Bauchspeicheldrüsenkrebs – Heilungschancen minimal

MEDIZIN
ÜBERSICHTSARBEIT
Bauchspeicheldrüsenkrebs –
Heilungschancen minimal
Hans G. Beger, Bettina Rau, Frank Gansauge, Gerd Leder, Michael Schwarz, Bertram Poch
ZUSAMMENFASSUNG
Einleitung: Bauchspeicheldrüsenkrebs ist mit 11 800 bis
13 500 Neuerkrankungen pro Jahr eine in Deutschland
zunehmende Krebserkrankung. Epidemiologische Studien
belegen, dass Rauchen und chronischer Alkoholkonsum
ein Drittel aller Erkrankungen verursachen.
Methoden: Übersichtsarbeit auf Basis einer selektiven
Literaturausarbeitung sowie der klinischen und wissenschaftlichen Erfahrung der Autoren.
Ergebnisse: Tumor-Resektion nach onkologischen Kriterien
bietet beim TNM I und II Karzinom Chancen für Langzeitüberleben. Ergebnisse kontrollierter prospektiver Studien
haben gezeigt, dass ein zusätzlicher Überlebenseffekt
durch adjuvante Chemotherapie erreicht wird. Die 3- und
5-Jahres-Überlebensraten nach R0-Resektion und
adjuvanter Chemotherapie sind 30 beziehungsweise unter
15 %. Das beobachtete 5-Jahres-Überleben liegt für
alle Pankreaskarzinome unter 2 %. Die medianen
Überlebenszeiten liegen nach R0-Resektion zwischen
17 und 28 Monaten, nach R1/2-Resektion zwischen 8 und
22 Monaten.
Diskussion: Das Pankreaskarzinom ist auch heute noch bei
mehr als 95 % der Patienten nicht heilbar. Präventivstrategien zielen auf dauerhaftes Aufgeben von Rauchen und
chronischem Alkoholkonsum, frühzeitige Exstirpation
zystischer Neoplasien und regelmäßige Untersuchungen
von Patienten mit definierten Risikoerkrankungen.
Dtsch Arztebl 2008; 105(14): 255–62
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0255
Schlüsselwörter: Pankreaskarzinom, systemische Erkrankung, Nervale, lymphogene und hämatogene Frühdissemination, R0-Resektion, adjuvante Chemotherapie
Abteilung für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Klinikum der Universität Ulm
(1982 bis 2001): Prof. Dr. med. Dr. h. c. Beger, PD Dr. med Rau,
PD Dr. med. Gansauge, PD Dr. med. Schwarz, PD Dr. med. Poch
Zentrum für Allgemein und Visceralchirurgie, Donauklinikum, Neu-Ulm:
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Beger, PD Dr. med Rau, PD Dr. med. Gansauge,
PD Dr. med. Schwarz, PD Dr. med. Poch
Abteilung für Allgemeine, Thorax-, Gefäß- und Transplantationschirurgie,
Universität Rostock: PD Dr. med. Rau
Abteilung für Allgemein-, Visceralchirurgie und Transplantationschirurgie,
Klinikum der Universität Ulm: Dr. med. Leder
 Jg. 105
 Heft 14
 4. April 2008
Deutsches Ärzteblatt
I
n Deutschland werden zwischen 11 800 und 13 500
Neuerkrankungen an Bauchspeicheldrüsenkrebs pro
Jahr registriert (1). Das mittlere Erkrankungsalter liegt
für Männer bei 68 Jahren, für Frauen bei 70 Jahren.
Frauen erkranken seit einigen Jahren häufiger als Männer (1). Die Zunahme der Häufigkeit des Pankreaskarzinoms in den industrialisierten Ländern wird auf Übergewicht (2), zunehmendes Lebensalter, Rauchen (4) und
chronischen Alkoholkonsum (4) zurückgeführt. Epidemiologische Studien belegen, dass in circa 30 % der
Fälle von duktalem Pankraeskarzinom Rauchen die Ursache ist (3); Pankreaserkrankungen mit deutlich erhöhtem Krebsrisiko sind, neben den genetisch bedingten
Syndromen mit hoher Karzinompenetranz in die Bauchspeicheldrüse (5), die hereditäre chronische Pankreatitis
mit bis zu 40 % Karzinomen (6), die alkoholisch chronische Pankreatitis mit 4–6 % Karzinomen (7) und die
zystischen Neoplasien mit einer malignen Transformation
von 20–70 % (8).
Bauchspeicheldrüsenkrebs ist für mehr als 95 % der
Erkrankten auch heute noch unheilbar (9). Die Autoren
haben zur Vorbereitung einer Gutachterfunktion (Beger) und als Mitglied der Arbeitsgruppe Chirurgische
Therapie zur Erstellung der S3-Leitlinien der DGVS/
AWMF (Rau) eine selektive Literaturaufarbeitung auf
Basis ihrer klinischen und wissenschaftlichen Erfahrung vorgenommen.
Eine systemische Erkrankung?
Die Prognose des duktalen Pankreaskarzinoms wird
von einer sehr frühen lymphogenen (10), neurogenen
(11) und hämatogenen Karzinomzelldissemination bestimmt (Tabelle 1). Zum Zeitpunkt der Diagnose ist bei
> 90 % der Patienten das Karzinom über die anatomischen Grenzen der Bauchspeicheldrüse ausgebreitet
(e1–e7); etwa ein Drittel der Patienten werden im Metastasenstadium diagnostiziert. Die TNM-Klassifikation
2002 berücksichtigt als Prognosefaktoren Tumorgröße,
Karzinombefall der peripankreatischen Lymphknoten
und Metastasierungsmuster (12) (Tabelle 2). Nach
radikaler operativer Tumorentfernung haben tumorbiologische Faktoren einen signifikant positiven Einfluss
auf das Überleben, wenn der Tumor kleiner als 2 cm ist,
keine Lymphknotenmetastasierung und keine Infiltration in extrapankreatische Nerven und Nervenplexus
bestehen und Gefäßwände nicht infiltriert sind (e8–e14)
(Tabelle 3). Werden molekularbiologische oder immunhistologische Methoden zum Nachweis von Krebs-
255
MEDIZIN
TABELLE 1
Disseminationswege des duktalen Pankreaskarzinoms
Lymphogen
Lymphknoten
Lymphgefäße: Lymphangiosis carcinomatosa
T1 64 %, T4 > 90 % (e1)
67 % (8, e2)
Perineural
intrapankreatische Nerven
perivaskuläre Nerven
extrapankreatische Nervenplexus
90 % (e3)
38 % AMS (e4)
siehe Tabelle 4
Hämatogen
Leber
Knochenmark
36–65 % (e5)
24–59 % (e6)
Intraperitoneal
freie, vitale Krebszellen in Peritonealhöhle
8–33 % (e7)
Lokal
Ductus choledochus
Duodenum
Pfortader, Mesenterialvene, AH, AMS
Dünndarmmesenterium,
Mesenterium colon transversum
Peritoneum
AH, Arteria hepatica; AMS, Arteria mesenterica superior
Die zitierten Daten stellen eine Auswahl der zum jeweiligen untersuchten Gewebe publizierten Ergebnisse aus großen prospektiven Studien dar.
