Immunregulierung

IMMUNREGULIERUNG
MIT TASSOBETTEN
Prof. Dr. Bram van Dam
Vontana Schlafforschung © 2006
TASSO.COM
Mitschnitt des Vortrages auf DVD
für Tasso-Partner kostenlos.
VONTANA SCHLAFFORSCHUNG
VONTANA® INDUSTRIE GMBH+CO.KG
D-45734 OER-ERKENSCHWICK
TEL: 02368-911 0, FAX: 02368-911211
INFO @ TASSO. COM
W
W
W
.
T
A
S
S
O
.
C
O
M
Immunregulierung
mit Tassobetten
Prof. Dr. Bram van Dam. Ein nahezu sensationeller Beitrag aus der Schlafforschung zum
Thema Immunregulierung mit Tassobetten, Haut & Haar als Regulationssystem, das StressRespons-System, Druckverhältnisse, Regeneration - Degeneration und vieles mehr. Die originale 12seitige medizinische Veröffentlichung zu diesem Thema im renommierten “Elsevier”,
Titel: “Hair melanocytes as neuro-endocrine sensors - Pigments for our imagination” in englisch ab Seite neun.
Es ist vielleicht für Sie sehr erstaunlich,
dass ich hier an diesem Tag über
Immunregulierung spreche. Es ist aber
ein sehr interessantes und wichtiges
Thema! Was hat aber ein Tassobett mit
Immunregulierung zu tun? Sie haben
bestimmt immer gedacht, das sei eine
Aufgabe unseres zentralen Nervensystems und nicht etwas, das mit der Haut
und dem Körper in seiner Gesamtheit
zu tun hat. Aber Sie werden staunen:
Wir haben in den letzten Jahren, und
vor allem Ende 2005 / Anfang 2006, yu
dieser Angelegenheit viel Neues und
Spannendes entdeckt. Sie können sich
in sofern stolz fühlen, denn Sie sind die
erste Gruppe, der ich diese neue
Erkenntnisse überhaupt mitteile.
Allererst aber sollten Sie verstehen,
was Immunregulierug eigentlich ist:
Unser Immunsystem hilft uns unter
anderem, mit Stress umzugehen. Nun
ist Stress ein Modewort geworden, aber
es ist es durchaus die Mühe wert einmal
nachzuschauen, was Stress im
ursprünglichen Sinne eigentlich ist.
Damit alles in unserem Körper gut verläuft, damit wir uns wohl fühlen, damit
wir gesund sind, müssen alles in uns in
einem so genannten "Fließgleichgewicht" sein. Das wird mit einem Fremd-
wort auch als Homeostase bezeichnet.
Aber damit wir gesund bleiben, damit
wir immer wieder in der Lage sind, uns
anzupassen, uns zu adaptieren an neue
Aufgaben und Herausforderungen,
müssen wir nicht immer in dieser Home-
ostase bleiben, wir müssen uns manchmal auch in eine so genannte Allostase,
eine Situation in der genau das Gleichgewicht fehlt, hineinbegeben. Einfach
ausgedrückt: Wir brauchen gelegentlich
Chaos! Das können Sie sich ganz einfach vorstellen: Sie wollen, sagen wir
mal, den Bizeps-Muskel verstärken.
Dann können sie natürlich einfach zu
Hause warten und hoffen, dass der von
alleine stark wird. Wie wir aber alle wissen, wird genau das nicht passieren.
Sie müssen also erst einmal einen
Chaos-Zustand verursachen. Allostase
ist also Chaos. Wenn Sie einen Muskel
trainieren möchten, bewirken Sie
Chaos, indem Sie in ein Studio gehen
und anfangen mit Gewichten zu trainieren. Nach diesem Training können Sie
den Arm nicht mehr bewegen, aber
erstaunlicherweise ist ein paar Tage
später der Bizeps stärker geworden durch Chaos. Dieses Beispiel dürfen
Sie auf alle Systeme unseres Körpers
übertragen. Menschen dürfen also nicht
3
immer im Gleichgewicht bleiben, sie
müssen dieses Gleichgewicht ständig
an den Notwendigkeiten ihrer Umwelt
überprüfen. Das ist wissenschaftlich
erwiesen. Würden wir das nicht
machen, verlieren wir an Leistungsfähigkeit: Es geht ständig "bergherunter"!
Der Endzustand nennen wir "Krankheit"
oder Degeneration.
Allerdings sollten Sie Ihr Training - oder
Ihr Stress - auch nicht übertreiben. Würden Sie im Studio zu viele Wiederholungen mit Ihrem Gewicht machen, würden
Sie am nächsten Tag nicht mit einem
dickeren Muskel, sondern mit einem
dicken Muskelkater wach werden. Dieser Zustand (Überbelastung oder Übertraining) nennt man in der Wissenschaft
"allostatische Überbelastung". Was Sie
dann wahrnehmen, den Schmerz im
Arm, oder die erhöhte Temperatur in
Ihrem Arm, ist letztendlich nichts anderes, als Entzündung. Entzündung kann
zu Degeneration führen, von einzelnen
Muskeln, ja sogar vom ganzen Körper!
Degeneration letztendlich führt zu
einem vorzeitogen Ableben.
Nun sind wir natürlich mit Stressregulierungssystemen ausgestattet. Wir verfü-
gen ain unserem Körper über viele
sonstige Systemen, wie das Herz-Kreislauf-System, etc. Und das Spannende
ist, daß das System, das alle anderen
Systeme überherrscht, das Stressregulierungssystem ist. Und warum ist das
so? Weil der Sinn des Lebens letztendlich ist, zu Überleben. Wer nicht überlebt, kann seine Gene, seine Erbinformationen nicht weitergeben. Und auch,
wenn wir persönlich manchmal denken,
dass wir aus anderen Gründen hier auf
der Erde sind, von der Natur aus sind
wir nur hier, um so häufig wie nur möglich, unsere Gene zu verbreiten, dass
heißt: So viele Nachkommen, wie nur
möglich zu schaffen! Genau das macht
Deutschland im Moment im Übrigen
furchtbar schlecht. Neueste Zahlen
belegen, dass ein Ehepaar - zwei Personen - im Laufe Ihres Lebens nur noch
0,7 Kinder schaffen. Das heißt eine
Person reproduziert sich nur mit einem
Drittel, und man kann dann ganz einfach auszurechnen, dass Deutschland
demnach in 13 Generationen (wenn das
so weiter geht) ausgestorben ist. Und
dann müssen Sie sich mal überlegen,
wem Sie dann Ihre Wasserbetten verkaufen. Es sollten also wieder mehr Kinder her! Eine Aufgabe, die man überigens gerade in einem Tassobett ganz
angenehm erledigen kann!
Wir müssen also überleben, und dafür
besitzen wir ein perfekt regulierendes
Hormonsystem. Zwei uns bekannte
Hormone, Adrenalin und Cortisol, sorgen dafür, dass wir vor allen Dingen in
dem, was wir "Short-Term-Survival"
nennen, das heißt "Überleben in kurzen
Zeiträumen", adäquat reagieren können. Beispiel: Es läuft ein Tiger hinter
mir her. Nun gibt es heutzutage relativ
wenig frei herumlaufende Tiger in
Deutschland. Die Folge ist: Wir verändern "Short-Term-Survival" ständig in
sogenannte Long-Term-Survival-Situationen. Dabei stimmen wir Einwirkungen von Innen und von Außen (Stressoren) während längeren Zeiträumen auf
einander ab. Dafür ist das Immunsystem zuständig (denken Sie hierbei zum
Beispiel an Krankheitserreger, die deutlich langsamer agieren als Tiger). Ich
will jetzt nicht auf die weiteren Systeme
eingehen, aber Sie können sich vorstellen, dass es natürlich von Bedeutung
ist, nicht immer nur unter Stress und
Belastung zu stehen, sondern hin und
wieder unserem Körper die Chance zu
geben, zu regenerieren.
Sie können sich weiterhin vorstellen,
dass dabei die Thermoregulation (Wärmeregulation) von gewaltiger Bedeutung ist, und natürlich, das hatte ich
gerade schon angesprochen, die
Reproduktion: Nachkommen schaffen.
Es ist spannend zu sehen, dass auch
ein neugeborenes Baby schon über
diese vier genannte Basissysteme ver-
fügt! Wenn man beispielsweise einem
Baby, das gerade mal 10 Minuten auf
der Welt ist, mit der Hand vor den
Augen hin- und herwackelt, dann zieht
das Baby schon den Kopf zurück. Dieses Verhalten ist also nicht etwas, das
wir erst erlernen müssen, wir "können"
es einfach. Die vier Basis-ÜberlebungsSysteme sind vorprogrammiert.
Um zu verstehen, wie wir Menschen
diese Ursysteme abgefälscht haben
und um zu verstehen, wir daraus Krankheit wird, sollten wir uns einen Augenblick lang mit der wichtigen Frage von
Robert Sapolsky beschäftigen. Kein
Unbekannter in der Welt der medizinischen Wissenschaft! Sapolsky hat im
Jahre 2000 den Nobelpreis für Medizin
bekommen und hat ein wahnsinnig interessantes Buch geschrieben, mit dem
Titel "Warum haben Zebras keine
Magengeschwüre?". Haben die denn
keinen Stress? - Ja natürlich haben
Zebras Stress! Es sind bei denen tatsächlich noch Löwen vorhanden und
das ist echter Stress! Löwen, die diese
4
Zebras zum Frühstück haben wollen.
Andererseits finden Zebras manchmal
über Tage keine Nahrung, weil die
Landschaft, in der sie Leben, ausgetrocknet ist. Überlebensstress haben
Zebras also absolut viel mehr, als wir.
Zebras gehen aber mit diesem Stress
komplett anders um als wir. Das StressVerhalten, das Zebras zeigen, wird vom
ältesten Teil unseres Gehirns - vom so
genannten Hirnstamm - gesteuert. Wir
Menschen aber haben "leider" vor
300.000 Jahren ein Großhirn entwickelt.
Und das gibt uns die Möglichkeit zu
überlegen, zu denken. Ein Zebra wird
nach gelungenem Überleben - es ist
dem Löwen entkommen - sich mit
Sicherheit nicht auf einen Stuhl setzen,
die Hinterpfoten übereinander schlagen, und anfangen zu denken "Ei ei ei ei
ei, das ist gerade noch einmal gut
gegangen!" Aber genau das machen
wir. Unser Stress ist Großhirn-Stress.
Leider Gottes aber, gibt uns unsr Großhirn die Möglichkeit, aus einem kurzen
Stress-Erlebnis einen Dauer-Stressor
zu machen. Wir können am nächsten
Tag aufwachen und denken "Na, das ist
aber gestern gerade noch mal gut
gegangen. Aber hoffentlich nicht …."
Und wir fangen an, uns Sorgen zu
machen. Genau aber dafür besitzen wir
noch keine Lösungsprogramme, weil
das Großhirn in der Evolution erst "jung"
ist. Das große Problem ist also, dass die
alten Überlebensprogramme mit ganz
neuen Stressoren zu kämpfen haben.
Früher war Sress einfach nur "Es gibt
Gefahr". Ich habe das gerade geschildert. Heute ist Stress "meine Bewertung
von Stress", wie gehe ich mit einem
bestimmten Stressor um. Stressoren
sind nicht für alle Menschen gleich. Ich
merke das manchmal, wenn Patienten
mir von ihren Stressoren erzählen, dann
sitze ich manchmal da und denke
"Nein… der Mann hat Sorgen. Also
wenn ich so wenig Probleme hätte, wie
der da…" Es kommt also auf meine
Sichtweise, meine Bewertung des
Stresses an. Mein Stress wird mein
Stress durch meine freiwillige Entscheidung.
Ich möchte ein wirklich stattgefundenes
Beispiel mit Ihnen besprechen: Dabei
sehen Sie, wie die Stressreaktion (Adrenalin und Cortisol, siehe Abb.) verläuft.
Und dieses Beispiel ist ganz ganz interessant, denn einige von Ihnen werden
genau das heute Nachmittag machen.
An der Universität Mannheim hat vor
einigen Jahren ein deutscher Professor,
Manfred Schedlowsky, mit einigen seiner Studenten einen Versuch durchgeführt. Er hat Ihnen angekündigt: "Ihr
werdet in 14 Tagen einen TandemSprung machen aus einem Flugzeug".
