Virustatika Antiinfektiva

Virustatika
WS 2007/2008
Antiinfektiva
Virustatika
Virustatika
Virustatika
„Erkältung“ im Winter
Virustatika
HIV
Familie: humane Retroviren
Subfamilie/Gruppe: Lentiviren
Zeitlicher Verlauf einer HIV-Infektion
Akute HIV-Erkrankung
• bei 50-70%, 3-6 Wochen nach Primärinfektion
• Symptomatik ähnlich wie bei infektiöser
Mononukleose (=Pfeifersches Drüsenfieber):
Fieber, Lymphknotenschwellung, Kopfschmerzen,
Gelenksschmerzen
• Neurologische Symptome: Gesichtslähmungen,
kognitive Störungen, Psychosen
Dynamik der HIV-Infektion
• Virusreplikation während des gesamten Verlaufs der
HIV-Infektion
• HIV-Produktion: 1010 bis 1011 Viruspartikel pro Tag
Zeitlicher Verlauf einer HIV-Infektion
„aquired immunodeficiency syndrome“ erworbenes
Immunschwäche-Syndrom, AIDS)
• z.B.
Infektionen
mit
(Pneumocystis
carinii,
Zytomegalie-Virus)
opportunistischen
Erregern
atypische
Mykobakterien,
• Kaposi-Sarkom u.a. HIV-assoziierte Malignome
• HIV-assoziierte Schwindsucht
• u.a.
Pharmakologische Angriffspunkte für die HIV-Therapie
NRTI
NNRTI
Hemmstoff der Integrase
HIV-Therapie
• nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI,
NUC)
• nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
(NNRTI)
• Protease-Inhibitoren (PPI), NPPI
• Fusionsinhibitoren
• Integrase-Inhibitoren
Reverse-Transkriptase-Inhibitoren
HIV - reverse Transkriptase:
Struktur
Antiretrovirale Nukleosidanaloga (NRTI)
Angriffspunkt
Nucleinsäuresynthese
Zidovudin
(AZT; RETROVIR)
Didanosin
(ddI; VIDEX)
Stavudin
(d4T; ZERIT)
Abacavir
(ZIAGEN)
Zalcitabin
Lamivudin
(ddC; HIVID)
(3TC; EPIVIR)
Tenofovir
(VIREAD)
nukleosidische
Reverse-TranskriptaseInhibitoren (NRTI, NUC)
Zidovudin (AZT)
Azido-Gruppe
Abacavir
Didanosin (ddI)
Lamivudin (3TC)
Stavudin (D4T)
Zalcitabin (ddC)
Zidovudin (RetrovirR)
Zidovudin
Zidovudin-P
Thymidin-Kinase
Zidovudin-P2
Thymidylat-Kinase
Zidovudin-P3
NucleosiddiphosphatKinase
Umwandlung durch wirtszelleigene Kinasen nötig
Hemmt nur neu in eine Wirtszelle penetrierte Viren!
Zidovudin (Azidothmidin, AZT)
Phosphorylierung
Reverse Transkriptase
Antimetabolit
Abbruch der Transkription
Indikation
HIV-Infektion, AIDS (in Kombination!)
Anwendung
per os (BV ca. 70%, jedoch variabel)
UAW / Risiken
Kopfschmerz, Erbrechen, Schlafstörungen,
Anämie, Neutropenie
Therapieproblem
Resistenzentwicklung (v.a. bei Monotherapie)
Antiretrovirale Nukleosidanaloga (NRTI): UAW
Zidovudin
(AZT)
Myelosuppression, GI-Intoleranz, Kopfschmerz,
Schlafstörungen, Muskelatrophie
Didanosin
(ddL)
Pankreatitis, periphere Neuropathie, Nausea,
Diarrhoe
Zalcitabin
(ddC)
periphere Neuropathie, Stomatitis, Pankreatitis
Stavudin
(d4T)
periphere Neuropathie, Lipodystrophie
Lamivudin
(3TC)
vergleichsweise gut verträglich, schnelle Resistenz
Abacavir
allergische Komplikationen: Fieber, Rash
(„Hypersensitivitätssyndrom“ = HSR)
Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga (NNRTI)
Angriffspunkt
Nucleinsäuresynthese
Nevirapin
(VIRAMUNE)
Delavirdin
(RESCRIPTOR)
Efavirenz
(SUSTIVA)
Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga
Wirkmechanismus: Bindung an RT an der
Substratbindestelle, allosterische Hemmung
Probleme:
schnelle Resistenzentwicklung (wichtigstes Problem!)