TABELLE 2
TNM-Klassifikation des Pankreaskarzinoms
UICC
Stadium
Tumorausdehnung
Lymphknotenbefall*
Makrometastasen
Residualtumor
0
IA
B
IIA
B
III
IV
Tis in-situ
T1 < 2 cm
T2 > 2 cm
T3 > Pankreas
T1–3
T4 in AC/AMS
T1–4
N0
M0
R0
N0
N0
N (regionär)
N0 – 1
N0 – 1
M0
M0
M0
M0
M+
R1
R2
AC, Arteria coelica; AMS, Arteria mesenterica superior
* pN0 (i+) histolog. N0, immun-morphologisch isolierte TM-Zellen
pN0 (mol+) histologisch N0, RT-PCR isolierte Tumorzellen positiv
UICC, International Union against Cancer
R0 = Schnittränder histologisch karzinomzellfrei
R1 = Schnittränder histologisch karzinomzellpositiv
R2 = Residualtumor makroskopisch positiv
TNM-Klassifikation maligner Tumoren 2003, Springer, 6. Auflage, S. 86–88 (12)
zellen verwendet, ist vielfach belegt, dass das duktale
Pankreaskarzinom eine frühzeitig generalisierte Krankheit ist (13, 14). Im Knochenmark und in der Leber können bei Verwendung von Polymerase-Kettenreaktion
(PCR) und Immunhistologie disseminierte Karzinomzellen in 36–76 % der Fälle nachgewiesen werden
(13, 14). Lymphknoten, die bei lichtmikroskopischer
Untersuchung frei von Krebszellen sind, zeigen mit
molekularbiologischen Methoden in etwa 50 % Karzinomzellenbefall (e15–e21) (Tabelle 4).
Schmerzen
Es gibt keine Frühsymptome, die auf ein Pankreaskarzinom hinweisen. Oberbauchschmerzen, Rückenschmerzen, plötzliches Auftreten einer Blutzuckererkrankung,
Gelbsucht und Fettstühle und unerklärter Gewichtsverlust sind Spätsymptome, die von einem fortgeschrittenen Pankreaskarzinom verursacht werden.
Charakteristisch für das fortgeschrittene Pankreaskarzinom sind Schmerzen, die je nach Lokalisation
(Pankreaskopf oder -korpus/-schwanz) häufig ein
256
rechts- oder linksseitiges Punctum maximum aufweisen
(e22). Viele Patienten werden wegen Rückenschmerzen
zuerst und häufig über längere Zeit orthopädisch betreut. Schmerzen beim Primärtumor und dem Karzinomrezidiv sind durch eine beim Pankreaskarzinom
charakteristisch ausgeprägte neurotrophe Karzinomzell-Dissemination verursacht (15) (Tabelle 5).
Charakteristisch ist die frühzeitige Ausbreitung entlang der intra- und extrapankreatischen Nerven (e23,
e24). Zuerst infiltrieren Pankreaskarzinomzellen das
Perineurium und assoziieren sich mit den Schwannschen Zellen und Axonen im Endoneurium der intrapankreatischen Nerven. Histologisch finden sich NervenPlexusinfiltrationen außerhalb des Pankreas (Plexus
mesentericus superius und inferius, Plexus coeliacus
und Plexus der Arteria mesenterica superior) in
43–72 % der untersuchten Patienten (e2, e4, e24–e27).
Die Affinität der Karzinomzellen zur Ausbreitung entlang der Nerven korreliert mit der proliferationsfördernden Wirkung von neurotrophen Wachstumsfaktoren.
Der „nerve growth factor“ und seine Rezeptoren sind in
 Jg. 105
 Heft 14
 4. April 2008
Deutsches Ärzteblatt
MEDIZIN
Pankreaskarzinomzellen intra- und extrapankreatisch
erhöht und stimulieren auch die Dissemination der Karzinomzellen (e28, e29).
Diagnostik
TABELLE 3
Tumorbiologische Faktoren mit positivem Einfluss auf das postoperative
Überleben beim duktalen Pankreaskarzinom
Tumorgröße (T)
Legen die klinischen Daten den Verdacht auf ein
Pankreaskarzinom nahe, ist derzeit der diagnostische
Standard das Dünnschicht-Kontrast-CT (CECT) beziehungsweise Multidetektor-CT (MDCT) oder die Magnetresonanztomografie (MRT) (e30–e33). Die Sensitivität und Spezifität für ein MDCT liegt zwischen 82 und
93 % (16) und für ein MRT zwischen 85–95 % (17). Die
Grenzen der diagnostischen Treffsicherheit für moderne
CT- beziehungsweise MRT-Verfahren liegen bei einer
Tumorgröße von 3 bis 5 mm, dies entspricht einer Karzinommasse von >108 Zellen (e34). Die endoskopische
Ultraschalluntersuchung (EUS), ausgeführt von einem
erfahrenen Spezialisten, hat eine vergleichbare hohe
diagnostische Treffsicherheit, vor allem beim Pankreaskopfkarzinom (e35). Die Anwendung einer Positronenemissionstomografie (PET) zur Erstdiagnose bringt
bisher keine höhere diagnostische Sicherheit, ist aber
kostenintensiver. 15–35 % der Patienten mit diagnostiziertem Pankreaskarzinom werden als operabel eingestuft.
Bei 10–20 % der als operabel eingestuften Patienten finden sich jedoch Metastasen unter 5 mm in der Leber
oder Peritonealmetastasen, die einer MDCT- oder MRTUntersuchung heute noch entgehen (18). Für Patienten
mit einem TNM-Stadium T3 kann es daher sinnvoll
sein, eine Laparoskopie vor einer Operation zum Ausschluss von kleinen Leber- und Peritonealmetastasen
und freien Tumorzellen im Aszites durchzuführen (e36).
Der histologische Nachweis eines Pankreaskarzinoms
durch eine CT- oder ultraschallgesteuerte Punktion des
Tumors ist selten notwendig und kann zur peritonealen
Tumorzellverbreitung führen. Eine Tumorpunktion ist
aber gerechtfertigt, wenn nach Abwägung von Risikofaktoren trotz erweiterter Diagnostik die Dignität des
Tumors nicht geklärt werden kann. Durch die endo-
< 2 bis 3 cm
Tsuchia 1985 (e8)
LN-Metastasen
negativ
Cameron 1991 (e9)
Extrapankreat. Nerveninfiltrate
negativ
Nagakawa 1991 (e10)
Gefäßwandinfiltration
negativ
Ishikawa 1996 (e11)
Differenzierungsgrad der Zellen
G1
Geer + Brennan 1993 (e12)
DNA-Gehalt
diploid
Yeo + Cameron 1997 (e13)
Genmutationen
Wild-Typ p53,
p16, DPC 4, K-ras
Kleef + Büchler 2006 (e14)
Auswahl der zum jeweiligen Befund publizierten Publikationen mit Signifikanz für das nach Kaplan-Meier
kalkulierte postoperative Überleben
sonografisch geführte, transduodenale Tumorpunktion
wird das Risiko der Karzinomzellverschleppung vermieden (e37). Bei Patienten im TNM-Stadium I und II
kann durch eine operative R0-Tumorentfernung eine
Lebensverlängerung erreicht werden (Tabelle 6). Auch
im TNM-Stadium III konnte durch eine Operation in
Kombination mit palliativer Chemotherapie in einigen
Zentren ein signifikanter Überlebensvorteil im Vergleich zur Bypassoperation mit Chemotherapie erzielt
werden (e38, e39). Der Vorteil einer operativen Entfernung eines TNM-III-Karzinoms im Vergleich zu anderen Therapieprinzipien muss allerdings durch weitere
prospektive Studien noch belegt werden. Grafik 1 fasst
den diagnostischen Algorhithmus bei Verdacht auf
Pankreaskarzinom in Übereinstimmung mit den S3Leitlinien zusammen (19).
Operative Therapie
Eine Indikation zur onkologischen Resektion besteht im
TNM-Stadium I und II. Bei 10–25 % der Patienten mit
Pankreaskarzinom wird eine Tumorentfernung erreicht.
