Risikomanagement bei der Transportwegqualifizierung

Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und Gesellschaft
GMP / GLP / GCP
Risikomanagement bei der
Transportwegqualifizierung
Teil 1
Dr. Clemens Overlack1 und Dr. Ulrich Quast2
Z u s a m m e n f a s sun g
Ausgehend von ICH Q9 wird eine QualitätsrisikomanagementMethodik vorgestellt, die es erlaubt, objektiv und unkompliziert auf
Basis voreingestellter Risikoinformationen die Risiken von Transportketten zu berechnen. Dabei werden sowohl klimatisch bedingte
Risiken als auch Risiken für die Integrität des Produktes berücksichtigt. Die so gewonnenen Risikoprioritätszahlen können dazu verwendet werden, Entscheidungen zur Qualifizierung oder Verbesserung von Transportketten zu treffen sowie qualifizierte Transportketten regelmäßig zu überprüfen. Qualitätsrisikomanagement ist
unverzichtbar, um bestehende und zukünftige Anforderungen an
Good Distribution Practice (GDP) zu erfüllen.
A b st ra c t
Risk Management in Supply Chain Qualification
Based on ICH Q9 guidelines a quality risk management method is
presented which enables an objective and simple calculation of
supply chain risks based on preset risk information. Risks caused by
climatic factors as well as risks to the integrity of the product are
incorporated. The resulting risk priority numbers allow justified
decisions about qualification or improvement of supply chains and
regular reviews of qualified transportation processes. Quality risk
management is essential to meet current and future requirements
for Good Distribution Practice (GDP).
1. Einleitung
Die Qualifizierung von Transportwegen für Transporte von Fertigarzneimitteln ist seit Jahren ein etabliertes
Verfahren. Im deutschen Rechtsgebiet fordert die AMWHV [1] ausdrücklich, dass die Geeignetheit der
Verfahren für Lagerung und Transport, „soweit sie einen Einfluss auf
die Qualität der Ausgangsstoffe und
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Zwischenprodukte für die Arzneimittelherstellung oder für die Arzneimittel haben können“, nachzuweisen ist.
Das bedeutet in letzter Konsequenz,
dass für Arzneimittel die Lagerung
und jedweder Transport nach qualifizierten Verfahren und mit qualifizierten Betrieben durchgeführt werden müssen.
Ebenso ist es bei pharmazeutischen Wirkstoffen üblich, dass die La-
gerbedingungen präzise qualifiziert
und kontrolliert sind. Diese Forderung ist in designierten Lägern für
Wirkstoffe in der Regel umgesetzt.
Seit etwa zwei Jahren sind zunehmend Bestrebungen seitens der
Überwachungsbehörden und der
pharmazeutischen
Unternehmen
hinzugekommen, die Transportwege
für Wirkstoffe gemäß den Anforderungen für Arzneimittel zu qualifizieren. Nachfragen dazu werden sowohl
an die Hersteller der Wirkstoffe direkt als auch an Distributeure herangetragen. Eine Grundlage für die Anforderungen kann im Artikel 46 (f)
der EU Directive 2011/62 [2] gesehen
werden, nach welchem der Zulassungsinhaber eines Arzneimittels gehalten ist sicherzustellen, dass die
eingesetzten Wirkstoffe gemäß Prinzipien der Good Distribution Practice (GDP) geliefert wurden. Dieser
Satz wird auch in einer neuen
AMWHV Einzug finden. Die Kernfrage, die sich hierbei stellt, ist, welche
GDP-Prinzipien zugrunde gelegt
werden sollen und wie diese interpretiert werden. Seit kurzem ist zwar
die neue GDP-Leitlinie für Arzneimittel herausgegeben worden, aber der
Entwurf einer GDP-Leitlinie für Wirkstoffe ist gerade erst veröffentlicht
worden und es ist nicht klar, wann
er in Kraft treten wird.
Grundsätzlich wird bei einer näheren Betrachtung der heutigen Realität von internationalen Wirkstofflieferungen (siehe Abschnitt 3) klar,
dass eine durchgängige Kontrolle der
Transportbedingungen von allen
Teilnehmern in der Transportkette
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Nur fr den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only
Welding GmbH & Co. KG1, Hamburg und Quality Consulting Quast2, Badenweiler
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wege von Wirkstoffen notwendig
und zweckdienlich ist.
