbundna
intervall. Även om ett orsakssamband inte har kunnat
fastställas har tillväxthämning (dvs. effekter på viktökning och/eller minskad längdtillväxt) rapporterats
vid långtidsbehandling av barn med centralstimulerande medel. Patienter som kräver långtidsbehandling skall därför övervakas noggrant. För patienter
som inte växer eller ökar i vikt som förväntat, skall
behandlingen avbrytas temporärt.
Läkemedelsverket har gått igenom de biverkningsrapporter som inkommit för Concerta, vilket godkändes för marknadsföring i nov 2002. Concerta ingår
som en del i det totala behandlingsprogrammet för
ADHD hos barn över sex år och tonåringar, då enbart stödåtgärder visat sig vara otillräckliga. Förskrivningsrätten är begränsad till specialister i barn- och
ungdomspsykiatri samt barn- och ungdomsneurologi
med habilitering. Efter särskild prövning kan Läkemedelsverket medge förskrivningsrätt till läkare med
annan specialistkompetens.
Concerta innehåller som aktiv substans metylfenidat vilket är ett centralstimulerande medel. Verkningsmekanismen för metylfenidat vid ADHD är
ofullständigt känd men dess effekt att blockera återupptaget av noradrenalin och dopamin till presynaptiska neuron och öka frisättningen av dessa monoaminer till den synaptiska spalten är väl kartlagd.
Concerta såldes inte i Sverige under år 2002. Försäljningen under 2003 var 46 DDD/TIN (definierad
daglig dygnsdos per tusen invånare), och ökade till
160 DDD/TIN under 2004, samt till 165 DDD/
TIN under 2005 (t.o.m. augusti).
Concerta är kontraindicerat hos patienter som är
kraftigt ångestladdade, spända eller oroliga, hos patienter med diagnosen Tourettes syndrom eller med
denna sjukdom i familjen, vid hypertyreoidism, svår
angina pectoris, hjärtarytmier eller allvarlig hypertoni. Läkemedlet är också kontraindicerat hos patienter
som uppvisar symtom på en svår depression, anorexia
nervosa, psykotiska symtom eller är suicidbenägna,
eftersom Concerta kan försämra dessa tillstånd.
Centralstimulerande läkemedel, däribland metylfenidat, har satts i samband med uppkomst eller försvårande av motoriska och verbala tics. Medlet skall
också ges med försiktighet till hypertensiva patienter.
Blodtrycket skall övervakas med lämpliga intervall
hos patienter som tar Concerta, särskilt hos patienter
med förhöjt blodtryck.
Rapporterade biverkningar
De vanligaste rapporterade biverkningarna av Concerta, i de studier som föregick godkännandet, var
huvudvärk (32,4 %), följt av luftvägsinfektioner
(29,6 %), magsmärtor (17,7 %), sömnsvårigheter
(15,1 %) och viktreduktion (aptitförlust) 14,3 %.
Vidare rapporterades i kliniska försök enstaka fall av
tics, illamående, känslomässig labilitet, takykardi och
blodtrycksstegring.
91
Biverkningsnytt
Läkemedelsutlöst pankreatit
Läkemedelsutlöst akut pankreatit
Resultat från en epidemiologisk studie av läkemedelsutlöst akut pankreatit som Läkemedelsverket genomfört
i samarbete med regionala biverkningscentra i Umeå,
Uppsala, Stockholm och Lund, har nyligen publicerats
i webbupplagan av den vetenskapliga tidskriften Pharmacoepidemiology and Drug Safety.
Den huvudsakliga slutsatsen i artikeln är att de magsyrahämmande läkemedelsgrupperna H2-antagonister (ranitidin, famotidin och cimetidin) samt protonpumpshämmare (omeprazol och lansoprazol) kan
medföra en ökad risk för att utveckla akut pankreatit
(1). H2-antagonisterna har alla diagnosen ”pankreatit” listad som sällsynt biverkning i produktinformationen.
I studien noteras även en viss ökad risk för akut
pankreatit hos personer med gastrit/refluxsjukdomar,
och man kan inte utesluta att det är den bakomliggande sjukdomen som medför den ökade risken för
pankreatit, inte behandlingen i sig. En sådan förklaring
bedöms dock vara mindre sannolik pga. att risken för
att utveckla sjukdomen associerad med gastrit/refluxsjukdomar inte varierar med durationen av sjukdomen,
medan risken observerad i samband med läkemedelsbehandlingen endast verkar föreligga under de första
sex månaderna av behandlingen.
Resultat från denna epidemiologiska s.k. fall-kontrollstudie av akut pankreatit har tidigare publicerats
i två andra artiklar (2,3) där bland annat högt BMI,
rökning samt användning av det perorala antidiabetesmedlet glibenklamid funnits medföra en ökad risk
för sjukdomen.
Akut pankreatit orsakad av läkemedel har rapporterats i vetenskaplig litteratur sedan slutet av 50-talet
(4), och ett stort antal sinsemellan mycket olika läkemedel har satts i samband med sjukdomen (5).
Det finns tre andra epidemiologiska studier, alla
utförda utnyttjande databaser, där sambandet mellan
akut pankreatit och H2-antagonister och/eller protonpumpshämmare har studerats. Sambanden som
har observerats har dock inte varit statistiskt säkerställda (6), andra riskfaktorers roll har inte kunnat
vägas in adekvat i analyserna (7), och i en studie var
resultaten svårtolkade (8).
I den svenska databasen med spontanrapporterade
misstänkta läkemedelsbiverkningar finns fyra rapporter där H2-antagonister satts i samband med akut
pankreatit; inga rapporter finns där protonpumpshämmare varit misstänkta.