TABELLE 4
Disseminierter Tumorzellnachweis von HE-negativen (pN0) Lymphknoten*1
Patienten (n) Pankreas- Häufigkeit Bestimmungspos/total
Ca-Stadium DTZ pos. Methodik
ANDO 1997 (e15)
HOSCH 1997 (e16)
Tamagawa 1997 (e17)
DEMUERE 1998 (e18)
Brown 2001 (e19)
8/15
13/18
12
16/22
30
30
Niedergethmann 2002 (e20) 66
Kanemitsu 2003 (e21)
7
kA
II (9pN0)
kA
II/III
II/III
kA
kA
53 %
72 %
83 %
73 %
63 %
47 %
17 %
71 %
RT-PCR/K-ras
Immunohistologie
RT-PCR/K-ras
RT-PCR/K-ras
Immunohistologie
RT-PCR/K-ras
RT-PCR/K-ras
Immunohistologie/
Anti-CK
Lymphknotenregion
paraaortic
N1
N1/2
N1/2
N1
N1
N1/2
N2
*DTZ – Disseminierte Tumorzellen
HE, Hematoxylin-Eosin-gefärbte Schnitte zur mikroskopischen Beurteilung
kA, keine Angaben
K-ras, Rasprotein
RT-PCR, Reverse-Transkriptionspolymerase-Kettenreaktion
Anti-CK, Antikörper
*1 Daten aller bisher (2006) publizierten prospektiven Studien zur Häufigkeit von disseminierten Tumorzellen in pN0-Lymphknoten
beim Pankreaskarzinom
 Jg. 105
 Heft 14
 4. April 2008
Deutsches Ärzteblatt
257
MEDIZIN
TABELLE 5
Infiltration des Karzinoms in extrapankreatische Nervenplexus
Zeitraum/Studien
Patienten (n)
pos/total
Häufigkeit
Ca-positiv
Nervenplexus
Bestimmungsmethode
KarzinomStadium
1991–2000*1
165/283
58,3 %
PlxMesII/*1
AMS *2
HE
RT-PCR/K-ras
T1–T3 (JPS)*3
I–III (JPS)
*1 PlxMesII, Plexus mesentericus II (rechts); Kayahara 1991 (e25),
Nagakawa 1992 (e26), Takahashi 1992 (e2), Nakao 1996 (e27), Ohigashi 2000 (e4)
*2 AMS, Plexus Arteria mesenterica superior
*3 JPS, Japan Classification System
Zusammenfassung der Daten bisher publizierter prospektiver Studien
zur Häufigkeit von extrapankreatischer Nervenplexusinfiltration
Die chirurgisch radikale Karzinomentfernung bewirkt eine Lebensverlängerung um ein bis drei Jahre und eine
Verbesserung der Lebensqualität (20, 24, 25). Für Patienten mit einem Tumor, der sich über die Bauchspeicheldrüse ausgebreitet hat (TNM-Stadium IIB, III) und
klinischem Verdacht auf Metastierung in regionale Lymphknoten, hat die operative Karzinomentfernung häufig
palliativen Charakter; im Vergleich zur Bypassoperation
kann die palliative Tumorentfernung, wenn sie möglich
ist, ein Überleben von im Median 8 bis 20 Monaten erzielen (e38, e39). Bei zystischen Neoplasien des Pankreas –
muzinös-zystischer Neoplasie (MCN) und intraduktaler
papillärer, muzinös-zystischer Tumor (IPMN) – ist die
radikale Tumorentfernung auch bei großen Karzinomen
indiziert, weil die medianen Überlebenszeiten und das
Langzeitüberleben sehr viel günstiger sind als beim
duktalen Adenokarzinom. Bei invasiven Karzinomen, die
aus einer IPMN entstanden sind, liegt die 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 35 und 45 % (8).
Im CT oder EUS vergrößert dargestellte Lymphknoten im peripankreatischen Kompartiment sind häufig,
aber keinesfalls immer Ausdruck einer Lymphknotenmetastasierung. Vergrößerte, regionale Lymphknoten
(TNM-Stadium N1) sind keine Kontraindikation für die
operative Therapie, weil diese Lymphknoten bei einer
standardisierten onkologischen Tumorentfernung ohne
Steigerung des Operationsrisikos exstirpiert werden.
Zur postoperativen Feststellung des Lymphknotenstadiums wird die Entfernung von mindestens 10 Lymphknoten gefordert (Abbildung 1).
TABELLE 6
Resektion des Pankreaskarzinoms, Schnittrandinfiltration und Überlebenszeiten, Ergebnisse aller bisher publizierten, großen ( 75 Patienten)
prospektiven Follow-up-Studien
Yeo 1995 (e50)
Millikan 1999 (e52)
Sohn 2000 (e53)
Benassai 2000 (e54)
Neoptolemos 2001 (e55)
Raut 2006 (e56)
258
Patienten
(n)
Schnittrand
positiv (R1/R2)
n/%
201
75
616
75
541
kA
58 (29 %)
22 (29 %)
184 (30 %)
15 (20 %)
101 (19 %)
60 (16,7 %)
Medianes Überleben
Schnittrand
pos (R1/2) neg (R0)
Monate
Monate
10
8
12
9
11
22
18
17
19
26
17
28
Als Standardverfahren hat sich heute die pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion durchgesetzt, die den
Vorteil der vollständigen Erhaltung des Magens gegenüber einer Kausch-Whipple-Resektion bietet. Bei standardisierter Gewebedissektion erhält man 10 bis 25
Lymphknoten, bei extensiver Dissektionstechnik 20 bis
50 Lymphknoten im Präparat.
In High-Volume-Zentren liegt die Krankenhausletalität deutlich unter 5 % (e42–e49) (Tabelle 7). Lokale
Komplikationen, die zur Reintervention beziehungsweise Reoperation zwingen, sind Nahtbruch an der
Pankreasanastomose, volumenwirksame intraabdominelle
Blutung mit der Notwendigkeit einer Bluttransfusion und
Abszessbildung im Operationsfeld. Die Reoperationsquoten liegen in Zentren mit mehr als 30 Pankreasoperationen pro Jahr bei 3–8 % (e50).
Karzinom im linken Pankreas
Patienten mit einem Karzinom im Korpus- und
Schwanzbereich werden meist mit einem Tumor, der die
Organgrenze überschritten hat, diagnostiziert. Häufig
besteht eine Infiltration in die Milzvene und Pfortaderwand und eine direkte retropankreatische Ausbreitung.
Jeder zweite Patient hat zum Zeitpunkt der Diagnosestellung Lebermetasteasen. Eine subtotale Linksresektion des Pankreas, auch mit Gefäßwandresektion und
Milzentfernung sowie eventuell Entfernung der linken
Nebenniere, ist nur bei 8–15 % der Patienten möglich
(e51). Durch ausgedehnte Resektion kann eine 5-JahresÜberlebenschance von 22 %, bei Standardresektion von
8 % erreicht werden (22).
Bei R0-reserzierten Patienten mit Korpus-/Schwanzkarzinom werden mediane Überlebenszeiten von 10 bis
16 Monaten erreicht (21), (e40, e41). Patienten, die
ein Karzinom im linken Pankreas haben, das aus einer
zystischen Neoplasie entstanden ist (am häufigsten liegt
ein mucinös-zystisches Adenom oder ein IPMN-Tumor
zugrunde), sollten wenn immer möglich eine onkologische Resektion erhalten; R0-Resektion bewirkt bei
muzinös-zystischen Karzinomen 5-Jahres-Überlebenschancen von 35–45 % (8, e40, e41).
