Ärztliche Fortbildung Berlin 23.02.2013 Ständig Infekte?

Ärztliche Fortbildung Berlin 23.02.2013
Ständig Infekte?
Aktuelles zur Diagnostik und Therapie von Immundefekterkrankungen
mit freundlicher Unterstützung von
1
Chronisch aktive Herpesvirus-Infektionen
Carmen Scheibenbogen
Institut für Medizinische Immunologie,
Föhrerstr. 15, CVK, Charité, Berlin
Immundefekt-Ambulanz für Erwachsene
Mittelallee 2
Immundefekt Ambulanz
für Erwachsene
IMI
Familie der Herpesviren
• Ko-Evolution mit Säugetieren seit > 100 Mill Jahren
• Lebenslange meist latente Infektion
• DNA-Viren (dsDNA)
Familie der humanen Herpesviren
lat. herpes, griech. hérpēin = kriechen
Seroprävalenz in D
HHV-1
HHV-2
HHV-3
HHV-4
HHV-5
HHV-6
HHV-7
HHV-8
HSV-1
HSV-2
VZV
EBV
CMV
Dreitagefieber
Kaposi
>95%
ca. 20%
>95%
>98%
ca. 40%
ca. 98%
ca. 98%
1-3%
Familie der humanen Herpesviren
lat. herpes, griech. hérpēin = kriechen
Seroprävalenz in D
HHV-1
HHV-2
HHV-3
HHV-4
HHV-5
HHV-6
HHV-7
HHV-8
HSV-1
HSV-2
VZV
EBV
CMV
Dreitagefieber
Kaposi
>95%
ca. 20%
>95%
>98%
ca. 40%
ca. 98%
ca. 98%
1-3%
HHV1/HSV-1:
Primärinfektion und Reaktivierung
HSV1 seropositiv > 95%
Infektion meist als Kind über Speichel
Herpes labialis ca. 30%
Dauer 4-7 Tage
seltener andere Lokalisation
Herpes simplex encephalitis
ca 1:100.000
HHV-2/HSV-2:
Primärinfektion und Reaktivierung
HSV2 seropositiv ca 20%
• 
• 
Infektion meist sexuell
Schutz vor Ansteckung!
Herpes genitalis ca 35%
•  8-12 Tage
•  AIDS: Koinfektion mit
HSV-2 erhöht HIV-Last
Rez. HSV2 „Mollaret“-Meningitis
ca 1:50.000
Immundefekt und HSV-1
Toll-Rezeptor3-Mutationen bei HSV-1 Enzephalitis
Virale dsRNA
Casanova JL et al. Herpes simplex encephalitis in children with autosomal recessive
and dominant TRIF deficiency J Clin Invest. 2011
Zhang SY, TLR3 deficiency in patients with herpes simplex encephalitis, Science 2007
Casrouge A, Herpes simplex virus encephalitis in human UNC-93B deficiency, Science 2006
Immundefekt und Herpes labialis
• Verminderte TLR3-Antwort der NK-Zellen bei Herpes labialis
• Assoziert mit hypofunktionellem TLR3 SNP L412F
p =0.01
gesund
gesund
Yang CA, Human Immunology 2012
Immundefekt und Herpes labialis
• Verminderte TLR3-Antwort der NK-Zellen bei Herpes labialis
• Assoziert mit hypofunktionellem TLR3 SNP L412F
p =0.01
gesund
gesund
Yang CA, Human Immunology 2012
Therapie des HSV-1/HSV-2
Allgemein
- Lifestylemodifikation, ggfs VT
- Expositionsprophylaxe
- Ggfs. Hormonumstellung
- Ggfs. Behandlung von Neuralgien
Immunmodulatorisch
- Ausschluss Immundefekt (CVID, CD4Lymphopenie mit NK-Mangel)
- Substitution von Mangelzuständen
(Fe, Zink, Selen, Vitamin D)
- Komplementärmedizin?