Für manche: "Na ja…", für andere:
"Hey, geil! Fantastisch! Wollte ich immer
schon mal machen", und wieder für
andere: "Nein, mach ich nicht". 48 Stundenten haben letztendlich einen Fallschirmsprung gemacht. Interessant ist,
dass bei der Ankündigung des Sprunges nicht das Stresshormon Adrenalin
in die Höhe geht, (Herzklopfen, etc.),
sondern wir schütten erst das Regulationshormon Cortisol aus. Erst, wenn es
die Studenten in den Fliegersteigen,
steigt ebenfalls das Adrenalin. Und
wenn es dann oben aus der Luke
heraus geht, dann finden Sie den
höchsten Adrenalin-Ausstoß schlechthin. Das hat man kontinuierlich in der
Blutbahn gemessen. Und nach einigen
Minuten merkt man "Hey, das Ding trägt
mich ja" und man fängt an zu genießen
und herum zu schauen. In diesem
Augenblich geht sofort der Adrenalinspiegel herunter, aber dafür steigt allmählich der Cortisol-Spiegel. Cortisol ist
also der Reguilator für Langzeit-Stress.
Aber genau hier spielt uns unser Großhirn einen Streich! Wir können denken
und uns Sorgen machen, und damit den
Cortisol-Spiegel ständig hochhalten.
Was das aber für Ihr Immunsystem
bedeutet - diese Abbildung haben eini-
ge von Ihnen im letzten Jahr auch
schon gesehen - kann man messen,
wenn man Personen mit sehr viel Cortisol vergleicht mit Menschen, die durch
korrektes Regenerationsverhalten regeneratieve Hormonen produzieren. Die
letztere Gruppehat ein deutlich leistungsfähigeres Immunsystem! Diejenige, die ständig unter Stress stehen,
haben ein eindeutig schlechter funktionierendes Immunsystem. Aber ein
schlecht funktionierendes Immunsystem bedeutet auf lange Sicht: Ich werde
krank.
Eine ganz wichtige Rolle bei dieser
Immun-Antwort spielt unsere KuschelHormone, die Endorphine. Endorphine
können, wenn sie regelmäßig produziert werden, das Immunsystem richtig
stark stark machen.
Wann produziert der Mensch Endorphine? Nun, das ist ganz einfach; erstens
in Situationen, in denen wir "Soziale
Einbindung" wahrnehmen, das bedeutet zum Beispiel, ich streichele meinen
5
Partner, oder ich belohne sozial. Spannend genug, auch Menschen, die regelmäßig beten, die sich also in einem vertrauengebenden System eingebettet
wissen, werden weniger häufig Krank,
weil - so wurde gemessen - sie wesentlich mehr und häufiger Endorphine produzieren. Endorphine helfen uns auch
in schwierigen Situationen zu überleben. Zum Beispiel, wenn ich regelmäßig
längere Strecken gehe oder laufe,
erfahre ich die Endorphine als "Runner's High". Man kann nach diesen
Endorphinen sogar süchtig werden, wie
der Name "Endo-Morphine" schon deutlich macht: Endorphin-Sucht ist zum
Beispiel auch der stetige Hang nach
Süßem, oder Sexsucht. Lustig genug,
auch Lachen gehört zu den besten
Methoden, Endorphine zu produzieren.
Was hat aber Lachen mit Überleben
zutun? Was wir heute so machen
(grinst), war früher eine Drohgebärde
(fletscht die Zähne). Aus dem Zähne
fletschen ist Grinsen geworden. Aber für
meinen Körper ist Lachen immer noch
die alte Drohgebärde. Denn wir passen
uns nur sehr langsam neuen Umständen an. Wir wissen heute, dass sich
unsere Gene anpassen mit - erschrecken Sie bitte nicht - nur einem halben
Prozent pro Million Jahre. Also sind wir
immer noch Menschen von vor Millionen von Jahren.
Und jetzt verstehen Sie das zentrale
Problem: Stress von heute, ich habe
das gerade deutlich gemacht, trifft auf
Stressbekämpfungsmethoden,
die
damals in der Tierwelt funktioniert
haben. Dazu gehört Zähnefletschen als
Einleitung eventuell zu einem Kampf
auf Leben und Tod. Dabei kann es Verletzungen geben und die schmerzen.
Endorphine lindern Schmerz. Und deshalb ist Lachen so gesund!! Im Übrigen
(ich hoffe, dass Sie das alle schon mal
erlebt haben), auch das Weitergeben
von Erbmaterial (deutlicher kann Überleben nicht sein!), wird beim Orgasmus
mit sehr viel Wohlbefinden durch Endorphine eindeutig belohnt.
Gehen wir nochmals
einenSvchritt zurück zum
Anfang des Vortrages.
Sie erinnern sich: Es
geht um Gleichgewicht
und Zerstörung des
Gleichgewichtes.
Ich
sagte, dass dabei das
Stressregulationssystem, gebildet aus der
sogenannten HPA-Achse
"Gehirn, Hirn-AnhangDrüse, und Nebennieren", eine ganz ganz
wichtige Rolle spielt.
Diese HPA-Achse ist für
die Produktion von Cortisol verantwortlich. Sie
haben auch schon
gehört, dass das Nervensystem durch das Produzieren von Adrenalin und
Noradrenalin von großer
Bedeutung ist. Weiterhin
ist es für eine optimale
Stressregulierung notwendig, dass unsere
Körperzellen miteinander
sprechen, die Gewebe
miteinander in Verbindung stehen, Ihre
Organe voneinander wissen. Nur so
sind sie in der Lage Gesundheit auch zu
unterhalten. Das tun die Zellen, Geweben und Organsysteme, indem sie das
Säure-Basen-Gleichgewicht des Körpers regulieren, indem Sie die ThermoRegulierung, den Wärmehaushalt auf
optimale Bedingungen einstellen, indem
mein Gehirn und mein Körper genug
Energie bekommen, und indem zum
Beispiel der Sauerstoff-Druck immer
wieder reguliert wird. Also dieses
Stressregulierungssystem (Cortisol Adrenalin - Zellinformation), sorgt sozusagen in Hinblick auf sämtliche Reaktionen auf allen Ebenen meines Körpers
immer wieder für Gleichgewicht.
Nun nahm man bis Ende 2005 an, dass
diese Aufgaben ausschließlich von meinem Hirn erledigt wurden. Das
erscheint logisch, denn das H in HPAAchse bedeutet Hypothalamus: Ein
zentraler Teil der Gehirns also. Das P
steht für Hirn-Anhang-Drüse, also eben6
falls Gehirn. Na gut, nur die Nebennieren (A steht für "adrenals" = Nebennieren) liegen etwas weiter unten im Körper. Aber etwa Ende 2005 wurde nachgewiesen, dass die Haut bei der Stressregulierung genauso wichtig ist, wie das
Gehirn.
Einige Informationen zur Haut: Die Haut
ist unser größtes Organ schlechthin.
Wir haben kein Organ also, das so viel
wiegt, wie unsere Haut. Ich kann und
möchte hier nicht auf die vielfältige Aufgaben der Haut eingehen. Nur auf
etwas neues, ja sensationelles: Die
Haut produziert Hormone. Die Haut
besitzt ein Immunsystem. Wir wussten
schon lange, dass die Haut ein Ausscheidungsorgan ist. Dass sie der Sitz
ist von Tastsinn und Druck und für die
Ästhetik des Menschen verantwortlich
ist.
Schauen wir uns nun im Folgenden die
Haut als hormonproduzierendes Organ
mal etwas ganuer an. Dann sehen wir,
dass zum Beispiel Cortisol, Adrenalin,
und weitere Hormone produziert werden, die allesamt mit der Stressregulierung zu tun haben. Und dabei funktioniert die Haut exakt so (wenn auch
etwas weniger umfangreich) wie das
Stress-Respons-System in unserem
Gehirn. E kann vollständig unabhängig
von Gehirn arbeiten, ist aber in der
Lage, die zentrale Stressantwort zu
beeinflussen und zu steuern. Zwei Systeme, die durchaus miteinander kommunizieren, aber nur die Haut ist in der
Lage, unabhängig zu funktionieren: Das
Gehirn aber braucht die Haut! Die Steuereinheiten für dieses Stress-ResponsSystem sind die Haarsäckchen, die
Haar-Follikel.
Jetzt muss ich den Damen (und den
Herren, die sich epilieren)
unter uns etwas ganz ganz
Wichtiges sagen. Wenn Sie
der Meinung sind, dass es
nicht schön ist, Haare an den
Beinen oder sonst wo am Körper zu haben, dann sollten Sie
diese bitte abrasieren, oder mit
Wachs entfernen, so dass sie
nur die Haare zerstören. Wenn
Sie aber elektrisch, oder mit
Laser enthaaren, zerstören Sie
diese Haar-Follikel und die um
den
Follikeln
liegenden
Immunzellen und das bedeutet, Sie beeinflussen damit
wahrscheinlich Ihr wichtigstes StressAntwort-System. Also machen Sie das
bitte nicht! Vor allen Dingen spielt die
Körperbehaarung bei der Poduktion von
Cortisol usw. eine ganz wichtige Rolle.
Nicht so sehr das Haupthaar, denn Ihr
Haupthaar macht von der Totalität der
Körüerbehaarung, ohnehin nur zwei bis
fünf Prozent aus. Beine elektrisch oder
mit Laser enthaaren ist also deutlich
schädlicher für das Immunsystem, als
sich eine Glatze zu rasieren.
Die nachfolgende Abbildung zeigt uns
ein solches Haar-Follikel mit etwa 15
verschiedene Typen von Zellen, wie
Melanin-produzierende Zellen. Alle Zelltypen besitzen Hormonrezeptoren und
sind selbst, das zeigt dieses kleine
Pfeilchen, in der Lage, Hormone zu produzieren. Das Zusammenspiel dieser
verschiedenen Zellen, sorgt für die
Immun-Antwort unserer Haut. Nicht nur
aber Cortisol und sämtliche Vorhormone werden produziert, auch Endorphine
entstehen in der Haut! Eigentlich
logisch, denn das wussten wir doch
längst: Streicheln, eine leichte Massage, in einem warmen Bad liegen, Sonne
auf die Haut bekommen, das waren
doch immer schon Erfahrungen, die
Wohlbefinden hervorgerufen haben.
Und jetzt können wir dieses tatsächlich
seit einigen Monaten wissenschaftlich
erklären, weil es gelungen ist, dieses
System in der Haut zu entdecken.
Was machen diese Haar-Follikel-Zellen
nun im Einzelnen in der Haut? Sie sorgen für Gefäßregulierung, die Durchblutung der Haut, sie sorgen für das Braunwerden, die Melaninbildung der Haut,
aber sind auch verantwortlich für die
Produktion vom Haar-Melanin. HaarMelanin ist etwa ganz wichtiges. Geben
Sie Acht: Es ist nicht das Melatonin,
worüber wir mehrere Mal gesprochen
haben, das ist ein Schlafhormon. Melanin, das Haarpigment, ist eine der wichtigsten Substanzen, die uns helfen bei
der Entgiftung, vor allem von toxischen
Schwermetallen und von organischchemischen Verbindungen. Mit Hilfe
von Melanin transportieren wir diese
Toxinen aus dem Körper heraus. Spannende Konsequenz davon: Farbloses
Haar ist nicht kein guter Entgifter. Wenn
man Haare blondieren lässt (Man zerstört das Melanin), verringert man seine
Entgiftungskapazität. Rotes Haar ist in
Wirklichkeit farbloses Haar: Dem roten
Haar fehlen die Farbpigmente. Das
melaninlose Haar hat also eine rote
Farbe! Und braun und blond und
schwarz und alles andere, ist eine
jeweils intensivere, oder wenig intensivere Pigmentierung. Rothaarige Personen entgiften also schwieriger.
Die Haut als Organ sorgt weiter dafür,
dass die Hautzellen normal wachsen.
Dass nicht zu viele produziert werden,
aber auch nicht zu wenige. Es sorgt und das besprechen wir gerade für die
Abwehr- = Immunreaktion. Es entstehen Haare und Talg (Hautfett). All das
hängt ab von einem normal funktionierenden Stress-Respons-System in der
7
Haut. Was alles passieren
könnte, wenn dieses StressRespons-System gestört ist,
könnte schon ein eigener, langer Vortrag sein. Ich will daher
nur auf einige Punkte eingehen.
Ein bestimmter Umgebungsfaktor, zum Beispiel "ich habe
es kalt", kann im Gehirn Angstreaktionen beim Menschen
hervorrufen. Das ist möglicherweise nicht so bekannt, aber
wissenschaftlich abgesichert.
