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rebirth | News 2.2015 Inhalt/Contents Seite/Page 1 – 3 Titelthema/Cover story Seite/Page 4 – 5 Neue wissenschaftliche Ergebnisse/ New scientific findings Seite/Page 6 – 16 Mitteilungen und Meldungen/ News and updates Seite/Page 12 Impressum/Imprint Axel Haverich Koordinator Coordinator Vorwort Ich freue mich, Ihnen hiermit die zweite Ausgabe unserer REBIRTH News im Jahr 2015 überreichen zu können. Dr. Raj Bhayadia am Organbad. Raj Bhayadia, PhD, in front of the organ bath. Titelthema | Cover story Kurze Telomere bewirken eine Störung der Gefäßfunktion Short telomeres bring about impairment of vascular function Raj Bhayadia, Bernhard M. W. Schmidt, Meike Hömme, Anette Melk (RG Senescence in Vascular Regeneration) REBIRTH-Forscher zeigen einen funktionellen Zusammenhang zwischen Endothelzellalterung und endothelialer Dysfunktion. REBIRTH researchers show functional relationship between aging of endothelial cells and endothelial dysfunction Unsere Lebenserwartung wird wesentlich vom Zustand unserer Blutgefäße bestimmt. Zahlreiche Interventionen zielen daher darauf ab, die Gefäße „jung und gesund“ zu erhalten. Auf der Suche nach Möglichkeiten, das Gefäßsystem in einem jugendlichen Zustand zu bewahren, befasst sich die Arbeitsgruppe von Frau Professorin Anette Melk mit der Fragestellung, wie zelluläre Mechanismen des Alterns die Entwicklung und das Fortschreiten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen beeinflussen. Our life expectancy is largely determined by the state of our blood vessels. Many interventions are therefore aimed at keeping these vessels ’young and healthy’. In exploring ways to keep the vascular system in a youthful condition, the research group led by Professor Anette Melk is investigating how cellular mechanisms of aging influence the development and progression of cardiovascular disease. l weiter auf Seite 2 l continued on page 2 Auch in diesem Heft berichten wir über eine Reihe spannender Themen: So erforschten die REBIRTH-Wissenschaftler, welchen Einfluss die genetische Punktmutation im β-Myosin-Gen auf das Herzgewebe hat. Unsere Forscher konnten zudem Mittel für zwei europaweite Projekte einwerben und erhielten auf verschiedenen Konferenzen zahlreiche Preise für ihre Forschung. Ich hoffe, diese Ausgabe unserer REBIRTH NEWS findet Ihr Interesse und wünsche Ihnen viel Spaß beim Lesen. Foreword I’m delighted to be able to present the second edition of REBIRTH NEWS in 2015. Once again you will find a lot of interesting topics. REBIRTH scientists are looking at how genetic point mutation of the beta-myosin gene influences heart tissue. Our scientists were able to acquire two European grants and received numerous awards at several conferences. I hope you find the latest issue of our REBIRTH NEWS a stimulating, enjoyable read. 2 | rebirth News 2.2015 Figure 1 Titelthema | Cover story Abb.1 1800 FISH intensity (mean O.D.) Abb. 1: Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) zur Telomerlängenbestimmung: Signifikant kürzere Telomere in Endothelzellen von Telomerase knockout (Terc-/-) Mäusen ab Generation 3 (G3). Fig. 1: Fluorescence in situ hybridisation (FISH) for telomere length determination: Significantly shorter telomeres in endothelial cells of telomerase knockout (Terc-/-) mice starting at generation 3 (G3). 1400 1000 * 600 Terc-/- G1 Terc-/- G3 Terc-/- G4 * 200 0 Terc+/+ Terc+/+ Terc-/- Terc-/- Terc-/G1 G3 G4 Fluoreszenz in situ Hybridisierung (FISH) zur Telomerlängenbestimmung: Im Menschen somatische Zellen SeForscher sogenannter Telomerase-knockout Signifikant kürzereerreichen Telomere in Endothelzellen von Telomerase knockout (Terc-/-) l weiter von Seite 1 neszenz über zwei wesentliche Signalwege: (Terc-/-) Mäuse, die ab der 3. Generation eine Mäusen ab Generation 3 (G3). Zelluläre Seneszenz gilt als molekulares Korrelat Telomerverkürzung und die Expression des Zellsig n ifikante Telomerverkürzung in EndothelFluorescence in situ hybridisation (FISH) for telomere length determination: für zellulärer Alterung und spielt außer in der zyklusinhibitors p16INK4a. In Nagern ist hingezellen aufweisen (Abb. 1). Telomerase ist ein -/Significantly shorter telomeres in endothelialEnzym, cells das of telomerase knockout (Terc ) physiologischen Alterung auch eine wichtige gen v.a. stress-induzierte Seneszenz mit Anstieg in der Lage ist, die repetitive und mice starting at generation (G3). Rolle bei der Antwort auf bestimmte Stressreize der p16INK4a Expression für3Veränderungen im im Vertebraten konservierten Telomersequenz und bei Krankheitsprozessen. Man geht davon aus, dass zelluläre Seneszenz den Pool an somatischen Zellen erschöpft, die in der Lage sind, sich zu teilen und dabei zu erneuern. Diese Eigenschaften sind aber unverzichtbar für die Organreparatur und damit Organintegrität. Dabei bewirkt zelluläre Seneszenz unterschiedlichste schädliche strukturelle Veränderungen, wie eine erhöhte Adhäsion an extrazellulärer Matrix, den Verlust von Zell-Zell-Kontakten sowie dramati- Alter verantwortlich. Obwohl seneszente Zellen eine relativ intakte Struktur beibehalten, sind sie dennoch in ihrer Funktionalität stark eingeschränkt. Ein Zustand im Gefäßsystem, der bei intakter Struktur mit einer gestörten Funktion einhergeht, ist die sogenannte endotheliale Dysfunktion. Hierbei reagiert das Endothel nicht mehr in gewohnter Weise auf verschiedene