nur wirksam gegen HIV-1
Kreuzresistenz mit den anderen NNRTI
• Hepatotoxizität (N)
• allergische Komplikationen: Rash (N, D)
• ZNS: Schwindel, Alpträume, Schlafstörungen (E)
• Wechselwirkungen via CYP3A4 (N, D, E)
• Teratogenität (E)
Antiretrovirale nicht - Nukleosidanaloga
Nevirapin
Delavirdin
Efavirenz
BV (%)
> 90
85
Fett!
HWZ (h)
25-30
6
40-50
CYP3A4
(Induktor)
CYP3A4
(Inhibitor)
CYP3A4
(Induktor)
überw.
renal
biliär
+
renal
überw.
biliär
Metabolismus
Elimination
Antiretrovirale Proteaseinhibitoren
Angriffspunkt Virusreifung
Polyprotein
Schnittstellen
Pharmakologische
Hemmung der
HIV-Protease
Protease
Indinavir,
Ritonavir,
Saquinavir,
Nelfinavir,
Aprenavir
Polyprotein
wird in
aktive
Proteine
zerlegt
Protease: hydrolysiert Phe-Pro
Protease-Inhibitoren (PI)
Saquinavir
Nelfinavir
Indinavir
Amprenavir
Ritonavir
Lopinavir
Antiretrovirale Proteaseinhibitoren
Saquinavir (INVIRASE)
Indinavir (CRIXIVAN)
Ritonavir (NORVIR)
Nelfinavir (VIRACEPT)
Amprenavir (AGENERASE)
Lopinavir (KALETRA)
HIV-1 Protease
[erforderlich zur Synthese von
viralen Strukturproteinen und
viralen Enzymen (RT, Protease)]
Indikation
Kombinationstherapie bei HIV-Infektion
Anwendung
oral (gute BV)
Protease-Inhibitoren (PI) - Pharmakokinetk
Saquniavir
Ritonavir
Amprenavir
Indinavir
Nelfinavir
Lopinavir
orale BV (%)
12
60
70
50
50
?
Plasma t1/2 (h)
10
2
4
4
9
7
Metabolisierung
CYP3A4
CYP3A4
CYP3A4
und 2D6
CYP3A4
und 2D6
CYP3A4
CYP3A4
CYP-Hemmung
+
++
++++
++
++
+++
Aufbewahrung
+4°
RT
+4°
RT
RT
RT
Protease-Inhibitoren (PI)
– wichtige Nebenwirkungen –
Nausea
Diarrhoe
Thrombopenie
Hepato- und Nephrotoxizität
Fettstoffwechselstörungen
(Lipodystrophie, Hyperlipidämie→KHK!)
Wechselwirkungen via CYP3A4
Extremer „Büffelnacken“ unter Indinavir
Lipodystrophie
Enfuvirtid (FuzeonR)
Bindung an das
virale GP41
Peptid aus 36 AS
sehr aufwändige
Synthese
(106 Schritte)
Therapiekosten x 2
Kinetik
subkutane Injektion
gute Resorption
HWZ ca. 4 h
VF ca. 5L / 70 kg
Nebenwirkungen
wenig
lokale Reaktionen an Injektionsstelle
Kopfschmerz/Übelkeit
Antiretrovirale Kombinationstherapie
(highly active antiretroviral therapy: HAART)
drei Strategien:
1. NRTI + NRTI + NRTI
2. NRTI + NRTI + NNRTI
3. NRTI + NRTI + PI
„Nukes-Backbone“
Tipranavir (Aptivus®)
Tipranavir ist der erste
nicht-peptidische Proteaseinhibitor
(NPPI) und zeigte in vitro eine gute Wirksamkeit gegen PI-resistente Viren.
Wegen der schlechten oralen Bioverfügbarkeit ist eine Ritonavir-Boosterung
erforderlich!
Tipranavir darf u.a. nicht zusammen mit
folgenden
Substanzen
eingenommen
werden:
Rifampicin
um 80 %),
(reduziert
Tipranavir-Spiegel
Raltegravir (Raltegravir-Talspiegel werden
um 55% reduziert),
Tipranavir (Aptivus®)
•Tipranavir (Aptivus®) muss immer zusammen mit niedrig dosiertem
Ritonavir als pharmakokinetischem Verstärker angewendet werden
•Nebenwirkungen:
•Durchfall, Übelkeit, Müdigkeit und Kopfschmerzen.