Diese Angst kann zu Infektionskrankheiten führen. Ein weiteres interessantes Beispiel: Erhöhter
Druck auf die Haut wird mit depressiven
Verstimmungen, ja sogar Depressionen
in Verbindung gebracht. Menschen
also, die auf einer harten Schlafunterlage schlafen, sind deutlich eher depressiv, als Menschen, die weich gebettet
sind. Interessant ist, dass "Druck auf
der Haut" dann natürlich im Körper die
Reaktion "Bewegung" hervorruft. Das
wissen Sie längst. Derjenige, der auf
einer harten Unterlage schläft, wird
ständig in der Nacht seinen Körper
bewegen, um eine bequemere Schlafposition zu finden, eine Position, die
eine besser funktionierende Haut
ermöglicht. Ziel des ständigen Umwälzens ist es vor allem die Durchblutung
lokal zu verbessern.
Aber ich möchte Ihnen auch ein positves Beispiel geben: Sonne auf der Haut
ist für alle Menschen verbunden mit
einem freudvollen Gefühl. Und dieses
freudvolle Gefühl verursacht Appetit.
Das kennen Sie. Draußen an der
Sonne, an der Luft zu sein, verursacht
Appetit. Auch dieseReaktion wird von
der Haut gesteuert!
Wenn dieses Stress-Respons-System
der Haut, durch welche Ursache auch
immer, nicht optimal funktioniert,können
nohc zahlreiche andere Störungen oder
Krankheiten entstehen. Ich habe nur
nicht die Zeit, hierauf einzugehen. Deshalb auch hier nur einige, wissenschaftlich abgesicherte, Beispiele: Zunahme
von Psoriasis, Zunahme von Atopischem Eczem. Wir wissen heute, dass
die Weißfleck-Krankheit Vitiligo eindeutig mit einem falschen Schlafverhalten,
mit falschen Druckverhältnissen auf die
Haut zu tun hat. Weiter - und das wissen Sie längst - falscher Auflagedruck
auf die Haut kann Rötung der Haut, bis
hin zu Dekubitus verursachen. Ich habe
mir die Mühe gemacht dazu paar Bilder
aus zu suchen. Sie werden erschrecken. Weiter: Menschen, die schlecht
gebettet sind, werden vorzeitiger weiß
Die Schlussfolgerung:
D
Schlechter Schlaf kann tödlich sein!
Lösung: Tassobetten!
EU
TSCH
seit
E
1973
ENT
8
wo ältere Mensche "gepflegt" werden.
Eine fehlerhafte Stress-Respons der
Haut ist demnach einerseits Ursache
von lokalen Störungen, wie Sie sie
gerade gesehen haben (Dekubitus und
so weiter), und andererseits von systemische, auch mentale Krankheitsbilder,
wie Angst, innere Unruhe, sich übermäßig Sorgen machen, etc. Störungen des
Immunsystems können zu Krankheiten
führen, die in letzter Konsequenz die
Ursache von vorzeitigem Ableben sein
können!.
G
Fassen wir das Gesagte in einem Bild
zusammen: Faktoren aus der Umwelt,
wie Druck, oder positiv: Sonnenlicht,
führen zu einer veränderten Hautreaktion, die zum Teil über das Blutsystem
weitergegeben wird an das Gehirn, an
alle sonstige Hormonproduzierende
Organe, und dadurch an sämtliche weitere Körperorgane. Was mit der Haut
passiert, passiert mit und in der Totalität
von unserem Mensch-Sein. Sowohl im
gut abfließen können. Beides: Blutzufuhr und Lympheabtransport hängen
also von optimalen Druckverhältnissen
in der Haut ab.
Die folgende Abbildung macht das
deutlich: Was Sie hier sehen, dieses
Blaue und Rote, ist die perfekt regulierte Durchblutung der Haut. Druck auf
dieses System, selbst geringer Druck,
schließt die Kapillaren, die in der Haut
eingebettet sind. Und das bedeutet folgendes: Flüssigkeiten mit Nährstoffen
und Sauerstoff für die Haut können das
Gewebe nicht erreichen und in dem
Gewebe vorhandene Toxine, Abfallstoffe des Stoffwechsels, können nicht über
das Lymphsystem abgeführt werden.
Man könnte sagen, unter diesen
Umständen wird Haut beinahe zu
einem toten Organ.
Nicht genügend Sauerstoff und nicht
genügend Nährstoffe bedeuten aber,
dass Zellen beginnen abzusterben.
Dekubitus ist das Endstadium von diesem Zustand. Aber wussten Sie, dass
jemand, der krank ist, der z.B. in einem
ICKLUN
Darmstörungen entstehen und, wie ich
gerade schon einmal gesagt habe,
Depressionen.
Krankenhaus landet, nach zehn Tagen
in der Haut bereits deutliche, wenn
auch nicht nach außen sichtbare Symptome von Dekubitus zeigt? Zehn Tage!
Wir reden nicht von Monaten oder Jahren, wie bei älteren Bettlägerigen
Patienten. Wir reden von zehn Tagen!
Etwas, das In Deutschland bei irgendeinem Krankenhaus-Aufenthalt millionenfach vorkommt! Dort treffen wir bereits
in der Haut nekrotische, abgestorbene
Zellen an. Schauen Sie mal auf diese
schlimme Fotos: Das ist Dekubitus im
Endstadium. Wie lange braucht man,
um so etwas zu erzielen? Nur einige
Monate. Nicht Jahre! Das sind Aufnahmen, gemacht in Versorgungshäusern,
W
und beeinflussen dadurch ihre Fähigkeit, Giftstoffe auszuscheiden und
belasten damit ihre Immunkapazität,
(denn diese Menschen produzieren eindeutig weniger Melanin).
Weiterhin ist abgesichert, dass ein falsches Stress-Respons-System der
Haut zu mehr Auto-Immunkrankheiten,
wie zum Beispiel rheumatischer Arthritis
führen kann. Es kann ausserdem zum
sogenannten "Kreisrundem Haarausfall" führen. Es können eine Reihe von
Hinblick auf Gesundheit, als auch im Hinblick auf Krankheit.
Wie kann ich meiner
Haut helfen, um optimal reagieren zu können? Erstens, indem
ich für eine optimale
Durchblutung der Haut
vor allen Dingen während der Nacht sorge.
Tagsüber ist die Haut
normalerweise zwar
mehr durchblutet als
während der Nacht,
weil tagsüber generell
die Durchblutung sämtlicher Körperorgane intensiver ist. Da es aber keine
Tätigkeit gibt, die so viel Zeit unseres
Lebens in Anspruch nimmt, wie das
Schlafen, ist es genau in der Nacht von
überragender Bedeutung dafür zu sorgen, dass es zu einer optimalen Durchblutung, gerade der Haut, kommt. Die
Nacht ist nun mal die Regenerationsphase schlechthin. Auch die Lymphe,
eine Flüssigkeit, die größtenteils Abfallprodukte der Zellatmung enthält, muss
Molecular and Cellular Endocrinology 243 (2005) 1–11
At the Cutting Edge
Hair melanocytes as neuro-endocrine sensors—
Pigments for our imagination
D.J. Tobin ∗ , S. Kauser
Cutaneous Biology Research Group, Medical Biosciences, School of Life Sciences, University of Bradford,
Bradford, West Yorkshire BD7 1DP, UK
Received 2 August 2005; accepted 2 September 2005
Abstract
We are currently experiencing a spectacular surge in our knowledge of skin function both at the organ and organismal levels, much of this
due to a flurry of cutaneous neuroendocrinologic data, that positions the skin as a major sensor of the periphery. As our body’s largest organ, the
skin incorporates all major support systems including blood, muscle and innervation as well as its role in immuno-competence, psycho-emotion,
ultraviolet radiation sensing, endocrine function, etc. It is integral for maintenance of mammalian homeostasis and utilizes locally-produced
melanocortins to neutralize noxious stimuli. In particular, the cutaneous pigmentary system is an important stress response element of the skin’s
sensing apparatus; where stimuli involving corticotrophin-releasing hormone (CRH) and proopiomelanocortin (POMC) peptides help regulate
pigmentation in the hair follicle and the epidermis. These pigmentary units are organized into symmetrical functional pigmentary units composed
of corticotropin-releasing hormone, and the melanocortin POMC peptides melanocyte stimulating hormone, adrenocorticotropic hormone and also
the opiate ␤-endorphin. These new findings have led to the concept of “self-similarity” of melanocortin systems based on their expression both at
the local (skin) and systemic (CNS) levels, where the only major apparent difference appears to be one of scale. This review explores this concept
and describes how the components of the CRH/POMC systems may help regulate the human hair follicle pigmentary unit.
© 2005 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.
Keywords: Hair follicle; Proopiomelanocortin; Skin; Cutaneous neuroendocrinology; Self-similarity; Homeostasis
Contents
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Background and context . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
The skin and the neuro-endocrine system . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
CRH as a regulator of hair follicle melanocytes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
POMC peptides as regulators of hair follicle melanocytes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
␤-Endorphin, opioid receptors and melanogenesis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.1. Epidermal melanocytes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5.2. Hair follicle melanocytes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Acknowledgements . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
1
2
3
5
6
6
7
7
8
8
1. Background and context
Abbreviations: ACTH, adrenocorticotropin hormone; END, endorphin;
MC1R, melanocortin receptor 1; MSH, melanocyte simulating hormone; PC,
prohormone convertase; POMC, proopiomelanocortin; TRP, tyrosinase-related
protein; UVR, ultraviolet radiation
∗ Corresponding author. Tel.: +44 1274 233585; fax: +44 1274 309742.
E-mail address: dtobin@bradford.ac.uk (D.J. Tobin).
0303-7207/$ – see front matter © 2005 Elsevier Ireland Ltd. All rights reserved.
doi:10.1016/j.mce.2005.09.001
9
Hair follicles (with mammary glands) signify our sole
anatomic distinguishing feature as mammals among all other
living things, and so it is reasonable to assume that these skin
appendages must have or have had particularly important functions. This view is supported by the fact that the hair follicle
2
D.J. Tobin, S. Kauser / Molecular and Cellular Endocrinology 243 (2005) 1–11
this mini-organ differs dramatically from that of the skin’s epidermis and dermis in that the epithelium of the proximal anagen
hair follicle appears to be ‘immuno-silent’. This is due to its
lack of tissue histo-compatibility antigen expression, found in all
other nucleated cells except for recognized ‘immune privilege’
sites like the testes, eye, parts of the brain and feto-trophoblast
(Streilein et al., 1997). The hair follicle appears to enjoy similar
immune privilege, and this appears to be designed to prevent
inappropriate recognition of proteins that may jeopardize the
maintenance of this crucial survival trait for furry animals.
Another striking function of skin and hair follicle is its ability to produce copious amounts of pigment (Slominski et al.,
2004a). Skin and hair color provide one of the most striking
markers of our overall visual appearance and serves to highlight
striking variations between human sub-groups (Tobin and Paus,
2001; Tobin, 2005b), the nefarious exploitation of which has
had destructive sociologic ramifications. Skin and hair follicle
melanins are formed in cytoplasmic organelles called melanosomes produced by neural crest-derived pigment cells called
melano-cytes and is the product of a complex, phylogenetically
ancient, biochemical pathway called melano-genesis (Slominski
et al., 2004a).
Why humans should have developed such a luxurious growth
of pigmented scalp hair is perplexing. One attractive possibility (advanced by Hardy and reviewed in Morgan, 1985) derives
from Homo sapiens’ littoral evolution by seacoasts and riverbanks. These early humans consumed considerable amounts of
fish, many of which concentrated heavy metals. Thus, the ability to rapidly rid the body of these toxic metals, by selectively
binding to melanin, would have a selective advantage. Given the
very high proliferation rate of hair matrix keratinocytes, heavy
metals would be excreted very quickly in the very high turnover
of the melanized cortical keratinocytes that go to make up the
pigmented hair shaft (Bertazzo et al., 1996). Furthermore, long
melanized scalp hair can trap/bind chemicals and toxins, heavy
metals, and so prevent access to the living tissue of the highly
vascularized scalp. The reactive quinone intermediates generated during melanin biosynthesis have been shown to have potent
antibiotic properties, providing further selective advantage given
that hair follicles provide numerous ports of entry into the body
for micro-organisms (Paus, 1997).