Ziel dieser Arbeit ist es, ein Verfahren zur Risikobetrachtung von
Transportwegen vorzustellen, welches es ermöglicht, die Qualifizierung von Transportwegen zielgerichtet zu planen. Dieses Verfahren ermöglicht die Analyse und Risikobewertung jeder einzelnen Transportstufe im Hinblick auf die zwei
Hauptrisiken, die einem pharmazeutischen Produkt drohen:
. Risiko einer Fälschung oder eines
Diebstahls und Austausches mit
einem anderen Produkt = Integrity
Risk
. Risiko einer Beeinträchtigung der
Qualität durch Nichteinhaltung
der vorgegebenen Temperaturund Feuchtigkeitsbedingungen =
Climatic Risk
Die Vorgehensweise ist angelehnt an
eine
Failure-Mode-Effect-Analysis
(FMEA), bei welcher den jeweiligen
Risiken je Transportstufe eine Risk
Priority Number (RPN) zugeordnet
wird. So lassen sich sowohl die gesamte Transportkette über die Gesamtauswertung der RPN’s beurtei-
AU TO R
AU TO R
Dr. Clemens Overlack
Dr. Ulrich Quast
ist nach sechsjähriger klinischer Tätigkeit als Arzt
und nach zwei Jahren als Management-Berater bei
der Boston Consulting Group seit 10 Jahren bei
einem Hamburger Handelsunternehmen für den
Einkauf von Wirkstoffen aus Indien sowie seit drei
Jahren für Qualitätssicherung zuständig. Schwerpunkt ist die Steuerung eines Qualitätsmanagement-Systems, das die zeitgerechte und sichere
Lieferung von GMP-gerecht hergestellten Wirkstoffen sowie deren sachgemäße Lagerung sicherstellt.
ist seit neun Jahren nach 20-jähriger Tätigkeit als
Kontrollleiter und Leiter Qualitätssicherung bei
verschiedenen Pharmaunternehmen als Berater für
GMP-Compliance selbständig tätig. Schwerpunkte
sind eine umfassende Qualitätsmanagementberatung, interne und externe Audits sowie
GMP-Schulungen und Coaching. Einen wichtigen
Umfang bei der Beratung zur GMP-Compliance
nehmen Projekte zur Computersystemvalidierung
ein. Dr. Ulrich Quast ist Fachapotheker für
pharmazeutische Analytik.
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Overlack und Quast · Transportwegqualifizierung
len, als auch gezielt Maßnahmen
zur Reduktion einer inakzeptablen
RPN an einzelnen Transportstufen
festmachen.
2 . G e s e t z l i c h e Vo rg a b e n
Ende Januar 2013 trat das novellierte
Kapitel 1 des EU-GMP-Leitfadens [3]
in Kraft. In diesem Leitfaden wird neben der bereits existierenden Basisanforderung von „geeigneten“ Lagerungs- und Transport-Prozessen
nun auch gefordert, dass bei der jährlichen Qualitätsüberprüfung eines
Arzneimittels die Lieferkette der eingesetzten Wirkstoffe untersucht wird.
Bis 01.07.2013 muss die neue EU
Direktive 2011/62 [2] umgesetzt sein,
die im Artikel 46 (f) vom Zulassungsinhaber fordert, dass er sich von der
Einhaltung der Guten Vertriebspraxis (GDP) bei seinen Wirkstoffzulieferern überzeugt.
Die eigentliche GDP-Leitlinie [6]
wurde bisher explizit für Arzneimittel
und nicht für Wirkstoffe verfasst. Die
neue Leitlinie stellt die zentrale Forderung auf, dass beim Transport eines
Arzneimittels dieselben Bedingungen
eingehalten werden wie bei der Lagerung. Es ist keinesfalls klar, dass diese
Forderung in gleicher Weise auch auf
Wirkstoffe übertragbar ist oder übertragen wird. Der frisch veröffentlichte
Entwurf der GDP-Leitlinie für Wirkstoffe [14] fordert im Prinzip nur, dass
Wirkstoffe in einer Weise transportiert werden, dass ihre Integrität nicht
gefährdet ist und sich keine „extremen“ klimatischen Bedingungen negativ auf die Qualität des Produktes
auswirken. Insgesamt fällt bei der Betrachtung der derzeitigen bzw. in
Kürze anstehenden gesetzlichen Vorgaben für den Transport von Wirkstoffen auf, dass diese sehr allgemein
gehalten sind und keine spezifischen
Anforderungen an die Transporte
bzw. an die Qualifikation der am
Transport beteiligten Betriebe stellen.
