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Expertengutachten
Krankheitswert-Analyse Aktinische Keratosen
Krankheitslast, Risikobewertung und Versorgungsbedarf aktinischer
Keratosen in Deutschland
Evidenzbasierte versorgungswissenschaftliche Expertise
vorgelegt von:
Univ.-Prof. Dr. med. Matthias Augustin
Professur für Gesundheitsökonomie und Lebensqualitätsforschung
Direktor des Institutes für Versorgungsforschung in der Dermatologie
und bei Pflegeberufen (IVDP) mit
 CVderm - Versorgungsforschung in der Dermatologie
 CeDeF - Dermatologische Forschung
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistr. 52, 20246 Hamburg
unter Mitarbeit von:
Thomas Kornek
Auftraggeber:
Deutsche Dermatologische Gesellschaft (DDG)
Berufsverband der Deutschen Dermatologen (BVDD)
Stand:
25.08.2010
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Executive Summary
Fragestellung: Klärung des Versorgungsbedarfes aktinischer Keratosen in Deutschland
anhand wissenschaftlicher Daten.
Methoden: Das Gutachten wurde auf der Basis einer systematischen, wissenschaftlichen
Literaturrecherche in der Online-Datenbank Medline unter Verwendung eines vorab
festgelegten Suchprotokolls erstellt. Ergänzend wurden manuelle Recherchen durchgeführt,
die gültigen Leitlinien geprüft und aus wissenschaftlichen Lehrbüchern Empfehlungen zur
Diagnostik und Therapie aktinischer Keratosen extrahiert. Des Weiteren wurden aktuelle,
noch nicht publizierte, aber zur Publikation eingereichte Daten aus der
Versorgungsforschung in Deutschland berücksichtigt. Die Auswahl der Publikationen erfolgte
anhand eines vorab festgelegten Protokolls, die Bewertung der Arbeiten ebenfalls nach
durch Expertenkonsens standardisierten Kriterien. Der Versorgungsbedarf wurde aus dem
SGB V abgeleitet und mit den folgenden Merkmalen operationalisiert: Prävalenz und
Inzidenz der aktinischen Keratosen, klinische Schweregrade, Prognose, patientenseitige
Belastungen, patientenrelevante Nutzen der Therapien, ökonomische Bedeutung
(Krankheitskosten, Kosten-Nutzen der Versorgung).
Ergebnisse: In der Internet-gestützten Literaturrecherche fanden sich im Medline
insgesamt 1211 Artikel zu aktinischen Keratosen, davon 823 zur Therapie sowie 534 zu
Fragen der Versorgung im weiteren Sinne (146 Arbeiten kamen in beiden Recherchereihen
vor). Nach systematischer Durchsicht und Selektion wurden 31 Artikel in die weitere
Auswertung übernommen.
Nach den aktuell verfügbaren wissenschaftlichen Publikationen sind aktinische Keratosen
frühe Formen eines Plattenepithel-Karzinoms, die unbehandelt zu einem klinisch relevanten
Prozentsatz in Plattenepithelkarzinome übergehen. Die Inzidenz und Prävalenz der
aktinischen Keratosen ist hoch (Punktprävalenz >3% der Bevölkerung, bei über 75jährigen
>40%), was ihre Versorgungsrelevanz unterstreicht. Zum Auftretenszeitpunkt sind
primärpräventive Maßnahmen angesichts der langen Entwicklungszeit allenfalls ergänzend
sinnvoll, während die kurativen Maßnahmen im Mittelpunkt stehen. Die Diagnosestellung ist
vergleichsweise unkompliziert, so dass mit geringem Aufwand sekundär-präventive
Screeningmaßnahmen durchgeführt werden können.
Die Prognose aktinischer Keratosen wird durch den Übertritt in ein Plattenepithelkarzinom
determiniert. Dessen Prognose ist bei sachgemäßer Therapie meist günstig, allerdings gibt
es auch hier immer wieder progressive Verläufe und ein relevantes Metastasierungsrisiko.
Durch die aufwändigere, meist als unangenehm erlebte Therapie ergeben sich bei Eintreten
eines invasiven Plattenepithelkarzinoms sowohl eine erhöhte Patientenbelastung wie auch
erhöhte Kosten. Zur Vermeidung von Komplikationen und späteren invasiven Maßnahmen
ist somit eine frühzeitige Intervention auf der Stufe aktinischer Keratosen angezeigt.
In den Lehrbüchern zur Dermatologie bzw. onkologischen Dermatologie fanden sich jeweils
eindeutige Empfehlungen zur frühzeitigen Diagnostik und Therapie der aktinischen
Keratosen.
Schlußfolgerung: In der Abwägung ist aus medizinischer und versorgerischer Sicht die
frühzeitige Erkennung und Therapie aktinischer Keratosen und damit die Abwendung
zunehmender Krankheitslast (u.a. Lebensqualität, Kosten) notwendig. Wegen ihrer geringen
Invasivität und hohen Akzeptanz bei den Patienten kommt den topischen
Arzneimittelanwendungen eine besondere Bedeutung zu, insbesondere bei der
Feldkanzerisierung und der damit verbundenen Flächentherapie. Voraussetzung für deren
Anwendung ist die sachgerechte Diagnostik der Läsionen, welche in erster Linie durch den
Dermatologen erfolgen sollte. In Ergänzung zur klinischen Diagnostik können hier
dermatohistopathologische Untersuchungen notwendig sein.
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1. Hintergrund
Definition
Bei aktinischen Keratosen (AK) handelt es sich um in situ Plattenepithelkarzinome (SCC) der
Epidermis (Ackermann, 2003, Heaphy und Ackermann, 2000). In der histopathologischen
Untersuchung wird eine intraepidermale Proliferation atypischer Keratinozyten beobachtet.
Epidemiologie
Aktinische Keratosen sind vor allem bei hellhäutigen Hauttypen (Hauttyp I und II nach
Fitzpatrick) zu beobachten. Regionen hoher Ultraviolett (UV)- Einstrahlung zeigen eine sehr
viel höhere Prävalenz als Regionen mit geringerer UV-Einstrahlung. Die genaue Inzidenz der
am nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) erkrankten Personen ist in den meisten Ländern
unbekannt, da NMSC nur selten in den Krebsregistern erfasst werden (Trakatelli et al., 2007,
Lucas et al., 2006). In den Niederlanden zeigt sich eine jährliche Zunahme der Inzidenz für
SCC von 1,2 % bei Männern und 3,4% bei Frauen (de Vries et al., 2006). Die Prävalenz
aktinischer Keratosen in Europa wird mit 15% bei Männern und 6% bei Frauen angegeben
(Memon et al., 2000), während in Australien (Queensland) eine Prävalenz von 55% bei
Männern zwischen 30 bis 70 Jahren beobachtet wurde (Salasche, 2000; Frost et al., 1998).
Pathogenese
AK entstehen durch chronische Exposition gegenüber UV-Licht. Sie finden sich
hauptsächlich an den lichtexponierten Hautarealen, wie Stirn und Handrücken. UV-A
Strahlung von einer Wellenlänge von 320-400nm, vor allem kombiniert mit
lichtsensibilisierenden Stoffen, wie z.B. Psoralen, induzieren einen photooxidativen Streß
und führen somit zu einer Bildung von Pyrimidin-Dimeren in Desoxyribonukleinsäure (DNS)
und Ribonukleinsäure (RNS). Röntgenstrahlen sowie Radioisotope induzieren selbige
Effekte. Bei fehlenden Reparaturmechanismen führen diese Veränderungen in der DNS zu
Mutation von Keratinozyten, die sich zu AK entwickeln können (Brash et al., 1996).
Bei der Transformation von AK wirken humane Papillomaviren (HPV) als Co-Karzinogene
(Lober and Lober, 2000, Stockfleth et al., 2004). Zwar hat die Infektion mit HPV nur einen
geringen direkten Einfluss auf die Entwicklung von AK; es wurde aber die Potenzierung
etablierter Risikofaktoren wie heller Hauttyp, fortgeschrittenes Alter und starke
Sonnenexposition und eine gleichzeitig nachgewiesene HPV Infektion beschrieben (McBride
et al., 2007).
Veränderungen auf molekularer Ebene werden in SCCs und in AK beschrieben. So konnte
eine hohe Mutationsrate des Tumorsuppressorgens p53 und die Expression von
Telomerasen in veränderten Keratinozyten beobachtet werden (Callen et al., 1997).