Stressfaktoren, was zu einer verringerten Vasodilatation führt. Die endotheliale Dysfunktion TTAGGG zu erhalten. Die Wissenschaftler zeigten, dass Aorten von alten Mäusen mit hoher p16INK4a Expression eine signifikant schlechtere Endothel-abhängige Vasodilatation aufwiesen (Abb. 2). Dies war in gleichem Maße in Gefäßen junger Terc-/- Tiere mit kritisch kurzen Telomeren nachweisbar (Abb. 3). In alten und insbesondere in Gefäßen mit starker Telomerverkürzung fand sich eine starke Belastung mit oxidativem Stress. Die Behandlung der Aorten mit Antioxidantien führte zu einer akuten Verbesserung der endothelabhängigen Vasodilatation auf das Niveau junger Wildtyp-Mäuse (Abb. 4). Zusammenfassend wurde damit ein direkter funktioneller Zusammenhang zwischen dem Vorliegen kritisch kurzer Telomere und endothelialer Dysfunktion etabliert. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass zusätzlich zur bisherigen Vermutung, dass oxidativer Stress Telomerverkürzung bewirkt, kurze Telomere selbst auch eine Zunahme von oxidativem Stress bewirken. Dieses neue Verständnis der Gefäßschädigung als degenerativem Alterungsprozess erlaubt die Entwicklung von Strategien, die die gefäßeigene Regenerationsfähigkeit erhalten. Prof. Dr. Dr. Anette Melk Dr. Meike Hömme sche Veränderungen in Chromatinstruktur und Genexpression. Darüber hinaus sind seneszente Zellen in der Lage, unterschiedlichste Proteine zu sezernieren, wie z.B. degenerierende Proteine, inflammatorische Zytokine und Wachstumsfaktoren, die zu einer beschleunigten Gewebealterung führen und eventuell eine komplexe Rolle für die Progredienz chronischer Krankheiten spielen. stellt eine Frühform der Atherosklerose dar. Die Hypothese der REBIRTH-Arbeitsgruppe war daher, dass das Vorliegen von seneszenten Endothelzellen zur endothelialen Dysfunktion führt. l from page 1 Um diesen Zusammenhang zu untersuchen, haben die Wissenschaftler die Endothel-abhängige Vasodilatation in Mausaorten gemessen. Zusätzlich zu Untersuchungen an Gefäßen junger und alter Wildtyp-Mäuse, bedienten sich die Cellular senescence is regarded as the molecular correlate of cellular aging and, quite apart from physiological aging, also plays a major role in the response to certain stress stimuli and in disease processes. It is assumed that cellular senescence Cover story rebirth News 2.2015 | 3 depletes the pool of somatic cells that are able to divide and, in so doing, to renew themselves – characteristics essential for organ repair and hence organ integrity. Cellular senescence brings about a wide range of harmful structural changes such as increased adhesion to the extracellular matrix, the loss of cell-to-cell contacts, and radical alterations in chromatin structure and gene expression. Furthermore, senescent cells are able to secrete a very broad spectrum of proteins such as degenerating proteins, inflammatory cytokines and growth factors, which lead to accelerated tissue aging and may play a complex role in the progression of chronic conditions. In humans, somatic cells achieve senescence via two important signalling pathways: telomere shortening and the expression of cell cycle inhibiFigure 2 In rodents, however, it is primartor p16INK4a. p16INK4a Abb. 4: Antioxidanzien bewirken eine Verbesserung der Endothelfunktion. Inkubation von Terc-/- G3-Aorten in einer Kombination aus Apocynin und Tempol (AT) führt zur Verbesserung der Endothelfunktion. Fig. 4: Antioxidant incubation improves endothelial function. Incubation of Terc-/- G3 aortas with a combination of Apocynin and Tempol (AT) improves endothelial function. Figure 3 B 0.2 p=0.001 40 young aged 40 60 * 80 60 100 -9 80 0 Abb.3 20 20 0.4 0 Abb.2 0 p<0.05 Dilation (%) p16INK4A/HPRT ratio 0.6 Abb. 3: Telomerverkürzung führt zur Beeinträchtigung der Endothelfunktion. Signifikant geringere endothelabängige Vasodilatation in Aorten von jungen Terc-/- Mäusen der Generation 3 (G3). Fig. 3: Telomere shortening leads to imparment of endothelial function. Significantly reduced vasodilation in aortas of Terc-/- mice of generation 3 (G3). Dilation (%) A Abb. 2: Zelluläre Seneszenz ist mit Beeinträchtigung der Endothelfunktion assoziiert. A erhöhte Expression des Seneszenzmarkers p16INK4a in Aorten alter Mäuse. B Signifikant geringere endothelabhängige Vasodilatation in Aorten alter Mäuse. Fig. 2: Cellular senescence is associated with functional alterations. A Increased expression of the senescence marker p16INK4a in aortas of aged mice. B Significantly reduced endothelium-dependent vasodilation in aortas of aged mice. 100 -9 young -8 aged [ACh] log M -7 -8 -7 [ACh] log M Terc+/+ -6 Figure 4 Terc-/- G1 -6 Terc-/- G3 Telomerverkürzung führt zur Beeinträchtigung der Endothelf Signifikant geringere endothelabängige Vasodilatation in Aorten v Terc-/- Mäusen der Generation 3 (G3). Telomere shortening leads to imparment of endothelial funct 0Significantly reduced vasodilation in aortas of Terc-/- mice of gene Abb.4 (G3). Dilation (%) Zelluläre Seneszenz ist mit der scientists Endothelfunktion ily stress-induced senescence withBeeinträchtigung an increase The demonstrated that INK4a in assoziiert. A erhöhtethat Expression des Seneszenzmarkers in p16INK4a expression is responsible for aortas in p16 aged mice with high alter Mäuse. B Signifikant geringere endothelabhängige the Aorten changes which come with age. Although p16INK4a expression exhibit Vasodilatation in Aorten