Prognose nach Resektion
Bei einer in kurativer Intention ausgeführten Resektion
eines Pankreaskopfkarzinoms werden bei einem Drittel
der Patienten an den Schnitträndern postoperativ Karzi Jg. 105
 Heft 14
 4. April 2008
Deutsches Ärzteblatt
MEDIZIN
nomzellinfiltrate nachgewiesen (Tabelle 6). Die medianen Überlebenszeiten liegen nach R0-Resektion zwischen 17 und 28 Monaten; bei einer R1-/R2-Resektion
beträgt das mediane Überleben zwischen 8 und 22 Monate (e50, e52–e56). Bei Kaplan-Meier-Kalkulation
der Überlebenschancen nach R0-Resektion ist das 1-, 3und 5-Jahres-Überleben 80, 35 und unter 20 % (20, 23,
25, e8). Nimmt man Langzeitbeobachtungen radikal
operierter Patienten zur Grundlage der Prognoseabschätzung, so ist jedoch nach R0-Resektion Heilung
von der Krankheit bei weniger als 2 % der resezierten
Patienten dokumentiert (9, 24). Wiederauftreten von
Schmerzen, bedingt durch Nerveninfiltration des Karzinoms und Lymphknotenmetastasen und lokoregionäre
mikroskopische Tumorzellresiduen, sind Erkennungssymptome des lokalen Rezidivs. Es ist sehr häufig und
entgeht der CT-Diagnostik, wenn keine ausgedehnte
Tumorbildung vorliegt. Todesursache ist meist nicht das
lokale Rezidiv, sondern die progrediente Organmetastasierung. Nicht wenige Patienten versterben nicht
durch den progredienten Tumor, sondern an paraneoplastischen Syndromen.
GRAFIK 1
Grenzen der resezierenden Therapie
Die Tumorexstirpation mit kurativer Intention wird in
großen Serien zwischen 70 und 85 % mitgeteilt (e50,
e52–e56).
Die chirurgisch radikale Tumorentfernung, das heißt
R0-Resektion des tumortragenden Organs und der benachbarten Lymph-, Fett- und Nervenkompartimente,
eröffnet nur bei Tumoren in den TNM-Stadien I und II
Chancen der Heilung. Patienten mit einem Pankreaskarzinom, das in der Ausdehnung kleiner als 2 cm ist und
nicht in Lymphgewebe und Nerven außerhalb der
Bauchspeicheldrüse infiltiert ist, können durch eine
erfolgreiche Resektion lange Zeit überleben.
Die 5-Jahres-Heilungschancen nach operativer Tumorentfernung liegen in großen, in den letzten Jahren
publizierten Multicenterstudien unter 20 % (20, 25).
Nach Kaplan-Meier errechnete Überlebenszahlen sind
statistische Aussagen über Heilungschancen, nicht über
tatsächliche Heilung vom Pankreaskarzinom. Betrachtet
man die publizierten Daten über beobachtetes Langzeitüberleben nach Karzinomresektion, so ist das Überleben nach fünf und mehr Jahren für radikal resezierte
Patienten mit weniger als 5 % dramatisch gering (9, 23).
Die Frage nach dem Einfluss des Radikalitätsprinzips
auf die Heilungschancen – lokale oder ausgedehnte
radikale Gewebedissektion – ist bisher mangels kontrollierter Daten nicht eindeutig zu beantworten. Die vorliegenden Ergebnisse von randomisierten kontrollierten
klinischen Studien lassen jedoch erkennen, dass eine
ausgedehnte radikale Gewebedissektion bei kleinen
Tumoren (TNM-Stadien I und II) eine verbesserte
lokale Tumorkontrolle bewirkt, jedoch kein Anstieg der
5-Jahres-Heilungschancen erreicht wird (e57–e60). Im
Tumorstadium III operierte Patienten hatten eine
mediane Überlebenszeit von 13,7 Monaten (Grafik 2).
Nach R0-Tumorentfernung, das heißt mit Schnitträndern, die histologisch tumorzellfrei sind, besteht
 Jg. 105
 Heft 14
 4. April 2008
Deutsches Ärzteblatt
keine Sicherheit für eine komplette radikale Karzinomentfernung, weil 15–45 % mikroskopische Tumorzellresiduen haben (24). Etwa 50 % der Patienten zeigen
extrapankreatische Nerven- und Plexusinfiltrate
(Tabelle 5). Das lokale Rezidiv ist die Folge von belassenen Tumorzellnestern.
Der Verlauf wird durch ein lokales Rezidiv bestimmt, das sehr häufig mit Schmerzen, das heißt einem
Pankreaskarzinom,
diagnostischer
Algorithmus
(Chirurg. Klinik I,
Klinikum der
Universität Ulm)
TABELLE 7
Pankreaskarzinom, niedrige Krankenhaussterblichkeit in High-volume-Zentren, Ergebnisse großer
nationaler Multizenter-Vergleichsstudien
Krankenhaussterblichkeit
High-volume Low-volume
Zentren*1
Zentren
Maryland USA 1995 (e42)
New York USA 1995 (e43)
Netherlands, Dutch 1997 (e44)
United Kingdom, UK*2
1995/1997 (e45, e46)
Maryland*3 USA 1997 (e47)
Finland 1996 (e48)
Statewide, USA 1999 (e49)
2,2 %
5,5 %
1,5 %
19 %
18,9 %
15,9 %
5,9 %
1,8 %
4,8 %
4,1 %
28 %
14,2 %
11 %
16,1 %
*1 Kriterien für High- und Low-volume-Krankenhäuser unterschiedlich
*2 spezialisierte Abteilungen versus multiinstitutionelle Departments für
Allgemeinchirurgie
*3 gegenwärtige Ergebnisse mit früheren publizierten Daten verglichen
259
MEDIZIN
Abbildung: OP-Situs nach standardisierter Resektion eines Pankreaskopfkarzinoms.
Pfortader und Vena mesenterica superior (blaues Band) frei von Gewebe disseziert; dorsal:
Vena cava intrahepatica und Aorta. Aorta-cavaler Zwischenraum frei von Lymphknoten
disseziert (Chirurg. Universitätsklinikum Ulm, Abteilung Allgemein- und Viszeralchirurgie)
weise eine multimodale adjuvante Therapie ergänzt
wird (Tabelle 8). Aus den bisher vorliegenden Daten
von kontrollierten Studien ist die Schlussfolgerung zu
ziehen, dass Tumorresektion und Chemotherapie einen
signifikanten Überlebensbenefit in Bezug auf das mediane Überleben und die 3- und 5-Jahres-Überlebenschancen haben (e61–e64), (20, 25) (Tabelle 8). Die in Ulm
initiierte internationale ESPAC-I-Studie belegt, dass
Chirurgie plus Chemotherapie eine signifikante, mediane
Überlebenszeit von 20,1 Monaten gegenüber 15 Monate
in der Kontrollgruppe bringen (25).
Eine neoadjuvante Radiochemotherapie des Pankreaskarzinoms ist bisher infolge Fehlen kontrollierter,
prospektiver Studiendaten nicht anerkannt und etabliert.
Über den Stellenwert der palliativen Chemotherapie bei
fortgeschrittenem und metastasiertem Pankreaskarzinom wurde 2005 ausführlich im Deutschen Ärzteblatt
referiert (e69).
Prävention
Rezidiv auch im Nervengewebe, beginnt. Nach R0-Resektion, das heißt lokal kompletter Karzinomentfernung, wird der Verlauf häufig durch Metastasen in Leber und Peritoneum und nicht durch das lokale Rezidiv
bestimmt. Patienten mit Karzinomzellen am Schnittrand (R1) oder makroskopisch belassenem Tumor (R2)
haben durch die operative Therapie keine verbesserten
Überlebenschancen; es gibt jedoch Daten, die belegen,
dass durch zusätzliche palliative Chemoradiotherapie
die Prognose der R1-/R2-resezierten Patienten verbessert werden kann.
