GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA

GLOMERULONEFRITIS
MEMBRANOSA
Rosa Ortega Salas
Hospital Universitario Reina Sofia
Córdoba
PREVALENCIA DE PATOLOGIA RENAL BIOPSIADA
DATOS TOTALES. 1996-2011
Vasculitis + GNRP
III
6,9
Cambios mínimos
7,1
GN lúpica
9,3
Glomeruloesclerosis
9,4
N Membranosa
10,7
Nefropatía IgA
14,5
0
5
10
15
20
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
 Enfermedad renal que suele progresar lentamente
 30 y 50 años
Hombres/Mujeres 2-3/1
 Casi el 85% de los casos se clasifican como primarias, es decir, la
causa del trastorno es idiopática o desconocida.
 El resto son de origen secundario, es decir, causada por
condiciones autoinmunes (lupus eritematoso sistémico,
infecciones (sífilis, malaria y hepatitis B, drogas (captopril y
AINES), sales inorgánicas o tumores malignos—en particular el
cáncer de pulmón, colon y melanomas.
 Susceptibilidad genética, tanto en formas primarias como
secundarias: HLA 8 y 18 – DR 3 sobre todo en caucasianos
Secondary Membranous Nephropathy
Autoinmune
Neoplasica
Ponticelli C. Membranous nephropathy J Nephrol 2007;20:268-287.
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
 Enfermedad renal que suele progresar lentamente
 30 y 50 años
Hombres/Mujeres 2-3/1
 Casi el 85% de los casos se clasifican como primarias, es decir, la
causa del trastorno es idiopática o desconocida.
 El resto son de origen secundario, es decir, causada por
condiciones autoinmunes (lupus eritematoso sistémico,
infecciones (sífilis, malaria y hepatitis B, drogas (captopril y
AINES), sales inorgánicas o tumores malignos—en particular el
cáncer de pulmón, colon y melanomas.
 Susceptibilidad genética, tanto en formas primarias como
secundarias: HLA 8 y 18 – DR 3 sobre todo en caucasianos
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Engrosamiento difuso de la
membrana basal del
capilar glomerular
Presencia de inmunocomplejos en el espacio subepitelial
(GN epi, peri o extra – membranosa)
+
Respuesta generada en la MBG
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patogénesis (I)
 causada por complejos inmunes
 se forman cuando los anticuerpos se unen
directamente a antígenos sobre la
membrana basal glomerular
 los complejos inmunes sirven como
activadores de respuesta por parte de las
proteínas del sistema del complemento
C5b a C9…..forman un Complejo de
Ataque a Membrana (CAM) sobre las
células epiteliales del glomérulo y
estimula la liberación de proteasas en
células mesangiales y epiteliales que van
a dañar las paredes capilares
Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81-83.
C5b-9 (MAC) causes cell
signaling -> silt diaphragm
protein disruption
 redistribution of actin
 loss nephrin expression
 GBM expansion by injured
podocytes
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patogénesis (I)
 causada por complejos inmunes
 se forman cuando los anticuerpos se unen
directamente a antígenos sobre la
membrana basal glomerular
 los complejos inmunes sirven como
activadores de respuesta por parte de las
proteínas del sistema del complemento
C5b a C9…..forman un Complejo de
Ataque a Membrana (CAM) sobre las
células epiteliales del glomérulo y
estimula la liberación de proteasas en
células mesangiales y epiteliales que van
a dañar las paredes capilares
Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81-83.
C5b-9 (MAC)
proteinuria
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patogénesis (I)
 causada por complejos inmunes
 se forman cuando los anticuerpos se unen
directamente a antígenos sobre la
membrana basal glomerular
 los complejos inmunes sirven como
activadores de respuesta por parte de las
proteínas del sistema del complemento
Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81-83.