alter Mäuse 20 senescent cells retain a fairly intact structure, significantly worseA endotheliumCellular senescence is associated with functional alterations. theyIncreased are nevertheless highly compromised in aortas of aged expression of the senescence marker p16INK4a in vasodilation dependent (see Fig. 40 B Significantly endothelium-dependent in aortas theirmice. functionality. When reduced the vascular system is 2). Thisvasodilation was detectable to the same of agedintact mice but functionally impaired, this structurally * extent in the vessels of young 60 is referred to as endothelial dysfunction – the Terc-/- animals with critically short endothelium no longer responds in the usual telomeres (see Fig. 3). In aged ves80 manner to various stress factors, leading to di*p<0.05 sels, and especially in those with minished vasodilation. Endothelial dysfunction marked shortening of telomeres, 100 -9 -8 -7 -6 represents an early form of atherosclerosis. The there was considerable exposure [ACh] log M REBIRTH research team’s hypothesis was, thereto oxidative stress. Treatment of fore, that the presence of senescent endothelial the aortas with antioxidants led Terc+/+ Terc-/- G3 Terc-/- G3+AT cells leads to endothelial dysfunction. to an acute improvement in endo thelium-dependent vasodilation at To investigate this relationship, the scientists the level of young wild-type Antioxidanzien mice bewirken eine Verbesserung der Endothelfunktion. measured endothelium-dependent vasodilaInkubation von Terc-/- G3-Aorten im einer Kombination aus Apocynin und (see Fig. 4). tion in mouse aortas. In addition to studies on Tempol (AT) führt zur Verbesserung der Endothelfunktion. the vessels of young and aged wild-type mice, To sum up, a direct functionalAntioxidant relationshipincubation was improves endothelial function of strategies damage will allow the development aortas with a combination Apocynin and Tempol Incubation of Terc the researchers made use of what are known as therefore established between the presence of-/- G3 that preserve the vessels’ of intrinsic regenerative improves endothelial function. telomerase knockout (Terc-/-) mice which, from critically short telomeres and(AT) endothelial dyscapacity. the third generation, show significant telomere function. The findings indicate that – in addition Publication: Bhayadia R, Schmidt BM, Melk A, Hömme M.: shortening in endothelial cells (see Fig. 1). Telto the assumption held to date that oxidative Senescence-Induced Oxidative Stress Causes Endothelial Dysfunction. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2015 Mar 3. [Epub omerase is an enzyme that is able to preserve stress brings about telomere shortening – short ahead of print] the repetitive telomere sequence TTAGGG (which telomeres themselves induce an increase in oxiis conserved in vertebrates). dative stress. This new understanding of vascular 4 | rebirth News 2.2015 Neue wissenschaftliche Ergebnisse | New scientific findings Members of the researchgroup Aktuelle Forschungsprojekte in REBIRTH Unit 9.1 „Large Animal Models – Subgroup Cardiovascular Models“ Current research projects in REBIRTH unit 9.1 ‘Large Animal Models – Subgroup Cardiovascular Models’ Bernhard Brenner, Theresia Kraft, Heiner Niemann (RG Large Animal Models) Die angeborene hypertrophe Kardiomyopathie (Familar Hypertrophic Cardiomyopathy – FHC) ist eine Erkrankung des Herzmuskels, bei der die Muskulatur der linken Herzkammer ohne äußere Ursache wie z.B. Bluthochdruck verdickt ist. Es kann zu Atemnot und Herzinsuffizienz oder Herzrhythmusstörungen kommen, die zum plötzlichen Herztod führen können. Auslöser für die relativ häufige Erkrankung sind verschiedene Punktmutationen im ß-Myosin Gen, aber auch in Genen anderer, vorwiegend sarkomerischer Proteine. Die REBIRTH-Unit 9.1 (Subgroup Cardiovascular Models) um Professor Dr. Bernhard Brenner und Professorin Dr. Theresia Kraft erforscht, welchen Einfluss die genetische Punktmutation im β-Myosin-Gen auf das Herzgewebe hat. Dazu untersuchten sie bereits die mRNA-Expression des mutierten Myosin-Gens in einzelnen Zellen des Herzmuskels. „Wir sehen, dass die Expression des mutierten Gens von Zelle zu Zelle unterschiedlich ist. Diese variable Expression hat funktionelle Unterschiede in benachbarten Kardiomyozyten zur Folge, von denen wir vermuten, dass sie die hypertrophe Kardiomyopathie auslösen“, erklärt Professorin Kraft. Um ihre Hypothese testen und der Entwicklung der Erkrankung weiter auf den Grund gehen zu können, versuchen die Forscher in enger Kooperation mit der Arbeitsgruppe um Professor Heiner Niemann, ebenfalls REBIRTH-Unit 9.1 ein Schweinemodell für FHC zu erstellen – also Schweine, die ebenfalls eine genetische Punktmutation im β-Myosin Gen besitzen und somit eine FHC entwickeln. „Das Großtiermodell wird uns weitergehende Studien zu Pathogenese und Pathomechanismen dieser Erkrankung als Basis für die Entwicklung neuer Therapien ermöglichen“, sagt Professor Brenner. Mit TALE-Nukleasen konnten die Wissenschaftler bereits Schweinefibroblasten mit einer FHCspezifischen Punktmutation erstellen. „Diese Fibroblasten konnten erfolgreich kultiviert und im Kerntransfer eingesetzt werden. Leider haben wir bisher keine lebensfähigen Nachkommen erhalten können, möglicherweise spielen dabei Off-target-Effekte eine Rolle. Das Gewebe der am ersten Tag verstorbenen Feten haben wir analysiert“, sagt Professor