In this review, we focus on the involvement of the CRH and
POMC systems in the regulation of follicular pigmentation, as an
example of melanogenesis not directly affected by the main regulator of human pigmentation, i.e., ultraviolet radiation (UVR)
(Slominski et al., 2004a).
is our adult body’s only permanently regenerating organ (Stenn
and Paus, 2001), characterized by life-long transitions through
phases of frenetic growth (anagen), apoptosis-driven regression
(catagen) and relative quiescence (telogen). Indeed, after the
bone marrow, hair follicle epithelium is the human body’s most
rapidly proliferating tissue. Over 5 million hair follicles perforate our skin surface, though only a paltry 2% reside in the
scalp. The most ‘alabaster’ skinned sports as many of these
mini-organs as the ‘hairiest’—where fiber’s size matters more
than number. While hair serves a clear and critical role (e.g.,
thermoregulation) in furry mammals, for humans this trait is a
potent ‘signal’ (Hadshiew et al., 2004), one that is associated
with psychological trauma if deemed either too much, too little
or the ‘wrong’ type.
The hair follicle ‘mini-organ’ is formed from a bewilderingly
complex set of interactions involving ectodermal, mesodermal
and neuroectodermal components, which go to elaborate five
or six concentric cylinders of at least 15 distinct interacting
cell sub-populations (Langbein and Schweizer, 2005). In this
way, many if not all of the body’s important physiologic processes can be found in the hair follicle including controlled cell
growth/cell death, heterotypic cell interactions, cell differentiation and migration, hormone responsitivity, etc. (Paus and Peker,
2003). Moreover, the mode of formation of the hair follicle’s
fiber product is unique, as this occurs in a highly time-resolved
manner to ‘lock in’ a snap-shot of an individual’s physiology
and (bio)chemistry at the time of that section of the hair fiber’s
formation. Thereafter, the hair fiber does not undergo further
biogenic change, and so is an increasingly favored bio-resource
of forensic scientists, archeologists and toxicologists (cf. Tobin,
2005a,b).
The ability of the hair follicle to interconnect with systemic
regulatory networks is truly remarkable (Slominski and Wortsman, 2000; Slominski et al., 2000a; Ito et al., 2005). Not only can
the hair follicle respond to most hormones known to biomedicine
but also has the capacity to produce a wide range of these same
hormones for itself, via local direct synthesis or transformations,
conversions, etc. Important examples include the sex hormones,
proopiomelanocortin (POMC) peptides, corticotropin-releasing
hormone (CRH), prolactin, cortisol, etc. (Randall et al., 2000;
Slominski and Wortsman, 2000; Slominski et al., 2000a; Alonso
and Rosenfield, 2003; Ito et al., 2005). The age-old observation
that men castrated before puberty did not go bald or grow beards,
and the subsequent confirmatory finding that these individuals
did so upon treatment with so-called male hormone testosterone,
highlights the dominant role of androgens in hair growth. Hair
follicles in different regions of the body respond differently to
androgens and the inhibition of type II 5␣-reductase activity, by
the drug finasteride, can induce hair re-growth in some balding
men (Kaufman et al., 1998). Moreover, several neuro-peptides/transmitters/-hormones, previously thought the domain of the
central nervous system (CNS), are increasingly implicated in
mediating hair follicle events (Botchkarev, 2003), including
those related to psycho-emotional stress (Arck et al., 2003).
Another surprise to biomedical scientists was the unique
immunological status of the hair follicle (Westgate et al., 1991;
Christoph et al., 2000; Paus et al., 2005). The immunology of
2. The skin and the neuro-endocrine system
There continues to be much excitement about the discovery in
the skin’s huge capacity to act as a peripheral neuro-endocrine
organ (reviewed in Slominski, 2005). Like all significant discoveries, this seems obvious to us now, not least because the
skin clearly occupies a very strategic location between the epidermal and internal environments and so would be expected
to play a major role in maintaining a constant internal body
environment or homeostasis (Slominski and Wortsman, 2000;
10
D.J. Tobin, S. Kauser / Molecular and Cellular Endocrinology 243 (2005) 1–11
Slominski, 2005). Furthermore, so far much of this activity of
the skin appears to be independent of central control. Although it
is now increasingly evident that the cutaneous neuro-endocrine
system provides a very broad spectrum of stress sensing, it would
have been considered heretical just a few years ago to propose the
existence of a hypothalamic–pituitary–adrenal axis equivalent
in skin and its appendages. While the cutaneous stress-system
does not have the same degree of structural organization as the
HPA axis proper (Lightman et al., 2000), i.e., different tissue
for different functions, its equivalent in skin is still functionally
organized, albeit within the same tissues and sometimes even
with the same cell types (Ito et al., 2005; Slominski, 2005). The
same principal contributors are produced here, including CRH
and downstream POMC peptides and cortisol; steroids; secosteroids, and a serotinergic/melatoninergic system components
(Slominski et al., 2005a; Kobayashi et al., 2005). Furthermore,
a hypothalamic–pituitary–thyroid equivalent also appears to be
expressed, as evidenced by the expression of a functional receptor for thyroid stimulating hormone (Slominski et al., 2002).
3. CRH as a regulator of hair follicle melanocytes
The elements of the HPA axis equivalent detected recently in
skin include its most proximal element CRH (Aguilera, 1998)
and POMC with its cleaved peptides adrenocorticotropic hormone (ACTH), ␣-melanocyte stimulating hormone (␣-MSH)
and ␤-endorphin (␤-END), etc. (Orth, 1992). CRH regulates the
expression of POMC via its control of pro-hormone convertases
(PCs) that cleave POMC into the above peptides. The additional
finding that cortisol is also synthesized in the hair follicle itself
(Ito et al., 2005), strengthens the case that the hair follicle has
capacity to both initiate and terminate of the stress response.
Human skin, including the hair follicle, expresses the genes
and proteins for CRH and the receptors for CRH (CRH-R1, R2) (Slominski, 2005; Slominski et al., 1995, 1999). This local
CRH/CRH-R signaling system in human skin controls local
POMC synthesis and processing (Slominski and Wortsman,
2000; Slominski et al., 2000a, 2001). Moreover, CRH and functional CRH-R1 at the mRNA and protein level are expressed in
cultured epidermal and follicular keratinocytes and in epidermal
melanocytes (Slominski et al., 2000, 2001,2004a; Zouboulis et
al., 2002). Moreover, the addition of CRH peptide to cultures of
normal epidermal melanocytes and dermal fibroblasts initiates
a cascade of signaling events organized in a similar hierarchy
to that seen in the central HPA axis. In this way, CRH activates CRH receptor 1, which induces cAMP accumulation and
increases POMC gene expression with subsequent production of
ACTH. Moreover, melanocytes respond to CRH and ACTH with
an enhanced production of cortisol/corticosterone (Slominski et
al., 2005b).
The precise role of the CRH/CRH-R system in the differential
regulation of cutaneous melanocytes is complicated by the significant melanocyte heterogeneity in this tissue (Fig. 1). Despite
their common origin, follicular and epidermal melanocytes
diverge in many important ways during development as they distribute to their respective distinct, though open, compartments
(Slominski et al., 2004a, 2005c; Tobin, 2005b,c). The most strik-
11
3
ing difference between epidermal and follicular melanocytes is
the tight coupling of hair pigmentation to the hair growth cycle
(Slominski and Paus, 1993; Tobin et al., 1998, 1999). In the
mature hair follicle, melanotic dopa-positive melanocytes are
readily detectable in the basal layer of the infundibulum (hair
follicle orifice) and in the hair bulb above and around the follicular dermal papilla. Moderately differentiated melanocytes may
also be detected in the basal layer of the sebaceous gland. Dopanegative amelanotic melanocytes appear in the mid to lower
outer root sheath. Some amelanotic dopa-negative melanocytes
may also be distributed in the periphery of the bulb and its most
proximal matrix. The presence of immature melanocytes (socalled melanoblasts) has been clearly documented in the adult
hair follicle (Horikawa et al., 1996; Tobin and Bystryn, 1996).
Low levels of the tyrosinase protein itself may be detected
in some melanoblasts, although they lack dopa-oxidase activity of tyrosinase and do not express the melanogenic enzymes
tyrosinase-related protein (TRP)-1 and TRP-2. These amelanotic melanocytes may represent “transient” melanocytes that
migrate from precursor melanocytes stores in the upper outer
root sheath (Tobin and Bystryn, 1996; Nishimura et al., 2002).
The hair bulb is the only site of pigment production for the
hair shaft (Fig. 1). Melanogenically-active hair bulb melanocytes
form functional units with neighboring immature pre-cortical
keratinocytes that receive melanized secretory granules and ultimately form the pigmented hair shaft. The intimate nature of
the relationship between bulbar melanocytes and the follicular dermal papilla is evidenced by their separation via only a
very thin and permeable basal lamina at the interface between
the matrix and the mesenchymal follicular dermal papilla.
Melanogenically-active melanocytes transfer melanin predominantly to the hair shaft cortex, less to the medulla, and only
rarely to the hair cuticle. In contrast to the cyclical nature of follicular pigmentation, melanogenesis in the epidermis appears to
be continuous (Nordlund and Ortonne, 1998). However, this is
further up-regulated by UVR. Indeed, UVR is one of the most
significant environmental stressors to impact on the skin, which
responds by utilizing several neurohormones to regulate its protective response, e.g., via stimulation of the pigmentary system
and immune systems (Slominski et al., 1996). UVR radiation
does not reach the melanocytes of the anagen hair bulb, which
penetrates deep into the hypodermis. Thus, UVR is unlikely to
directly influence the follicular-melanin unit.
We have recently examined the involvement of the
CRH/CRH-R system in the biology of the human scalp hair
follicle pigmentary unit (Kauser et al., 2004a) and found that
CRH and CRH receptors 1 and 2 were differentially expressed
in cells of the human hair follicle pigmentary unit including hair
bulb melanocytes, follicular papilla fibroblasts, and hair bulb
matrix keratinocytes (Slominski, 2005). Moreover, there were
differences in the pattern of peptide expression in melanocytes
in situ compared to in vitro, suggesting the existence of important
micro-environmental controls. CRH and modified CRH peptides
selective for either CRH-R1 or CRH-R2 were found to modulate
melanocyte phenotype in vitro by upregulating melanogenesis,
dendricity and proliferation. These peptides also stimulated the
expression and activity of tyrosinase (the rate-limiting enzyme in
4
D.J. Tobin, S. Kauser / Molecular and Cellular Endocrinology 243 (2005) 1–11
pigmentation in humans. Moreover, POMC null mutations yield
the red hair and fair skin phenotype (as well as early-onset obesity and adrenal insufficiency) and this phenotype is thought to
be due to the lack of ligands for MC1R (Krude et al., 1998;
Krude and Gruters, 2000). However, some strains of Pomc null
mice exhibit brown/black hair color, evidence of eumelanogenesis (Yaswen et al., 1999; Smart and Low, 2003; Slominski et
al., 2005e). This is likely due to sufficient basal activity of the
murine MC1R or to a redundant non-melanocortin pathway(s)
that compensates for melanocortin deficiency, e.g., bone morphogenic protein signaling (Sharov et al., 2005).
Murine data has long confirmed that the extension (E) locus,
which encodes for MC1R, determines the relative amount and
distribution of brown/black pigment (eumelanin) and yellow
pigment (pheomelanin) produced by hair follicle melanocytes
(Silvers, 1979). By contrast, the recessive yellow allele (e)
inhibits eumelanin synthesis by coding for a nonfunctioning
MC1R. Loss-of-function MC1R mutations in humans largely
account for the red hair phenotype and are associated with fair
skin and decreased ability to tan. MC1R gene sequence variants are found in over 80% of individuals with red hair and/or
fair skin that tans poorly, but in less than 20% of people with
brown or black hair, and in less than 4% of those who show a
good tanning response (Valverde et al., 1995). MC1R is one of
a 5 member melanocortin receptor subfamily (Butler and Cone,
2002) of related seven-transmembrane G protein-coupled receptors that couple to adenylate cyclase (Gantz et al., 1993). MC1R
is the most important in the regulation of melanogenic activity (Robbins et al., 1993) with a particularly high affinity for
␣-MSH and ACTH, and causes the accumulation of intracellular cAMP (Gantz et al., 1993). This melanocortin receptor
is highly polymorphic (Vage et al., 2005) with several alleles
associated with the red hair phenotype (Rees and Healy, 1997;
Sturm, 2002). These encode for proteins with varying degrees
of functional impairment, ranging from mild reductions in agonist affinity/coupling efficacy to near complete loss function
mutations (Leonard et al., 2003); both may result from aberrant
intracellular trafficking of MC1R (Beaumont et al., 2005).