Adjuvante Chemotherapie
Prospektive randomisierte Studien belegen einen signifikanten Überlebensbenefit, wenn die radikale Entfernung des Karzinoms durch eine adjuvante Chemotherapie (Chemotherapie nach R0-Resektion), beziehungsGRAFIK 2
Überlebenszeiten von 172 Patienten nach Resektion eines duktalen Pankreaskarzinoms im
TNM-Stadium III (Chirurgische Klinik, Universität Ulm [1982–1997]).
260
Epidemiologische Daten belegen, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs zu 30 % durch Rauchen verursacht
wird. Tabakspezifische Karzinogene sind Methylnitrosamine, Nitrosonornicotine, polyzyklische aromatische
Hydrocarbone und aromatische Amine (e66). Fallkontrollen und Kohortenstudien haben gezeigt, dass
Zigarettenraucher das Pankreaskarzinom im Vergleich
zu Nichtrauchern 3,3 bis 9,5 Jahre eher erleiden.
Zigarettenraucher haben ein um 70 % erhöhtes Risiko
für ein Pankreaskarzinom verglichen mit dem Risiko
von Nichtrauchern. Rauchen von Filterzigaretten vermindert das Krebsrisiko nicht. Nichtrauchen, beziehungsweise das dauerhafte Aufgeben von Rauchen ist
als krebspräventive Leistung einzustufen (e67).
Patienten mit alkoholbedingter chronischer Pankreatitis haben, wenn sie gleichzeitig Langzeitraucher
sind, ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Krebs der
Bauchspeicheldrüse und des Ösophagus. Bei Patienten
mit chronisch-alkoholischer Pankreatitis hat die operative Entfernung des Pankreaskopftumors auch einen
präventiven Aspekt. Da sich etwa 10 % aller Pankreaskarzinome aus hereditärer chronischer Pankreatitis
und auf Basis einer familiären genetischen Disposition
entwickeln, werden regelmäßige Untersuchungen
(EUS, MDCT) alle zwei bis vier Jahre der Risikogruppen ab dem Alter von 40 Jahren diskutiert (e70). Eine
Evidenz der Wirksamkeit von Kontrolluntersuchungen
ist bisher nicht belegt. Zur Anwendung einer prophylaktischen Resektion bei Pankreaserkrankungen mit
hohem Krebsrisiko liegen allerdings bisher nur Erfahrungen an wenigen Patienten vor.
Patienten mit zystischen Neoplasien des Pankreas
entwickeln häufig im Langzeitverlauf ein Pankreaskarzinom. Bei IPMN-Tumoren wird eine maligne Transformation zu einem duktalen Pankreaskarzinom bei
etwa 60–70 % der Patienten beobachtet (8). Das Karzinom
sitzt bei IPMN-Neoplasie überwiegend im Pankreaskopf. Muzinös-zystische Neoplasien zeigen eine maligne
Transformation in etwa 20 % der Fälle. Das zunehmende Wissen über sequenzielle Genmutationen bei den
 Jg. 105
 Heft 14
 4. April 2008
Deutsches Ärzteblatt
MEDIZIN
TABELLE 8
Pankreaskarzinom, R0-Resektion und adjuvante Chemotherapie; Ergebnisse kontrollierter (e62, e64) und aller
bisher publizierten randomisierten Multicenterstudien
Patienten
(n)
Adjuvante
Therapie
Studienpatienten
(n)
median
(Monate)
GITSG 1987 (e61)
43
S+RT+5-FU
S
21
22
20
11
YEO 1997 (e62)
120
S+RT+FU
S
21
99
19,5
13,5
EORTC-GITCCG*1 1997 (e63)
228
S+RT+CHT
S
108
110
23,5
19,1
Picozzi *2 2003 (e64)
43
S+RT-FU+Cis+IFNα
S+RT+FU
27
16
> 24
18,5
Neoptolemos 2004 (25)
289
S+CT
S
75
69
20,1
15
RTOG 2006 (e65)
Oettle 2007 (20)
442
368
S+RX/5FU
S+Gemza RX/5FU
S+Gemza
S
147
164
Überleben*3
2 Jahre 3 Jahre 5 Jahre
(Prozent)
42 %
64 %
54 %
19 %
64 %
55 %
21 %
8%
16,9
20,6
32 %
21 %
22,1
20,2
34 %
20,5 %
22,5 %
18,5 %
S = onkologische Resektion; RT = Radiotherapie; EBRT = externe Radiotherapie; CHT = Chemotherapie;
FU = Flurouracil + Folinic acid; Cis = Cisplatin; IFNα = Interferon α; Gemza = Gemcitabine
*1 Periampulläre Tumoren einbezogen
*2 monoinstitutionelle, prospektive, kontrollierte Studie
Mittlerer Follow-up 31,9 Monate, 67 % der Patienten noch am Leben
*3 Kaplan-Maier – kalkulierte Überlebenschancen
zystischen Neoplasien der Bauchspeicheldrüse erlaubt
zwar heute noch keine sichere Risikovorhersage, es gilt
aber die Erfahrung, dass bei zystischen Neoplasien in einer Größe von über 2 bis 3 cm, insbesondere bei bekannter Diagnose (IPMN, MCN und serös zystisches
Adenom [SCA]) eine operative Entfernung erfolgen
sollte. Die komplette Exstirpation von zystischen Neoplasien ist bei vielen dieser Erkrankungen eine krebspräventive Strategie und wird heute ohne Operationssterblichkeit in Behandlungszentren ausgeführt. Die
komplette Entfernung eines zystischen Tumors (IPMN,
MCN) bringt dem Patienten Heilung von der zystischen
Neoplasie und Befreiung von der Angst vor einem
Pankreaskarzinom (e10, e41, e68).
Interessenkonflikt
Frau PD Dr. Rau, Universität Rostock war Teilnehmerin an der europäischen
ESPAC-III-Studie. Professor Beger ist Gründer und Vorsitzender der Deutschen
Stiftung Pankreaskarzinom, c/o Universitätsklinikum Ulm; als Gründer der
ESPAC hat er an der ESPAC-I-Studie teilgenommen. Die anderen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt im Sinne der Richtlinien des International
Committee of Medical Journal Editors besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 20. 2. 2007, revidierte Fassung angenommen: 10. 1. 2008
LITERATUR
1. Krebs in Deutschland, Krebsregister: 5. überarbeitete, aktualisierte
Ausgabe. Saarbrücken: Robert Koch-Institut und GEKID 2006; 36–8.
2. Michand de Gonzalez A, Sweetland S, Spencer E: A meta-analysis of
obesity and risk of pancreatic cancer. JAMA 2001; 286: 921–9.
3. Muscat J, Stellman S, Hoffmann D, Wynder EL: Smoking and
pancreatic cancer in men and women. Cancer Epidemiology,
Biomarkers and Prevention 1997; 6: 15–9.
4. Lowenfels AP et al.: Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer.
N Engl J Med 1993; 328: 1433–7.
 Jg. 105
 Heft 14
 4. April 2008
Deutsches Ärzteblatt
5. Greenhalf W, Neoptolemos J: Familial pancreatic cancer. In:
Beger HG et al. eds: The Pancreas.Oxford: Blackwell Publisher 2008
(in press).
6. Whitcomb D: Hereditary chronic pancreatitis. The Pancreas 2e, Eds.
Beger HG, et al. Oxford: Blackwell Publisher, 2008 (in press).
7. Beger HG, Schlosser W, Friess HM, Büchler MW: Duodenumpreserving head resection in chronic pancreatitis changes the natural
course of the disease: a single-center 26-year experience. Ann Surg
1999; 230: 512–9.