Niemann. Die Tiere zeigten im Gegensatz zum Patienten mit derselben Mutation einen niedrigeren Anteil an mutierter mRNA und mutiertem Protein. Im Vergleich zu Wildtyp-Tieren wiesen die Kardiomyozyten von Tieren mit Mutation eine reduzierte Kraftentwicklung auf, deren Ursache noch weiter abzuklären ist. „Wir sind zurzeit dabei, mithilfe des CRISPR/Cas Systems das Einbringen unterschiedlicher FHC-Mutationen zu optimieren und gehen davon aus, dass wir in diesem Jahr lebensfähige Ferkel erhalten, die für weitere Studien zur Verfügung gestellt werden können“, sagt Professor Niemann. Familial hypertrophic cardiomyopathy (FHC) is a condition of the heart muscle in which the muscles of the left ventricle are thickened without any external cause (such as high blood pressure). Shortness of breath and cardiac insufficiency or cardiac arrhythmia may occur, which may result in sudden cardiac death. This relatively common disease is triggered by various point mutations not only in the beta-myosin gene but also in the genes coding for other, chiefly sarcomeric proteins. REBIRTH unit 9.1 (Subgroup Cardiovascular Models), led by Professors Bernhard Brenner and Theresia Kraft, is looking at how genetic point mutation of the beta-myosin gene influences heart tissue. For this purpose, they have already investigated mRNA expression of the mutated myosin gene in individual cells of the cardiac muscle. “We have found that the expression of the mutated gene differs from cell to cell. This variable expression results in functional differences in the adjacent cardiomyocytes, suggesting that they trigger hypertrophic cardiomyopathy,” explains Professor Kraft. In order to be able to test their hypothesis and to continue to explore how the condition develops, the researchers are seeking – in close collaboration with REBIRTH unit 9.1, headed by Professor Heiner Niemann – to establish a porcine model for FHC, i.e. pigs that also have a genetic point mutation in the beta-myosin gene and hence develop FHC. “This large-animal model will enable us to conduct more detailed studies into the pathogenesis and pathomechanisms of this disease as the basis for developing novel therapies,” says Professor Brenner. With TALE rebirth News 2.2015 | 5 Length gauge Die Abbildung oben zeigt das „Herzstück“ der Messapparatur für funktionelle Untersuchungen an einzelnen Kardiomyozyten mit Kraftaufnehmer und Längengeber. Die Abbildung unten zeigt eine einzelne Herzmuskelzelle, die an Kraftaufnehmer und Längengeber befestigt ist. The upper image shows the ’heart’ of the measuring apparatus for functional studies on individual cardiomyocytes, featuring a force sensor and a length gauge. The lower image shows a single cardiac muscle cell attached to the force sensor and the length gauge. Force sensor Anteil mutierter mRNA in linksventrikulärem Gewebe von transgenen Ferkeln mit der Myosin-Mutation R723G (S0-S7) im Vergleich zu Herzgewebe von Patienten mit der gleichen Mutation (H27, H29). Fraction of mutated mRNA in the left-ventricular tissue of transgenic piglets that have the myosin mutation R723G (S0-S7), compared with heart tissue from patients with the same mutation (H27, H29). Maximale Kraftentwicklung (Fmax) und Calcium-Empfindlichkeit (pCa50) von Kardiomyozyten aus dem linken Ventrikel transgener Ferkel mit der Mutation R723G im Vergleich zu Kardiomyozyten von Kontrollferkeln. Maximum force development (Fmax) and calcium sensitivity (pCa50) of cardiomyocytes from the left ventricle of transgenic piglets that have the mutation R723G, compared with cardiomyocytes from control piglets. Kontroll-Kardiomyozyten Control cardiomyocytes R723G-Kardiomyozyten R723G cardiomyocytes pCa50 5,66 ± 0,01 5,69 ± 0,02 Fmax (kN/m2) 36,2 ± 9,4 18,5 ± 4,1 nucleases, the scientists have also produced porcine fibroblasts with an FHC-specific point mutation. “These fibroblasts have been successfully cultivated and used in nuclear transfer. Unfortunately, we have not yet been able to obtain any viable offspring; it may be that off-target effects play a part here. We have analysed the tissue of the foetuses that died on the first day,” reports Professor Niemann. Unlike patients with the same mutation, the animals show a lower proportion of mutated mRNA and mutated protein. In comparison with wild-type animals, the cardiomyocytes of animals with a mutation exhibit reduced strength development, the cause of which requires further clarification. “We are currently using the CRISPR/Cas system to optimize the introduction of different FHC mutations, and assume that we will obtain viable piglets this year which can be made available for further studies,” Professor Niemann comments. Großtiermodelle in der REBIRTHForschung Large-animals models in REBIRTH research Die Einbeziehung des Großtiermodells Schwein in das aktuelle Forschungsprogramm von REBIRTH kann nicht nur aus grundlagenwissenschaftlicher Sicht wichtige neue Impulse setzen, sondern ist auch für die translationale Ausrichtung von REBIRTH von erheblicher Bedeutung. Die direkte Integration des Großtiermodells in die Forschungsaktivitäten von REBIRTH ist ein Alleinstellungsmerkmal gegenüber anderen Exzellenzclustern in der regenerativen Medizin. As well as potentially providing new momentum from the basic-science perspective, the inclusion of a porcine large-animal model in REBIRTH’s current research programme is also of considerable importance for the Cluster’s translational focus. The direct integration of this large-animal model into REBIRTH’s research activities sets it apart from other clusters of excellence in regenerative medicine. 