After binding to MC1R the ␣-MSH/MC1R complex is internalized and directed to either the endosomal pathway, the
Golgi apparatus or to the melanosomes (Varga et al., 1976;
Chakraborty et al., 1991). There is some evidence that MSH
may also bind intracellular ‘receptors’ and so may regulate
melanogenesis), and the expression of tyrosinase-related protein
1 (TRP-1) and tyrosinase-related protein 2 (TRP-2)/dopachrome
tautomerase (DCT). By contrast, a urocortin analog selective for
CRH-R2 down-regulated or had no effect on melanocyte phenotype. These findings suggest that CRH can influence human
scalp hair follicle melanocyte differentiation via both CRHR1 and CRH-R2 mediated mechanisms; although it remains to
be determined whether the observed CRH affects result from
the up-regulation of ACTH or MSH production in these cells
(Slominski et al., 2005d).
4. POMC peptides as regulators of hair follicle
melanocytes
The skin produces a 30–33 kDa POMC precursor protein
and also express the convertases PC1 and PC2 and the regulatory protein 7B2 (needed to generate the enzymatically active
form of PC2) that can cleave POMC to a range of peptide
products that include ␣-MSH, diacetyl-␣-MSH, ␤-MSH, ␥3MSH, ACTH1–39 , ACTH1–17 , ACTH1–13 , ACTH1–10 , acetylACTH1–10 , ␤-LPH and ␤-endorphin peptides (Thody et al.,
1983; Wintzen et al., 1996; Wakamatsu et al., 1997; Slominski
et al., 2000b). Thus, POMC processing in skin may very well
be similar to that described at the central level (Slominski et
al., 2000a). Cell type-specific and hair cycle-dependent expression of PC1 and PC2 convertases has been detected in C57BL/6
mouse skin (Mazurkiewicz et al., 2000). POMC peptides can be
detected in all skin compartments including epidermis, dermis
and appendages by epithelial, mesenchymal and melanocytic
cells. Moreover, POMC peptides can also be expressed by cutaneous immune cells, fibroblasts and endothelial cells, and can
be released from sensory nerve endings.
It has long been known that melanocortin peptides (MSH and
ACTH) are important regulators of mammalian skin and coat
color (Abdel-Malek et al., 1999). Structurally, MSH peptides
(␣-MSH, ␤-MSH and ␥-MSH) and ACTH share a common HisPhe-Arg-Trp tetrapeptide sequence that confers melanotropic
activity (Eberle, 1988). The stimulation of human skin pigmentation by these melanocortins was first recognized after systemic
administration of ACTH, ␣- and ␤-MSH, especially in sunexposed regions of the body (Lerner and McGuire, 1961; Levine
et al., 1991). Elevated circulating levels of ACTH and ␣-MSH
or prolonged therapeutic administration of ACTH cause hyper-
Fig. 1. Involvement of POMC peptides in the regulation of the human hair follicle pigmentary unit. (A) Cartoon of human anagen hair follicle showing the distribution
of sub-populations of hair follicle melanocytes including; differentiated epidermal melanocytes (Epi-Mc); moderately differentiated infundibular melanocytes (IFMc); moderately differentiated sebaceous gland melanocytes (SG-Mc); undifferentiated outer root sheath melanocytes (ORS-AMc); undifferentiated hair bulb
melanocytes (B-AMc); and differentiated hair bulb melanocytes (B-MMc); HS, hair shaft. (B) Expression of mRNA for POMC, MC1R, ␮-opiate receptor and
pro-hormone convertases PC1, PC2 and regulatory protein 7B2 in cultured human hair follicle melanocytes. Lane 1, DNA ladder; lane 2, positive control; lane 3, hair
follicle melanocytes. (C) Immunohistochemical and immunocytochemical localization of ␣-MSH in human scalp anagen hair follicle and primary cultures of human
scalp anagen hair follicle melanocytes, respectively. FP, follicular dermal papilla; M, hair bulb matrix. As above for: (D) ACTH; (E) ␤-END; (F) PC1; (G) PC2; (H)
7B2; (I) ␮-OR; (J) MC1R; (K) reconstruction of the hair follicle pigmentary unit during the telogen to anagen transition. Note the expression of the ␮-opiate receptor
in hair follicle epithelium (green), in undifferentiated sub-populations of melanocytes (yellow), and the lack of ␮-opiate receptor expression (red) in differentiated
hair bulb melanocytes. FSG, former secondary germ; ORS, outer root sheath; C, telogen hair club; M, hair bulb matrix. (L) Stimulation of primary cultured human
hair follicle melanocytes isolated from an individual with skin phototype III and brown hair stimulated with medium alone, with ␣-MSH, with ACTH, and with
␤-END. Note increase in cell dendricity. (M) Cell pellets of primary cultured human hair follicle melanocytes isolated from an individual with skin phototype III
and brown hair that were stimulated with medium alone, with ␣-MSH, with ACTH, and with ␤-END. Note POMC peptide-associated increase in melanin levels
(adapted from: Kauser et al., 2004b, 2005; Tobin and Paus, 2001).
12
D.J. Tobin, S. Kauser / Molecular and Cellular Endocrinology 243 (2005) 1–11
13
5
6
D.J. Tobin, S. Kauser / Molecular and Cellular Endocrinology 243 (2005) 1–11
tion that both ␣-MSH and ACTH1–17 increase melanogenesis,
dendricity and proliferation in follicular melanocyte cultures
(Kauser et al., 2005) (Fig. 1). ACTH1–17 appears to be more
effective at inducing melanogenesis in follicular melanocytes
than ␣-MSH, while ␣-MSH was the most potent at inducing
melanocyte dendricity. This observation concurs with the finding that ACTH1–17 is more potent than ␣-MSH at activating the
MC1R and stimulating epidermal melanogenesis (Tsatmali et
al., 1999; Wakamatsu et al., 1997). Moreover, the melanogenic
and dendritogenic effects of ␣-MSH and ACTH1–17 in follicular
melanocytes appear to correlate positively with increasing hair
color (Kauser et al., 2005), supporting earlier data showing that
␣-MSH binding sites maybe linked to hair color (Nanninga et
al., 1991).
melanocyte phenotype without circulating through the plasma
membrane (Pawelek et al., 1992). Specifically, these binding
sites may even be located within the melanosome itself and
from there stimulate tyrosinase activity via phosphorylation and
dephosphorylation events (Park et al., 1999). Further support for
intra-melanosomal control for melanocortin signaling may be
provided by the observation that ␣-MSH can activate tyrosinase
in the melanosome via releasing the specific allosteric inhibition
of this enzyme by the pterin 6BH4 (Schallreuter et al., 1999).
Additionally, MSH may also regulate transcription and translation of tyrosinase and other melanogenesis-related proteins
via the master transcription factor MITF or more directly via
activation of protein kinase A (PKA)- or protein kinase C (PKC)dependent pathways.
In rodents, MSH peptides stimulate both melanogenesis and
the switching of pheo- to eu-melanogenesis (Cone et al., 1996).
In several strains of adult mice as well as hamsters ␣-MSH stimulates follicular melanogenesis depending on genotype and the
phase of the hair cycle (Burchill and Thody, 1986; Burchill et
al., 1988). This is consistent with hair cycle-restricted expression of melanogenesis-related genes, protein concentration and
enzymatic activity (Slominski et al., 1991, 1994). ␣-MSH also
stimulates tyrosinase activity (Pomerantz and Chuang, 1970)
with melanogenic activity in adult guinea pigs and hairless mice
(Bolognia et al., 1990). Recently, we detected the expression of
␣-MSH, ACTH/MC1R system in the human hair follicle both
in situ and in follicular cell sub-populations in vitro (Kauser
et al., 2005) (Fig. 1). These findings are in agreement with
the previous detection of POMC mRNA in these hair follicle cell sub-populations (Kauser et al., 2003, 2004b; Böhm et
al., 2005). ␣-MSH/ACTH peptides in association with the processing enzymes and MC1R are differentially expressed in hair
follicle melanocytes in situ as a function of their anatomic location and melanogenic activity within the hair follicle. While the
pattern of ␣-MSH and ACTH expression exhibited a close relationship with melanocyte differentiation status, this showed a
negative correlation with active melanogenesis (Fig. 1), suggesting that ␣-MSH and ACTH may not be needed for the
maintenance of melanogenesis during the growth or anagen
phase of the hair cycle (Slominski et al., 1991). A similar pattern of ␣-MSH and ACTH expression has also been reported for
CRH and the CRH receptor-1 (Ito et al., 2004, 2005; Slominski et al., 2004b). However, rare ␣-MSH and ACTH-positive
melanocytes can be detected in the epithelial strand of regressing catagen hair follicles and in the epithelial sac of telogen hair
follicles (Kauser et al., 2005) and these may represent apoptosisresistant melanocytes from the previous proximal anagen bulb
(Tobin et al., 1999; Tobin and Paus, 2001; Commo and Bernard,
2000). Therefore, the expression of ␣-MSH and ACTH may be
associated with the ability of some hair bulb melanocytes to survive the apoptosis driven catagen process. Indeed, ACTH may
stimulate and/or prolong anagen in humans, as overproduction of
ACTH or therapeutic administration of ACTH causes hypertrichosis with associated increased pigmentation (Stenn and Paus,
2001).
Further evidence that POMC peptides play an important
role in melanocyte differentiation is evidenced by the observa-
5. ␤-Endorphin, opioid receptors and melanogenesis
␤-END is produced by cleavage of the POMC-derived fragment ␤-LPH by pro-hormone convertase 2 (Dalayeun et al.,
1993). It binds with high affinity to the opiate receptors ␮ and
␦; and with low affinity to ␬ receptors (Gilmore and Weiner,
1989). ␤-END, like the opioids enkephalins and dynorphins,
mediates its biological actions by activation of receptors coupled
with one of multiple G proteins to regulate adenylate cyclase,
phosphatidyl-inositol-3 kinase, MAP kinase pathways, and Ca2+
and K+ channels (Connor and Christie, 1999). So far the ␮- and
␰-opioid receptors has been detected in normal epidermal keratinocytes (Bigliardi et al., 1998; Zagon et al., 1996), in chronic
and acute wounds (Bigliardi et al., 2003), and in epidermal
melanocytes (Kauser et al., 2003).
5.1. Epidermal melanocytes
␤-END plasma levels are reportedly higher in patients with
the depigmentation disorder vitiligo and expression levels of
this opiate may be higher in lesional compared to uninvolved
skin (Mozzanica et al., 1992). Moreover, a role for ␤-END in
pigmentation has been suggested by both the increased plasma
␤-END and ␤-LPH levels that may occur post UVA exposure
(Levins et al., 1983) and the resultant skin pigmentation. ␤-END
has been identified in normal human skin (Kauser et al., 2003;
Slominski et al., 1993) and in normal and malignant human
melanocytes in vitro (Slominski, 1998a,b).
The ␤-END/␮-opiate receptor system is prominently
expressed in human epidermal melanocytes in situ and in
vitro, and the peptide and its receptor are associated with
melanin-producing melanosomes (Kauser et al., 2003). The
␤-END/␮-opiate receptor system is functionally active, as evidenced by its ability to modulate melanocyte phenotype (Kauser
et al., 2003). Since both ␤-END ligand and ␮-opiate receptors are detected in epidermal melanocytes and keratinocytes,
autocrine and paracrine mechanisms of action appear likely in
the regulation of melanocyte physiology. The positive correlation between ␤-END expression and melanocyte differentiation (i.e., pigmentation and dendricity) suggests that ␤-END
expression may indeed be involved in the modulation, through
autocrine control, of melanocyte differentiation. Expression of
14
D.J. Tobin, S. Kauser / Molecular and Cellular Endocrinology 243 (2005) 1–11
the ␮-opiate receptor also correlates positively with melanocyte
differentiation in vitro although it is too early to conclude
that ␮-opiate receptor expression is up-regulated by its ligand ␤-END, in the same way as ␣-MSH influences MC-1R
expression (Slominski and Pawelek, 1998). ␤-END stimulated melanogenesis, proliferation and cell dendricity in cultured epidermal melanocytes, provides direct evidence that
the ␤-END/␮-opiate receptor system is functionally active in
skin melanocytes (Kauser et al., 2003). Importantly, these
changes were of a similar magnitude to those reported for
the known melanotropins ␣-MSH and ACTH (Hunt et al.,
1994a,b).