Die Situation, in welcher derzeit noch
keine präzisen gesetzlichen Vorgaben
für den Transport von Wirkstoffen gemacht werden, fordert jedoch eine dePharm. Ind. 76, Nr. 1, 81–85 (2014)
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sowie eine Qualifizierung aller dieser
Teilnehmer eine große Herausforderung darstellen würde.
In Bezug auf die potenziellen negativen Einflüsse nicht oder nicht
hinreichend eingehaltener Transportbedingungen ist es wichtig, sich
darüber im Klaren zu sein, dass sich
Fertigarzneimittel und Wirkstoffe in
der Regel in zwei Punkten wesentlich
unterscheiden:
. Ein Fertigarzneimittel ist ein Endprodukt, das aus verschiedenen
Komponenten und Ausgangsstoffen zusammengesetzt ist. Es ist
damit in der Regel komplexer und
primär empfindlicher als ein
Wirkstoff.
. Ein Wirkstoff ist ein Rohstoff, der
vor dem Einsatz in der Produktion
vom Empfänger auf seine Qualität
hin überprüft wird. Dies ist ein
wesentlicher Unterschied zu einem
Fertigarzneimittel, bei dem nach
Verlassen der Produktionsstätte
keine Qualitätskontrolle mehr erfolgt.
Aus diesen Betrachtungen folgernd
stellt sich die Frage, ob eine vollständige Qualifizierung aller Transport-
taillierte
Risikobetrachtung
der
Transport- und Distributionsketten.
Ziel ist es, in jedem Fall die Kernforderung der GDP, nämlich dass der
Transport die Qualität des Produktes
nicht negativ beeinflusst, zu erfüllen.
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3. C h arakt e rist ik u nd
He ra u sf o r d e r u n g e n g l o b a l e r
L i e fe r k e tt e n
Pharmazeutische Wirkstoffe werden
heutzutage global hergestellt, transportiert, gelagert und letztlich ver-
wendet. Ein sehr großer Anteil an
Wirkstoffen wird in Asien (vor allem
in China und Indien) hergestellt und
nach Europa transportiert. Allerdings kommt auch der umgekehrte
Weg (Herstellung in Europa und Lieferung nach Asien) zunehmend vor.
Abb. 1 stellt typische Mengenverhältnisse eines Wirkstoffimporteurs in
Hamburg dar.
Wirkstoffe werden auf der Straße,
im Flugzeug und per Schiff transportiert und verbringen außerdem während des Transports mehr oder weniger viel Zeit in diversen Zwischenlägern. Den groben Ablauf einer typischen Wirkstofflieferung zeigt Abb. 2.
Bereits an diesem groben Schema
wird offensichtlich, dass nicht alle
Stufen der Transportkette bzw. alle
Transportmittel überhaupt oder nur
mit größerem Aufwand kontrollierbar sind. Betrachtet man jedoch
den Ablauf präziser, kommen folgende Stufen hinzu:
. Zwischenläger des Spediteurs des
Wirkstofflieferanten
. Läger der Luftfahrtgesellschaft
bzw. der Reederei bei Schiffsverladungen in allen berührten Flughäfen bzw. Seehäfen
. Sämtliche in Frage kommenden
Zollläger, eventuell sogenannte
Quarantäne-Läger für Gefahrgüter
. Subunternehmer der beauftragten
Spediteure, der Luftfahrtgesellschaften oder der Reedereien und
deren Zwischenläger
Nicht alle diese Stationen sind bei jedem Transport relevant, aber die Betrachtung verdeutlicht, wie schwierig
bzw. aufwändig es ist, im Detail die
Kontrollierbarkeit einer Transportkette überhaupt zu realisieren. Hinzu
kommt, dass bei den globalen Transporten verschiedene Klimazonen
durchlaufen werden. Im folgenden
Beispiel sollen die möglichen Auswirkungen verdeutlicht warden:
Ein Wirkstoff soll aus Hyderabad
(Indien) nach Hamburg per See oder
per Luft transportiert werden. Hierbei werden zumindest eine subtropische Klimazone (Indien) und eine gemäßigte Zone (Deutschland) berührt. Die drei folgenden Alternati-
Overlack und Quast · Transportwegqualifizierung
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Zitate
AMWHV [1], § 7, Absatz 5: „Die
Verfahren für die Lagerung und
den Transport sind schriftlich festzulegen. Soweit sie einen Einfluss
auf die Qualität der Ausgangsstoffe
und Zwischenprodukte für die Arzneimittelherstellung oder für die
Arzneimittel haben können, ist
die Geeignetheit der Verfahren
nachzuweisen.“
EU Directive 2011/62 [2], Artikel 46 (f): “The holder of the manufacturing authorization shall verify
compliance by the manufacturer
and distributors of active substances
with good manufacturing practice
and good distribution practice by
conduction audits at the manufacturing and distribution sites of
the manufacturer and distributors
of active substances.”