Dignität
AK stellen Karzinome in situ der Epidermis dar. Das nachfolgende Auftreten invasiver
Plattenepithelkarzinome der Haut wird bei ca. 10% aller Patienten mit AK beobachtet. Bei
immunkompetenten Patienten entwickeln sich etwa 10% der AK in ein SCC, wohingegen bei
immunsupprimierten Patienten ein Übergang in ein invasives SCC bei etwa 30 % beobachtet
3
wird. Daraus wird in den deutschen wie auch in den europäischen Publikationen eine
Indikation für die Behandlung von AK abgeleitet (Glogau 2000, Stockfleth et al., 2002). Die
histologische Einstufung der AK nach Roewert-Huber et al. (2007) erlaubt eine
prognoseorientierte Differenzierung des Verlaufes (Wertebereich: AK1-AK3) (5).
Foote et al. (4) ermittelten, dass unter 918 Erwachsenen mit zehn oder mehr klinisch
relevanten aktinischen Keratosen 129 (=14%) innerhalb von fünf Jahren ein erstes
Plattenepithelzellkarzinom entwickelten. Eine höhere Anzahl von Aktinischen Keratosen
korrelierte dabei mit einem erhöhten Risiko für ein Plattenepithelzellkarzinom. Diese Befunde
unterstreichen auch die Bedeutung der frühen und sachgerechten Flächentherapie einer
Feldkanzerisierung.
Klinik
AK treten fast ausschließlich an UV-exponierten Hautarealen, wie Kopf und Hals, Dekollete,
Armen, Handrücken sowie am Lippenrot auf (Cavalacante et al., 2008). Zu Beginn
imponieren AK meist als punktförmige, besser tast-, als sichtbare Rauhigkeiten der Haut.
Sie erscheinen als raue, schuppende, hyperkeratotische Maculae, Papeln oder Plaque, die
hautfarben bis rötlich-braun erscheinen (flache Keratosen). Diese nehmen im Verlauf von
Monaten und Jahren langsam an Umfang und Volumen zu. Sie wandeln sich in
unregelmäßige höckerige, weißliche, warzige Läsionen um und fühlen sich dann rau und hart
an (hypertrophe Keratosen). Die Läsionen sind festhaftend, bei gewaltsamer Manipulation
kommt es zum Bluten. Bei einer weiteren Umwandlung in dorn- oder hornartige Höcker von
bis zu einigen Zentimeter Länge spricht man vom Cornu cutaneum.
Vereinzelte Läsionen treten seltener auf, häufiger ist eine ganze Region im Sinne einer
sogenannten Feldkanzerisierung betroffen.
Läsionen, die nur wenig hyperkeratotisch, flach, rötlich, relativ groß sind, werden
„bowenoide“ Keratose genannt. Andere Varianten sind die atrophe, die pigmentierte und die
Lichen-ruber-artige aktinische Keratose.
Zwischen AK und SCC besteht keine gut erkennbare klinische Grenze. Klinische Parameter
zur Identifikation risikoreicher AK wurden in einem systematischem Review erfasst. Als
Hauptparameter zur Entstehung eines SCC zeigten sich in je 3 Studien Verhärtung, Blutung
und Zunahme des Durchmessers und in 2 Studien Rötung und Ulzeration.
Hyperkeratose, Juckreiz, Pigmentierung und Schmerzen wurden als Nebenparameter
beschrieben (Quaedvlieg et al., 2006).
Diagnostik
Die Diagnose der AK kann auf Grund des typischen klinischen Erscheinungsbildes gestellt
werden, wobei vor allem im Anfangsstadium wegen des relativ diskreten klinischen Bildes
die Bandbreite der Differentialdiagnosen sehr groß ist (Tabelle 1). Die Auflichtmikroskopie
kann die klinische Diagnose unterstützen.
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Benigne Neubildungen
Maligne Tumore
Seborrhoische Keratose
Lentigo solaris
Aktinische Porokeratose
Verruca vulgaris
Tinea
Psoriasis vulgaris
Lupus
erythematodes,
chronisch-diskoid
Plattenepithelkarzinom
Morbus (M.) Bowen/ Bowen-Karzinoid
Superfizielles Basalzellkarzinom
Lentigo maligna
Keratoakanthom
Extramammärer Mobus Paget
subakut-kutan,
Tabelle 1: Differentialdiagnosen der aktinischen Keratosen (nach Braun-Falco 1996; Szeimies et al.
2010; AWMF-Leitlinie 2004).
Zur Abgrenzung gegenüber dem Plattenepithelkarzinom, der seborrhoischen Keratose, dem
Basalzellkarzinom, der Lentigo maligna und der aktinischen Porokeratose ist eine
histopathologische Untersuchung gelegentlich erforderlich.
Therapie
Allgemein
Zur Therapieentscheidung müssen Faktoren, wie Bestandsdauer und Verlauf der
Erkrankung, Lokalisation und Ausdehnung, Alter und Komorbiditäten, Leidensdruck und
Compliance des Patienten, Hautkrebs in der Anamnese und andere Risikofaktoren, sowie
Immunsuppression bedacht werden.
Untersuchungen zu sequentiellen Therapiemodi sind bisher noch nicht vorgenommen
worden. Somit können keine medizinisch begründeten Empfehlungen zu einer first oder
second line Therapie gegeben werden. Die Empfehlungsgrade in der nachfolgenden
Aufstellung beziehen sich auf die AWMF-Leitlinie 2004/2010. Sie entsprechen weitgehend
dem Europäischen Konsensus über einen Behandlungsalgorithmus bei AK (Stockfleth 2008).
Topische Arzneimittel
5%- Fluorouracil (Empfehlungsgrad B der AWMF-Leitlinie):
5-Fluorouracil (FU) ist ein Pyrimidinanalogon und hemmt die Synthese der
Pyrimidinnukleotide bei der Synthese der DNS. Die Wirkung beruht auf einer Interferenz mit
der Synthese von DNS sowie RNS über die Hemmung der Thymidilsynthetase. Zum Einsatz
kommt eine 5% 5-FU Creme 2 mal täglich bei aktinischen Keratosen, welche seit viele
Jahren etabliert ist. Es können während der gesamten Behandlung Juckreiz, Schmerz und
Nekrosen bis zu Ulzerationen auftreten. Patienten, die mit 5-FU behandelt wurden zeigten
bei 96% eine initiale klinische sowie bei 67% eine histologische Erscheinungsfreiheit
(Krawtschenko et al., 2007).
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Imiquimod (Empfehlungsgrad A):
Imiquimod ist ein spezifischer Toll-like receptor-7 Antagonist (TLR-7) und gehört somit zu der
neuen Klasse der Immune Response Modifier. Die Bindung an diesen Rezeptor induziert
eine vermehrte Freisetzung von Zytokinen (Interferon-alpha (IFN-alpha), Interleukin (IL)-1,
IL-6, IL-12 und Tumornekrosefaktor (TNF)-alpha. Die freigesetzten Zytokine sollen die
zelluläre Immunität steigern und antivirale und antitumorale Eigenschaften besitzen (Miller et
al., 1999, Hemmi et al., 2002). Die Behandlung AK scheint eine Entzündungsreaktion zu
erfordern, die bei immunologisch Gesunden, möglicherweise aber nicht bei
Immungeschwächten vorliegt.
In zwei Studien wurden Patienten dreimal die Woche mit Imiquimod erfolgt für 16 Wochen
behandelt. Es fand sich eine komplette Remission bei 48-57% bzw. 64-72%.
An Nebenwirkungen kann es zu unerwünschten Wirkungen, wie Rötung, Schuppen- und
Krustenbildung, Erosionen und Ulzerationen, Juckreiz, Schmerzen und Brennen kommen
(Szemies et al., 2004). Bei Patienten mit vielen oder flächig ausgedehnten aktinischen
Keratosen können diese Nebenwirkungen besonders stark ausgeprägt sein.
Diclofenac in Hyaluronsäure (Empfehlungsgrad A):
Diclofenac, ein Derivat der Arylsäure, hemmt die Cyclooxygenasen COX1 und COX2. Die
induzierbare COX2 kann durch Induktion der Proliferation und Neuangiogenese die
Karzinogenese fördern (Fecker et al., 2007). In kultivierten Plattenepithelkarzinomzellen
konnte gezeigt werden, dass Diclofenac die Apoptose und damit den programmierten Zelltod
maligner Zellen induziert.
Diclofenac steht zur Anwendung als ein 3% Gel mit 2,5% Hyaluronsäure (Solaraze Gel) zur
Verfügung. Die Bioverfügbarkeit von Diclofenac am Wirkort wird über die Zugabe von
Hyaluronsäure gefördert. Angewendet wird Solaraze Gel über 90 Tage zweimal täglich. Eine
doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Multizenterstudie an Patienten mit mehr als
5 AK zeigte eine Ansprechrate von 79% in der Verumgruppe; bei 50% eine vollständige
Abheilung (Rivers et al., 2001).
Diclofenac in Hyaluronsäure ist Mittel der Wahl zur Flächentherapie bei Feldkanzerisierung.