5.2. Hair follicle melanocytes
The expression of the ␤-END peptide in human follicular cells has been somewhat controversial. However, ␤-END
immunoreactivity has been reported in the follicular matrix
of scalp and truncal skin (Slominski et al., 1993; Wintzen
et al., 2001). Recently, we reported ␤-END expression in
human scalp hair follicles and expression levels correlates positively with melanocyte differentiation status and hence location
within full anagen (VI) hair follicles (Kauser et al., 2004b)
(Fig. 1). Thus, ␤-END immunoreactivity was more pronounced
in melanogenically-active bulbar melanocytes compared to amelanotic outer root sheath melanocytes and was also marked in the
epithelial compartments during hair growth (anagen). By contrast, ␤-END immunoreactivity was low in rare non-dendritic
melanocytes in regressing catagen follicles, though this was
increased again in melanocytes in the epithelial sac of resting
telogen follicles. It is not immediately clear how this particular pattern of expression relates to melanocyte behavior in the
hair follicle. The striking upregulation of ␤-END expression in
melanogenically-active bulbar melanocytes during anagen VI
suggests that these cells may play an important role in the regulation/maintenance of human hair follicle pigmentation. Moreover, the available data suggest significant differences in POMC
system regulation in human and murine hair growth and pigmentation, and ␤-END immunoreactivity in murine skin appears to
be limited sebaceous glands throughout the entire hair growth
cycle (Furkert et al., 1997).
By contrast, only a minor population of weakly melanogenic
melanocytes located in the proximal/peripheral hair bulb matrix
and in amelanotic melanocytes expressed ␮-opiate R (high affinity receptor for ␤-END) during anagen VI (Fig. 1). However,
other follicular cell populations, e.g., follicular dermal papilla
fibroblasts, hair bulb matrix keratinocytes and outer root sheath
keratinocytes all exhibited strong ␮-opiate R expression, in
agreement with previous reports (Bigliardi et al., 1998). This
failure to detect ␮-opiate R in melanogenically-active bulbar
melanocytes evades easy explanation; but may simply reflect
poor receptor availability for the anti-␮-opiate R antibody used
as may occur in cases of ligand–receptor saturation. Alternatively, ␮-opiate R expression may indeed be down-regulated in
melanogenically-active bulbar melanocytes during anagen, as
appeared to be the case during hair follicle regression/catagen
and during telogen (Fig. 1).
15
7
The preferential co-expression of ␤-END and ␮-opiate R
are in the relatively undifferentiated melanocytes in the proximal/peripheral matrix, may indicate that ␤-END/␮-opiate R
signaling participates preferentially in the biology of these undifferentiated melanocytes. For example, ␤-END/␮-opiate R signaling may influence melanoblast migration into the hair matrix
and their subsequent differentiation into pigment-producing
cells. In support of this, recent studies have shown that exogenously supplied ␤-END stimulates the migration of cultured
human foreskin keratinocytes (Bigliardi et al., 2002). In addition, ␤-END has significant mitogenic effects on epidermal
melanocytes (Kauser et al., 2003) and follicular melanocyte
cultures (Kauser et al., 2004b). This observation goes against
the consensus view that only opiate ligands that bind to the
␨ opiate receptor have growth factor activity (Zagon et al.,
1996). Thus, this view of opiate receptor signaling needs to be
broadened. ␤-END also induced potent melanogenic and dendritogenic effects in hair follicle melanocytes cultures and this
was greater in melanocytes derived from dark-haired individuals
(Fig. 1). Transfer of melanosomes depends on cell dendricity and
so melanocytes stimulated with ␤-END produce more highly
melanized pigment granules with greater access to recipient keratinocytes.
The availability of the above data requires us to develop
a unifying concept of melanocortin stimulation of follicular
melanocytes that can incorporate the effects of both traditional melanocortins ␣-MSH and ACTH, and now also ␤-END.
While melanocortins induce melanogenesis by activating predominately the cAMP second messenger system (Burbach and
Weigant, 1990; Busca and Ballotti, 2000), ␤-END, like other
opioids, are considered to inhibit this signaling pathway (Kieffer,
1995). However, ␮-opiate R agonists are known to activate
protein kinase C (PKC) (Liu and Anand, 2001). PKC-␤ dependent pathways are increasingly implicated in the regulation
of melanogenesis (Park et al., 1999). Moreover, it has been
recently reported that the major transcription factor for tyrosinase, microphthalmia-associated transcription factor, regulates
PKC-␤ transcription (Park and Gilchrest, 2002). Our previous
findings (Kauser et al., 2003, 2004b) and current studies suggests
that the melanogenic effects of ␤-END/␮-opiate R interaction
could operate by such signaling systems. In this way, it is of
note that significantly higher plasma ␤-END levels have been
reported in obese hirsute women (Ruutiainen et al., 1985).
Alternatively, agonists at the ␮-opiate R can activate phospholipase C (PLC) probably through Gq GTP-binding proteins
(Rubovitch et al., 2003). Activated PLC can subsequently mobilize PKC to modulate plasma membrane Ca2+ channels. The
resultant Ca2+ influx could stimulate Ca2+ -activated adenylate
cyclase to produce cAMP.
6. Conclusion
We now appreciate more fully how the skin can protect the
entire organism against a huge range of noxious stimuli (radiation, chemical agents, micro-organisms, etc.) by activating its
own stress defense system. This system relies heavily on the
locally-produced melanocortins that neutralize noxious stimuli.
8
D.J. Tobin, S. Kauser / Molecular and Cellular Endocrinology 243 (2005) 1–11
One such important ‘neutralizer’ is the pigmentary system with
locally-produced CRH and POMC peptides that are likely to
regulate, in part, pigmentation in the hair follicle. Moreover, the
large amount of melanin produced by individual hair follicles is
available to act as a buffer to neutralize a whole raft of physical,
biological and chemical insults.
The functional regulation of follicular and epidermal
pigmentary unit by the melanocortin system appears to
be symmetrical—a paradigm with wider implications for
endocrinology. Indeed, the concept of “self-similarity” of
melanocortin systems has been advanced on the basis that this
system can be found both at the local (skin) and systemic
(CNS) levels, with the only apparent difference being one of
scale (Peters, 2005). Crucially, this similarity extends not only
to the components of this system, but also to their regulatory
principles. Evolutionary selective pressures appear to reproduce
preferred structural regulatory mechanisms (especially those
involving important control and defense/stress responses) that
have both stimulatory and an inhibitory feedback signals. Cutaneous neuro-immuno-modulation systems promises to reveal
more exiting insights into the regulation of mammalian homeostasis. Within this effort, the exquisitely accessible hair follicle
– with its continually remodeling hair follicle pigmentary unit
– provides unrivaled access to dissect mechanisms underlying
multiple basic cell biological phenomena including neuroendocrinologic functioning (Peters, 2005; Slominski et al., 2000a).
wounds and the effect of beta-endorphin on transforming growth factor
beta type II receptor and cytokeratin 16 expression. J. Invest. Dermatol.
120, 145–152.
Böhm, M., Eickelmann, M., Schneider, S., Oji, V., Diederichs, S., Barsh,
S., Vogt, A., Barsh, G.S., Blume-Peytavi, U., Luger, TA., 2005. Detection of functionally active melano-cortin receptors and evidence for
an immunoregulatory activity of ␣-melanocyte-stimulating hormone in
human dermal papilla cells. Endocrinology, doi:10.1210/en.2005-0665.
Bolognia, J.L., Murray, M.S., Pawelek, J.M., 1990. Hairless pigmented guinea
pigs: a new model for the study of mammalian pigmentation. Pigment
Cell Res. 3, 150–156.
Botchkarev, V.A., 2003. Stress and the hair follicle: exploring the connections.
Am. J. Pathol. 162, 709–712.
Burbach, J.P.H., Weigant, V.M., 1990. Gene expression, biosynthesis and
processing of pro-opiomelanocortin derived and vasopressin. In: De Weid,
D. (Ed.), Neuropeptides: Basics and Perspectives. Elsevier, Amsterdam,
pp. 45–103.
Burchill, S.A., Thody, A.J., 1986. Melanocyte-stimulating hormone and the
regulation of tyrosinase activity in hair follicular melanocytes of the
mouse. J. Endocrinol. 111, 225–232.
Burchill, S.A., Virden, R., Fuller, B.B., Thody, A.J., 1988. Regulation of
tyrosinase synthesis by alpha-melanocyte-stimulating hormone in hair follicular melanocytes of the mouse. J. Endocrinol. 116, 17–23.
Busca, R., Ballotti, R., 2000. Cyclic AMP a key messenger in the regulation
of skin pigmentation. Pigment Cell Res. 13, 60–69.
Butler, A.A., Cone, R.D., 2002. The melanocortin receptors: lessons from
knockout models. Neuropeptides 36, 77–84.
Chakraborty, A.K., Orlow, S.J., Bolognia, J.L., Pawelek, J.M., 1991. Structural/functional relationships between internal and external MSH receptors: modulation of expression in Cloudman melanoma cells by UVB
radiation. J. Cell. Physiol. 147, 1–6.
Christoph, T., Muller-Rover, S., Audring, H., Tobin, D.J., Hermes, B., Cotsarelis, G., Ruckert, R., Paus, R., 2000. The human hair follicle immune
system: cellular composition and immune privilege. Br. J. Dermatol. 142,
1–13.
Commo, S., Bernard, B.A., 2000. Melanocyte subpopulation turnover during
the human hair cycle: an immunohistochemical study. Pigment Cell Res.
13, 253–259.
Cone, R.D., Lu, D., Koppula, S., Vage, D.I., Klungland, H., Boston, B., Chen,
W., Orth, D.N., Pouton, C., Kesterson, R.A., 1996. The melanocortin
receptors: agonists, antagonists, and the hormonal control of pigmentation.
Recent Prog. Horm. Res. 51, 287–318.
Connor, M., Christie, M.D., 1999. Opioid receptor signalling mechanisms.
Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 26, 493–499.
Dalayeun, J.F., Nores, J.M., Bergal, S., 1993. Physiology of beta-endorphins.
A close-up view and a review of the literature. Biomed. Pharmacother.
47, 311–320.
Eberle, A.N., 1988. The Melanotropins: Chemistry, Physiology and Mechanism of Action. S. Karger Publishing, New York.
Furkert, J., Klug, U., Slominski, A., Eichmuller, S., Mehlis, B., Kertscher, U.,
Paus, R., 1997. Identification and measurement of beta-endorphin levels
in the skin during induced hair growth in mice. Biochim. Biophys. Acta
1336, 315–322.
Gantz, I., Konda, Y., Tashiro, T., Shimoto, Y., Miwa, H., Munzert, G., Watson, S.J., DelValle, J., Yamada, T., 1993. Molecular cloning of a novel
melanocortin receptor. J. Biol. Chem. 268, 8246–8250.
Gilmore, W., Weiner, L.P., 1989. The opioid specificity of beta-endorphin
enhancement of murine lymphocyte proliferation. Immunopharmacology
17, 19–30.
Hadshiew, I.M., Foitzik, K., Arck, P.C., Paus, R., 2004. Burden of hair loss:
stress and the underestimated psychosocial impact of telogen effluvium
and androgenetic alopecia. J. Invest. Dermatol. 123, 455–457.
Horikawa, T., Norris, D.A., Johnson, T.W., Zekman, T., Dunscomb, N.,
Bennion, S.D., Jackson, R.L., Morelli, J.G., 1996. DOPA-negative
melanocytes in the outer root sheath of human hair follicles express premelanosomal antigens but not a melanosomal antigen or the melanosomeassociated glycoproteins tyrosinase, TRP-1, and TRP-2. J. Invest. Dermatol. 106, 28–35.
Acknowledgements
Much of the work presented in this review forms part of a PhD
thesis (Söbia Kauser) sponsored by Procter & Gamble, UK.
References
Abdel-Malek, Z., Suzuki, I., Tada, A., Im, S., Akcali, C., 1999. The
melanocortin-1 receptor and human pigmentation. Ann. N. Y. Acad. Sci.
885, 117–133.
Aguilera, G., 1998. Corticotropin-releasing hormone, receptor regulation and
the stress response. Trends. Endocrinol. Metab. 9, 329–336.