EU-GMP-Leitfaden Teil 1 [3], Kapitel 1.8 – GMP for medicinal products: “The basic requirements of
GMP are that […] (iii) all necessary
facilities for GMP are provided including […] suitable storage and
transport […] (ix) the distribution
(wholesaling) of the products minimizes any risk to their quality and
takes account of Good Distribution
Practice.” Kapitel 1.10 – Product
Quality Review: “Such reviews […]
should include at least (i) […] in
particular the review of supply chain
traceability of active substances.”
EU-GMP-Leitfaden Teil 2 [4]
(identisch mit Guidance ICH Q7
[5]), Kapitel 10 – Storage and Distribution: “10.21 APIs and intermediates should be transported in a
manner that does not adversely affect their quality. 10.22 Special
transport or storage conditions for
an API or intermediate should be
stated on the label. 10.23 The manufacturer should ensure that the con-
tract acceptor (contractor) for
transportation of the API or intermediate knows and follows the appropriate transport and storage
conditions.”
GDP Guideline (Medicinal products), Chapter 9 Transportation:
“The required storage conditions for
medicinal products should be maintained during transportation within
the defined limits as described by
the manufacturers or on the outer
packaging.”
GDP Guideline (API’s), draft for
public consultation [14], Article
25: “Active substances should be
transported in such a way that […]
they are secure and not subjected to
unacceptable degrees of heat, cold,
light, moisture or other adverse influence, nor to attack by microorganisms or pests.”
AM-HandelsV [7], § 6 Auslieferung, Absatz (3): “Während des
Transports der Arzneimittel ist bis
zur Übergabe in den Verantwortungsbereich des Empfängers dafür
Sorge zu tragen, dass kein Unbefugter Zugriff zu den Arzneimitteln hat
und die Qualität der Arzneimittel
nicht beeinträchtigt wird.“
WHO
good
manufacturing
practices for active pharmaceutical ingredients [8], Kapitel 10 –
Storage and Distribution: “10.21
APIs and intermediates should be
transported in a manner that does
not adversely affect their quality.
10.22 Special transport or storage
conditions for an API or intermediate should be stated on the label.
10.23 The manufacturer should ensure that the contract acceptor (contractor) for transportation of the API
or intermediate knows and follows
the appropriate transport and storage conditions.”
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GMP / GLP / GCP
→ 3 Wochen direkte Seefahrt
nach Hamburg via Suezkanal ⇒
stärkerer Einfluss des subtropischen Klimas zu erwarten.
Derzeit werden die Entscheidungen
zwischen den oben beschriebenen Alternativen, solange es sich nicht um
temperatursensitive Wirkstoffe handelt, in der Praxis vorwiegend nach
kommerziellen Gesichtspunkten getroffen. Die Alternative a) ist die schonendste, schnellste, aber auch die teuerste Alternative. Würde man a) wählen und zusätzlich noch alle beteiligten Unternehmen und Subunternehmen sowie deren Zwischenläger qualifizieren und mit ihnen Qualitätssicherungsvereinbarungen schließen
(ganz zu schweigen von den Airlines,
den Reedereien und den Zolllägern),
hätte dies zwei entscheidende Auswirkungen:
. Die Transportkosten würden erheblich steigen.
. Die Transportdauer würde erheblich steigen.
Abbildung 1
Transporte pro Jahr
Mengenverhältnisse bei Wirkstofftransporten eines Wirkstoffimporteurs in Deutschland.
Eine Risikobetrachtung der Transportkette ist somit unabdingbar, um
eine sinnvolle Aufwand-Nutzen-Betrachtung zu erstellen und zu adäquaten Transportentscheidungen zu
kommen.
4 . Ri si ko m an ag e m e n t al s
Q u a l i f i z i e r u n g s g r un d l a g e
Generell sind Methodik und Anwendung von Qualitätsrisikomanagement (QRM) durch ICH Q9 [9] gut
beschrieben. Dennoch stellen die Anpassung der QRM-Prozesse an spezifische Vorgänge und die Integration
in ein Qualitätssicherungssystem
keine einfache Aufgabe dar. Im Annex II dieser ICH-Guideline werden
Anwendungsbereiche für Quality
Risk Management aufgeführt. Hier
findet man im Abschnitt II.5 „QRM
as part of materials management“
den Gesichtspunkt „Storage, logistics
and distribution conditions“. Diese
Empfehlungen sind also eindeutig
auf die Ausgangsstoffe und nicht
auf die Fertigarzneimittel bezogen.