I WHO’s internationella databas över misstänkta läkemedelsbiverkningar finns 193 rapporter (oktober
2005) där protonpumpshämmare misstänks ha orsakat akut pankreatit. Sambandet mellan dessa läkemedel och akut pankreatit kommenterades i ”WHO
SIGNAL” i februari 2005. (Publikationen är ”enbart
för tjänstebruk”, för vidare information om WHOSIGNAL hänvisas till Uppsala Monitoring Centre,
www.who-umc.org).
Risken för att drabbas av akut pankreatit i samband
med behandling med de aktuella läkemedlen är dock
låg: cirka 2 % av de 462 observerade fallen av akut
pankreatit i denna studie skulle kunna tillskrivas användningen av dessa läkemedel, och den ökade risken
föreligger endast under de första sex månaderna av
behandlingen. Hur stor andel av dem som behandlas
med H2-antagonister och protonpumpshämmare och
som drabbas av pankreatit är svårt att uppskatta, men
den ligger i storleksordningen mellan 1 per 1 000
och 1 per 10 000 behandlade patienter och halvår.
Med anledning av den låga risken för akut pankreatit i samband med behandling med H2-antagonister och protonpumpshämmare, bedöms det saknas
anledning att rekommendera förändringar i användningen av dessa läkemedel, vid korrekta indikationer.
Läkare som bedömer/utreder patienter med akut
pankreatit, och som behandlas med H2-antagonister
eller protonpumpshämmare, bör dock överväga behovet av fortsatt medicinering med dessa.
Referenser
1
2
3
4
5
6
7
8
Sundström A, Blomgren K, Alfredsson L, Wiholm B-E. Acidsuppressing drugs and gastroesophageal reflux disease as risk
factors for acute pancreatitis – results from a Swedish CaseControl Study. Pharmacoepidemiol Drug Safe in press. (DOI:
10.1002/pds.1137)
Blomgren KB, Sundstrom A, Steineck G, et al. A Swedish
Case Control Network for studies of drug induced morbidityacute pancreatitis. Eur J Clin Pharmacol 2002;58:275–283.
Blomgren KB, Sundstrom A, Steineck G, et al. Obesity and
treatment of diabetes with glyburide may both be risk factors
for acute pancreatitis. Diab Care 2002;25:298–302.
Johnston DH and Cornish AL. Acute pancreatitis in patients
receiving chlorothiazide. JAMA 1959;170:2054–6.
Bergholm U, Langman M, Rawlins M, et al. Drug induced acute pancreatitis. Pharmacoepidemiol Drug Safe
1995;4:329–334
Eland IA, Alvarez H, Stricker BH, et al. The risk of acute
pancreatitis associated with acid-suppressing drugs. Br J Clin
Pharmacol 2000;49:473–8.
Evans JMM, McMahon AD, Steinke D,at al. Do H2-receptor
Antagonists Cause Acute Pancreatitis? Pharmacoepidemiol
Drug Safe 1998;7:383–8.
Lancashire RJ, Cheng K, Langman MJ. Discrepancies between population-based data and adverse reaction reports in
assessing drugs as causes of acute pancreatitis. Aliment Pharmacol Ther 2003;17:887–93.
Biverkningsnytt
Astma kontraindikation vid behandling med ögondroppar innehållande icke-selektiva betablockerare
Astma kontraindikation vid behandling med ögondroppar
innehållande icke-selektiva betablockerare
pga. icke tillräcklig medicinering, tidigare varit rökare och hade sannolikt en övre luftvägsinfektion.
Behandling med ögondroppar innehållande icke-selektiv betablockerare kan ha varit utlösande faktor till
det allvarliga tillståndet.
Läkemedelsverket vill på detta sätt påminna om att
astma är en kontraindikation vid förskrivning av ickeselektiva betablockerare även i form av ögondroppar. 
Vid behandling med selektiva betablockerare uppmanas till försiktighet vid behandling av patienter
med bronkialastma och kronisk obstruktiv lungsjukdom. Adekvat bronkdilaterande terapi ska då ges.
Information återfinns i produktinformation/FASS
under rubrik 4.4 Varningar och försiktighetsmått.
Att betablockerare kan ge astmabesvär alternativt förvärra astmasjukdom är känt. Behandling med icke-selektiva betablockerare, även i form av ögondroppar,
är kontraindicerad vid astmasjukdom.
En patient i 60-årsåldern, tidigare rökare, med
glaukom och känd astmasjukdom, behandlades med
ögondroppar innehållande icke-selektiva betablockerare och hade också behandling mot astma. Patienten
drabbades av ett allvarligt astmaanfall med påverkan på
cirkulationen. Återupplivningsförsök misslyckades och
tecken på allvarlig luftvägspåverkan kunde senare konstateras. Troligen hade patienten inte tagit astmaläkemedlen enligt ordination. Förekomst av andra sjukdomar och/eller intag av andra läkemedel framgår ej.
Ovanstående beskrivning och utfall kan förklaras
av att patienten hade försämrad astma, eventuellt
93
Läkemedelsmonografier
Arixtra (fondaparinux)
ATC-kod: B01A X05
Injektionsvätska 5 mg/0,4 mL, 7,5 mg/0,6 mL, 10 mg/0,8 mL
Glaxo Group Ltd
Sammanfattning
Arixtra är en syntetisk antitrombotisk substans som utövar en antitrombin III-medierad selektiv hämning av
aktiverad faktor X. Arixtra 2,5mg/0,5 mL är sedan tidigare godkänd för profylax av venös tromboembolisk
sjukdom hos patienter som genomgår större ortopedisk kirurgi i de nedre extremiteterna.
Arixtra har nu godkänts för behandling av djup ventrombos (DVT) och lungemboli.
Indikationen lyder: Behandling av akut djup ventrombos och behandling av akut lungemboli, med