Lokale Irritationen wie Pruritus, Rötung, trockene Haut, Hyp- und Paraesthesie,
photoallergische Allergie sind bei der Therapie mit 3% Diclofenac-Gel in seltenen Fällen
gezeigt worden.
Photodynamische Therapie (PDT) (Empfehlungsgrad A):
Bei der PDT wird eine selektive Destruktion von epidermal und dermal gelegenen
Hauttumorzellen durch die Anwendung einer photosensibilisierenden Substanz sowie der
Anwendung von Licht bei Anwesenheit von Sauerstoff erreicht. Bei den eingesetzten
photosensibilisierenden Substanzen handelt es sich um Vorläufer von Protoporphyrin IX-5Aminolävulinsäure (ALA) und Methyl-5-amino-4-oxopentanoat (MAL). Beide Wirkstoffe
führen zu eine deutlichen Reduktion von AK am Kapilitium. Dabei wird beobachtet, dass die
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Behandlung mit ALA-PDT als schmerzhaft beschrieben wird. Die Behandlung mit MAL-PDT
ist hingegen deutlich teurer (Moloney and Collins, 2007).
Studien mit ALA zeigen Abheilraten nach 3 Monaten von 91%, mindestens 75% der
Läsionen waren bei 89% der Patienten nach 3 Monaten abgeheilt (Piquadio et al., 2004).
Ablative Verfahren
Operative Entfernung und Kürettage (Empfehlungsgrad D):
Exzidiert wird vor allem dann, wenn eine histopathologische Aufarbeitung des Exzidates zum
Ausschluss invasiven Wachstums erfolgen soll. Kontrollierte Studien zur chirurgischen
Therapie von AK wurden nicht publiziert.
Kryotherapie (Empfehlungsgrad A):
Bei der Kryotherapie handelt es sich um ein häufig zum Einsatz kommendes Verfahren.
Häufigkeit, Dauer, Intensität und definierte Spezifizierung der Temperatur der Kryotherapie
sind noch nicht standardisiert. Das Therapieergebnis hängt somit entscheidend von der
Erfahrung des behandelnden Arztes ab.
2. Gutachtenfragen
Zielsetzung des vorliegenden Gutachtens war die Klärung des Versorgungsbedarfes
aktinischer Keratosen in Deutschland anhand wissenschaftlicher Daten. Im Einzelnen sollten
folgende Fragen geklärt werden:
1. Wie hoch sind Prävalenz und Inzidenz der aktinischen Keratosen in Deutschland?
2. Welche klinischen Schweregrade und welche Prognose finden sich?
3. Wie hoch sind die patientenseitigen Belastungen der aktinischen Keratosen?
4. Wie sind die patientenrelevanten Nutzen der Therapien?
5. Wie groß ist das Präventionspotential?
6. Wie groß ist die ökonomische Bedeutung (Krankheitskosten, Kosten-Nutzen der
Versorgung)?
7. Wie groß ist auf der Basis von 1-6) der Versorgungsbedarf aktinischer Keratosen in
Deutschland?
7
3. Methoden
Allgemein:
Das folgende stufenweise methodische Vorgehen wurde à priori in einem Studienprotokoll
festgelegt:
a) Prüfung des Publikationsumfanges zu Versorgung, Prognose, Schweregrad, Kosten,
Lebensqualität,
Behandlung
und
Versorgungsdaten
durch
systematische
Literaturrecherche in der Internet-Datenbank Medline, ergänzt um eine systematische
Handrecherche.
b) Festlegung der Bedarfsdefinition
c) Bewertung des Versorgungsbedarf AK anhand definierter Parameter wie Häufigkeit,
Schweregrad, Krankheitslast sowie Kosten.
d) Nach den aktuellen AWMF Leitlinie zur Behandlung AK (2004, aktualisiert 2010).
e) Zusammenfassende Bewertung und Beantwortung der Gutachtenfragen.
Material:
Das vorliegenden Gutachten stützt sich auf die verfügbare wissenschaftliche Literatur, der
aktuellen Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen
Fachgesellschaften e.V. (AWMF)- Leitlinie sowie den gängigen Lehrwerken der
Dermatologie.
Design:
Das vorliegende Gutachten ist als Expertise auf dem Boden wissenschaftlicher Datenquellen
konzipiert. Der Empfehlungsgrad wird nach Grad A bis E bewertet (deBerker et al., 2007).
Bedarfsdefinition:
Laut Sozialgesetzbuch V (SGB V) (…) „hat der Versicherte nur Anspruch auf diejenigen
Leistungen (§§ 2,11 und 12 SGB V), die notwendig, ausreichend und zweckmäßig sind;
Qualität und Wirksamkeit der Leistungen haben dem allgemein anerkannten Stand der
medizinischen Erkenntnisse zu entsprechen unter Berücksichtigung des medizinischen
Fortschritts; ferner dürfen die Leistungen nicht unwirtschaftlich sein.“
Bedarf besteht somit nach denjenigen medizinischen Maßnahmen, welche dem
sozialrechtlichen Anspruch des GKV-Versicherten gemäß obengenannter Definition
entsprechen.
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Als Indikatoren für den Versorgungsbedarf bei aktinischen Keratosen in Deutschland wurden
daher im vorliegenden Gutachten folgende Parameter auf der Grundlage bundesdeutscher
Daten untersucht:
Parameter
Häufigkeit
Schweregrad aus
Patientensicht
Operationalisierung
(=Suchbegriffe in der
Online-Recherche)
Prävalenz
Inzidenz
Krankheitslast
Lebensqualität
Schweregrad aus
medizinischer Sicht
Mortalität und Morbidität
Komplikationspotential
(=Prognose)
Präventionspotential
Prävention / Nutzen
Gesundheitsökonomische Direkte Krankheitskosten
Bedeutung
Indirekte Krankheitskosten
Intangible Kosten
Bedeutung für den
Versorgungsbedarf
Häufiges Vorkommen und
steigende Inzidenz erhöhen Bedarf
Mehr Versorgungsbedarf bei
höherer Krankheitsschwere aus
Patientensicht
Höhere Mortalität/Morbidität und
mehr Potential an Komplikationen
erhöhen Bedarf
Bei erfolgreicher Primär-,
Sekundär- und Tertiärprävention
erhöht sich die Wahrscheinlichkeit
eines günstigen Verlaufes /
verbessert sich die Prognose
Höhere Krankheitskosten
bedingen mehr Bedarf nach
Versorgung
Tabelle 2: Indikatoren für den Versorgungsbedarf AK in Deutschland.
Empfehlungsgrad in der Bewertung therapeutischer und diagnostischer Originalarbeiten:
A
Es existieren gute Beweise für die Anwendung dieser Methode.
B
Es existieren ausreichende Beweise für die Anwendung dieser Methode.
C
Es existieren schwache Beweise für die Anwendung dieser Methode.
D
Es existieren ausreichend Beweise für die Ablehnung dieser Methode.
E
Es existieren keine Beweise für die Anwendung dieser Methode.
Vorgehensweise und Ergebnisse der systematischen Literaturrecherche
Nach Formulierung der Gutachtenfragen wurde am 22.04.2010 eine systematische
Literaturrecherche in der medizinischen Datenbank medline (Zugang über Pubmed)
durchgeführt. Ein Update erfolgte am 04.06.2010.
Nachfolgend sind die verwendeten Schlüsselwörter und Hits dargestellt.