Folgende Elemente der Risikobewertung werden aufgeführt:
. Bewertung der Eignung von Einrichtungen, die angemessenen
Transport und Lagerung gewährleisten,
. Bestimmung des Einflusses von
Abweichungen bei Transport- oder
Lagerbedingungen (z. B. Kühlketten) auf die Produktqualität in
Verbindung mit anderen ICH
Guidelines,
. Aufrechterhaltung der Infrastruktur (z. B. Fähigkeit zur Absicherung
von ordentlichen Transporten,
Zwischenlagerungen, der Behandlung von gefährlichen und über-
Abbildung 2
Typische Transportkette für Wirkstoffimport.
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ven für den Transport führen ganz
offensichtlich zu völlig verschiedenen potenziellen Auswirkungen des
Durchlaufens dieser Klimazonen:
a) Kurze Lkw-Fahrt vom Herstellerlager zum Flughafen → am selben
Tag direkter Flug von Hyderabad
nach Frankfurt → Anschlussflug
von Frankfurt nach Hamburg ⇒
kein nennenswerter Einfluss des
subtropischen Klimas zu erwarten.
b) Kurze Lkw-Fahrt vom Herstellerlager zum Flughafen → ein Tag
Zwischenlagerung am Flughafen
in Hyderabad → Direkter Flug von
Hyderabad nach Dubai → ein Tag
Zwischenlagerung am Flughafen
von Dubai → Anschlussflug von
Dubai nach Hamburg ⇒ zumindest mäßiger Einfluss des subtropischen Klimas zu erwarten.
c) Zwei Tage Lkw-Fahrt vom Herstellerlager zum Seehafen in
Mumbai → ein Tag Zwischenlagerung am Seehafen in Mumbai
Abbildung 3
wachten Stoffen und Zollabwicklungen),
. Bereitstellung von Informationen
zur Absicherung der Lieferfähigkeit von Arzneimitteln.
Unterstützung bei der Etablierung
von QRM-Systemen gibt auch das
von PIC/S herausgegebene Aide-Memoire PI 038-1 „Assessment of Quality Risk Management Implementation” [10]. In Abschnitt 3 nennt das
Dokument alle spezifischen Bereiche,
bei denen die Implementierung von
QRM erwartet wird. Dazu gehören
auch „Storage and distribution conditions“ mit Referenz auf die „GMP
Guide Principles“.
Beide Guidelines lassen offen, mit
welchen Risikomanagement-Methoden spezifische Bereiche behandelt
werden sollen. ICH Q9 schreibt zu
Beginn des Annex 1 – Risk management methods and tools: “The purpose of this annex is to provide a general overview of and reference for
some of the primary tools that might
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be used in quality risk management by
industry and regulators“ und nachfolgend: “It is important to note that no
one tool or set of tools is applicable to
every situation in which a quality risk
management procedure is used.”
Zur Risikobewertung zur Qualifizierung von Transportketten wurde
hier ein geeignetes Modell entwickelt. Abb. 3 zeigt dabei, welche
Position das Qualitätsrisikomanagement innerhalb der beteiligten Prozesse einnimmt.
QRM bildet in diesem Modell den
zentralen Prozess, der über verschiedene Inputs die Risiken für Produktqualität und Produktintegrität beurteilt und als Ergebnis die Qualifizierung von den an der Transportkette
beteiligten Dienstleistern, die Validierung spezieller Transportverpackungen oder Transportmittel und in
Folge die Qualifizierung von Logistikprozessen ermöglicht. Die Auswertungen des laufenden Betriebs und
der vorgesehenen Überwachungs-
maßnahmen fließen bei diesem Modell erneut in das Risikomanagement
ein und bilden dabei die Rückkopplung zur Aufrechterhaltung qualifizierter und validierter Prozesse. Das
in den folgenden Abschnitten beschriebene Verfahren zum Risikomanagement von Transportketten ermöglicht in einfacher Weise sowohl
eine Ausgangsbewertung als auch
wiederholte Bewertungen auf einer
definierten und standardisierten Basis, die die Ergebnisse letztendlich
vergleichbar macht.
Teil 2 erscheint in der nächsten
Ausgabe dieser Zeitschrift.
Korrespondenz:
Dr. Ulrich Quast
Weilertalstraße 75
79410 Badenweiler (Germany)
e-mail: quast@qualityconsulting.de
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