undantag för hemodynamiskt instabila patienter eller patienter i behov av trombolys eller embolektomi.
Godkännandet baseras på resultaten från två randomiserade, jämförande fas III-studier i vilka sammanlagt
2 201 patienter behandlades med Arixtra. Dessa studier visade att Arixtra är likvärdigt med enoxaparin och
ofraktionerat heparin vid behandling av DVT respektive lungemboli. De vanligast förekommande biverkningarna som observerades under behandlingen var blödnings- och koagulationsrubbningar. Förekomsten
av allvarliga biverkningar var låg och skilde sig inte mellan de olika behandlingsalternativen.
Arixtra är kontraindicerat vid kraftigt nedsatt njurfunktion definierad som kreatininclearance < 30 mL/
min och bör användas med försiktighet till patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance
30–50 mL/min), samt till patienter > 75 år.
Behandling bör pågå i minst fem dagar. Den kliniska erfarenheten av behandling i mer än tio dagar är
begränsad.
Godkännandedatum: 29 juli 2004 (EU-kommissionen).
Läkemedelsverkets värdering
Arixtra utgör ett kliniskt likvärdigt alternativ till behandling med lågmolekylärt heparin vid venös tromboembolisk sjukdom.
95
Monografier
Boostrix Polio
Boostrix Polio
(difteri-, tetanus-, pertussis- och poliomyelitvaccin)
ATC-kod: J07C A02
Injektionsvätska, suspension
GlaxoSmithKline AB
Sammanfattning
Boostrix Polio är ett kombinationsvaccin ( dTpa-IPV) innehållande följande antigen: difteritoxoid, tetanustoxoid, acellulära pertussisantigen (pertussistoxoid, filamentöst hemagglutinin, pertaktin) samt inaktiverat poliovirus. Difteri-, tetanus- och pertussisantigenen är adsorberade till aluminiumhydroxid och aluminiumfosfat.
Kombinationen är ny men de individuella antigenen är desamma som i andra godkända kombinationsvaccin
från samma tillverkare.
Boostrix Polio innehåller låg dos av difteri-, tetanus- och pertussisantigen och är därför ej avsett att användas för primärimmunisering.
Vaccinet är avsett för barn från fyra års ålder, ungdomar och vuxna. Individer med en ofullständig primärvaccination eller som inte tidigare har vaccinerats mot difteri och tetanus skall inte vaccineras med Boostrix
Polio. Däremot är det möjligt att använda vaccinet till personer som har en ofullständig vaccination mot
pertussis och polio eller som inte vaccinerats mot pertussis och polio tidigare. Ett boostersvar kommer dock
att erhållas endast hos personer som tidigare vaccinerats eller som har haft en naturlig infektion.
Boostrix Polio kan användas vid behandling av skada med risk för tetanussmitta i de fall där personen tidigare är primärvaccinerad med tetanustoxoid och om en booster mot difteri, pertussis och polio är indicerad.
Tetanus-immunglobulin kan ges samtidigt i enlighet med officiella rekommendationer.
Det finns inga data angående varaktigheten av skyddet mot pertussis efter vaccination med Boostrix Polio.
Godkännandet stöds av tre pivotala kliniska studier i fyra länder omfattande sammanlagt 2 537 deltagande
varav 1 529 var randomiserade till Boostrix Polio.
Godkännandedatum: 22 oktober 2004 (nationellt godkännandedatum i proceduren för ömsesidigt godkännande).
Vaccinet är avsett att användas för de fall där booster krävs för samtliga ingående antigena komponenter,
vilket begränsar dess användningsområde.
Verksam beståndsdel
Indikationer
1 dos (0,5 mL) innehåller:
Difteritoxoid
> 2 IE (2,5 Lf)
Tetanustoxoid
> 20 IE (5 Lf)
Bordetella pertussisantigen
Pertussistoxoid
8 mikrogram
Filamentöst hemagglutinin 8 mikrogram
Pertaktin
2,5 mikrogram
Inaktiverade poliovirus
Typ 1 (Mahoney-stam)
40 D-antigenenheter
Typ 2 (MEF-1-stam)
8 D-antigenenheter
Typ 3 (Saukett-stam)
32 D-antigenenheter
Adsorberat på hydratiserad alumininiumhydroxid
Totalt: 0,3 milligram
Al 3+
och aluminiumfosfat
Totalt: 0,2 milligram Al 3+
Boostrix Polio är indicerat för boostervaccination mot
difteri, tetanus, pertussis och polio av barn från fyra
års ålder, ungdomar och vuxna.
Boostrix Polio är inte avsett för primärimmunisering. Administrering av Boostrix Polio skall ske enligt
officiella rekommendationer.
Klinik
Klinisk effekt
Tre pivotala kliniska studier har utförts i fyra länder
med sammanlagt 2 537 deltagare av vilka 1 529 var
randomiserade till Boostrix Polio (dTpa-IPV)-vaccinet.
Studierna utfördes i åldersgrupperna: barn > 4 till
8 år, 10 till 14 år och > 14 år och uppåt.
Vaccinationssvaret på en enstaka boosterdos av
Boostrix Polio utvärderades i dessa tre grupper.
Monografier
Boostrix Polio
I alla studier avsågs att demonstrera non-inferiority
hos Boostrix Polio i jämförelse med separat administration av Boostrix och poliovaccin (IPV). Detta utgjorde den primära utvärderingsvariabeln för studierna 2 och 3 och den sekundära variabeln i studie 1.
Följande utvärderingsvariabler användes för att demonstrera non-inferiority:
• Serologiskt antikroppsskydd för difteri och tetanus en månad efter vaccination, definierat som
antikroppskoncentration > 0,1 IU/mL.
• Antikroppsnivåer en månad efter vaccination mot