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1. Recherche Aktinische Keratosen X Versorgung
(actinic keratoses[All Fields] OR actinic keratosis[All Fields])
AND
(health care[All Fields] OR health care/advice[All Fields] OR health care/center[All Fields] OR health
care/centre[All Fields] OR health care/clinic[All Fields] OR health care/delivery[All Fields] OR health
care/diabetes[All Fields] OR health care/disease[All Fields] OR health care/education[All Fields] OR health
care/health[All Fields] OR health care/hospital[All Fields] OR health care/intervention[All Fields] OR health
care/london[All Fields] OR health care/management[All Fields] OR health care/materials[All Fields] OR health
care/nursing[All Fields] OR health care/patient[All Fields] OR health care/practice[All Fields] OR health
care/program[All Fields] OR health care/programme[All Fields] OR health care/promotion[All Fields] OR
health care/research[All Fields] OR health care/school[All Fields] OR health care/services[All Fields] OR health
care/st[All Fields] OR health care/technology[All Fields] OR health care/therapy[All Fields] OR health
care/treatment[All Fields] OR health care/university[All Fields] OR health care's[All Fields] OR health cared[All
Fields] OR health career[All Fields] OR health careers[All Fields] OR health caregiver[All Fields] OR health
caregivers[All Fields] OR health carer[All Fields] OR health carers[All Fields] OR health cares[All Fields] OR
health careseeking[All Fields] OR health caretakers[All Fields] OR health careworkers[All Fields])
2. Recherche Aktinische Keratosen X Kosten / Ökonomie
AND
(cost[All Fields] OR cost/1[All Fields] OR cost/100[All Fields] OR cost/abnormality[All Fields] OR
cost/acceptability[All Fields] OR cost/access[All Fields] OR cost/accounting[All Fields] OR cost/accuracy[All
Fields] OR cost/acquisition[All Fields] OR cost/additional[All Fields] OR cost/affordability[All Fields] OR
cost/and[All Fields] OR cost/application[All Fields] OR cost/attendance[All Fields] OR cost/benefice[All Fields]
OR cost/beneficial[All Fields] OR cost/benefit[All Fields] OR cost/benefit/effectiveness[All Fields] OR
cost/benefit/risk[All Fields] OR cost/benefit/security[All Fields] OR cost/benefits[All Fields] OR
cost/burden[All Fields] OR cost/cap[All Fields] OR cost/capita[All Fields] OR cost/case[All Fields] OR
cost/case/day/service[All Fields] OR cost/ceftazidime[All Fields] OR cost/charge[All Fields] OR cost/child[All
Fields] OR cost/claim[All Fields] OR cost/clinical[All Fields] OR cost/closure[All Fields] OR cost/cocaine[All
Fields] OR cost/controlled[All Fields] OR cost/convenience[All Fields] OR cost/convenient[All Fields] OR
cost/cost[All Fields] OR cost/coverage[All Fields] OR cost/cure[All Fields] OR cost/cycle[All Fields] OR
cost/cyp[All Fields] OR cost/d[All Fields] OR cost/daly[All Fields] OR cost/day[All Fields] OR
cost/day/patient[All Fields] OR cost/ddd[All Fields] OR cost/ddd/1,000[All Fields] OR cost/death[All Fields]
OR cost/defined[All Fields] OR cost/delta[All Fields] OR cost/dialysis[All Fields] OR cost/disability[All Fields]
OR cost/discharge[All Fields] OR cost/distance[All Fields] OR cost/dose[All Fields] OR cost/drug[All Fields]
OR cost/ds[All Fields] OR cost/ecg[All Fields] OR cost/effect[All Fields] OR cost/effective[All Fields] OR
cost/effectiveness[All Fields] OR cost/efficacity[All Fields] OR cost/efficacy[All Fields] OR cost/efficiency[All
Fields] OR cost/efficiency/quality[All Fields] OR cost/efficient[All Fields] OR cost/episode[All Fields] OR
cost/equity[All Fields] OR cost/estimated[All Fields] OR cost/evidence[All Fields] OR cost/examination[All
Fields] OR cost/examination/year[All Fields] OR cost/expectation[All Fields] OR cost/expected[All Fields] OR
cost/extra[All Fields] OR cost/fee[All Fields] OR cost/finance[All Fields] OR cost/financing[All Fields] OR
cost/fraction[All Fields] OR cost/funding[All Fields] OR cost/graft[All Fields] OR cost/h[All Fields] OR
cost/harm/benefit[All Fields] OR cost/hbeag[All Fields] OR cost/hbv[All Fields] OR cost/health[All Fields] OR
cost/healthcare[All Fields] OR cost/hectare/year[All Fields] OR cost/high[All Fields] OR cost/higher[All Fields]
OR cost/hospital[All Fields] OR cost/hour[All Fields] OR cost/house[All Fields] OR cost/human[All Fields] OR
cost/impact[All Fields] OR cost/impregnated[All Fields] OR cost/improvement[All Fields] OR
cost/improves[All Fields] OR cost/income[All Fields] OR cost/inefficiency[All Fields] OR cost/infected[All
Fields] OR cost/information[All Fields] OR cost/inhabitant[All Fields] OR cost/injury[All Fields] OR
cost/inpatient[All Fields] OR cost/insert[All Fields] OR cost/instrumentation[All Fields] OR cost/insurance[All
Fields] OR cost/item[All Fields] OR cost/iteration[All Fields] OR cost/itn[All Fields] OR cost/iwa[All Fields]
OR cost/kg[All Fields] OR cost/kilogram[All Fields] OR cost/kilograms[All Fields] OR cost/lack[All Fields] OR
cost/legal[All Fields] OR cost/length[All Fields] OR cost/life[All Fields] OR cost/life/year[All Fields] OR
10
cost/low[All Fields] OR cost/ly[All Fields] OR cost/lyg[All Fields] OR cost/lys[All Fields] OR
cost/management[All Fields] OR cost/member/month[All Fields] OR cost/mg[All Fields] OR cost/mg/m2[All
Fields] OR cost/minimum[All Fields] OR cost/mm[All Fields] OR cost/month[All Fields] OR cost/mortality[All
Fields] OR cost/mycologic[All Fields] OR cost/need[All Fields] OR cost/noninvasive[All Fields] OR
cost/outcome[All Fields] OR cost/outpatient[All Fields] OR cost/overall[All Fields] OR cost/page[All Fields]
OR cost/participant[All Fields] OR cost/participant/day[All Fields] OR cost/patient[All Fields] OR
cost/patient/day[All Fields] OR cost/patient/month[All Fields] OR cost/patient/year[All Fields] OR
cost/payment[All Fields] OR cost/pe[All Fields] OR cost/percentage[All Fields] OR cost/performance[All
Fields] OR cost/persistence[All Fields] OR cost/person[All Fields] OR cost/person/m2[All Fields] OR
cost/positive[All Fields] OR cost/ppv[All Fields] OR cost/pregnancy[All Fields] OR cost/prescription[All
Fields] OR cost/price[All Fields] OR cost/processing[All Fields] OR cost/profit[All Fields] OR cost/qaly[All
Fields] OR cost/qaly/daly/ly[All Fields] OR cost/qaly's[All Fields] OR cost/qalys[All Fields] OR cost/qaty[All
Fields] OR cost/quality[All Fields] OR cost/recurrence[All Fields] OR cost/referral[All Fields] OR
cost/reimbursement[All Fields] OR cost/remission[All Fields] OR cost/remuneration[All Fields] OR
cost/resident/day[All Fields] OR cost/resource[All Fields] OR cost/resources[All Fields] OR cost/result[All
Fields] OR cost/revenue[All Fields] OR cost/reward[All Fields] OR cost/risk[All Fields] OR
cost/risk/benefit[All Fields] OR cost/risk/difficulty[All Fields] OR cost/risks/information[All Fields] OR
cost/sacral[All Fields] OR cost/safety[All Fields] OR cost/sample[All Fields] OR cost/savings[All Fields] OR
cost/savings/productivity[All Fields] OR cost/senior[All Fields] OR cost/service[All Fields] OR cost/session[All
Fields] OR cost/smear[All Fields] OR cost/staff[All Fields] OR cost/staffing[All Fields] OR cost/stay[All Fields]
OR cost/std[All Fields] OR cost/student[All Fields] OR cost/student/section[All Fields] OR cost/subject[All
Fields] OR cost/success[All Fields] OR cost/successful[All Fields] OR cost/successfully[All Fields] OR
cost/supply[All Fields] OR cost/survival[All Fields] OR cost/survivor[All Fields] OR cost/system[All Fields]
OR cost/tesla[All Fields] OR cost/test[All Fields] OR cost/the[All Fields] OR cost/therapy[All Fields] OR
cost/time[All Fields] OR cost/tny[All Fields] OR cost/treatment[All Fields] OR cost/true[All Fields] OR
cost/unit[All Fields] OR cost/ur[All Fields] OR cost/urgent[All Fields] OR cost/usage[All Fields] OR
cost/use[All Fields] OR cost/usefulness[All Fields] OR cost/utility[All Fields] OR cost/utilization[All Fields]
OR cost/value[All Fields] OR cost/variance[All Fields] OR cost/variceal[All Fields] OR cost/vfa[All Fields] OR
cost/visit[All Fields] OR cost/volume[All Fields] OR cost/volume/profit[All Fields] OR cost/watt[All Fields]