C5b a C9…..forman un Complejo de
Ataque a Membrana (CAM) sobre las
C5b-9 (MAC) causes cell
células epiteliales del glomérulo y
estimula la liberación de proteasas en
signaling -> silt diaphragm
células mesangiales y epiteliales que van
protein disruption
Niveles
de C5b-9 en
a dañar las paredes capilares
 redistribution of actin
orina elevados sólo en
 casos
loss nephrin expression
algunos
 GBM
expansion by injured
proteinuria
podocytes
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patogénesis (I)
ENFERMEDAD AUTOINMUNE ORGANO-ESPECIFICA
 causada por complejos inmunes
 se forman cuando los anticuerpos se unen
directamente a antígenos sobre la
membrana basal glomerular
 los complejos inmunes sirven como
activadores de respuesta por parte de las
proteínas del sistema del complemento
C5b a C9…..forman un Complejo de
Ataque a Membrana (CAM) sobre las
células epiteliales del glomérulo y
estimula la liberación de proteasas en
células mesangiales y epiteliales
▶▶▶ podocitos ▶▶▶
Glassock RJ. N Engl J Med 2009;361:81-83.
C5b-9 (MAC) causes cell
signaling -> silt diaphragm
protein disruption
 redistribution of actin
 loss nephrin expression
 GBM expansion by injured
podocytes
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patogénesis (II)
Normal podocyte foot process structure and
alterations induced by antibody and complement
C5b-9 in passive Heymann nephritis (PHN).
En el modelo experimental en
ratas o “nefritis de Heymann”
(1959) el antigeno diana
responsable de los
inmunodepósitos es la
MEGALINA, pero esta proteina NO
se expresa en los podocitos
humanos
Cybulsky A V et al. Am J Physiol Renal
Physio2005;289:F660-F671©2005 by American Physiological Society
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patogénesis (II)
Normal podocyte foot process structure and
alterations induced by antibody and complement
C5b-9 in passive Heymann nephritis (PHN).
En el modelo experimental en
ratas o “nefritis de Heymann”
(1959) el antigeno diana
responsable de los
inmunodepósitos es la
MEGALINA, pero esta proteina NO
se expresa en los podocitos
humanos
Cybulsky A V et al. Am J Physiol Renal
Physio2005;289:F660-F671©2005 by American Physiological Society
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patogénesis (III)
 antigens?:
 dsDNA,
 thyroglobulin,
 hepatitis B surface antigen,
 treponemal antigen,
 ….
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patogénesis (III)
 Recientemente, los trabajos de Beck y col. demostraron que el
receptor de la fosfolipasa A2 tipo M - PLA2R - es el autoantigeno
diana en la mayoría de los pacientes adultos con Nf Membranosa
idiopática
 PLA2R – es una proteina transmembrana localizada en los podocitos
ORIGINAL ARTICLE
M-Type Phospholipase A2 Receptor as Target Antigen in Idiopathic
Membranous Nephropathy
Laurence H. Beck, Jr., M.D., Ph.D., Ramon G.B. Bonegio, M.D., Gérard Lambeau,
Ph.D., David M. Beck, B.A., David W. Powell, Ph.D., Timothy D. Cummins, M.S., Jon
B. Klein, M.D., Ph.D., and David J. Salant, M.D.
N ENGL J MED 2009; 361:11-21July 2, 2009
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patogénesis (III)
 Recientemente, los trabajos de Beck y col. demostraron que el
receptor de la fosfolipasa A2 tipo M - PLA2R - es el autoantigeno
diana en la mayoríaq de los pacientes adultos con Nf Membranosa
idiopática
 PLA2R – es una proteina transmembrana localizada en los podocitos
Anti-PLA 2R antibodies in membranous nephropathy: ready for
routine clinical practice? Hofstra JM, Wetzels JF
The identification of circulating autoantibodies against the M-type
phospholipase A2 receptor (anti-PLA2R) in patients with idiopathic
membranous nephropathy (iMN) has been a major discovery. AntiPLA2R can be measured by a commercially available test. It is
suggested that measurement of anti-PLA2R will change the
diagnostic strategy in patients with nephrotic syndrome and may
guide treatment in patients with iMN. We review the available
evidence and caution against the immediate injudicious use of the
assay in routine clinical practice. Neth J Med. 2012 Apr;70(3):109-13.