pertussis (komponenterna pertussistoxoid (PT), filamentöst hämagglutin (FHA) och pertaktin ( PRN).
• Serologiskt antikroppsskydd för varje serotyp av
de tre poliostammarna definierade som antalet
individer med antikroppstitrar > 8.
och polio (> 8). GMC (medelvärdet av koncentrationen) för anti-typ-2 polio antikroppar var
emellertid signifikant högre efter separat administrerade Boostrix och Imovax Polio (dTpa+IPV)
jämfört med Boostrix Polio (dTpa-IPV) men däremot förelåg ej någon skillnad i jämförelse med
Infanrix-IPV ( DTPa-IPV). GMC för antidifteri- och antipertussisantikroppar var högre efter
Infanrix-IPV jämfört med Boostrix Polio medan
ingen skillnad förelåg mellan grupperna med avseende på skyddande antikroppstitrar eller seropositivitet för alla antigen eller för vaccinationssvaret mot pertussisantigen efter vaccination.
• Studie dTpa-IPV-003 utfördes i Tyskland och
Frankrike på ungdomar/vuxna äldre än 15 år,
som grundvaccinerats mot difteri och tetanus
men hade en varierande vaccinationsanamnes för
pertussis och polio. Studien avsåg att visa att immunogeniciteten efter Boostrix Polio-vaccin var
jämförbar med den efter separat administrerade
Boostrix och Sanofi Pasteur MSD:s Td-IPV-vaccin
(Revaxis). En subgrupp av de vaccinerade (Tyskland) undersöktes efter 7–10 dagar beträffande
nivåerna av tetanusantikroppar.
Resultat: 806 individer i åldern 40,2 + 15,6 år
(mean + SD) deltog i studien. En månad efter
vaccination hade åtminstone 86,6 % av dessa
skyddande antikroppsnivåer mot difteri. Vaccinationssvar mot pertussis sågs hos 91,6 % av
studiedeltagarna. Det var ingen skillnad mellan
Boostrix Polio (dTpa-IPV) och separata Boostrix
och poliovaccin (dTpa+IPV)-grupperna beträffande individer med skyddande antikroppsnivåer
mot tetanus, (difteri > 0,1 IU/mL), polio eller
beträffande postvaccination-antikroppsnivåer för
PT och PRN. Den övre gränsen för 95 % CI av
GMC (medelvärdet av antikroppskoncentrationen) för FHA var 1,50 vilket överensstämde med
den predefinierade övre gränsen 1,5. Anti-difteri
antikroppsnivåerna var förhållandevis högre efter
vaccination med Revaxis (Td-IPV). Man fann
inga skillnader i övrigt mellan grupperna.
Studier
• Studie dTpa-IPV-001 utfördes i Tyskland på
barn 4–6 år som tidigare primärvaccinerats med
fyra doser DTPa eller DTPa-baserade vacciner
och med åtminstone tre doser oralt (OPV) respektive intramuskulärt poliovaccin (IPV). Boostrix Polio jämfördes med separat administration
av GSKs dTpa vaccin (Boostrix) och Pasteur Merieux IPV vaccin (IPV Merieux).
Resultat: 959 barn i åldern 5,5 + 0,9 år (mean
+ SD) deltog. Överensstämmelse mellan de tre
produktionssatserna av Boostrix Polio kunde visas. En månad efter vaccinationen hade 100 %
av barnen skyddande antikroppstitrar mot difteri (> 0,1 IU/mL) och polio (> 8) och 99,9 %
hade skyddande antikroppstitrar mot tetanus
(> 0,1 IU/mL). Vaccinationsvar mot filamentöst
FHA observerades hos åtminstone 90,1 % efter
Boostrix Polio (dTpa-IPV). För PT och PRN erhölls serologiskt svar hos åtminstone 97,8 % respektive 96 % av studiedeltagarna. Man såg ingen
skillnad mellan vaccinerna (poolade dTpa-IPVgrupper jämfört med dTpa+IPV) beträffande
antalet individer med skyddande antikroppar
mot tetanus, difteri eller polio eller i antikroppsnivåer för PT och PRN efter vaccination. Den
övre gränsen för 95 % CI av GMC (medelvärdet av koncentrationen av antikroppar) för FHA
var 1,56 vilket låg strax över den predefinierade
gränsen på 1,5.
• Studie dTpa-IPV-002 utfördes i Chile och Argentina på barn och ungdomar i åldern 10–14
år, efter primär och boostervaccination med
DTPw (helcellsvaccin). Boostrix Polio jämfördes
med separat administration av GSK:s dTpa vaccin
Boostrix och Sanofi Pasteur MSD:s IPV vaccin (Imovax Polio) eller GSK:s DTPa-IPV (Infanrix-IPV).
Resultat: 772 individer i åldern 11,5 + 1,2 år
(mean + SD) deltog. En månad efter vaccinationen
hade 100 % av studiedeltagarna skyddande antikroppar mot difteri och tetanus (> 0,1 IU/mL)
Långtidseffekt
Lägre medelvärden av koncentrationen av anti-difteri- och anti-pertussisantikroppar sågs en månad
efter boostervaccination med Boostrix Polio (dTpaIPV) jämfört med Infanrix-IPV (DTPa-IPV) i åldersgruppen 10–14 år och lägre anti-difteri GMCs
sågs i jämförelse med Revaxis (Td-IPV) hos vuxna.
Kvarstående antikroppseffekt efter vaccination med
Boostrix Polio (dTpa-IPV) jämfört med Infanrix-IPV
(DTPa-IPV) och Revaxis (Td-IPV) kan extrapoleras
från serologiska studier utfört med Boostrix (dTpa).
97
Monografier
Boostrix Polio
Antalet individer som förblev seropositiva för varje
pertussisantigen efter 3,5 år var detsamma i båda
grupperna. Medelvärdet av antikroppskoncentrationerna (GMC) var reducerade jämfört med postboosternivåer men förblev högre än före vaccination. Efter 3,5 år var skillnaderna i GMC inte längre
uppenbara vilket visar att anti-pertussis antikroppsnivåerna var jämförbara efter antingen DTPa- eller
dTpavaccin. På samma sätt antas att långtidsskyddet
erhållet av Td eller DTPa sannolikt är detsamma som
det efter Td-IPV hos vuxna eller av DTPa-IPV givet