- Vakzine in Studien
- TLR3-Ligand noch keine Daten
antiviral
Guanin-Analoga
•  Antimetaboliten
•  werden nur von viraler
Thymidinkinase aktiviert
• 
• 
• 
Aciclovir
Valaciclovir
Famciclovir
From: The Treatment of Herpes Simplex Infections: An Evidence-Based Review
Arch Intern Med. 2008;168(11):1137-1144. doi:10.1001/archinte.168.11.1137
Intermittent Episodic Therapy or Recurrent Labial/Genital Herpes
ME-609
aciclovir 5%+ hydrocortisone 1%
keine Ulzeration
Christopher M. Hull et al 2011.
Date of download: 2/20/2013
Valaciclovir 2x2g 1 Tag
Famciclovir (Famvir) 1x 1500 mg 1 Tag
Copyright © 2012 American Medical
Association. All rights reserved.
From: The Treatment of Herpes Simplex Infections: An Evidence-Based Review
Arch Intern Med. 2008;168(11):1137-1144. doi:10.1001/archinte.168.11.1137
Chronic Suppressive Therapy for Labial/Genital Herpes
Aciclovir 2x 200/400mg/Tag
Valaciclovir 1-2x 500mg/ Tag
Date of download: 2/20/2013
Copyright © 2012 American Medical
Association. All rights reserved.
EBV:
Primärinfektion und Reaktivierung
EBV seropositiv > 98%
Infektion meist als Kind über Speichel
Spätinfektion als Infectiosa mononukleosis
bei Immunsuppression/Immundefekt:
X-linked Lymphoproliferation
SAP, XIAP.
ITK-Defizienz
EBV-assoz. Chronic
fatigue Syndrom
Fatigue,Infektsymptome,
Neurologische Symptome
>6 Monate
Chronisch aktive EBV
Fieber, Fatigue, Arthralgien,
Lymphadenopathie
EBV-assoz. Tumoren
PostTransplantLymphoprol.
Disease
Was ist Chronisches Fatigue Syndrom?
- Symptome A Fatigue, postexertional fatigue
B Neurologische Symptome
Gedächtnis-/Konzentrationsstörung „brain fog
Kopfschmerzen,
gestörte HPA-Achse (Cortisol, ADH)
Schlafstörungen
Neurosensorische Störungen
Myalgien/Arthralgien
C Immundysregulation
Subfebr. Fieber, Lymphadenitis, Halsschmerzen,
hyperreagible AW/GI
Infektanfälligkeit (milde humorale Immundefekte
50%)
kaum humorale Entzündung, T-Zell-Aktivierung
meist akuter Beginn mit Infekt,
meist chronischer schwerer Verlauf
(Arbeitsunfähigkeit)
Prävalenz: ca. 0,3 %
CFS organ system involvement: http://www.mja.com.au/
public/guides/cfs/cfs2-4.jpg
Was ist Chronisches Fatigue Syndrom?
- Pathomechanismus Hypothese:
Trigger (Infekt, Vakzine, Implantate u.a.)