8. Tanaka M, Chari S, Adsay V, Fernandez-del Castillo C et al.:
International consensus guidelines for mangement of intraductal
papillary mucinous neoplasms and mucinous cystic neoplasms of
the pancreas. Pancreatol 2006; 6: 17–32.
9. Gudjonsson B: Survival statistics gone awry. pancreatic cancer,
a case in point. J Clin Gastroenterol 2002; 35: 180–4.
10. Hermanek P: Staging of exocrine pancreatic carcinoma. Eur J Surg
Oncol 1991; 17: 167–72.
11. Takahashi T, Ishikara H, Kato H et al.: Intra-pancreatic, extratumoral
perineural invasion. Acta Pathol Jpn 1992; 42: 99–103.
12. Wittekind Ch, Meyer HJ, Baetz E (eds.): TNM-Klassifikation maligner
Tumoren (International Union against Cancer-UICC) Berlin, Heidelberg, New York: Springer Verlag 2003; 86–8.
13. Inoue S, Nakao A, Kasai Y et al.: Detection of hepatic micrometastasis
in pancreatic adenocarcinoma patients by two-stage polymerase
chain reaction/restriction fragment length polymorphism analysis.
Jpn. J Cancer Res 1995; 86: 626–30.
14. Wolfrum F, Vogel I, Fändrich F, Kalthoff H: Detection and clinical
implications of minimal residual disease in gastro-intestinal cancer.
LAS 2005; 390: 430–41.
15. Okusaka T, Okada S, Ueno H et al.: Abdominal pain in patients with
resectable pancreatic cancer with reference to clinicopathologic
findings. Pancreas 2001; 22: 279–84.
16. Wintersperger BJ, Nikolaou K, Becker CR: Multidetector-row CT
angiography of the aorta and visceral arteries. Semin Ultrasound CT
MR 2004; 25: 25–40.
17. Richard KR, Semelka RC, Hyslop WB et al.: Suspected pancreatic
cancer: evaluation by dynamic gadolinium enhanced 3-Dgradientecho-MRI. AJR Am J Roentgenol 2005; 185: 700–3.
261
MEDIZIN
18. Jimenez RE, Warshaw AL, Rattner DW, Willett CG, McGnath D,
Fernandez-del Castillo C: Impact of laparoscopic staging in the
treatment of pancreatic cancer. Arch Surg 2000; 135: 409–14.
19. Adler G, Seufferlein T, Bischoff SC et al.: S3-Leitlinien „Exokrines
Pankreaskarzinom“ 2007. Ergebnis einer evidenzbasierten
Konsensuskonferenz. Gastroenterologie 2007; 6: 487–523.
20. Oettle H, Post S, Neuhaus P, Gelldorf K et al.: Adjuvant chemotherapy
with Genzitakine vs observation in patients undergoing curativeintent resection of pancreatic cancer. JAMA 2007; 297: 267–77.
21. Selvia R, Fernandez-del Castillo C, Bassi C, Thayer SP et al.:
Main-duct intraductal papillary mucinous neoplasms of the
pancreas. Ann Surg 2004; 239: 678–87.
22. Shoup M, Conlon K, Klimstra D, Brennan MF: Is extended resection
for adenocarcinoma of the body and tail of the pancreas justified?
J Gastrointest Surg 2003; 7: 946–52.
23. Klempnauer J, Ridder GJ, Bektas H, Pichlmayr R: Surgery for
exocrine pancreatic cancer – who are the 5- and 10-year-survivors?
Oncology 1995; 52: 353–9.
24. Beger HG, Rau B, Gansauge F, Poch B, Link KH: Treatment of
pancreatic cancer: challenge of facts. World J Surg 2003; 27:
1075–84.
25. Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H et al.: A randomized trial of
chemoradiotherapy and chemotherapy after resection of pancreatic
cancer. N Engl J Med 2004; 350; 1200–10.
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Dr. h. c. Hans G. Beger
Stiftung Bauchspeicheldrüsenkrebs
c/o Universitätsklinikum Ulm
Steinhövelstraße 9
89075 Ulm
E-Mail: hans.beger@medizin.uni-ulm.de
SUMMARY
Pancreatic Cancer – Low Survival Rates
Introduction: Cancers of the pancreas are identified in 11 800 to 13 500
patients each year in Germany. Epidemiological studies prove smoking
and chronic alcohol consumption as causes of about 30% of pancreatic
cancers. Methods: Selective literature review. Results: Only patients
within TNM stage I and II have after oncologic tumor extirpation a chance
for long term survival. Controlled prospective clinical trials demonstrated
adjuvant chemotherapy yielding an additional significant survival benefit.
The 3- and 5-year-survival after R0-resection and adjuvant chemotherapy
are about 30% and below 15% respectively. Using the criteria of
observed 5-year-survival less than 2% of all pancreatic cancer patients
are alive. After R0-resection the median survival time is between 17 and
28 months, after R1/2-resection between 8 and 22 months. Discussion:
Pancreatic cancer is even today for more than 95% of the patients incurable. Strategies to prevent pancreatic cancer are intended to stop smoking and chronic alcohol consumption and early surgical extirpation of
cystic neoplastic lesions. For patients with established pancreatic cancer
risk a follow-up protocol is discussed.
Dtsch Arztebl 2008; 105(14): 255–62
DOI: 10.3238/arztebl.2008.0255
Key words: pancreatic cancer, systemic disease, early cancer dissemination
into nerves, lymph tissue and blood circulation, R0-resection, adjuvant
chemotherapy
@
The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1408
Berichtigungen
In dem Referat „Welches orale Antidiabetikum ist das Beste?“ im Deutschen Ärzteblatt vom 7. März (Heft 10)
wurde als Stoffgruppe Glukuronidasehemmer genannt. Die richtige Bezeichnung ist: Glukosidasehemmer.
In dem Beitrag „Bewegungsorientierte Schulung für adipöse Erwachsene – Ergebnisse zum Interventionsprogramm M.O.B.I.L.I.S.“ von Aloys Berg und Koautoren im Deutschen Ärzteblatt vom 14. März (Heft 11) ist in der
Tabelle 2a ein kleiner Fehler in der Beschriftung der Spalten aufgetreten. Dabei wurden die Prozentangaben falsch
positioniert. Die korrekte Tabelle lautet:
TABELLE 2a
Relative Verteilung der Teilnehmer (n = 517) und ihre absoluten Gewichtsveränderungen im Interventionszeitraum
für die jeweiligen Erfolgsklassen
Abbrecher
Teilnehmer mit
Gewichtszunahme
Teilnehmer mit
geringem Erfolg
0–4,9 %
Teilnehmer mit
gutem Erfolg
5–9,9 %
Teilnehmer mit
sehr gutem
Erfolg
10 % und mehr
Anzahl (n)
63
77
142
118
117
Prozentueller
Anteil
12,2
14,9
27,5
22,8
22,6
Diff. (kg)
k.A.*
3,0 ± 2,98
–2,6 ± 1,39
–7,4 ± 1,62
–16,3 ± 5,45
Einteilung der Erfolgsklassen nach Gewichtszunahme bzw. relativer Gewichtsabnahme entsprechend 0–4,9 %, 5–9,9 %, 10 % und mehr.
* k.A., keine Angaben; Angaben zur Gewichtsveränderung der Abbrecher liegen nicht vor.