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Patogénesis (III)
 Otros antígenos podocitarios tambien detectados y co-localizados
en los inmuno-depósitos glomerulares subepiteliales de pacientes
con esta enfermedad:
Aldosa-reductasa
Mg superoxido-reductasa
Neutral-endopeptidasa
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia
Foto a pequeño
aumento
- La pared del capilar y la membrana basal
son el centro de la diana del proceso, con buena
preservación de la arquitectura general
- Los cambios suelen ser homogéneos
- … pero “proceso dinámico”
- La evolución de la lesión glomerular se traduce
en diferentes patrones morfológicos con la
sucesión de una serie de etapas según la
incorporación de los depósitos en la MBG, con
una mejor correlación con las imágenes de ME
Histologia
 ME Normal
 MBG delgada, homogenea
 Cels epiteliales con sus procesos
pedicilares
 Cels endoteliales con fenestraciones
 ME Membranous
 MBG gruesa, con depositos (D)
 Perdida de Procesos pedicilares
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia: ETAPA I
M. Optico
▶ MBG delgada y fina, al límite de la
normalidad
▶ PAS y Metenamina-Plata: pequeñas
irregularidades en el contorno
▶ Tr Masson leves engrosamientos
fucsinófilos
Inmunopatologia
▶ depósito granular, escaso y
segmentario,
siguiendo el contorno de la MBG – tambien
cuando proceso “en resolución”
▶ co-localización en mesangio en formas
secundarias
▶ Ig G principalmente + C3; menos
Ig G
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia: ETAPA I
M. Electronico
▶ MBG lado subepitelial: depósitos
electron-densos –pequeños y escasos- no
hay engrosamientos o reacción de esta
membrana
NORMAL
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia ETAPA II
M. Optico
▶ MBG engrosada bastante difusamente
▶ con PAS y Metenamina-Plata:
proyecciones en el contorno “spikes”, a
veces anastomosantes
Colageno IV –
laminina –
proteoglicanos vitronectina
▶ Tr Masson engrosamientos fucsinófilos
(depósitos inmunes)
Inmunopatologia
▶ depósito granular,
global y difuso
siguiendo el
contorno de la MBG
con IgG y C3
principalmente
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia: ETAPA II
NORMAL
M. Electronico
▶ MBG lado subepitelial:
depósitos electron-densos más
extensos con proyecciones o
“spikes” de esta membrana.
Borramiento/Pérdida pedicilar de
podocitos
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia ETAPA III
M. Optico
▶ MBG engrosada difusamente
▶ con PAS y Metenamina-Plata:
“spikes”, confluentes formando
puentes sobre los depósitos,
conformando aspecto reticulado o
vacuolizado de MBG
▶ Tr Masson engrosamientos
fucsinófilos (depósitos inmunes)
menos evidentes
Inmunopatologia
▶ depósito granular, global y difuso siguiendo el
contorno de la MBG con IgG y C3 principalmente
IgG-C3
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia ETAPA III
M. Optico
▶ MBG engrosada difusamente
▶ con PAS y Metenamina-Plata:
“spikes”, confluentes formando
puentes sobre los depósitos,
conformando aspecto reticulado o
vacuolizado de MBG
▶ Tr Masson engrosamientos
fucsinófilos (depósitos inmunes)
menos evidentes
Inmunopatologia
▶ depósito granular, global y difuso siguiendo el
contorno de la MBG con IgG y C3 principalmente
IgG-C3
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia ETAPA III
M. Optico
▶ MBG engrosada difusamente
▶ con PAS y Metenamina-Plata:
“spikes”, confluentes formando
puentes sobre los depósitos,
conformando aspecto reticulado o
vacuolizado de MBG
▶ Tr Masson engrosamientos
fucsinófilos (depósitos inmunes)
menos evidentes
Inmunopatologia
▶ depósito granular, global y difuso siguiendo el
contorno de la MBG con IgG y C3 principalmente
IgG-C3
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia ETAPA III
M. Optico
▶ MBG engrosada difusamente
IgG-C3
▶ con PAS y Metenamina-Plata:
“spikes”, confluentes formando puentes
sobre los depósitos, conformando
aspecto reticulado o vacuolizado de
MBG
▶ Tr Masson engrosamientos
fucsinófilos (depósitos inmunes) menos