6 | rebirth News 2.2015 Mitteilungen und Meldungen | News and updates REBIRTH Arbeitsgruppe koordiniert transatlantisches ERA-Net Konsortium zur Bekämpfung seltener Erkrankungen des Menschen REBIRTH research group coordinates transatlantic ERA-NET consortium on combating rare diseases in humans Salim Seyfried (RG Zebrafish Cardiovascular Developmental Genetics) Als seltene Erkrankungen werden Leiden zumeist genetischen Ursprungs bezeichnet, die mit einer Häufigkeit von weniger als 5 Betroffenen unter 10.000 Menschen auftreten. Obwohl jede einzelne dieser seltenen Erkrankungen jeweils nur wenige Menschen betrifft, leiden in Europa schätzungsweise 26–30 Millionen Menschen an insgesamt ca. 6000–7000 unterschiedlichen seltenen Erkrankungen. Diese Diversität an unterschiedlichsten Krankheiten stellt eine immense Herausforderung in der Behandlung und Krankenversorgung dar. Ab diesem Sommer koordiniert die REBIRTH Forschungsgruppe “Zebrafish Cardiovascular Developmental Genetics“ (Prof. Salim Seyfried, Malformationen (CCM) bezeichnet werden und welche mit einer Häufigkeit von weniger als 1:5000 in der Allgemeinbevölkerung auftreten (CCMCURE). Charakteristisch für die zerebralen kavernösen Malformationen sind krankhafte Wucherungen zerebraler Blutgefäße. Diese Gefäßwucherungen sind häufig undicht, was zu Blutungen und Gehirnschlägen (Gefäßläsionen) führen kann. Weitere Partner des mit ca. 900.000 € geförderten Projektes sind Prof. Jens von Kries (Screening Unit des Leibniz Institutes für molekulare Pharmakologie Berlin & Berliner Institut für Gesundheitsforschung), Prof. Brent Derry (The Hospital for Sick Children & University of Toronto, Die Wirkstoffsuche in Zebrafisch- und C.elegans-Mutanten soll bioaktive Substanzen anzeigen, welche die mutanten Phänotypen unterdrücken. Mit höchster Priorität sollen anschließend solche Wirkstoffe, welche in beiden Tiermodellen die Ausprägung der mutanten Phänotypen unterdrücken, in präklinischen Testreihen in konditionellen Knockout Mäusen getestet werden. The search for active agents in zebrafish and C.elegans mutants is intended to identify bioactive substances that suppress the mutant phenotypes. The highest priority will then be accorded to the testing – in preclinical test series on conditional knockout mice – of those substances that, in both animal models, suppress the expression of mutant phenotypes. MHH und Universität Potsdam) ein transatlantisches ERA-Net Konsortium zur Bekämpfung einer Gruppe seltener Blutgefäßerkrankungen des Menschen, welche als zerebrale kavernöse Kanada), Prof. Peter Roy (University of Toronto, Kanada) und Prof. Elisabeth Tournier-Lasserve (University 7 Paris Diderot, Frankreich). Gegenwärtig sind pharmakologische Ansätze zur Prävention oder Behandlung von zerebralen kavernösen Malformationen noch nicht verfügbar. Ein pharmakologischer Ansatz zur Behandlung dieser Gruppe von Erkrankungen ist jedoch sehr wünschenswert, insbesondere für Patienten mit Läsionen im Bereich des Hirnstammes oder des Rückenmarkes, da solche Läsionen für die Neurochirurgie nicht zugänglich sind, was zu schweren Leiden oder sogar zum Tod des Patienten führen kann. Ziel dieses Konsortiums ist daher die Suche nach Wirkstoffen, welche die Ausbildung von zerebralen kavernösen Malformationen unterdrücken. Dabei ist ein aktiver Austausch von Wirkstoffen, die in unterschiedlichen Tiermodellen getestet werden, zwischen den Konsortiumspartnern geplant. Die Wirkstoffsuche im Hochdurchsatz durch die kanadischen Partner wird im Tiermodell C.elegans insgesamt 52.100 Substanzen umfassen. Die deutschen Partner werden den Zebrafischembryo einsetzen, um Wirkstoffe zu finden, welche kardiovaskuläre Defekte in CCM-defizienten Mutanten unterdrücken. Im Tiermodell Zebrafisch führt der Funktionsverlust von CCM Proteinen zur Ausbildung von übergroßen Herzen (Ballonherzen). Die französischen Kollaborationspartner werden schließlich die aussichtsreichsten Wirkstoffe in präklinischen Studien im Tiermodell Maus austesten. In diesem Tiermodel sollen auch mögliche Therapieansätze für die Anwendung von Wirkstoffen im Patienten geprüft werden. Diese Interaktion soll es darüber hinaus auch ermöglichen, zwischen C.elegans, Zebrafisch und Maus konservierte Signalwege zu identifizieren. Dies soll die Voraussetzung schaffen, um zukünftig neue und innovative Therapieansätze für den Menschen entwickeln zu können. The term ’rare diseases’ is used to refer to conditions, usually of genetic origin, that occur with a frequency of less than five sufferers per 10,000 people. Although each one of these rare diseases affects only a few individuals, an estimated 26– 30 million people in Europe suffer from a total of around 6,000–7,000 such conditions. This rebirth News 2.2015 | 7 Mitteilungen und Meldungen | News and updates highly diverse range of diseases constitutes a tremendous challenge in terms of treatment and healthcare services. Starting this summer, the REBIRTH research group on Zebrafish Cardiovascular Developmental Genetics (Professor Salim Seyfried, MHH and University of Potsdam) will be coordinating a transatlantic ERA-NET consortium – abbreviated to CCMCURE – on combating a group of rare vascular diseases in humans called