•Unter Tipranavir (Aptivus®) kann es zu Leberfunktionsstörungen und
Triglycerid-Erhöhungen kommen.
•Eine
antiretrovirale
Kombinationstherapie,
die
auch
Behandlungsregime mit einem Protease-Hemmer einschließt, ist bei
einigen Patienten mit einer Umverteilung des Körperfetts verbunden.
•Selten: Rhabdomyolyse wurden im Zusammenhang mit ProteaseHemmern
Integrase-Inhibitoren
Lancet (2007; 369: 1261-1269)
MK-0518 (Raltegravir/ Altegravir)
Isentress®; Abk.: RGV
Der erste Integraseinhibitor, der 2007/2008 für Patienten mit
viralen Resistenzen gegen mindestens ein Medikament der
Substanzklassen NRTI, NNRTI und PI verfügbar sein wird.
Bislang gut verträgliche, vielversprechende Substanz
Keine Langzeiterfahrungen!
Bislang sehr gut verträglich, selten Übelkeit, Schwindel,
Kopfschmerzen. Keine Langzeitdaten
Maraviroc (Celsentri®): CCR5-Blocker
bei AIDS/HIV (seit Oct. 07)
Ausschließlich bei CCR5-tropen HIV-1Stämmen und nicht bei CXCR4tropen oder dual- / gemischt-tropen Virus-Stämmen wiksam
Die häufigen Nebenwirkungen sind Leberfunktionsstörungen,
Gewichtsverlust, Schwindelgefühl, Parästhesie, Beeinträchtigung,
des Geschmackssinns, Schläfrigkeit, Husten, Magen-DarmBeschwerden,
Hautausschlag,
Juckreiz,
Muskelkrämpfe,
Rückenschmerzen, Kraftlosigkeit und Schlaflosigkeit.
Virustatika
„Erkältung“ im Winter
Influenzaviren
8 RNAElemente
Influenzaviren
Einzel(−)-Strang-RNA-Viren = ss(−)RNA
Die Familie Orthomyxoviridae (griech. myxa: Schleim) umfasst
behüllte Viren mit einzelsträngiger RNA als Genom.
Ihr RNA-Genom ist auf mehrere Segmente verteilt
Die Segmentierung ihres Genoms ermöglicht den Orthomyxoviridae
eine hohe genetische Flexibilität und Anpassungsfähigkeit an neue
Wirtsspezies
Durchmischung der verschiedenen Segmente verschiedener Subtypen
und Mutanten durch das sogenannte Reassortment.
Pandemie:
Grippe-Epidemien in Deutschland
Angriffspunkte der Pharmakotherapie
Hemmung des Uncoatings
Hemmung der Freisetzung
Amantadin
Angriffspunkt: Hemmung des Uncoatings
Virus
M2
M2
Golgi-Vesikel
H+
NH2
Amantadin (VIREGYT)
Indikation
Influenza (bsd. A2)
Anwendung
oral (gute Resorption)
Risiken
Unruhe, Tremor, Sedierung,
Mundtrockenheit, Übelkeit/Erbrechen
(atropinähnliche Wirkungen)
Neuraminidase-Inhibitoren
Angriffspunkt Hemmung der Virus-Freisetzung
Neuraminidase
1. Mittels Hämagglutinin erkennt Virus
die
Zellen
des
menschlichen
Respirationstrakts
Sialinsäure
2. Weitere
Kopplung
Neuraminsäure, Sialinsäure
über
3. Internalisierung, Virusreplikation
Neuraminidase
4. Knospung neuer Viren, die mittels
Sialinsäure an der Memban verankert
bleiben
5. Virusfreisetzung durch enzymatische
Spaltung der Sialinsäure
Neuraminidase-Inhibitoren
Sialinsäure
Neuraminidase
Neuraminidase-Inhibitoren
Zanamivir (Relenza®)
Oral: minimale Resorption
Pulver zur Inhalation: lokal ausreichende Konzentrationen
erreicht
Oseltamivir (Tamiflu®) (2002)
Prodrug: Wirkstoff: Oseltamircarboxylat
Oral verfügbar (Konzentration in der Lunge ausreichend)
gegen alle 9 bekannten Neuraminidase (N)-Subtypen der
Influenza A-Viren sowie gegen die Neuraminidase des Influenza
B-Virus wirksam.