OR cost/worker[All Fields] OR cost/y/person[All Fields] OR cost/year[All Fields] OR cost/yield[All Fields] OR
cost/yls[All Fields] OR cost'[All Fields] OR cost's[All Fields] OR cost'successor'[All Fields] OR cost1[All
Fields] OR cost1/effectiveness2[All Fields] OR cost2[All Fields] OR cost281[All Fields] OR cost733[All Fields]
3. Recherche Aktinische Keratosen X Leitlinie / Standard
AND
("guideline"[Publication Type] OR "guidelines as topic"[MeSH Terms] OR "guideline"[All Fields]) OR
"standard"[All Fields]
4. Recherche Aktinische Keratosen X Lebensqualität
AND
("guideline"[Publication Type] OR "guidelines as topic"[MeSH Terms] OR "guideline"[All Fields]) OR
"standard"[All Fields]
5. Recherche Aktinische Keratosen X Epidemiologie / Prävalenz
11
AND
("epidemiology"[Subheading] OR "epidemiology"[All Fields] OR "epidemiology"[MeSH Terms]) OR
("epidemiology"[Subheading] OR "epidemiology"[All Fields] OR "prevalence"[All Fields] OR
"prevalence"[MeSH Terms]) OR ("epidemiology"[Subheading] OR "epidemiology"[All Fields] OR
"incidence"[All Fields] OR "incidence"[MeSH Terms])
5a. Recherche Aktinische Keratosen X Epidemiologie / Prävalenz in Deutschland
Wie 5 mit Zusatz
AND ("germany"[MeSH Terms] OR "germany"[All Fields])
6. Recherche Aktinische Keratosen X Prognose
AND
(prognos[All Fields] OR prognosa[All Fields] OR prognosbedomning[All Fields] OR prognosbedomningen[All
Fields] OR prognoscan[All Fields] OR prognosdata[All Fields] OR prognose[All Fields] OR
prognoseabschatzung[All Fields] OR prognoseadaptierte[All Fields] OR prognoseassoziierter[All Fields] OR
prognoseaufklarung[All Fields] OR prognosebander[All Fields] OR prognoseberegninger[All Fields] OR
prognosebestimmende[All Fields] OR prognosebestimmender[All Fields] OR prognosebestimmung[All Fields]
OR prognosebeurteillung[All Fields] OR prognosebeurteilung[All Fields] OR prognosebewertung[All Fields]
OR prognosed[All Fields] OR prognosedata[All Fields] OR prognosedes[All Fields] OR
prognoseeinschatzung[All Fields] OR prognoseerfassung[All Fields] OR prognoseermittlung[All Fields] OR
prognoseeroffnung[All Fields] OR prognoseerstellung[All Fields] OR prognosefaktor[All Fields] OR
prognosefaktoren[All Fields] OR prognosefindung[All Fields] OR prognoseforbedring[All Fields] OR
prognoseforbedringen[All Fields] OR prognoseforog[All Fields] OR prognoseforringelse[All Fields] OR
prognosegruppen[All Fields] OR prognosegunstigen[All Fields] OR prognosegute[All Fields] OR
prognosehinweise[All Fields] OR prognoseindex[All Fields] OR prognoseindices[All Fields] OR
prognoseindikator[All Fields] OR prognoseindikatoren[All Fields] OR prognoseindikatorer[All Fields] OR
prognoseindizes[All Fields] OR prognoseinstrumente[All Fields] OR prognoseinstrumenten[All Fields] OR
prognosekriterien[All Fields] OR prognosekriterium[All Fields] OR prognosemarker[All Fields] OR
prognosemarkorer[All Fields] OR prognosemodell[All Fields] OR prognosemodelle[All Fields] OR
prognosemodeller[All Fields] OR prognosemodells[All Fields] OR prognosemoglichkeit[All Fields] OR
prognosen[All Fields] OR prognosene[All Fields] OR prognosenstellung[All Fields] OR prognoseorientierte[All
Fields] OR prognoseparameter[All Fields] OR prognoseparametern[All Fields] OR prognosepradiktor[All
Fields] OR prognoser[All Fields] OR prognosera[All Fields] OR prognoserelevante[All Fields] OR
prognoserelevanten[All Fields] OR prognoserelevanter[All Fields] OR prognoserelevanz[All Fields] OR
prognoserna[All Fields] OR prognoses[All Fields] OR prognosescore[All Fields] OR prognosescores[All Fields]
OR prognoseste[All Fields] OR prognosestellung[All Fields] OR prognosestudie[All Fields] OR
prognosesysteme[All Fields] OR prognoseunterschiede[All Fields] OR prognosevariabler[All Fields] OR
prognoseverbesserung[All Fields] OR prognoseverfahren[All Fields] OR prognosevergleich[All Fields] OR
prognoseverschlechterung[All Fields] OR prognosevorteil[All Fields] OR prognosevurdering[All Fields] OR
prognosezeitraum[All Fields] OR … OR prognosis[All Fields] OR prognosis/clinical[All Fields] OR
prognosis/course[All Fields] OR prognosis/diagnosis[All Fields] OR prognosis/drug[All Fields] OR
prognosis/favorable[All Fields] OR prognosis/fear[All Fields] OR prognosis/good[All Fields] OR
prognosis/history[All Fields] OR prognosis/hopeless[All Fields] OR prognosis/instrumentation[All Fields] OR
prognosis/invasion[All Fields] OR prognosis/metastasis[All Fields] OR prognosis/methods[All Fields] OR
prognosis/outcome[All Fields] OR prognosis/outcomes[All Fields] OR prognosis/prevention[All Fields] OR
prognosis/prognostic[All Fields] OR prognosis/survival[All Fields] OR prognosis/therapy[All Fields] OR
prognosis/veterinary[All Fields] OR prognosis/wish[All Fields] OR prognosis'[All Fields] OR
prognosis'ahoz[All Fields] OR prognosis'anak[All Fields] OR prognosisa[All Fields] OR prognosisahoz[All
Fields] OR prognosisanak[All Fields] OR prognosisand[All Fields] OR prognosisarol[All Fields] OR
prognosisat[All Fields] OR prognosised[All Fields] OR prognosises[All Fields] OR prognosishis[All Fields] OR
prognosisra[All Fields] OR prognosiss[All Fields] OR prognosistic[All Fields] OR prognositc[All Fields] OR
12
prognositca[All Fields] OR prognositcally[All Fields] OR prognositcheskaia[All Fields] OR
prognositcheskogo[All Fields] OR prognositco[All Fields] OR prognosite[All Fields] OR prognositic[All Fields]
OR prognosits[All Fields] OR prognosls[All Fields] OR prognosmedicin[All Fields] OR prognosmodell[All
Fields] OR prognosmodeller[All Fields] OR prognosonis[All Fields] OR prognosprognosis[All Fields] OR
prognossis[All Fields] OR prognosstudier[All Fields] OR prognostc[All Fields] OR prognosti[All Fields] OR
prognosti6cki[All Fields] OR prognostiating[All Fields] OR prognostic[All Fields] OR prognostic/diagnostic[All
Fields] OR prognostic/end[All Fields] OR prognostic/experimental[All Fields] OR prognostic/metastatic[All
Fields] OR prognostic/pharmacogenetic[All Fields] OR prognostic/predicting[All Fields] OR
prognostic/predictive[All Fields] OR prognostic/predictors[All Fields] OR prognostic/progression[All Fields]
OR prognostic/proliferative[All Fields] OR prognostic/risk[All Fields] OR prognostic/severity[All Fields] OR
prognostic/staging[All Fields] OR prognostic/survival[All Fields] OR prognostic/therapeutic[All Fields] OR
prognostic/treatment[All Fields] OR prognostic'[All Fields] OR prognostic's[All Fields] OR prognostica[All
Fields] OR prognosticable[All Fields] OR prognosticably[All Fields]
…
OR prognostisch[All Fields] OR prognostischdiagnostischer[All Fields] OR prognostische[All Fields] OR
prognostischem[All Fields] OR prognostischen[All Fields] OR prognostischer[All Fields] OR
prognostisches[All Fields] OR prognostisity[All Fields] OR prognostisk[All Fields] OR prognostiska[All Fields]
OR prognostiske[All Fields] OR prognostiskt[All Fields] OR prognostive[All Fields] OR prognostix[All Fields]
OR prognostizierbarkeit[All Fields] OR prognostizieren[All Fields] OR prognostiziert[All Fields] OR
prognostizierter[All Fields]
7. Recherche Aktinische Keratosen X Schweregrad
AND
severity[All Fields]
8. Recherche Aktinische Keratosen X Risiko X Komplikationen (n=)
AND
Ableitung und Anwendung der Kriterien zur Bewertung des Versorgungsbedarfes
Nach Sichtung und Auswahl der wissenschaftlichen Literatur und der Sekundärquellen
wurde in einem Expertengremium aus zwei dermatologischen Fachärzten und einer Expertin
für Public Health / Epidemiologie eine Systematik der Bewertungskriterien für den
Versorgungsbedarf aufgestellt. Aufgrund dieser Kriterien wurden die vorgelegten
Publikationen einzeln bewertet.
13
4. Ergebnisse
Online-Literaturrecherche:
In der gemäß Rechercheprotokoll durchgeführten Online-Recherche fanden sich die
nachfolgend dargestellten Treffer. In die Sichtung gelangten n=529 Arbeiten zu
Versorgungsthemen und n=823 Arbeiten zur Therapie der aktinischen Keratosen. Nach
Poolung waren dies n=1211 Arbeiten. Unter diesen waren n=31 im engeren Sinne
Gutachten-relevant.