cerebral cavernous malformations (CCM), which occur with a frequency of less than 1:5,000 in the general population. Abnormal proliferation of cerebral blood vessels is characteristic of CCM. These vascular malformations are prone to leakage, which may lead to haemorrhaging and stroke (vascular lesions). Other partners in this project, funded to the tune of about €900,000, are Professor Jens von Kries (Screening Unit of the Leibniz Institute of Molecular Pharmacology in Berlin & the Berlin Institute of Health), Professor Brent Derry (The Hospital for Sick Children & University of Toronto, Canada), Professor Peter Roy (University of Toronto, Canada) and Professor Elisabeth Tournier-Lasserve (University 7 Paris Diderot, France). Pharmacological approaches to the prevention or treatment of CCM are not yet available. Such therapeutic approaches for this group of conditions are, however, highly desirable, especially for patients with lesions in the region of the brainstem or spinal cord, as these lesions are not neurosurgically accessible – which can lead to considerable suffering or even death. This consortium’s objective is, therefore, to search for active agents that suppress the formation of CCM. Active exchange of these substances (which will be tested in a range of animal models) is planned between the consortium partners. The search for active agents using a nematode (C.elegans) model will involve the Canadian partners carrying out high-throughput screening of a total of 52,100 substances. The German partners will use the zebrafish embryo to (hopefully) discover drugs that suppress cardiovascular defects in CCM-deficient mutants. In the zebrafish model, the functional loss of CCM proteins leads to the formation of a hypertrophic (oversized) heart. Finally, the French collaborators will test the most promising agents in preclinical studies on mice. In this animal model, potential therapeutic approaches for the application of active substances in patients are also to be investigated. Moreover, the idea is that this interaction will allow the identification of conserved signalling pathways between C.elegans, the zebrafish and the mouse, the aim being that this will pave the way for the future development of novel and innovative approaches to therapy in humans. Millionenförderung für MHH-Spitzenforscher – Hohe Auszeichnung für Prof. Thum Funding worth millions for top MHH researcher – Major award for Professor Thum Professor Thum erhält einen der höchsten Wissenschaftspreise der Europäischen Union Professor Thum receives one of the European Union’s most prestigious science prizes Professor Dr. Thomas Thum, PhD, ist vom Europäischen Forschungsrat (European Research Council, ERC) für sein Forschungsvorhaben LONGHEART mit dem „ERC Consolidator Grant“ ausgezeichnet worden und erhält mit der Auszeichnung eine Fördersumme in Höhe von 1,8 Millionen Euro. Professor Dr. Thomas Thum, PhD, has been recognized by the European Research Council (ERC) for his LONGHEART research project, receiving the ’ERC Consolidator Grant’ and 1.8 million euros in funding along with it. Sein Ziel ist es, in menschlichen Zellen nichtkodierende Ribonukleinsäuren (RNAs) zu finden, an die sich bestimmte neuartige Medikamente gegen Herzerkrankungen gezielt binden, um ihre Wirkungen zu entfalten. „So soll beispielsweise einem nicht mehr gut funktionierenden Herzen neue Kraft gegeben werden“, sagt Professor Thum. Insbesondere sucht er nach sogenannten long noncoding RNAs (lncRNAs). „Von diesen gibt es um die 50.000. Es sind jedoch bisher erst eine Handvoll wissenschaftlich untersucht worden“, erläutert er. Sein Ziel ist es, neue lncRNAs zu finden und ihre Funktion zu verstehen, die bei Herzerkrankungen aktiviert oder abgeschaltet sind – um dann herauszufinden, wie sie gezielt gehemmt beziehungsweise wieder angeschaltet werden können. „Darüber hinaus hoffen wir, dass der Nachweis dieser lncRNAs im Gewebe oder Blut künftig auch die Diagnose der Herzschwäche beziehungsweise die Prognose des Krankheitsverlaufes ermöglicht“, berichtet Professor Thum. Er leitet das Institut für Molekulare und Translationale Therapiestrategien, das an der MHH unter anderem in den Exzellenzcluster REBIRTH und das Integrierte Forschungs- und Behandlungszentrum (IFB-Tx) eingebunden ist. His aim is to find non-coding ribonucleic acids (RNAs) in human cells, to which certain novel drugs for treating heart conditions specifically bind to produce their effects. “In this way, for example, a heart that no longer works properly can be reinvigorated,” says Professor Thum. He is, in particular, looking for what are known as long non-coding RNAs (lncRNAs). “Although there are about 50,000 RNAs of this type, so far only a handful have been scientifically investigated,” he explains. He intends to find new lncRNAs (and to understand their function) that are activated or switched off in people with heart disease – in order to find out how they can be specifically inhibited or switched on again. “We also hope that detection of these lncRNAs in tissue or blood will, in the future, allow cardiac insufficiency to be diagnosed and the course of this condition to be predicted,” Professor Thum reports. He heads up the Institute of Molecular and Translational Therapy Strategies which, within MHH, is integrated (inter alia) into the REBIRTH Cluster of Excellence and the Integrated Research and Treatment Centre