Angaben als Mittelwert ± Standardabweichung; Diff., Differenz aus Wert (nach–vor)
262
 Jg. 105
 Heft 14
 4. April 2008
Deutsches Ärzteblatt
MEDIZIN
ÜBERSICHTSARBEIT
Bauchspeicheldrüsenkrebs –
Heilungschancen minimal
Hans G. Beger, Bettina Rau, Frank Gansauge, Gerd Leder, Michael Schwarz, Bertram Poch
eLITERATUR
e1. Hermanek P: Staging of exocrine pancreatic carcinoma. Eur J Surg
Oncol 1991; 17: 167–72.
e2. Takahashi T, Ishikara H, Kato H et al.: Intra-pancreatic, extratumoral
perineural invasion. Acta Pathol Jpn 1992; 42: 99–103.
e3. Bockman DE, Büchler MW, Beger HG: Interaction of pancreatic
ductal carcinoma with nerves leads to nerve damage. Gastroenterology 1994; 107: 219–30.
e4. Ohigashi H, Ishikawa O, Sasaki Y et al.: K-ras point mutation in the
nerve plexus around superior mesenteric artery in resectable
adenocarcinoma of the pancreatic head. Arch Surg 2000; 135:
1450–5.
e5. Inoue S, Nakao A, Kasai Y et al.: Detection of hepatic micrometastasis in pancreatic adenocarcinoma patients by two-stage polymerase chain reaction/ restriction fragment length polymorphism
analysis. Jpn J Cancer Res 1995; 86: 626–30.
e6. Wolfrum F, Vogel I, Fändrich F, Kalthoff H: Detection and clinical implications of minimal residual disease in gastro-intestinal cancer.
LAS 2005; 390: 430–41.
e7. Heeckt P, Safi F, Binder T et al.: Free intraperitoneal tumor cells in
pancreatic cancer – significance for clinical course and therapy.
Chirurgie 1992; 78: 2485.
e8. Tsuchiya R, Oribe T, Noda T: Size of the tumor and other factors influencing prognosis of carcinoma of the head of the pancreas. Am
J Gastroenterol 1985; 80: 459.
e9. Cameron JL, Crist DW, Sitzmann JV et al.: Factors influencing survival after pancreatico-duodenectomy for pancreatic cancer. Am J
Surg 1991; 161: 120.
e10. Nagakawa T, Kayahara M, Ohta T et al.: Patterns of neural and plexus extensive invasion of human pancreatic cancer and experimental cancer. Int J Pancreatol 1991; 10: 113.
e11. Ishikawa O: Surgical technique, curability and postoperative quality
of life in an extended pancreatectomy for adenocarcinoma of the
pancreas. Hepatogastroenterology 1996; 43: 320.
e12. Geer RJ, Brennan MF: Prognostic indicators for survival after
resection of adenocarcinoma of the pancreas. Am J Surg 1993;
165: 68.
e13. Yeo C, Abrams R, Grochow L et al.: Pancreaticoduodenectomy for
pancreatic adenocarcinoma: postoperative adjuvant chemoradiation
improves survival. Ann Surg 1997; 225: 621.
e14. Kleeff J, Michalski C, Friess H, Büchler MW: Pancreatic cancer.
from bench to 5-year-survival. Pancreas 2006; 33: 111–8.
e15. Ando N, Nakao A, Nomoto S et al.: Detection of mutant K-ras in
dissected paraaortic lymph nodes of patients with pancreatic
adenocarcinoma. Pancreas 1997; 15: 374–8.
e16. Hosch SB, Knoefel WT, Metz S et al.: Early lymphatic tumor cell dissemination in pancreatic cancer: frequency and prognostic significance. Pancreas 1997; 15: 154–9.
e17. E Tamagawa, M Ueda, S Takahashi et al.: Pancreatic lymph nodal
and plexus micrometastases detected by enriched polymerase
chain reaction and nonradioisotopic single-strand conformation polymorphism analysis: a new predictive factor for recurrent pancreatic carcinoma. Clin Cancer Res 1997; 3: 2143–9.
e18. Demuere MJ, Doffek KM, Komoiowski RA et al.: Adenocarcinoma of
⏐ Jg. 105⏐
⏐ Heft 14⏐
⏐ 4. April 2008
Deutsches Ärzteblatt⏐
the pancreas. detection of occult metastases in regional lymph
nodes by PCR-based assay. Cancer 1998; 83: 1328–34.
e19. Brown HM, Ahrendt SA, Komorowski RA, Doffek KM, Wilson SD,
Demeure MJ: Immunhistochemistry and molecular detection of
nodal micrometastases in pancreatic cancer. J Surg Res 2001; 95:
141–6.
e20. Niedergethmann M, Rexin M, Hildenbrand R et al.: Prognostic implications of routine, immunohistochemical and molecular staging
in resectable pancreatic adenocarcinoma. Am J Surg Pathol 2002;
26: 1578–87.
e21. Kanemitsu K, Hiraoka T, Tsuji T, Inoue K, Takamori H: Implication of
micrometastases of lymph nodes in patients with extended operation
for pancreatic cancer. Pancreas 2003; 26: 315–21.
e22. Okusaka T, Okada S, Ueno H et al.: Abdominal pain in patients with
resectable pancreatic cancer with reference to clinicopathologic
findings. Pancreas 2001; 22: 279–84.
e23. Hirai I, Kimura W, Ozawa K et al.: Perineural invasion in pancreatic
cancer. Pancreas 2002; 24: 15–25.
e24. Pour PM, Egami H, Takiyama Y: Patterns of growth and metastases
of induced pancreatic cancer in relation to the prognosis and its clinical implications. Gastroenterology 1991; 100: 529–36.
e25. Kayahara M, Nagakawa T, Konishi I et al.: Clinicopathological study
of pancreatic carcinoma with particular reference to the invasion of
the extrapancreatic neural plexus. Int J Pancreatol 1991; 10:
105–11.
e26. Nagakawa T, Kayahara M, Ueno K et al.: A clinicopathologic study
on neural invasion in cancer of the pancreatic head. Cancer 1992;
69: 930–5.
e27. Nakao A, Harada A, Nonami T et al.: Clinical significance of carcinoma invasion of the extrapancreatic nerve plexus in pancreatic
cancer. Pancreas 1996; 12: 357–61.
e28. Dang C, Zhang Y, Ma Q, Shimahara Y: Expression of nerve growth
factor receptor is correlated with progression and prognosis of human pancreatic cancer. J Gastroenterol Hepatol 2006; 21: 850–8.
e29. Okada Y, Eibl G, Duffy JP et al.: Glial cell-derived neurotrophic factor upregulates the expression and activation of matrix metalloproteinase-9 in human pancreatic cancer. Surgery 2003; 134: 293–9.
e30. Horton KM, Fishman EK: Adenocarcinoma of the pancreas: CT imaging. Radiol Clin North Am 2002; 40: 1263–72.
e31. Wintersperger BJ, Nikolaou K, Becker CR: Multidetector-row-CTangiography of the aorta and visceral arteries. Semin Ultrasound
CT MR 2004; 25: 25–40.
e32. Richard KR, Semelka RC, Hyslop WB et al.: Suspected pancreatic
cancer: evaluation by dynamic gadolinium enhanced 3-D-gradientecho MRI. AJR Am J Roentgenol 2005; 185: 700–3.
e33. Chicoskie C, Tello R: Gadolinium-enhanced MDCT-angiography of
the abdomen: feasibility and limitations. Am J Roentgenol 2005;
184: 1821–8.
e34. Su D, Yamaguchi K, Tanaka M: The characteristics of disseminated
tumor cells in pancreatic cancer: a black box needs to be explored.
Pancreatology 2005; 5: 316–24.
e35. Schembre D:The role of EUS for diagnosis and differential diagnosis of neoplastic lesions. In: Beger HG et al. eds.: The Pancreas. Oxford: Blackwell Publisher 2008 (in press).