Alonso, L.C., Rosenfield, R.L., 2003. Molecular genetic and endocrine mechanisms of hair growth. Horm. Res. 60, 1–13.
Arck, P.C., Handjiski, B., Peters, E.M., Peter, A.S., Hagen, E., Fischer,
A., Klapp, B.F., Paus, R., 2003. Stress inhibits hair growth in mice by
induction of premature catagen development and deleterious perifollicular
inflammatory events via neuropeptide substance P-dependent pathways.
Am. J. Pathol. 162, 803–814.
Beaumont, K.A., Newton, R.A., Smit, D.J., Leonard, J.H., Stow, J.L., Sturm,
R.A., 2005. Altered cell surface expression of human MC1R variant
receptor alleles associated with red hair and skin cancer risk. Hum. Mol.
Genet. 14, 2145–2154.
Bertazzo, A., Costa, C., Biasiolo, M., Allegri, G., Cirrincione, G., Presti, G.,
1996. Determination of copper and zinc levels in human hair: influence
of sex, age, and hair pigmentation. Biol. Trace. Elem. Res. 52, 37–53.
Bigliardi, P.L., Bigliardi-Qi, M., Buechner, S., Rufli, T., 1998. Expression
of mu-opiate receptor in human epidermis and keratinocytes. J. Invest.
Dermatol. 111, 297–301.
Bigliardi, P.L., Buchner, S., Rufli, T., Bigliardi-Qi, M., 2002. Specific stimulation of migration of human keratinocytes by mu-opiate receptor agonists.
J. Recept. Signal. Transduct. Res. 22, 191–199.
Bigliardi, P.L., Sumanovski, L.T., Buchner, S., Rufli, T., Bigliardi-Qi, M.,
2003. Different expression of mu-opiate receptor in chronic and acute
16
D.J. Tobin, S. Kauser / Molecular and Cellular Endocrinology 243 (2005) 1–11
Hunt, G., Todd, C., Cresswell, J.E., Thody, A.J., 1994a. Alpha-melanocyte
stimulating hormone and its analogue Nle4DPhe7 alpha-MSH affect
morphology, tyrosinase activity and melanogenesis in cultured human
melanocytes. J. Cell Sci. 107 (Pt 1), 205–211.
Hunt, G., Todd, C., Kyne, S., Thody, A.J., 1994b. ACTH stimulates melanogenesis in cultured human melanocytes. J. Endocrinol. 140, R1–R3.
Ito, N., Ito, T., Betterman, A., Paus, R., 2004. The human hair bulb is a
source and target of CRH. J. Invest. Dermatol. 122, 235–237.
Ito, N., Ito, T., Kromminga, A., Bettermann, A., Takigawa, M., Kees, F.,
Straub, R.H., Paus, R., 2005. Human hair follicles display a functional
equivalent of the hypothalamic–pituitary–adrenal axis and synthesize cortisol. FASEB J. 19, 1332–1334.
Kaufman, K.D., Olsen, E.A., Whiting, D., Savin, R., DeVillez, R., Bergfeld,
W., Price, V.H., Van Neste, D., Roberts, J.L., Hordinsky, M., Shapiro, J.,
Binkowitz, B., Gormley, G.J., 1998. Finasteride in the treatment of men
with androgenetic alopecia. Finasteride Male Pattern Hair Loss Study
Group. J. Am. Acad. Dermatol. 39, 578–589.
Kauser, S., Schallreuter, K.U., Thody, A.J., Gummer, C., Tobin, D.J., 2003.
Regulation of human epidermal melanocyte biology by beta-endorphin.
J. Invest. Dermatol. 120, 1073–1080.
Kauser, S., Slominski, A., Wei, E.T., Tobin, D.J., 2004a. Corticotropinreleasing hormone and related peptides stimulate follicular melanocyte
behaviour in vitro and also modulate human hair fiber elongation in organ
culture. J. Ger. Soc. Dermatol. 6 (2), 494 (abstract).
Kauser, S., Thody, A.J., Schallreuter, K.U., Gummer, C.L., Tobin, D.J., 2004b.
Beta-endorphin as a regulator of human hair follicle melanocyte biology.
J. Invest. Dermatol. 123, 184–195.
Kauser, S., Thody, A.J., Schallreuter, K.U., Gummer, C.L., Tobin, D.J., 2005.
A fully functional proopiomelanocortin/melanocortin-1 receptor system
regulates the differentiation of human scalp hair follicle melanocytes.
Endocrinology 146, 532–543.
Kieffer, B.L., 1995. Recent advances in molecular recognition and signal
transduction of active peptides: receptors for opioid peptides. Cell. Mol.
Neurobiol. 15, 615–635.
Kobayashi, H., Kromminga, A., Dunlop, T.W., Tychsen, B., Conrad, F.,
Suzuki, N., Memezawa, A., Bettermann, A., Aiba, S., Carlberg, C., Paus,
R., 2005. A role of melatonin in neuroectodermal-mesodermal interactions: the hair follicle synthesizes melatonin and expresses functional
melatonin receptors. FASEB J. (July (19)) [Epub ahead of print].
Krude, H., Gruters, A., 2000. Implications of proopiomelanocortin (POMC)
mutations in humans: the POMC deficiency syndrome. Trends Endocrinol.
Metab. 11, 15–22.
Krude, H., Biebermann, H., Luck, W., Horn, R., Brabant, G., Gruters,
A., 1998. Severe early-onset obesity, adrenal insufficiency and red hair
pigmentation caused by POMC mutations in humans. Nat. Genet. 19,
155–157.
Langbein, L., Schweizer, J., 2005. Keratins of the human hair follicle. Int.
Rev. Cytol. 243, 1–78.
Leonard, J.H., Marks, L.H., Chen, W., Cook, A.L., Boyle, G.M., Smit, D.J.,
Brown, D.L., Stow, J.L., Parsons, P.G., Sturm, R.A., 2003. Screening of
human primary melanocytes of defined melanocortin-1 receptor genotype:
pigmentation marker, ultrastructural and UV-survival studies. Pigment
Cell Res. 16, 198–207.
Lerner, A.B., McGuire, J., 1961. Effect of alpha- and beta-melanocyte stimulating hormones on the skin color of mean. Nature 189, 176–179.
Levine, N., Sheftel, S.N., Eytan, T., Dorr, R.T., Hadley, M.E., Weinrach,
J.C., Ertl, G.A., Toth, K., McGee, D.L., Hruby, V.J., 1991. Induction of
skin tanning by subcutaneous administration of a potent synthetic melanotropin. JAMA 266, 2730–2736.
Levins, P.C., Carr, D.B., Fisher, J.E., Momtaz, K., Parrish, J.A., 1983.
Plasma beta-endorphin and beta-lipoprotein response to ultraviolet radiation. Lancet 2, 166.
Lightman, S.L., Windle, R.J., Julian, M.D., Harbuz, M.S., Shanks, N., Wood,
S.A., Kershaw, Y.M., Ingram, C.D., 2000. Significance of pulsatility in
the HPA axis. Novartis Found. Symp. 227, 244–260.
Liu, J.G., Anand, K.J., 2001. Protein kinases modulate the cellular adaptations
associated with opioid tolerance and dependence. Brain. Res. Brain. Res.
Rev. 38, 1–19.
17
9
Mazurkiewicz, J.E., Corliss, D., Slominski, A., 2000. Spatiotemporal expression, distribution, and processing of POMC and POMC-derived peptides
in murine skin. J. Histochem. Cytochem. 48, 905–914.
Morgan, E., 1985. The Ascent of Woman. Souvenir Press, London.
Mozzanica, N., Villa, M.L., Foppa, S., Vignati, G., Cattaneo, A., Diotti, R.,
Finzi, A.F., 1992. Plasma alpha-melanocyte-stimulating hormone, betaendorphin, met-enkephalin, and natural killer cell activity in vitiligo. J.
Am. Acad. Dermatol. 26, 693–700.
Nanninga, P.B., Ghanem, G.E., Lejeune, F.J., Bos, J.D., Westerhof, W., 1991.
Evidence for alpha-MSH binding sites on human scalp hair follicles:
preliminary results. Pigment Cell Res. 4, 193–198.
Nishimura, E.K., Jordan, S.A., Oshima, H., Yoshida, H., Osawa, M.,
Moriyama, M., Jackson, I.J., Barrandon, Y., Miyachi, Y., Nishikawa, S.,
2002. Dominant role of the niche in melanocyte stem-cell fate determination. Nature 416, 854–860.
Nordlund, J.J., Ortonne, J.-P., 1998. The normal color of human skin. In:
Nordlund, J.J., Boissy, R.E., Hearing, V.J., King, R.A., Ortonne, J-P.
(Eds.), The Pigmentary System: Physiology and Pathophysiology. Oxford
University Press, New York, pp. 475–487.
Orth, D.N., 1992. Corticotropin-releasing hormone in humans. Endocr. Rev.
13, 164–191.
Park, H.Y., Gilchrest, B.A., 2002. More on MITF. J. Invest. Dermatol. 119,
1218–1219.
Park, H.Y., Perez, J.M., Laursen, R., Hara, M., Gilchrest, B.A., 1999. Protein
kinase C-beta activates tyrosinase by phosphorylating serine residues in
its cytoplasmic domain. J. Biol. Chem. 274, 16470–16478.
Paus, R., 1997. Immunology of the hair follicle. In: Bos, J.D. (Ed.), The
Skin Immune System. CRC Press, Boca Raton, pp. 377–395.
Paus, R., Nickoloff, B.J., Ito, T., 2005. A ‘hairy’ privilege. Trends Immunol.
26, 32–40.
Paus, R., Peker, S., 2003. Biology of hair and nails. In: Bolognia, J.L.,
Jorizzo, J.L., Rapini, R.P. (Eds.), Dermatology. Mosby, Edinburgh, pp.
1007–1032.
Pawelek, J., Chakraborty, A., Osber, M.P., Orlow, S.J., Min, K.K., Rosenzweig, K.E., Bolognia, J.L., 1992. Molecular cascades in UV-induced
melanogenesis: acentral role for melanotropins? Pigment Cell Res. 5,
34–356.
Peters, A., 2005. The self-similarity of the melanocortin system. Endocrinology 146, 529–531.
Pomerantz, S.H., Chuang, L., 1970. Effects of MSH, cortisol and ACTH on
tyrosinase in the skin of newborn hamsters and mice. Endocrinology 87,
302–310.
Randall, V.A., Hibberts, N.A., Thornton, M.J., Hamada, K., Merrick, A.E.,
Kato, S., Jenner, T.J., De Oliveira, I., Messenger, A.G., 2000. The
hair follicle: a paradoxical androgen target organ. Horm. Res. 54, 243–
250.
Rees, J.L., Healy, E., 1997. Melanocortin receptors, red hair, and skin cancer.
J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. 2, 94–98.
Robbins, L.S., Nadeau, J.H., Johnson, K.R., Kelly, M.A., Roselli-Rehfuss, L.,
Baack, E., Mountjoy, K.G., Cone, R.D., 1993. Pigmentation phenotypes
of variant extension locus alleles result from point mutations that alter
MSH receptor function. Cell 72, 827–834.
Rubovitch, V., Gafni, M., Sarne, Y., 2003. The mu opioid agonist DAMGO
stimulates camp production in SK-N-SH cells through a PLC-PKC-Ca2+
pathway. Brain. Res. Mol. Brain. Res. 110, 261–266.
Ruutiainen, K., Erkkola, R., Irjala, K., 1985. Beta-endorphin basal levels in
hirsute women. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 20, 373–380.
Schallreuter, K.U., Moore, J., Tobin, D.J., Gibbons, N.J., Marshall, H.S.,
Jenner, T., Beazley, W.D., Wood, J.M., 1999. Alpha-MSH can control
the essential cofactor 6-tetrahydrobiopterin in melanogenesis. Ann. N. Y.
Acad. Sci. 885, 329–341.
Sharov, A.A., Fessing, M., Atoyan, R., Sharova, T.Y., Haskell-Luevano, C.,
Weiner, L., Funa, K., Brissette, J.L., Gilchrest, B.A., Botchkarev, V.A.,
2005. Bone morphogenetic protein (BMP) signaling controls hair pigmentation by means of cross-talk with the melanocortin receptor-1 pathway.
Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 102, 93–98.
Silvers, W., 1979. The Coat Colors of Mice. A Model for Mammalian Gene
Action and Interaction. Springer-Verlag, New York.