till förskolebarn eller ungdomar.
Säkerhetsvärdering
Frekvensen och allvarligheten av lokala symtom vid
administration av Boostrix Polio var jämförbara med
dem som sågs efter separat administrerade Boostrixoch IPV-vaccin. Boostrix Polio tolererades lika väl som
de separata vaccinkomponenterna givna till förskolebarn som erhållit fyra doser av vaccinerna i primär
immuniseringsdoser. Tolerabiliteten för Boostrix Polio
hos individer > 10 år var jämförbar med den som sågs
efter separat givna vaccin komponenterna. Smärta var
en mest frekvent rapporterade biverkningen och sågs
hos 81,8 % av de vaccinerade. Svullnad på injektionsstället uppträdde även frekvent och som väntat efter
den femte dosen av acellulärt pertussisantigen.
Allmänna symtom efter vaccination varierade med
ålder. Förskolebarn reagerade med sömnighet, irritabilitet, aptitlöshet och feber medan 10–14 år gamla
individer, ungdomar och vuxna uppvisade trötthet,
gastrointestinala symtom, huvudvärk och feber.
Återkommande feber och huvudvärk rapporterades hos 15 till 30 % av alla vaccinerade individer.
Litteratur
1. dTpa-IPV-001 Saenger et al: A new reduced-antigen-content
dTpa-IPV-vaccine: Booster vaccination and 1 year follow up
of 4–8 year old children. Eur J Pediatrics (accepted for publication).
2. dTpa-IPV-002 Vergara R, Tregnaghi M, Ussher J et al: Reduced-antigen dTpa-IPV vaccine as a booster for adolescents 10
to 14 years of age. Eur J Pediatrics 2005;164(6):377-82.
3. dTpa-IPV- 003 Grimprel E, von Sonneburg F, Saenger R, et
al: Combined reduced antigen diphtheria-tetanus-acellular
pertussis, polio vaccine (dTpa-IPV) for booster vaccination of
adults. Vaccine 2005; 23:365 7-67.
Tazocin (piperacillin/tazobaktam) – ny indikation
ATC-kod: J01C R05
Pulver till injektions- och infusionsvätska, lösning
Wyeth
Sammanfattning
Tazocin är sedan 1993 godkänt i Sverige för indikationerna intraabdominella infektioner och initial behandling av infektioner hos patienter med neutropeni och har nu godkänts för behandling av svår nosokomial
pneumoni.
Tazocin är ett kombinationspreparat bestående av piperacillin, ett semisyntetiskt penicillin med brett antibakteriellt spektrum och tazobaktam, en betalaktamasinhibitor, avsett för parenteralt bruk. Piperacillin har
huvudsakligen baktericid effekt genom att hämma bakteriens cellväggssyntes. Kombinationen piperacillin/
tazobactam är verksamt mot flertalet grampositiva och gramnegativa aeroba och många anaeroba bakterier
inklusive Pseudomonas spp, men saknar effekt mot meticillinresistenta stafylokocker, ampicillinresistenta enterokocker, Stenotrophomonas och Chlamydia spp.
Godkännandet av indikationen svår nosokomial pneumoni baseras på resultat från en pivotal, dubbelblind, multicenter-studie (0910A7-303-US/CA). Studien inkluderade sammanlagt 437 vuxna patienter
med diagnosen akut nosokomial pneumoni, vilka randomiserades till att behandlas antingen med Tazozin (4 g/500 mg) eller med en karbapenem, imipenem/cilastatin, (500 mg/500 mg) var 6:e timme under
minst fem dagar. Alla patienter fick dessutom tobramycin till dess att frånvaro av Pseudomonas bekräftats.
Demografiska data och svårighetsgrad av patienternas tillstånd var likvärdiga i båda grupperna, medelvärdet
för APACHE II poäng var 13,5 (range 0–30). Knappt hälften av de inkluderade patienterna, 98/222 i tazocingruppen och 97/215 i imipenem/cilastatingruppen kunde utvärderas kliniskt. Kriterierna för detta var
minst en känslig patogen isolerad före behandlingsstart, minst fem dagars behandling med studiepreparatet,
samt klinisk utvärdering efter behandlingen. Både för den primära effektvariabeln, klinisk utläkning > 7 dagar efter sista dosen, och för den sekundära effektvariabeln, mikrobiologisk eradikering per patient, visades
likvärdig effekt av Tazocin (68 % respektive 63 %) jämfört med imipenem/cilastatin (61 % respektive 59 %).
De vanligast förekommande patogenerna var Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas
aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae och Acinetobacter baumanii. Det förelåg ingen signifikant skillnad mellan behandlingsgrupperna avseende klinisk effekt hos ventilerade respektive icke ventilerade patienter, behandlingstid med studiepreparaten, antal dagar sjukhusvård eller behov av återinläggning.
Monografier
Tazocin
Den rekommenderade dosen vid behandling av nosokomial pneumoni är 4 g (piperacillin) var 6:e timme.
Vid nedsatt njurfunktion bör doseringsintervallet inte ökas vid denna indikation i motsats till övriga indikationer, dock skall dosen minskas till 3 g var 6:e timme vid kreatininclearence 20–40 mL/min och till 2 g var
6:e timme vid kreatininclearence < 20 mL/min. Effekten av Tazocin är, liksom för andra betalaktamantibiotika, beroende av tiden den fria koncentrationen i serum överstiger bakteriens MIC-värde.
Förekomst av biverkningar var likvärdig i de två behandlingsgrupperna och var för Tazocin överensstämmande med den sedan tidigare beskrivna biverkningsprofilen. De mest frekvent förekommande biverkningarna i tazocingruppen var diarré, illamående, oro/rastlöshet, rodnad, lokala reaktioner vid administrationsstället och trombocytopeni. Incidensen av allvarliga biverkningar var 19 % i båda grupperna, varav ett fåtal