Aktinische Keratosen
n=1357
X
„Therapie“ …
n=823
„Versorgung“ …
n=33
„Ökonomie“ …
n=36
Versorgung
n=33
„LL, Standards …“
n=87
„Lebensqualität“
n=3
„Versorgung“, alle
Bereiche
n=529*
Für Gutachten
gesichtet
n=1211*
„Epidemiologie“ …
n=245 (in D: n=20)
„Prognose“ ...
n=52
„Schweregrad“ …
n=49
Gutachten-relevant
i.e.S.
n=31
„Komplikationen“, Risiko ..
n=34
Abb. 1: Übersicht der wissenschaftlichen Literaturrecherche in den Online-Datenbank
Medline (Recherche vom 22.04.2010, letztes Update vom 04.06.2010).
*gepoolte Daten
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Actinic keratosis
Actinic keratosis X treatment*
Actinic keratosis X health care*
Actinic keratoses economics
 Actinic keratosis economics germany
Actinic keratosis X standards, guidelines
Actinic keratosis quality of life, disease burden
Actinic keratosis epidemiology, prevalence, indicence
 Actinic keratosis epidemiology germany
Actinic keratosis prognosis
Actinic keratosis severity
Actinic keratosis risk, complications
result
1357
823
33
33
0
87
3
245
20
52
49
34
Tabelle 3: Ergebnisse der Online-Literaturrecherche.
Häufigkeiten:
Die Inzidenz invasiver NMSC steigt zunehmend an. In Zentraleuropa wurden 20 bis 30 neue
SCC und BCC pro 100.000 Einwohner pro Jahr vermerkt. Auch die Inzidenz von AK nimmt in
den letzten Jahren in westlichen Ländern beträchtlich zu (250 neue Fälle auf 100.000
Einwohner). Die Prävalenz in Europa liegt bei 15% bei Männern und 6% bei Frauen. In den
USA wird eine Prävalenz zwischen 11-16% beschrieben, wobei die höchste Prävalenz in
Australien (Queensland) verzeichnet wird. Dort weisen 55% der männlichen Bevölkerung
zwischen 30 und 70 Jahren AK auf (Memon et al., 2000, Salasche 2000, Frost et al., 1998).
Zur Entwicklung von AK tragen geografische Faktoren wie Höhe und Breitengrad,
zunehmende Sonnenexposition in der Freizeit sowie schwere Sonnenbrände in der Kindheit
bei (Schwartz et al. 2008).
Aktueller prognostischer Schweregrad:
Prognostischer Schweregrad:
Prognose:
Ca. 10% der AK bei immunkompetenten Patienten entwickeln sich zu SCCs, bei
Immunsupprimierten steigt die Anzahl auf über 40% an (Glogau, 2000, Stockfleth et al.,
2002). So konnte bei organtransplantierten Patienten ein 250fach erhöhtes Risiko zur
Entwicklung von AK und ein 100fach erhöhtes Risiko, invasive SCCs zu entwickeln,
beobachtet werden (Stockfleth et al., 2002, Ulrich et al., 2002). Unbehandelt entwickelt sich
fast jede AK zu einem SCC (Sober et al., 1995).
Für SCC ist eine Progressions- und Metastasierungsrate von ca. 10-30% publiziert worden
(Kyrgidis 2010).
Geht man von einer mittleren Progressionsrate aktinischer Keratosen in
Plattenepithelkarzinome von 30% und von deren unbehandelter Progressionrate von 30-50%
aus, so muß hier ein Bedarf nach früher Intervention schon bei aktinischen Keratosen
abgeleitet werden.
15
Krankheitslast (quality of life):
Die Recherche unter oben genannten Suchbegriffen ergab lediglich einen Treffer. Eine
Querschnittsstudie an Patientin mit mehr als 5 AK zeigte, dass die Lebensqualität auf allen
zur Verfügung stehenden Subskalen signifikant vermindert war. Dabei war eine lineare
Beziehung zwischen Anzahl an AK und Abnahme der Lebensqualität zu beobachten
(Weinstock et al., 2009). Bekannt ist jedoch, dass die aus AK wachsenden
Plattenepithelkarzinome mit einer weiteren deutlichen Minderung der Lebensqualität
einhergehen, wobei die Behandlung der Karzinome mit nur geringen Belastungen verbunden
ist (Chren 2007, Chen 2007). In einer anderen Arbeit (Rhee 2004) fanden sich bei
epithelialen Tumoren nur geringe LQ-Belastungen, wobei hier kein krankheitsspezifisches
Instrument, sondern ein für chronisch-entzündliche Hauterkrankungen entwickelter
Fragebogen (DLQI) eingesetzt wurde. In einer Folgearbeit dieser Autoren konnte mit einer
entsprechenden krankheitsspezifischen Methodik eine höhere Sensitvität für die
Krankheitslast erzielt werden (Rhee 2005, Matthews 2006).
Kosten:
In westlichen Ländern sind die Kosten aus der Versorgung aktinischer Keratosen beträchtlich
(Higashi 2005). Eine systematisch durchgeführte Literaturrecherche zur Evaluierung von
Krankheitskosten AK in den USA wies direkte Behandlungskosten von ca. 1,2 Milliarden USDollar im Jahr 2004 auf (Neidecker et al., 2009). Mit indirekten Kosten muss von ca. 295
Millionen US-Dollar gerechnet werden. Die hauptsächlichen Kosten wurden dort in
Arztbesuchen und Behandlungen detektiert. Eine Untersuchung der Behandlungskosten für
AK in den USA zeigte auf, dass im Jahr 2006 jährlich 920 Millionen US-Dollar für die
Behandlung AK angefallen seien; hierbei entfielen 6% auf die topische Therapie und 51%
auf die chirugische Intervention (Warino et al., 2006).
Weitaus höher sind die Kosten zur Behandlung des SCC, wie Studien aus England, den
USA und Neuseeland zeigen (Morris 2005, Housman 2003, Cancer Society of New Zealand
2004). Zur gleichen Schlussfolgerung gelangt die Metaanalyse von Higashi et al. (2004). Die
Vermeidung der Progression einer AK zum SCC ist aus diesen Publikationen als
ökonomisch sinnvolle notwendige Maßnahme abzuleiten.
Untersuchungen der Behandlungkosten AK in Deutschland liegen unter den oben genannten
(o.g.) Suchbegriffen nicht vor.
16
Bewertung des Versorgungsbedarfes in der Literatur
a) In Lehrbüchern
Übersicht von Ausführungen zum Behandlunsgbedarf Aktinischer Keratosen in
gängigen Lehrbüchern der Dermatologie:
Autor, Lehrbuchtitel
Fritsch.: Dermatologie
Venerologie
Springer Verlag Berlin
Heidelberg New York
2003
Braun-Falco, Plewig,
Wolff, Burgdorf,
Landthaler
Dermatologie und
Venerologie, 5. Auflage,
Heidelberg New York
Berlin
Orfanos, CE., Garbe, C.
Therapie der
Hautkrankheiten
Heidelberg 2002
Szeimies, Hauschild,
Garbe, Kaufmann,
Landthaler
Tumore der Haut
1. Auflage
Thieme Verlag Stuttgart
New York
Fitzpatrick, Eisen, Wolff,
Freedberg, Austen.
Dermatology in general
medicine. Third edition
Hautkrebs- Ein Leitfaden
für die Praxis
Stockfleth 2. Auflage
Unimed Verlag BremenLondon-Boston
Jahr Angaben zu Aktinischen Keratosen
2003 S. 599: Die de facto Häufigkeit der Entstehung von Plattenepithelkarzinomen
aus aktinischen Keratosen wird auf ca. 20% geschätzt. Durch adäquaten
Lichtschutz und regelmäßige Therapie kann das Risiko sehr niedrig gehalten
werden.
2005 S. 1262: Aktinische Keratosen müssen behandelt werden.
2002 S. 862: Das Ziel der Behandlung bei Präkanzerosen der Haut besteht in der
vollständigen Entfernung der epithelialen Läsion.
2010 S. 467: Da ein eindeutiger Zusammenhang zwischen aktinischen Keratosen und
der Entwicklung von invasiv wachsenden spinozellulären Karzinomen besteht
und davon ausgegangen wird, dass aktinische Keratosen ein
Plattenepithelkarzinom der Epidermis in situ darstellen, ist in jedem Fall eine
Behandlungsindikation gegeben.
1993 S. 742: There are a number of treatment modalities available for cutaneous
dysplasias and in situ squamous cell carcinomas. The four principal therapeutic
options are the excisional surgery, cryosurgery, electrodesiccation and
curettage, and topical chemotherapy. The physician must evaluate each leasion
individually, basing the choice of modality on location, size, extent, clinical and
histologic diagnosis, metastatic potential, and physician and patient experience
with the therapeutic technique. If histologic evidence of deep follicular
involvement by the in situ carcinoma is seen, local destruction may be necessary
and modalities such as topical chemotherapy may be ineffective.