• Gestörte Immunregulation
•  Anhaltende Immunaktivierung
•  z.T. auch chron. Herpesvirusreaktivierung
•  Autoimmunität
• Gestörte Neurotransmitterregulation
• Zentrale und periphere
Erschöpfung (oxidativer Stress)
CFS organ system involvement: http://www.mja.com.au/
public/guides/cfs/cfs2-4.jpg
Chronic Fatigue Syndrom
Diagnostik
Klinik
-  2/3 Beginn mit einem akuten Infekt
-  Disease Scores (CDC-, Kanadische Kriterien)
DD Fatigue (DEGAM Leitlinie Müdigkeit)
Infektionsdiagnostik
-  manchmal EBV-Nachweis im Blut
-  häufiger auffällige Herpes-Serologie
Immundefekt
- NK-Funktionsstörung
- CVID/IgG/IgG3-Mangel
- MBL-Mangel
Immunaktivierung
- T-Zell-Aktivierung
- erhöhte Zytokinantworten
Immundysregulation beim CFS:
ConA-induzierte T-Zellzytokine im Vollblut
Cytokine low
T-Aktivierung Zellmarker/
Lymphopenie
IL-5
Cytokine normal
IL-2
CFS Patienten zeigen eine auffällige EBV-Antikörper Antwort
EBV-VCA IgG
CMV IgG
EBV-VCA IgM
CMV IgM
EBV-EBNA IgG
EBV CFS (n=67); Controls (n=57)
CMV CFS (n=45); Controls (n=32)
Therapie des CFS / Tumor Fatigue
Fatigue
- Melatonin
- Hydrocortison
- Methylphenidat (Konzentrationsstörungen)
- Duloxetin
- Guarana
- Amerikanischer Ginseng
- Modafinil
Antiifektiva
-  Valcyclovir/Valaciclovir
-  Azithromycin
-  Xifaxan (Reizdarm)
Immunmodulation
-  Rituximab
-  Immunglobuline
-  Ampligen
-  Selen, Zink, Vitamin D/B
-  Montelukast
Copyright ©2008 BMJ Publishing Group Ltd.
„Antioxidantien
- Liponsäure
- NAC
Therapie der Tumor Fatigue
Pat
Verum vs
Placebo
Ergebnis
Referenz
Guarana
2x 50mg
Mammaca.
32 vs 43
unter Chemoth Patienten
Fatigue
gebessert
Tag 21+49
Campos
2011
Amerikan.
Ginseng
2x 1 g
Cancer
Fatigue
gebessert
Woche 8,
nicht Woche 4
Barton
ASCO 2012
Modafinil
200 mg
Cancer
320 vs 322
unter Chemoth Patienten
Schwere
Fatigue
gebessert
Morrow
Cancer 2010
147 vs 152
Patienten
Rituximab in der Therapie des CFS
“Benefit from B-Lymphocyte Depletion Using the Anti-CD20 Antibody Rituximab
in Chronic Fatigue Syndrome. A Double-Blind and Placebo-Controlled Study”
Oystein Fluge, Ove Bruland, Kristin Risa, Anette Storstein, Einar K. Kristoffersen,
Dipak Sapkota, Halvor Næss, Olav Dahl, Harald Nyland, Olav Mella
Department of Oncology and Medical Physics, Haukeland University Hospital, Bergen,
Norway
PLOS one, epub Oct 19 2011
Ärzteblatt
Hilft Rituximab bei chronischem
Erschöpfungssyndrom?
Donnerstag, 20.10. 2011
Spiegel online
Mysteriöse Krankheit CFS
Krebsmittel kann chronisch Erschöpften
helfen 20. 10. 2011
Fluge et al. PLOS one, 2011
flug
Zusammenfassung
HHV-1/HSV-1
>95%
HHV-2/HSV-2
ca. 20%
HHV-4/EBV
>98%
Probleme
- Reaktivierung bei Immunhypofunktion/
Immundefekten
- Trigger von Chron. Fatigue Syndrom
Behandlung
- antiviral Evidenz-basiert
- immunmodulatorisch bislang wenige Studien
Institut für Med.
Immunologie
Leif Hanitsch
Bodo Hoffmeister
Carolin Baumann
Michael Knops
Sabrina Günther
Yüksel Vural
Christian Meisel
Nadine Unterwalder
Sandra Bauer
Kristin Strohschein
Madlen Löbel
Hans-Dieter Volk
Häm/Onk, Charité
Il-Kang Na
Immundefekt Ambulanz
für Erwachsene
Psychiatrie, Charité
Josef Priller
Neurologie, Charité
Ruprecht Clemens
Benjamin Wunderlich
fatigatio
IBB
Deutsche Fatigue
Gesellschaft
Jens Ulrich Rüffer
Häm/Onk Köln
Peter Borchmann
Michael Hallek
Institut für Med.
Diagnostik
Volker v. Baehr
Rüdiger v. Baehr
Cornelia Doebis
jpt
Holger Wenschuh
Ulf Reimer