bedömdes som behandlingsrelaterade, tre patienter i tazocingruppen och sju i karbapenemgruppen. Bland
patienter i tazocingruppen avbröt 11 % behandlingen pga. biverkningar, motsvarande siffra för komparatorn
var 7 %, skillnaden var ej statistiskt signifikant.
Ekologiska effekter
Resultat från flera studier tyder på att användning av piperacillin/tazobaktam är associerat med en lägre risk
för selektion av multiresistenta bakterier jämfört med cefalosporiner. Detta gäller främst selektion av ESBL
(extended-spectrum beta-lactamases) producerande gramnegativa bakterier, men troligen även vankomycinresistenta enterokocker (1,2). Det finns också studier som tyder på en lägre risk för piperacillin/tazobaktam
att inducera Clostridium difficile-associerad diarré jämfört med tredje generationen cefalosporiner (3).
Godkännandedatum: 16 september 2005 (nationellt godkännande).
Tazocin förefaller ha en likvärdig effekt och säkerhetsprofil jämfört med tidigare godkända alternativ vid behandling av nosokomial pneumoni/allvarlig pneumoni. Preparatet kan dock ha ekologiska fördelar framför
cefalosporiner, främst avseende risken för selektion av multiresistenta bakterier.
Referenser
1. Livermore DM. Minimising antibiotic resistance. Lancet Infectious Diseases, 2005;5:450–9.
2. Patterson JE. Antibiotic utilisation – Is there an effect on antimicrobial resistance? Chest, 2001;119(2):426S–30S.
3. Wilcox MH. Clostridium difficile infection and pseudomembranous colitis. Best Practice and Research Clinical Gastroenterology,
2003;17(3):475–93.
99
Läkemedelsförmånsnämnden
Läkemedelsförmånsnämnden, LFN, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som
ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av
en ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig,
och hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.
Subvention för Tarceva
Subvention för Truvada
LFN beslutar att lungcancerläkemedlet Tarceva ska
ingå i förmånerna. Tarceva bedöms vara lika kostnadseffektivt som det mest relevanta jämförelsealternativet.
LFN har beviljat subvention för hiv-läkemedlet Truvada. Det är en kombinationstablett och priset är detsamma som för de två enskilda substanserna som ingår
i tabletten.
Docetaxel är det mest relevanta jämförelsealternativet
till Tarceva. Båda läkemedlen används vid behandling
av lungcancer då tidigare behandlingar misslyckats
och de har en liknande effekt när man räknar samman livslängd och livskvalitet. Läkemedlen ger ungefär samma totalkostnad och kan därför sägas vara lika
kostnadseffektiva. Det finns dock skillnader mellan
läkemedlen. Tarceva har en helt annan verkningsmekanism och kan tas som tablett av patienten själv. Docetaxel ges med injektion direkt i venen (intravenöst),
något som oftast måste göras på sjukhus.
Även när det gäller biverkningar finns det skillnader, då Tarceva inte tycks ge upphov till kraftiga
försämringar av immunförsvaret (neutropeni). Detta
bidrar till en något högre livskvalitet. Tarcevas vanligaste biverkningar är hudutslag och diarré.
Truvada är en kombinationstablett och består av
substanserna från läkemedlen Emtriva och Viread
som både ingår i läkemedelsförmånerna sen tidigare.
Priserna för Truvada är detsamma som det sammanslagna priset för det två tabletterna. Kostnaden för att
använda Truvada blir därför densamma. 
De nya läkemedelsförmånerna
Snabbguide till LFN:s beslut
Beviljas generell subvention
Aminess N granulat – Läkemedlet används dels
för att behandla patienter med kronisk njursjukdom,
som ännu inte behöver dialys, dels för att förebygga
utvecklingen av proteinbrist hos dialyspatienter.
Norspan – Läkemedlet används vid behandling av
svåra smärtor, som inte kan lindras av så kallade ickeopioider, till exempel paracetamol.
Rebetol – Rebetol används vid behandling av gulsot (hepatit C). Produkten finns sedan tidigare inom
förmånerna i form av kapslar och kommer nu även att
ingå i oral lösning.
Tarceva – Läkemedel som används vid behandling
av lungcancer (se artikel ovan).
Truvada – Hiv-läkemedel som en kombinationstablett (se artikel ovan).
Zemplar – Injektionsvätska som ska används vid
behandling av patienter med kronisk njursvikt.
– ett produktinriktat system med två
subventionsmöjligheter.
• Generell subvention innebär att ett läkemedel är subventionerat för hela det godkända användningsområdet.
• Begränsad subvention innebär att ett läke-
medel bara är subventionerat för ett visst
användningsområde.
För dessa sidor ansvarar LFN:
Läkemedelsförmånsnämnden, kontakt: Fredrik Larsson, Box 55, 171 11 Solna,
Telefon: +46 8 56 84 20 68, e-post: fredrik.larsson@lfn.se, www.lfn.se
Datum
Uppgift om biverkning
Rapportörens namn
Patient (efternamn, förnamn, personnummer)
Läkemedel, Naturläkemedel, Kosmetika/Hygienprodukter
Titel
Adress
Telefon
Biverkningens diagnos
Datum då biverkningen uppträdde
Man
Kvinna
Grundsjukdom