1
MEDIZIN
e36. Shoup M, Winston C, Brennan MF, Bassman D, Conlon KC: Is there
a role for staging laparoscopy in patients with locally advanced, unresectable pancreatic adenocarcinoma? Laparoscopy Pancr Cancer 2004; 8: 1068–71.
e37. Klapmann JB, Logrono R, Dye CE, Waxman I: Clinical impact of onsite cytopathology interpretation on endoscopic US-guided fine
needle aspiration. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1289–94.
e38. Imamura M, Doi R: Treatment of locally advanced pancreatic
cancer. Should we resect when resectable? Pancreas 2004; 28:
293–5.
e39. Lillemoe KD, Cameron JL, Yeo CJ et al.: Pancreaticoduodenectomy.
Does it have a role in the palliation of pancreatic cancer? Ann Surg
1996; 223: 718–28.
e40. Suzuki Y, Atomi Y, Sugiyama M et al.: Japanese multiinstitutional
study of intraductal papillary mucinous cystic tumor. Pancreas
2004; 28: 241–6.
e41. Sohn TA, Yeo CJ, Cameron JL, Hinhan RH, Fukushima N, Campbell
KA et al.: Introductal papillary mucinous neoplasms of the pancreas: an update experience. Ann Surg 2004; 239: 788–97.
e.42. Gordon TA, Burleyson G, Tielsch JM et al.: The effects of regionalization on cost and outcome for one high-risk general surgical
procedure. Ann Surg 1995; 221: 43–9.
e.43. Liebermann MD, Killborn H, Lindsey M et al.: Relation of perioperative deaths to hospital volume among patients undergoing pancreatic resection for malignancy. Ann Surg 1995; 222: 638–45.
e44. Gouma DJ, van Geenen RCI, van Gulik THM: Rates of complications
and death after pancreatico-duodenectomy: risk factors and the
impact of hospital volume. Ann Surg 2000; 232: 786–94.
e45. Bramhall SR, Allum WH, Jones AG et al.: Treatments and survival in
13 560 patients with pancreatic cancer and incidence of the disease
in the West Midlands: an epidemiological study. Br J Surg 1995;
82: 111–5.
e46. Neoptolemos JP, Russel RCG, Bramhale S, et al.: Low mortality following resection for pancreatic and periampullary tumors in 1 026
patients. Br J Surg 1997; 84: 1370.
e47. Gordon TA, Bowman HM, Bass EB et al.: Complex gastrointestinal
surgery: impact of provider experience on clinical and economic
outcomes. J Am Coll Surg 1999; 189: 46–56.
e48. Scand J: Finnish Surg Society Annual Meeting. 1996: 17–45.
e49. Birkmeyer JD, Finlayson SRG, Tosteson ANA et al.: Effect of hospital
volume on in-hospital mortality with pancreatico-duodenectomy.
Surgery 1999; 125: 250–6.
e50. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD et al.: Pancreaticoduodenectomy
for cancer of the head of the pancreas. 201 patients. Ann Surg
1995; 221: 721–31.
e51. Christein JD, Kendrick M, Iqbal C, Nagorney D, Farnell M: Distal
pancreatectomy for resectable adenocarcinoma of the body and
tail of the pancreas. J Gastrointest Surg 2005; 9: 922–7.
e52. Millikan KW, Deziel DJ, Silverstein JC et al.: Prognostic factors associated with resectable adenocarcinoma of the head of the pancreas. Am Surg 1999; 65: 618–23.
e53. Sohn T, Yeo CJ, Cameron JL et al.: Resected adenocarcinoma of
the pancreas – 616 patients: results, outcomes, and prognostic indicators. J Gastrointest Surg 2000; 4: 567–79.
e54. Benassi G, Mastrorilli M, Quarto G et al.: Survival after pancreaticoduodenectomy for ductal adenocarcinoma of the head of the pancreas. Chir Ital 2000; 52: 263–70.
e55. Neoptolemos JP, Stocken DD, Dunn JA et al.: Influence of resection
margins on survival for patients with pancreatic cancer treated by
adjuvant chemoradiation and/or chemotherapy in the ESPAC-1
randomized controlled trial. Ann Surg 2001; 234: 758–68.
e56. Raut CP, Tseng JF, Sun CC et al.: Impact of resection status on patterns of failure and survival after pancreatico-duodenectomy for
pancreatic adenocarcinoma. Br J Surg 2008; in press.
e57. Pedrazzoli S, DiCarlo V, Dionigi R et al.: Standard versus extended
lymphadenectomy associated with pancreatico-duodenectomy in
the surgical treatment of adenocarcinoma of the head of the pancreas: a multicenter, prospective randomized study. Ann Surg
1998; 228: 508–17.
2
e58. Yeo CJ, Cameron JL, Lillemoe KD et al.: Pancreaticoduodenectomy
with or without distal gastrectomy and extended retroperitoneal
lymphadenectomy for periampullary adenocarcinoma, part 2: randomized controlled trial evaluating survival, morbidity and mortality.
Ann Surg 2002; 236: 355–66, discussion 366–8.
e59. Farnell MB, Pearson RK, Sarr MG et al.: A prospective randomized
trial comparing standard pancreatico-duodenectomy with pancreaticoduodenectomy with extended lymphadenectomy in resectable
pancreatic head adenocarcinoma. Surgery 2005; 138: 618–28.
e60. Nimura Y: EHPBA congress abstract 2005.
e61. Gastrointestinal Tumor Study Group: Further evidence of effective
adjuvant combined radiation and chemotherapy following curative
resection of pancreatic cancer. Cancer 1987; 59: 2006–10.
e62. Yeo C. Abrams R, Grochow L, Sohn T, Ord S, Gruban R et al.: Pancreaticoduodenectomy for pancreatic adenocarcinoma: postoperative adjuvant chemoradiation improves survival. Ann Surg 1997;
225: 621–36.
e63. Klinkenbigl JH, Jeekel H, Sahmond T: Adjuvant radiotherapy and 5Fluorouracil after curative resection of cancer of the pancreas and
periampullary region: phase-III-trial of the EORTC gastrointestinal
tract cancer cooperative group. Am Surg 1999; 230: 776–84.
e64. Picozzi VJ, Kozarek RA, Traverso L: Interferon-based adjuvant chemoradiation therapy after pancreaticoduodenectomy for pancreatic
adenocarcinoma. Am J Surg 2003; 185: 476–80.
e65. Regine WF, Winter KW, Abrams R et al.: RTOG 9704 a phase-III-study of adjuvant pre- and post-chemoradiation (CRT) 5-Fu vs. Gemcitabine for resected pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 2006;
suppl 185: 4007.
e66. Hecht SS: Cigarette smoking: cancer risks, carcinogens and mechanisms. Langenbecks Arch Surg 2006; 391: 603–13.
e67. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Withcomb DC et al.: Cigarette smoking as a risk factor for pancreatic cancer in patients with hereditary pancreatitis. JAMA 2001; 286: 169–70.
e68. Beger HG, Rau BM, Siech M, Schwarz M, Poch B: Duodenum-preserving pancreatic head resection for cystic neoplastic head
lesions. HBP-Surgery 2008, in press.
e69. Heinemann V, Wilkowski R: Behandlung des fortgeschrittenen und
metastasierten Pankreaskarzinoms. Dtsch Arztebl 2005; 102(40):
A 2720–5.
e70. McFaul CD, Greenhalf W, Earl J et al.: Anticipation in familial pancreatic cancer. Gut 2006; 55: 252–8.
⏐ Jg. 105⏐
⏐ Heft 14⏐
⏐ 4. April 2008
Deutsches Ärzteblatt⏐