Therapie und Prophylaxe (Senkung der Erkrankungshäufigeit
92%)
Gute Verträglichkeit, gelegentlich (O): Übelkeit, Erbrechen
Herpesviren
(Herpes simlex, Varicella zoster, Zytomegalevirus, Eppstein-Barr-Virus)
Doppelsträngige DNA-Viren = dsDNA
Angriffspunkt: Nucleinsäuresynthese
Nucleosid-Analoga (z.B. Aciclovir)
Aciclovir
normal
HO CH2
O
Base
O
O P O
O
Desoxynukleosid (dN)
OH
zelluläre
Kinase
P O CH2
O
Base
dNP
CH2
O
Base
CH2
O
O P O
OH
zelluläre
Kinase
Base
O
dNPPP
P P P O CH2
O
Base
O
O P O
O
-
O
CH2
O
Base
Base
O
CH2
O
O P O
OH
O
OH
Aciclovir
zelluläre
Kinase
P P P O CH2
P P P O CH2O
virale
Thymidinkinase
Guanin
Aciclovir-TP
P O CH2O
O
Base
Guanin
Aciclovir
O
CH2
O
O P O
O
OH
Guanin
Aciclovir-MP
HO CH2O
Base
Base
DNA-DNAvirale
Polymerase
Polymerase
O
CH2
O
N
O
N
N
NH
N
HO CH2
Wirkstoff
N
NH
N
HO CH2
NH2
NH2
O
O
OH
Aciclovir
Ganciclovir
(ZOVIRAX)
(CYMEVEN)
Indikation
pathogene
Herpesviren
Herpes-, Varicella-,
Epstein-Barr-,
Cytomegalie-Virus
Anwendung
oral (BV nur 20%,
Valaciclovir besser)
intravenös
lokal
nur intravenös
wg. geringer Resorption
Risiken
Nierenschäden,
Exantheme
Neutropenie (40%),
Thrombopenie (20%),
Fieber, Exantheme
Geringe
Spezifität
Prodrug:
Valciclovir
Foscarnet
Interaktion mit PyrophosphatBindungsstelle
-
O
O
P
O
-
-
3 Na
P
+
P
P
O
C H2
O
B a se
O
Base
P
O
O
C H2
O
OH
O O
Foscarnet (TRIAPTEN)
O
O
-
Phosphorsäure und Ameisensäure
O
P
O
-
O
-
3 Na
Foscarnet
+
Base
O
O
O
P
O
-
O
C H2
DNAPolymerase
Indikation
CMV-Infektionen
Aciclovir-resistente Herpes-simplex-Inf.
Anwendung
intravenös
Risiken
toxisch!
Nierenschädigung,
Hypokalzämie,
Fieber,
häufig Kopfschmerzen
Hepatitis C
Angriffspunkte:
Nucleinsäuresynthese
Zytokine: Interferone
Ribavirin (Rebetol®)
Angriffspunkt
Nucleinsäuresynthese
•Guanosinnucleosid-Analogon
•hemmt Synthese von Guanosin-monophosphat
(Hemmung der zellulären Kinase)
•hemmt mRNA-Verkappung (Anheftung mod.
Guanosin)
•Oral: gut resorbiert
α-Interferone
Angriffspunkt Zytokine
Zelluläre Virenabwehr
•Verbessern Abwehrmechanimus der Wirtszelle
•Virale Replikation wird
reduziert
•UAW: grippeähnliche
Symptome
Papillomaviren
Immune Response Modifier (IRM): Imiquimod (Aldara®)
aktiviert das Immunsystem der Haut, damit es selbst gegen die
Viren oder den Tumor ankämpft.
Imiquimod provoziert eine Entzündungsreaktion, indem es an
TLR7 und TLR8, zwei toll-like „receptors“ (TLRs) bindet.
(Oberflächenmoleküle von Zellen des Immunsystems,
insbesondere von Makrophagen)
Papillomaviren
Immune Response Modifier (IRM): Imiquimod (Aldara®)
UAW:
Juckreiz,
Brennen,
Schmerzen
Viraler Replikationszyklus