Transplantation (IFB-Tx). Weitere Informationen erhalten Sie bei Professor Dr. Thomas Thum, PhD, thum.thomas@mhhannover.de Further information is available from Professor Dr. Thomas Thum, PhD, thum.thomas@mhhannover.de 8 | rebirth News 2.2015 Neue wissenschaftliche Ergebnisse | New scientific findings Der Biologe Jörn Schaeske zeigt Professorin Stiesch eine mikroskopische Aufnahme einer funktionalisierten Implantatoberfläche mit Staphylokokken. Biologist Jörn Schaeske showing Professor Stiesch a microscopic image of a functionalized implant surface with staphylococci. Auf dem Weg in die Klinik: Biofabrication for NIFE Headed for clinical use: Biofabrication for NIFE Camilla Mosel (REBIRTH Business Management), Meike Stiesch (Klinik für Zahnärztliche Prothetik und Biomedizinische Werkstoffkunde, MHH) Seit Anfang 2013 forschen Mediziner, Naturwissenschaftler, Ingenieure, Material- und Kommunikationswissenschaftler im Forschungsverbund „Biofabrication for NIFE“ unter der Leitung von Professorin Dr. Meike Stiesch an der Entwicklung von personalisierten Implantaten und deren Akzeptanz in der Gesellschaft. „Wir arbeiten in dem vom Land Niedersachsen geförderten Forschungsverbund grundsätzlich organ- und disziplinübergreifend“, sagt die Direktorin der MHH-Klinik für Zahnärztliche Prothetik und Biomedizinische Werkstoffkunde. „Insbesondere im Bereich der dentalen Implantate können wir erste Erfolge aufweisen, die wir zeitnah in die Klinik überführen werden.“ So sollen zum Beispiel Bakterien keine Chance mehr haben. Polymere gegen Bakterien Die Wissenschaftler haben für medizinische Implantate Beschichtungen aus speziellen Polymeren entwickelt, deren Oberflächen verhindern, dass sich Bakterien anheften. Im Tiermodell konnten die Forscher zeigen, dass an den Oberflächen dieser Implantate keine bakteriellen Biofilme und Entzündungen entstehen. Die körpereigenen Zellen siedeln sich aber an dem Implantat an und befördern so die Einheilung der Prothesen. „Die Oberflächen zeigten eine sehr gute Wirkung, sodass wir für zahnmedizinische Produkte bereits eine Kooperation mit einer Firma eingehen konnten. Auch im Bereich der Orthopädie ist ein Einsatz des Materials denkbar“, berichtet Professorin Stiesch. Implantate mit Antibiotika-Reservoir Mit „schaltbaren“ Implantaten möchten die Forscher auftretende Entzündungen an Implantaten gezielt entgegentreten. Dazu versetzen die Wissenschaftler das Implantat mit Nanopartikeln, die antibakterielle Substanzen speichern. Der Clou: Die Nanopartikel geben die Substanzen nur dann frei, wenn sie von außen mit einem Stimulus wie nahem infraroten Licht angeregt werden. „Diese Technik eignet sich nur für Im- plantate, die dicht unter der Oberfläche sitzen. Für Implantate in tiefer gelegenen Regionen des Körpers wie Implantate im Bereich des Herzen oder Hüftprothesen testen wir Materialien, bei denen die antibakteriellen Wirkstoffe autonom zum Beispiel bei Veränderung des pH-Werts freigesetzt werden“, sagt Professorin Stiesch. Dabei gehen die Forscher derzeit insbesondere der Frage nach, wie die Medikamente langfristig in dem Implantat gespeichert werden können, sodass auch wiederkehrende Entzündungen behandelt werden können. Experten tagen in Hannover Für den 25. und 26. Juni 2015 hatten die Forschungsverbünde Biofabrication for NIFE und die Internationale Allianz gegen Implantat-assoziierte Infektionen (I4A) Wissenschaftler aus aller Welt ins Forum Niedersachen in Medical Park Hannover eingeladen, um über translationale Implantatforschung zu diskutieren. Nationale und internationale Wissenschaftler haben über die innovativen Entwicklungen im Bereich der personalisierten Implantate, die Vermeidung und Behandlung von Implantat-assoziierten Infektionen, Gewebezucht und die Wahrnehmung der Forschung in der Öffentlichkeit diskutiert. Das Programm und die Kooperationspartner finden Sie unter www.biofabrication.info. Den Nachwuchs fördern Im Forschungsverbund Biofabrication for NIFE werden Nachwuchswissenschaftler, Ingenieure, Chemiker, Mediziner und Naturwissenschaftler ausgebildet. Sie erhalten in Graduiertenpro- rebirth News 2.2015 | 9 3D-Darstellung eines Biofilms des Bakteriums Streptococcus oralis. Biofilm of the bacterium Streptococcus oralis (in 3D). grammen, Masterarbeiten und Bachelor-Seminaren eine interdisziplinäre Ausbildung, die ihnen gute Chancen in der biomedizinischen Industrie ermöglicht. Since early 2013, medical professionals, natural scientists, engineers, materials and communications scientists in the research alliance ’Biofabrication for NIFE’ – headed by Professor Meike Stiesch – have been carrying out research to develop personalized implants and enhance their social acceptance. “In this research consortium supported by the Lower Saxony state government, it is axiomatic that we work in an interdisciplinary manner and across different organ systems,” says Professor Stiesch, the director of MHH’s Department of Dental Prosthetics and Biomedical Materials Science. “Especially in the field of dental implants, we have already scored our first successes, which we will soon translate into clinical use.” Among these is the banishment of bacteria! Polymers against bacteria The scientists have come up with coatings made of special polymers for medical implants: their surfaces prevent bacteria adhering. Using an animal model, the researchers were able to show that no bacterial biofilms or inflammation