2008 S. 38: Die aktinische Keratose ist ein Carcinoma in situ und geht bei etwa 10%
der Patienten im Laufe der Zeit in ein invasives Plattenepithelkarzinom übersomit ist eine Behandlungsindikation gegeben.
b) In wissenschaftlichen Zeitschriften
Übersicht von Ausführungen zum Behandlungsbedarf Aktinischer Keratosen in
wissenschaftlichen Fachartikeln:
Titel, Autor, Quelle
Jahr
Ulrich et al.
Eur J Dermatology
2010
N=
32
Zielkrit.
Design
Präparate
Klin.
Befund
Randomisiert,
Placebokontrolliert
3% Diclofenac 3% Diclofenac + HA
in
signifikant überlegen
Hyaluronsäure
vs. vehicle
Ergebnis
17
Shoimer et al., Skin therapy 2010
lett
Klin.
Befund
Review
Diclofenac,
Imiquimod, 5FU
Aktinische Keratosen
müssen behandelt
werden
c) In Leitlinien
Übersicht von Ausführungen zum Behandlunsgbedarf Aktinischer Keratosen in
nationalen und internationalen Leitlinien der Dermato-Onkologie:
Glogau:The risk of
progression to invasive
disease. J Am Acad
Dermatol 2000; 42:23-4.
zitiert in: AWMF Leitlinie
2004
2004 Bei etwa 10% aller Patienten mit AK und bei etwa 30% der Patienten mit
2010 zusätzlicher immunsuppression wird im weiterem Verlauf das Aufteteten eines
invasiven Plattenepithelkarzinoms der Haut beobachtet. Dies bedingt die
Indikation für die Behandlung AK
AWMF Leitlinie 2010
2004/ Da die AK ein Carcinoma in situ darstellt und bei bis zu 10% der Patienten in ein
2010 invasives Plattenepithelkarzinom übergehen kann, ist im Allgemeinen eine
Behandlungsindikation gegeben.
2008
It is not possible to predict which AK may progress to invasive SCC, but it is
European Skin Academy.
accepted that the presence of AK is a bio-marker of risk for patients. Since AK
Development of a
are not only risk markers but also an early phase of a process which may turn
treatment algorithm for
into an invasive SCC, it is usually recommended that all AK are treated.
actinic keratoses: a
European Consensus.
Stockfleth et al.
Guidelines for the
2007 There is consensus that immunosuppressed individuals, people with a prior
history of skin cancer, and people with AK of the lips, nose, ear or eyelid are at
management of actinic
increased risk of developing SCC.
keratosis, deBerker
Guidelines for the
2008 It is impossible to predict which AK will become thicker or more invasive with a
management of actinic
potential for destructive growth and risk for metastases, i.e. develop into
metastatic squamous cell carcinomas. AK should therefore be treated.
keratoses. Guideline
Subcommittee of the
European Dermatology
Forum
National Guidelines
Clearinghouse
Actinic Keratoses
Cigna medical coverage
policy
Guidelines for the
management of AK
de Berker et al.
2007 There is inadequate evidence to justify treatment of all AK to try to prevent
malignant change. Treatment should be considered on an individual basis
according to signs, symptoms, and history. There will be instances where
excision is undertaken for diagnostic purposes.
2009 Although most AK can be treated effectively, in a small number of cases these
lesions have the potential to develop into squamous cell carcinomas after
several years. The likelihood of an AK developing into a squamous cell
carcinoma is estimated at 0.085% per lesion per year (Habif, 2004), although the
estimated risk varies among sources. Up to 60% of squamous cell carcinomas
develop from AK and, while not usually aggressive, SCCs may eventually
metastasize.
2006 No therapy (Strength of recommendation A, quality of evidence II-ii)
Harvey et al. reported in a study of 560 individuals from Wales that 21% of AK
resolved spontaneously over a 12-month period and none progressed into SCC.
Marks et al. reported the evolution of AK in an Australian cohort, where
malignant transformation was quoted at 96% of AK per year.
18
5. Beantwortung der Gutachtenfragen und Schlussfolgerungen
1. Wie hoch sind Prävalenz und Inzidenz der aktinischen Keratosen in Deutschland?
Die internationale Literatur weist in der Gruppe der über 70jährigen ausnahmslos
Prävalenzen von >30% auf, die allerdings stark vom geographischen Raum und der
Bevölkerungsstruktur abhängen. In der einzig verfügbaren populationsbezogenen deutschen
Studie fand sich unter ca. 90.000 Werktätigen in Betrieben in der Altersgruppe von 16 bis 70
eine Prävalenz aktinischer Keratosen von ca. 2%, in der Altersgruppen der über 70jährigen
bei mindestens 25% (Augustin et al., Studienauswertung 2010, zur Publikation eingereicht).
Angesichts einer drastisch steigenden Prävalenz der AK in Deutschland und Europa (250
neue Fälle auf 100.000 Einwohner) ist auch in den nächsten Jahren mit einer steigenden
Inzidenz in Deutschland zu rechnen. Dies gilt um so mehr, als der demografische Wandel in
Deutschland den Altersschnitt der Bevölkerung weiter nach oben verschiebt.
2. Welche klinischen Schweregrade und welche Prognose finden sich?
Über die Verteilung der verschiedenen Schwere- und Ausdehnungsgrade von AK liegen in
Deutschland keine bevölkerungsbezogenen Daten vor. Zur Prognose postulierten Sober et
al., dass jede AK unbehandelt in ein SCC übergeht (Sober et al., 1995). Auch andere
Autoren verweisen auf das progrediente Verlaufspotential der AK.
3. Wie hoch sind die patientenseitigen Belastungen der aktinischen Keratosen?
Aus internationalen Studien kann abgeleitet werden, dass die patientenseitigen Belastungen
bereits bei AK relevant sind. Bereits 5 oder mehr AK führten zu einer deutlichen
Beeinträchtigung der Lebensqualität (Weinstock et al., 2009). Weitaus größer ist das
Belastungspotential bei Progression zu Plattenepithelkarzinomen. Aufgrund der meist in
sichtbaren Arealen lokalisierten Tumoren geht deren Behandlung mit einem hohen
Stigmatisierungsrisiko einher.
4. Wie sind die patientenrelevanten Nutzen der Therapien?
Die verfügbaren, in der AWMF-Leitlinie für Deutschland bewerteten Therapien weisen
relevante therapeutische Nutzen für die Patienten auf. Höchste Empfehlungs- und
Evidenzgrade wurden für die topischen Behandlungen mit Imiquimod und mit
Diclofenac/Hyaluronsäure publiziert.
5. Wie groß ist das Präventionspotential?
Zusammengefaßt stellen AK in westlichen Ländern eine überaus häufige Erkrankung des
höheren Lebensalters dar, die mit Maßnahmen der Primär- und Sekundärprävention
beeinflussbar wäre. Die Sekundärprävention hat durch die Einführung des gesetzlichen
Hautkrebsscreenings in Deutschland zum 01.07.2008 erheblich an Bedeutung gewonnen.
Die Identifikation und Behandlung aktinischer Keratosen hat hier eine große versorgerische
Bedeutung.
19
6. Wie groß ist die ökonomische Bedeutung (Krankheitskosten, Kosten-Nutzen der
Versorgung)?
Bislang wurden für Deutschland keine umfassenden Kostendaten zu aktinischen Keratosen
publiziert. Die Kosten der Behandlung AK steigen gemäß einer internationalen Publikation
zunehmend mit chirurgischer Intervention. Die topische Behandlung AK verursacht lediglich
6% der Kosten, wohingegen eine chirurgische Intervention 51% der Behandlungskosten
ausmacht (Warino et al., 2006).
7. Wie groß ist auf der Basis von 1-6) der Versorgungsbedarf aktinischer Keratosen
in Deutschland?
Große Häufigkeit, Patientenbelastungen, klinische Schweregrade, Progressionspotential und
ökonomische Fakten begründen den hohen Versorgungsbedarf aktinischer Keratosen.
Berücksichtigt man die Definition von Versorgungsbedarf aus dem SGB V wird deutlich, dass
eine frühzeitige, wirtschaftliche und an das medizinisch Notwendige angepasste Behandlung
anzustreben ist. Hieraus ergibt sich bereits bei Verdacht auf das Vorliegen einer AK eine
Behandlungsindikation.
6. Zusammenfassende Beurteilung
Aktinische Keratosen sind von großer medizinischer und versorgerischer Bedeutung. Sie
stellen die erste Entwicklungsstufe des hellen Hautkrebses dar und bedürfen einer
rechtzeitigen Diagnostik und frühzeitigen Therapie. Der Versorgungsbedarf ergibt sich
insbesondere daraus, dass die nicht behandelten aktinischen Keratosen zu einem relevanten
Prozentsatz in Plattenepithel-Karzinome übergehen. Letztere bedürfen einer invasiven, die
Patienten belastenden Therapie und sind ihrerseits mit einem Progressions- und
Mortalitätrisiko behaftet.