evidentes
Inmunopatologia
▶ depósito granular, global y
difuso siguiendo el contorno
de la MBG con IgG y C3
principalmente
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia: ETAPA III
NORMAL
M. Electronico
▶ MBG lado subepitelial intramembranosos: depósitos electrondensos a electro-lúcidos (reabsorción
parcial) con proyecciones confluentes
formando nueva capa de membrana
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Histologia ETAPA IV
M. Optico
▶ MBG engrosada difusamente pero de
contorno irregular (HE - PAS - Met-Plata)
Inmunopatologia
▶ depósitos con frecuencia
minimos o negativos
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
FORMAS SECUNDARIAS
Oro
Penicilamida
- Hasta 23%
- < 16 a y > 60 a
1.- Enf autoinmunes: LES – AR – EMTC – Sd Sjogren – Sarcoidosis -
– Enf Graves o Hashimoto 2.- Drogas: Mercurio – Oro – Penicilamida – Inh COX-2 - Captopril
3.- Infecciones: Virus Hep B – Virus Hep C – Sifilis - Parásitos
4.- Neoplasias: Carcinomas (80%) – Enf linfoproliferativa – Tum Benignos
Pulmon
Prostatta
Estómago
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
FORMAS SECUNDARIAS
1.- Enf autoinmunes: LES
- Nf lúpica Clase V: global o segmentaria
- en cualquier edad pero no olvidad cuando < 16 a
- depósitos mesangiales, subendoteliales, tubulo-intersticiales y vasculares
- IgG pero tambien IgA, IgM, C3, c1q
- Inclusiones endoteliales tubulo-reticulares (ME)
- Hipercelularidad mesangial y
- endocapilar/Extracapilar
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
FORMAS SECUNDARIAS
3.- Infecciones: VHB
- Más frecuente que VHC
- tambien en cualquier edad pero no olvidad cuando < 16 a
- depósitos subepiteliales con HBsAg y HbeAg
- patrón mayor proliferación mesangial y endocapilar
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Subclases IgG
Formas primarias
Ig G 4 – Ig G 1
< o nula expresión de IgG2 – IgG3
Formas secundarias
LES Todas (<Ig G 4)
Neoplasias malignas IgG1 – IgG2 – IgG4
Pero “frecuentes solapamientos”
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
AFECTACION TUBULO-INTERSTICIAL
Atrofia tubular – Fibrosis intersticial progresiva
Reabsorción de proteinas y lipoproteinas
Sin componente inflamatorio relevante
En relación a la severidad de la lesión glomerular
Presencia de células espumosas en el intersticio….Macrófagos
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Presentación Clinica- Diagnóstico
▶ 80% con síndrome nefrótico: hipoalbuminemia e hiperlipemia
▶ 70% con función renal normal
Asociación a
- Hipertensión arterial.........10-20% casos
- Insuficiencia renal.........10% casos
- Microhematuria..............50% casos
- Trombosis vena renal....5-30% casos
 la biopsia renal es necesaria para el Diagnóstico – ante
Sd nefrótico inexplicado
 si > 60 a .....screening de neoplasia maligna (5-20%)
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Pronóstico
 Remisión completa: 5-30% a 5 a
 Remisión parcial: (<2 g) 25-40% a 5 a
 IRC: 14% at 5 a, 35% 10 a, 41 % 15 a
 Buen pronóstico
 mujeres
 jóvenes
 Creatinina normal
 <4 g proteinuria /d - 6 m
 Mal pronóstico
 > 8 g proteinuria/d - 6 m
 HTA
Creatinine levels in patient with complete remission
of idiopathic membranous nephropathy
Ponticelli C. J Nephrol 2007;20:268-287.
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
Pronóstico
DATOS HISTOLOGICOS
Mal pronóstico
 Esclerosis segmentaria/focal
 lesión tubulointersticial
 M electrónico: Etapa III-IV
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
-NF CAMBIOS MINIMOS –etapa I-
depositos subepiteliales escasos
AUSENCIA DE DEPOSITOS –FUSION/PERDIDA PEDICILAR
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
depositos subepiteliales GRANDES
– HUMPS - C3
-GMN AGUDA POST-INFECCIOSA
HIPOCOMPLEMENTEMIA
-GMN MEMBRANOPROLIFERATIVA –etapa IIIdepositos subepiteliales
tambien
MESANGIALES - SUBENDOTELIALES
-NEFRITIS HEREDITARIA –etapa IVdepositos apenas visibles- remodelado MBG
Hª HEMATURIA – AC FAMILIARES –
ME
MBG DELGADA/LAMELACION
GRACIAS