10
D.J. Tobin, S. Kauser / Molecular and Cellular Endocrinology 243 (2005) 1–11
Slominski, A., Wortsman, J., Plonka, P.M., Schallreuter, K.U., Paus, R.,
Tobin, D.J., 2005c. Hair follicle pigmentation. J. Invest. Dermatol. 124,
13–21.
Slominski, A., Zbytek, B., Szczesniewski, A., Semak, I., Kaminski, J., Sweatman, T., Wortsman, J., 2005d. CRH stimulation of corticosteroids production in melanocytes is mediated by ACTH. Am. J. Physiol. Endocrinol.
Metab. 288, E701–E706.
Slominski, A., Plonka, P.M., Pisarchik, A., Smart, J.L., Tolle, V., Wortsman, J., Low, M.J., 2005e. Preservation of eumelanin hair pigmentation
in proopiomelanocortin-deficient mice on a nonagouti (a/a) genetic background. Endocrinology 146, 1245–1253.
Smart, J.L., Low, M.J., 2003. Lack of proopiomelanocortin peptides results
in obesity and defective adrenal function but normal melanocyte pigmentation in the murine C57BL/6 genetic background. Ann. N. Y. Acad. Sci.
994, 202–210.
Stenn, K.S., Paus, R., 2001. Controls of hair follicle cycling. Physiol. Rev.
81, 449–494.
Streilein, J.W., Takeuchi, M., Taylor, A.W., 1997. Immune privilege, Tcell tolerance, and tissue-restricted autoimmunity. Hum. Immunol. 52,
138–143.
Sturm, R.A., 2002. Skin colour and skin cancer—MC1R, the genetic link.
Melanoma Res. 12, 405–416.
Thody, A.J., Ridley, K., Penny, R.J., Chalmers, R., Fisher, C., Shuster, S.,
1983. MSH peptides are present in mammalian skin. Peptides 4, 813–
816.
Tobin, D.J., 2005a. Hair growth. In: Tobin, D.J. (Ed.), Hair in
Toxicology—An Important Biomonitor. Royal Society of Chemistry/
Springer-Verlag, Cambridge, pp. 1–40.
Tobin, D.J., 2005b. Hair pigmentation. In: Tobin, D.J. (Ed.), Hair in
Toxicology—An Important Biomonitor. Royal Society of Chemistry/
Springer-Verlag, Cambridge, pp. 1–40.
Tobin, D.J., 2005c. In: Tobin, DJ. (Ed.), Hair in Toxicology—An Important
Biomonitor. Royal Society of Chemistry/Springer-Verlag, Cambridge, pp.
1–350.
Tobin, D.J., Bystryn, J.-C., 1996. Different populations of melanocytes
are present in hair follicles and epidermis. Pigment Cell Res. 9, 304–
310.
Tobin, D.J., Paus, R., 2001. Graying: gerontobiology of the hair follicle
pigmentary unit. Exp. Gerontol. 36, 29–54.
Tobin, D.J., Hagen, E., Botchkarev, V.A., Paus, R., 1998. Do hair bulb
melanocytes undergo apoptosis during hair follicle regression (catagen)?
J. Invest. Dermatol. 111, 941–947.
Tobin, D.J., Slominski, A., Botchkarev, V., Paus, R., 1999. The fate of hair
follicle melanocytes during the hair growth cycle. J. Investig. Dermatol.
Symp. Proc. 4, 323–332.
Tsatmali, M., Yukitake, J., Thody, A.J., 1999. ACTH1-17 is a more potent
agonist at the human MC1 receptor than alpha-MSH. Cell. Mol. Biol.
(Noisy-le-grand) 45, 1029–1034.
Vage, D.I., Fuglei, E., Snipstad, K., Beheim, J., Landsem, V.M., Klungland,
H., 2005. Two cysteine substitutions in the MC1R generate the blue
variant of the arctic fox (Alopex lagopus) and prevent expression of the
white winter coat. Peptides (June (24)) [Epub ahead of print].
Valverde, P., Healy, E., Jackson, I., Rees, J.L., Thody, A.J., 1995. Variants of the melanocyte-stimulating hormone receptor gene are associated with red hair and fair skin in humans. Nat. Genet. 11, 328–
330.
Varga, J.M., Moellmann, G., Fritsch, P., Godawska, E., Lerner, A.B., 1976.
Association of cell surface receptors for melanotropin with the Golgi
region in mouse melanoma cells. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 73,
559–562.
Wakamatsu, K., Graham, A., Cook, D., Thody, A.J., 1997. Characterisation of
ACTH peptides in human skin and their activation of the melanocortin-1
receptor. Pigment Cell Res. 10, 288–297.
Westgate, G.E., Craggs, R.I., Gibson, W.T., 1991. Immune privilege in hair
growth. J. Invest. Dermatol. 97, 417–420.
Wintzen, M., Yaar, M., Burback, J.P.H., Gilchrest, B.A., 1996. Proopiomelanocortin gene product regulation in keratinocytes. J. Invest. Dermatol.
106, 673–678.
Slominski, A., 1998a. Identification of beta-endorphin, alpha-MSH and
ACTH peptides in cultured human melanocytes, melanoma and squamous cell carcinoma cells by RP-HPLC. Exp. Dermatol. 7, 213–
216.
Slominski, A., 1998b. Characterization of corticotropin-releasing hormone (CRH) in human skin. J. Clin. Endocrinol. Metab. 83, 1020–
1024.
Slominski, A., 2005. Neuroendocrine system of the skin. Dermatology 211,
doi:10.1159/000087012.
Slominski, A., Paus, R., 1993. Melanogenesis is coupled to murine anagen: toward new concepts for the role of melanocytes and the regulation of melanogenesis in hair growth. J. Invest. Dermatol. 101, 90S–
97S.
Slominski, A., Pawelek, J., 1998. Animals under the sun: effects of UV
radiation on mammalian skin. Clin. Dermatol. 16, 503–515.
Slominski, A., Wortsman, J., 2000. Neuroendocrinology of the skin. Endocr.
Rev. 21, 457–487.
Slominski, A., Paus, R., Costantino, R., 1991. Differential expression and
activity of melanogenesis-related proteins during induced hair growth in
mice. J. Invest. Derm. 96, 172–179.
Slominski, A., Wortsman, J., Mazurkiewicz, J., Matsuoka, L., Lawrence, K.,
Paus, R., 1993. Detection of the proopiomelanocortin-derived antigens
in normal and pathologic human skin. J. Lab. Clin. Med. 122, 658–
666.
Slominski, A., Paus, R., Plonka, P., Maurer, M., Chakraborty, A., Pruski, D.,
Lukiewicz, S., 1994. Melanogenesis during the anagen–catagen–telogen
transformation of the murine hair cycle. J. Invest. Dermatol. 102,
862–869.
Slominski, A., Ermak, G., Hwang, J., Chakraborty, A., Mazurkiewicz, J.E.,
Mihm, M., 1995. Proopiomelanocortin, corticotropin releasing hormone
and corticotropin releasing hormone receptor genes are expressed in
human skin. FEBS Lett. 374, 113–116.
Slominski, A., Baker, J., Ermak, G., Chakraborty, A., Pawelek, J., 1996.
Ultraviolet B stimulates production of corticotropin releasing factor (CRF)
by human melanocytes. FEBS Lett. 399, 175–176.
Slominski, A.T., Botchkarev, V., Choudhry, M., Fazal, N., Fechner, K., Furkert, J., Krause, E., Roloff, B., Sayeed, M., Wei, E., Zbytek, B., Zipper, J.,
Wortsman, J., Paus, R., 1999. Cutaneous expression of CRH and CRHR. Is there a “skin stress response system?”. Ann. N. Y. Acad. Sci. 885,
287–311.
Slominski, A., Wortsman, J., Luger, T., Paus, R., Solomon, S., 2000a. Corticotropin releasing hormone and proopiomelanocortin involvement in the
cutaneous response to stress. Physiol. Rev. 80, 979–1020.
Slominski, A., Szczesniewski, A., Wortsman, J., 2000b. Liquid
chromatography–mass spectrometry detection of corticotropin-releasing
hormone and proopiomelanocortin-derived peptides in human skin. J.
Clin. Endocrinol. Metab. 85, 3582–3588.
Slominski, A., Wortsman, J., Pisarchik, A., Zbytek, B., Linton, E.A.,
Mazurkiewicz, J.E., Wei, E.T., 2001. Cutaneous expression of
corticotropin-releasing hormone (CRH), urocortin, and CRH receptors.
FASEB J. 15, 1678–1693.
Slominski, A., Wortsman, J., Kohn, L., Ain, K.B., Venkataraman, G.M.,
Pisarchik, A., Chung, J.H., Giuliani, C., Thornton, M., Slugocki, G.,
Tobin, D.J., 2002. Expression of hypothalamic–pituitary–thyroid axis
related genes in the human skin. J. Invest. Dermatol. 119, 1449–
1455.
Slominski, A., Tobin, D.J., Shibahara, S., Wortsman, J., 2004a. Melanin pigmentation in mammalian skin and its hormonal regulation. Physiol. Rev.
84, 1155–1228.
Slominski, A., Pisarchik, A., Tobin, D.J., Mazurkiewicz, J.E., Wortsman,
J., 2004b. Differential expression of a cutaneous corticotropin-releasing
hormone system. Endocrinology 145, 941–950.
Slominski, A., Wortsman, J., Tobin, D.J., 2005a. The cutaneous serotoninergic/melatoninergic system: securing a place under the sun. FASEB J. 19,
176–194.
Slominski, A., Zbytek, B., Semak, I., Sweatman, T., Wortsman, J., 2005b.
CRH stimulates POMC activity and corticosterone production in dermal
fibroblasts. J. Neuroimmunol. 162, 97–102.
18
D.J. Tobin, S. Kauser / Molecular and Cellular Endocrinology 243 (2005) 1–11
Wintzen, M., de Winter, S., Out-Luiting, J.J., van Duinen, S.G., Vermeer,
B.J., 2001. Presence of immunoreactive beta-endorphin in human skin.
Exp. Dermatol. 10, 305–311.
Yaswen, L., Diehl, N., Brennan, M.B., Hochgeschwender, U., 1999. Obesity in the mouse model of pro-opiomelanocortin deficiency responds to
peripheral melanocortin. Nat. Med. 5, 1066–1070.
Zagon, I.S., Wu, Y., McLaughlin, P.J., 1996. The opioid growth factor,
[Met5]-enkephalin, and the zeta opioid receptor are present in human
19
11
and mouse skin and tonically act to inhibit DNA synthesis in the epidermis. J. Invest. Dermatol. 106, 490–497.
Zouboulis, C.C., Seltmann, H., Hiroi, N., Chen, W., Young, M., Oeff,
M., Scherbaum, W.A., Orfanos, C.E., McCann, S.M., Bornstein, S.R.,
2002. Corticotropin-releasing hormone: an autocrine hormone that promotes lipogenesis in human sebocytes. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99,
7148–7153.
K U R Z V I T A
Prof. Dr. Bram van Dam ist wissenschaftlicher Leiter der spanischen "Academia Española de
Psico-Neuro-Inmunología" (PNI), eine Aus- und Fortbildungsorganisation, die mit den Universitäten von Madrid, Santiago de Compostela und Gerona kooperiert. In Gerona leitet er das
"European Master of Science in PNI". Er führt in den Niederlanden, in Deutschland, Spanien
und in der Schweiz Aus- und Weiterbildungen von Ärzten und Physiotherapeuten im Bereich
der ganzheitlichen Regeneration (mit dem Schwerpunkt Ernährung) durch. Er ist zudem Gastprofessor für Sportwissenschaften an der Technischen Universität Lissabon (UTL) und verantwortlich für die Zusammensetzung einer Serie von Nahrungsergänzungen. Als Orthomolekulartherapeut betreut er zahlreiche Patienten und Spitzensportler/Innen. Dr. Bram van Dam studierte Theologie, Sport und Biochemie und ist Autor von mehr als 140 Publikationen auf den
Gebieten Ernährung, Medizin, Sport und Leistungsphysiologie. Er hat sich, im Bereich Fitness
und Training, durch sein breites, fundiertes Wissen und seinem klaren und verständlichen Vortrags- und Unterrichtsstil einen hervorragenden Namen gemacht.
V O N T A N A
S C H L A F F O R S C H U N G
VONTANA® INDUSTRIE GMBH+CO.KG, D-45734 OER-ERKENSCHWICK, TEL: 02368-911 0, FAX: 02368-911211,
INFO@TASSO.COM