Der Bedarf zur Versorgung aktinischer Keratosen in Form einer frühzeitigen Diagnostik und
Therapie wird durch die verfügbaren medizinischen und ökonomischen Daten aus der
wissenschaftlichen Literatur, durch die publizierten nationalen und europäischen Leitlinien
wie auch durch die dermatologischen Lehrbücher gestützt.
Zu den Standards der Therapie aktinischer Keratosen gehören die in der S2-Leitlinie der
deutschen dermatologischen Gesellschaft und des Berufsverbandes der Deutschen
Dermatologen festgehaltenen Maßnahmen wie topische Arzneitherapie, Kryo- und
Lasertherapie, Photo-Chemotherapie sowie operative Verfahren. Wegen ihrer geringen
Invasivität und hohen Akzeptanz bei den Patienten kommt den topischen
Arzneimittelanwendungen eine besondere Bedeutung zu, die auch höhere
Empfehlungsgrade in der AWMF-Leitilinie aufweisen. Dies gilt insbesondere auch für die
Flächentherapie bei Feldkanzerisierung. Voraussetzung für deren Anwendung ist die
sachgerechte Diagnostik der Läsionen, welche in erster Linie durch den Dermatologen
erfolgen
sollte.
In
Ergänzung
zur
klinischen
Diagnostik
können
hier
dermatohistopathologische Untersuchungen notwendig sein.
20
7. Literaturverzeichnis
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New Zealand Inc June 2004; www.cancernz.org.nz (letzter Zugriff: 15.02.2010)
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queensland community. J Invest Dermatol 2000; 115:273-277.
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42
Anhang 2: Lebenslauf
Prof. Dr. med. Matthias Augustin
geboren: 24.02.1962 in Göttingen
Direktor des Instituts für Versorgungsforschung in der Dermatologie
und bei Pflegeberufen
Leiter dermatologische Forschung (CeDeF) und
Versorgungsforschung (CVderm)
Leiter Comprehensive Wound Center (CWC)
Professur für Gesundheitsökonomie und Lebensqualitätsforschung
CURRICULUM VITAE
Akademische Ausbildung und Tätigkeiten
1991-1995
1996-2004
1998-2004
2003-2004
seit Juni 2004
2005
2009
seit 2010
Weiterbildung zum Facharzt für Dermatologie und Venerologie an der
Universitäts-Hautklinik Freiburg
Oberarzt an der Universitäts-Hautklinik Freiburg
Leitender Arzt der Abt. Dermatologische Rehabilitation, Klinik St. Urban
Stellvertretender ärztlicher Direktor der Universitäts-Hautklinik Freiburg
Universitäts-Professur für Gesundheitsökonomie und
Lebensqualitätsforschung, Universitäts-Klinikum Hamburg-Eppendorf (UKE)
Gründer und Leiter der Competenzzentren für dermatologische Forschung
(CeDeF) und für Versorgungsforschung in der Dermatologie (CVderm)
Leiter des Comprehensive Wound Center (CWC) am UKE in Kooperation mit
dem Direktor der Klinik für Gefäßmedizin, Prof. Dr. Debus
Direktor des Instituts für Versorgungsforschung in der Dermatologie und bei
Pflegeberufen am UKE
Stipendien und Forschungspreise
1990
1997
1999
2000
2005
2007
Stipendium der Carl-Duisberg-Stiftung im Biomedical Sciences Exchange
Programm, USA für Gastaufenthalt in Boston, MA
Gastdozentur an der Dartmouth Medical School (Hanover, NH) als
"Distinguished Dartmouth-German Harris Visiting Professor"
Preisträger des „Lilly Quality of Life Award 1999“; Thema: „Entwicklung,
Validierung und klinische Anwendung eines modularen Instrumentes zur
Erfassung der krankheits-spezifischen Lebensqualität bei Patienten mit
Hauterkrankungen und Allergien.“
Preisträger des Hermal Förderpreis 2000 „Pharmako-Ökonomie in der
Dermatologie“; Thema: „Entwicklung und klinischer Einsatz von Methoden zur
Erfassung pharmako-ökonomischer Parameter in der Dermatologie“
Forschungspreis der Deutschen Vitiligo-Gesellschaft zur Arbeit
„Versorgungsqualität bei Vitiligo“
Forschungspreis der Coloplast Stiftung zur Arbeit „Methodenentwicklung zur
Patienten-definierten Nutzenbewertung bei vaskulären Wunden“
43
Forschungstätigkeit
1991-1993
Immundermatologische Forschung
"Morphologische und funktionelle Charakterisierung von Adhäsionsmolekülen
auf Epidermalzellen und deren Bedeutung für die T-Zell-Aktivierung."
seit 1995
Leiter des Forschungsbereiches "Gesundheitsökonomie und
Lebensqualitätsforschung“ Universitätsklinikum Freiburg, seit 2004 HH
Bisher 69 Einzelprojekte zu pharmako-ökonomischer Methodik in der
Dermatologie, Lebensqualität, Rentabilität, Imageanalysen, DRGSimulationen, Outcomes-Forschung, Nutzenbewertung von Arzneimitteln und
Medizinprodukten
seit 2005
CeDeF – Competenzzentrum Dermatologische Forschung
mit Schwerpunkt klinischer Studien nach GCP/ICH; Gründung und Leitung;
seit 2005
CVderm - "Competenzzentrum Versorgungsforschung in der
Dermatologie"
Bisher 85 versorgungswissenschaftliche Einzelprojekte zur
Versorgungsqualität, leitliniengerechten Versorgung, Prävalenz häufiger
Hauterkrankungen, Versorgungsbedarf und patienten-definierten Nutzen bei
Haut- und Allergiekrankheiten sowie chronischen Wunden und
Gefäßerkrankungen
Vorsitzender des CLIMAderm – Verbundprojekt zur Klimaforschung in der
Dermatologie
Leiter der Division Wohnmedizin und -gesundheit
Weitere Tätigkeiten
seit 1998
Vorsitzender der Leitlinien-Subkommission „Pharmako-Ökonomie
Lebensqualität“ der Dt. Dermatologischen Gesellschaft
seit 2000
Vorsitzender der Fachgruppe „Dermatotherapie“ in der Gesellschaft für
Dermopharmazie (GD)
seit 2000
Gutachtertätigkeit zur pharmako-ökonomischen Bewertung von Arzneimitteln
und Medizinprodukten
seit 2002
Sachverständiger in Anhörungen des Gesundheitsausschusses im Bundestag
seit 2003
Vorsitzender der AG „Gesundheitsökonomie und Evidence-Based Medicine“
der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG)
seit 2004
Beauftragter der DDG für den Gemeinsamen Bundesausschuß und das
Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen
seit 2005
Sachverständiger Gutachter der Deutschen Agentur für Health Technology
Assessment (HTA) des DIMDI
seit 2005
Sachverständiger in Anhörungen des Instituts
Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG)
seit 2006
Wissenschaftlicher Beirat der Initiative chronische Wunden (ICW) und des
Deutschen Wundkongresses
seit 2007
Institutionelles Mitglied im Deutschen Netzwerk Versorgungsforschung
(DNVF)
seit 2007
Beirat des Wundzentrums Hamburg
für
Qualität
und
und
44
seit 2008
Wissenschaftlicher Beirat der Deutschen Agentur für Health Technology
Assessment (HTA) des DIMDI
seit 2009
Vorsitzender der Leitlinien-Subkommission „Arzneimitteltherapie“ der Dt.
Dermatologischen Gesellschaft und des Berufsverbandes der Dt.
Dermatologen
seit 2009
Präsident der Deutschen
Präventionsmanagement
Publikationen
ca. 250 wissenschaftliche Publikationen
44 Beiträge in medizinischen Büchern
Herausgeber / Autor von 17 medizinischen Fachbüchern
Mitgliedschaften
(Auswahl)
DDG - Deutsche Dermatologische Gesellschaft
BVDD - Berufsverband Der Deutschen Dermatologen e.V.
ICW - Initiative Chronische Wunden (Beirat)
DGfW - Deutsche Gesellschaft für Wundheilung und Wundbehandlung e.V.
ADF - Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung
DNVF - Deutsches Netzwerk Versorgungsforschung e.V.
Wundzentrum Hamburg (Beirat)
DGPP - Deutsche Gesellschaft für Präventivmedizin und
Präventionsmanagement (Präsident)
DGP – Deutsche Gesellschaft für Phlebologie
EADV - European Academy of Dermatology and Venereology
ISPOR - International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research
Gesellschaft
für
Präventivmedizin
und
Hamburg, 26.08.2010
45

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