Förlopp (eller kopia av epikris inkl. labdata)
Följder av biverkan:
Biverkan har medfört:
Okänt
Ännu ej tillfrisknat
Patienten avled
Tillfrisknat utan men
Livshotande reaktion
Återställd med funktionsnedsättning
Upphörde reaktionen vid
utsättning?
Dödsorsak:
Sjukskrivning
Tidigare läkemedelsreaktioner:
Okänt
Ja
Okänt
Nej
Ej utsatt
Nej
Ej återinsatt
Läkemedelsform/likn
Form
Övriga läkemedel/preparat
BIV 2003-10
Intensivvård
Inget av ovanstående
Ja
Bilagor:
Journalanteckning
Epikris
Förlängd sjukhusvistelse
Datum:
Återkom reaktionen
vid återinsättning?
Misstänkt läkemedel/preparat
(för vacciner även batchnr.)
Sjukhusvistelse
Styrka
Dosering
Behandlingens
varaktighet
Fr.o.m.
T.o.m.
Indikation
(om annan än grundsjukdom)
Inga andra läkemedel/preparat
Lablista
Läkemedelslista
Blanketten insändes till regionalt biverkningscentrum. För adress, se
Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se eller FASS.
Vad skall rapporteras?
*
Nya läkemedel
(se förteckning i FASS kapitel om biverkningar eller Information från Läkemedelsverket)
Alla misstänkta biverkningar förutom de som återfinns som “vanliga” i FASS-texten
*
För samtliga läkemedel skall rapporteras misstänkta biverkningar som leder till:
. Dödsfall
. Livshotande tillstånd
. Permanent skada eller långvarig funktionsnedsättning
. Sjukhusvård eller förlängning därav
. Nya oväntade biverkningar eller interaktioner
. Biverkningar som tycks öka i frekvens eller allvarlighetsgrad
Däremot behöver banala biverkningar av äldre läkemedel inte rapporteras.
-
-
Som biverkningar räknas vad gäller rapporteringskrav enligt EUs regler även förgiftningar med och missbruk av nya läkemedel.
Samma rapporteringsregler gäller biverkningar av naturläkemedel och läkemedel anänvda till djur. För kosmetika hygienprodukter är det
önskvärt att nya eller allvarliga biverkningar rapporteras.
Rapportera redan vid misstanke om biverkning.
Vem rapporterar?
Ansvaret för rapportering av biverkningar åligger den huvudman (såväl offentlig som privat) som bedriver verksamhet
inom hälso- och sjukvården (LVFS 2001:12). I biverkningsregistret införs rapporter från läkare, tandläkare, sjuksköterskor med förskrivningsrätt samt sjuksköterskor inom barn- och skolhälsovården.
Hur rapporterar man?
enklast genom att:
-
blanketthuvudet på blanketten ifylles
-
biverkningens art (diagnos) ifylles
-
kopia medsändes på epikris/slutanteckning eller relevanta daganteckningar
+ annan relevant information, ex laboratorielistor
-
alternativt kan man skicka en epikris och kontakta regionalt centrum per telefon
Vart skickas blanketten?
Norra regionen
Län: AC, BD, Y och Z
Biverkningsenheten
Avd för klin farmakologi
Norrl Universitetssjukhus
901 85 UMEÅ
Tel 090-785 39 08
Fax 090-12 04 30
Stockholmsregionen Syd
Län AB och I
Biverkningsenheten
Karolinska sjukhuset-Huddinge
141 86 HUDDINGE
Tel 08-585 811 80
Fax 08-585 811 85
Stockholmsregionen Norr Län AB och I
Biverkningsenheten
Karolinska sjukhuset-Solna
171 76 STOCKHOLM
Tel 08-33 59 92
Fax 08-517 715 33
Uppsala/Örebro regionen
Län C, D, S, T, U, W och X
Biverkningsenheten
751 85 UPPSALA
Tel 018-611 29 29
Fax 018-611 42 01
martin.backstrom@pharm.umu.se
biverkningsenheten@karolinska.se
biverkningsenheten@karolinska.se Elisabet.Stjernberg@mpa.se
Västra regionen
Län N (Norra),O, P, R
Biverkningsenheten
Sahlgrenska Universitetsjh
413 45 GÖTEBORG
Tel 031-342 27 20
Fax 031-82 67 23
Östra regionen
Län E, F och H
Biverkningsenheten
Universitetssjukhuset
581 85 LINKÖPING
Tel 013-22 44 20
Fax 013-10 41 95
Södra regionen
Län G,K,L,M,N (Södra)
Biverkningsenheten
Universitetssjukhuset
221 85 LUND
Tel 046-17 53 38
Fax 046-211 19 87
biverkningsenheten@pharm.gu.se
Ingela.Jacobsson@lio.se
biverkningsenheten.usil@skane.se
Produkter som betraktas som kosmetika/hygienprodukter
Ansikts make-up
Bad- och duschprodukter
Brun-utan-sol-produkter
Handdesinfektionsmedel
Hårborttagningsprodukter
Hårvårdsprodukter
Hudkrämer och hudrengöringsmedel
Massagekrämer
Munvårdsprodukter
Nagelprodukter
Parfymprodukter
Puder
Rakprodukter
Rengöringsmedel för yrkesmässig användning (ej ytrengöring)
Skyddskrämer (barriärkrämer)
Solskyddsprodukter
Transpirationsmedel
Rapporterade uppgifter behandlas i ett register i enlighet med förordningen 2001:710 om biverkningsregister angående läkemedel hos Läkemedelsverket
Överväg om detta även bör anmälas till Läkemedelsförsäkringen (information: www.lakemedelsforsakringen.nu)
Datum
UPPGIFT OM BIVERKNING HOS DJUR
Veterinärens namnteckning
Behandlat djur (djurslag, ras, ålder, vikt, kön)
Veterinärens adress och telefonnummer
Djurägarens namn, adress och telefonnummer
Biverkningens diagnos och datum då den uppträdde
Misstänkt läkemedel
Läkemedelsform
Form
Styrka
Dosering
Behandlingens varaktighet
Fr o m
Tom
Övriga läkemedel som använts
FÖLJDER AV REAKTIONEN:
Tillfrisknat utan men
Livshotande reaktion
Indikation för behandlingen
Inga andra läkemedel
Ännu ej tillfrisknat
Djuret avled
Återställd med funktionsnedsättning
Datum:
Dödsorsak:
Förlopp (eller kopia av journalanteckning)
Blanketten insändes till:
BIVERKNINGSFUNKTIONEN
Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 UPPSALA
Fax: 018-54 85 66
Tel: 018-17 46 00
......st blanketter rekvireras till ovanstående adress.
103
Posttidning B
LÄKEMEDELSVERKET
BOX 26
Rapportering av läkemedelsbiverkningar hos människa
751 03 UPPSALA
Läkemedel för vilka alla misstänkta biverkningar skall rapporteras
som inte står upptagna som ”vanliga” i FASS
Godkända 2003
Preparat
Aldurazyme
Allurene/Angeliq
Avandamet
Carbaglu
Cerezyme
Certican/Everolimus Novartis
Duraphat Crestor/Visacor
Elidel
Emtriva
Ezetrol/Ezetimibe MSD-SP
Forsteo
Fuzeon
Glucosine
Gynol-Plus
Healip
Hepsera
Humira/Trudexa
Levitra/Vivanza
Rescula
Ventavis
Vistabel
Xepol
Zaxem
Substans
Laronidas
Drospirenon + östradiol
Metformin + rosiglitazon
Karglutamsyra
Imiglukeras (ny indikation)
Everolimus
Natriumfluorid
Rosuvastatin
Pimekrolimus
Emtricitabin
Ezetimib
Teriparatid
Enfuviritid
Glukosamin
Nonoxinol
Docosanol
Adefovir dipivoxil
Adalimumab
Vardenafil
Unoproston
Iloprost
Botulinum toxin
Humant immunoglobulin
Butenafin
Godkända 2004
Preparat
Abilify
Advate
Alimta
Angiox
Apidra
Ariclaim/Yentreve
BCG-vaccin SSI
Bonviva/Ibandronic acid Roche
Boostrix Polio
Colosol
Corvital
Cymbalta/Xeristar
Docenz/Afluria
Dukoral
Duodopa/DopaJel
Emselex
Erbitux
Estrofem
Exarta
Faslodex
Flector
Forlax
Fosrenol
FSME-IMMUN
Gelofusine
Glucophage/Metformin Merck
HeliCap
Hexvix
Hydrokortison Nycomed
Inspra
Invivac
Kentera
Kivexa
Levemir
Lipoplus
Lyrica
Lysodren
Melagatran AstraZeneca
Menopur
Mimpara/Parareg
Mucoangin
Multibic
Myfortic
Nebido
Niaspan
Novastan
Olux
Ocplex Osseor/Protelos
Pedea
PhotoBarrr
Substans
Aripiprazol
Octocog alfa
Pemetrexed
Bivalirudin
Insulin glulisin
Duloxetin
Vaccin mot tuberkulos
Ibandronat
Vaccin mot difteri-hepatit B-tetanus
Makrogol, kombinationer
Vitaminer, kombinationer
Duloxetin
Vaccin mot influensa
Vaccin mot kolera
Levodopa + karbidopa
Darifenacin
Cetuximab
Östradiol
Ximelagatran
Fulvestrant
Diklofenak
Makrogol (Ny indik: Barn fr 8 år)
Lantankarbonat
Vaccin mot fästingburen encefalit
Gelatinpeptid-polymeriserat
Metformin (Ny indik: Barn fr 10 år)
Urea (14C)
Hexaminolevulinat
Hydrokortison
Eplerenon
Oxybutynin
Abacavir+lamivudin
Insulin detemir
Lösning för parenteral nutrition
Pregabalin
Mitotan
Melagatran
Menotropin
Cinacalcet
Ambroxol
Hemofiltrationsvätska
Mykofenolsyra
Testosteron
Nikotinsyra
Argatroban
Klobetasol
Antihemofilifaktorer B (faktor IX)
Strontiumranelat
Ibuprofen
Porfimernatrium
Physioneal 35/40 Glucose Clear-Flex Hyperton lösning
Primograf/Primovist
Paramagnetiskt kontrastmedel
Rabipur
Vaccin mot rabies
Raptiva
Efalizumab
Reyataz
Atazanavir
Salofalk
Mesalazin
SMOFlipid
Fettemulsion
Tachosil
Fibrinogen, trombin
Telzir
Fosamprenavirkalcium
Testim
Testosteron
Teveten Comp
Eprosartan+hydroklortiazid
Tostrex
Testosteron
Varivax
Vaccin mot varicella
Velcade
Bortezomib
Vesicare
Solifenacin
ViATIM
Vaccin mot tyfus-hepatit A
Wilzin
Zinkacetat
Viroflu
Xagrid
Anagrelid
Xyzal
Levocetirizin
Zevalin Monoklonala antikroppar
Godkända till och med 1 september 2005
Preparat
Substans
Aclasta
Zoledronsyra
Aftasol
Amlexanox
Aktren
Ibuprofen
Aloxi
Palonosetron
Alterflex
Diklofenak
Alvesco/Amavio/Freathe
Ciklesonid
Avastin
Bevacizumab
Azilect
Rasagilin
Bifril Comp/
Hydroklortiazid + zofenopril
Zofenil Comp
Dormiplant
Valeriana
Duac
Klindamycin + bensoylperoxid,
Eligard
Leuprorelin
Fendrix
Vaccin mot hepatit B
Fosavance
Alendronsyra, kolekalciferol
Indocyaningrön Pulsion
Indocyaningrön
Inegy/Vytorin
Ezetimib + simvastatin
Litiumklorid Lidico
Litiumklorid
Medicinsk Oxygen AGA
Oxygen
Miranova/Miranova 28
Levonorgestrel, etinylöstradiol
Octanate
Koagulationsfaktor VIII
Orfadin
Nitisinon
Prialt
Ziconotid
Protaminsulfat Leo Pharma
Protaminsulfat
Purimune
Immunoglobulin, humant
Quintanrix
Vaccin mot difteri, kikhosta,
hepatit B, stelkramp
Ringerfundin
Elektrolyter
Ritalin
Metylfenidat
Serdolect
Sertindol
Striant Testosteron
Truvada
Emtricitabin + tenofovir
Vacciflu
Influensavaccin
Vivaglobin
Immunoglobulin, humant
Zonegran
Zonisamid
OBS! Alla preparat marknadsförs inte i Sverige.
Hur rapporterar man?
Rapportering till Läkemedelsverket bör ske på särskild blankett.
Enklast kan rapportering ske genom att:
• blanketthuvudet på blanketten ifylles
• biverkningens art (diagnos) ifylles
• kopia medsändes på epikris + annan relevant information.
Adresskällor: LV:s adressregister samt
Cegedim AB
HAR DU ÄNDRAT ADRESS?
Är adressen fel ber vi dig klippa ur etiketten med den
gamla adressen och skicka den tillsammans med din
nya adress till Läkemedelsverket, Informationsskriften, Box 26, 751 03 Uppsala

Information från Läkemedelsverket nr 7, 2005

Transcription

Similar documents

Obstetrik och gynekologi - Kloka Listan

Myter och fakta om p

Brev 6 - Hypotyreos.info

Prionelle patientbroschyr

Möte mellan Narkolepsiföreningen och Berörda Myndigheter

M igrationsnytt - Emigranternas Hus

JAG VAR GRAVID UTAN ATT VETA OM DET

Värdetransporter

Gestrina Kalenderkort

Restnoteringar - rapport från Läkemedelsverket 2013-12-18

Sociala skillnader i äldre kvinnors hälsa

Smittrisker ochhygien till tv