developed. The body’s own cells, however, colonize the implant surface and help the prosthesis to become incorporated into the surrounding tissue during the healing process. “The surfaces proved highly effective at this, so that we have already entered into a cooperative arrangement with a company for dental products. This material could conceivably be used in orthopaedics as well,” reports Professor Stiesch. Implants with antibiotics store The researchers intend to use ’switchable’ implants to specifically counter inflammation occurring at the implant surface. For this purpose, they will provide the implant with nanoparticles that store antibacterial substances. Here’s how it works: the nanoparticles release these active agents only when they are stimulated from outside by a stimulus such as near-infrared light. “This technique is suitable only for implants that lie just beneath the surface. For implants in deeper regions of the body such as those in the heart region or hip replacements, we are testing materials where the antibacterial active substances are released automatically in response to changes in pH, for example,” says Professor Stiesch. In particular, the researchers wish to find out how long-term storage of these drugs in the implant can be achieved, so that recurrent inflammation can also be treated. Mikroskopische Aufnahme eines mit c-di-GMP kultivierten Biofilms auf einer Implantatoberfläche. Microscopic image of a biofilm cultivated with c-di-GMP on an implant surface. Kooperationen gewünscht Collaborators wanted Experts convene in Hannover For 25 and 26 June 2015, two research networks –Biofabrication for NIFE and the International Alliance against Implant-Related Infections (I4A) – had invited scientists from all over the world to the ’Lower Saxony Forum’ in Hannover’s Medical Park to discuss translational implant research. National and international researchers compare notes on innovative developments in personalized implants, the avoidance and treatment of implant- associated infections, tissue engineering and the public perception of research. The programme and the cooperation partners can be viewed at www.biofabrication.info. Encouraging young talent In the research alliance called ’Biofabrication for NIFE’, up-and-coming young scientists and engineers – including chemists, medical professionals and natural scientists – can upgrade their qualifications. In the form of graduate programmes, Master’s theses and Bachelor’s seminars, they receive interdisciplinary training giving them a good chance of success in the biomedical industry. Ende 2015 wird das Niedersächsische Zentrum für Biomedizintechnik, Implantatforschung und Entwicklung (NIFE) eröffnet. Dann ziehen einige REBIRTH-Arbeitsgruppen in den neuen Forschungsbau. Spätestens dann rücken der Exzellenzcluster REBIRTH und die biomedizintechnischen Forscher enger zusammen, um gemeinsame Thematiken zu erforschen und Synergien zu nutzen. The end of 2015 will see the opening of the Lower Saxony Centre for Biomedical Engineering, Implant Research and Development (NIFE). Several REBIRTH units will then move into this new research building. This will bring the REBIRTH Cluster of Excellence – and the biomedical researchers – even closer together, enabling them to investigate topics of shared interest and to exploit synergies. 10 | rebirth News 2.2015 Mitteilungen und Meldungen | News and updates selektiv Proliferation, Migration und Glattmuskelzellmarker-Expression zu hemmen, was im Mausmodell zu einer verminderten Neointimaformation nach Dilatation führte“, erklärt Jochen Dutzmann. Im Rahmen des 121. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin e.V. in Mannheim stellte Jochen Dutzmann seine Ergebnisse in der Kategorie "Molekulare Mechanismen der Krankheitsentstehung" vor. Für den Vortrag „Selektive Hemmung der Proliferation adventitieller Fibroblasen und verminderte Neointimaformation nach Gefäßdilation durch Inhibition des Sonic hedgehog-Signalweges“ wurde er mit dem zweiten Preis der „Young Investigator Award“-Verleihung ausgezeichnet. Herr Prof. Fölsch und Herr Dutzmann bei der Preisübergabe Professor Fölsch and Mr. Dutzmann at the award ceremony. Nach Gefäßdilation: Hemmung des Sonic hedgehog-Signalwegs vermindert Narbenbildung in Blutgefäßen muskelzellproliferation soll einer Restenosebildung vorgebeugt werden. In der Praktischen Medizin tätige Forscher innen und Forscher sind in der Regel in erheblichem Umfang durch Aufgaben in der Krankenversorgung in Anspruch genommen. Im Rahmen eines von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) geförderten Forschungsvorhabens besteht deshalb die Möglichkeit, durch sog. "Rotationsstellen" bereits in der Forschungsinstitution tätige Ärztinnen und Ärzte mit Aufgaben überwiegend in der Patientenversorgung vorübergehend von ihren klinischen Verpflichtungen freizustellen. Hierdurch soll es ihnen ermöglicht werden, sich in dieser Zeit ausschließlich einem wissenschaftlichen Projekt zu widmen und in der Forschung weiter zu qualifizieren. Dies gilt sowohl für Projekte der Grundlagenforschung als auch für Projekte der patientenorientierten, klinisch-wissenschaftlichen Forschung. Im Rahmen einer durch den Exzellenzcluster REBIRTH geförderten Gerok-Stelle untersuchte Jochen Dutzmann nun den Einfluss des Sonic hedghog-Signalweges auf die Proliferation der das Gefäß umgebenden Zellen, den adventitiellen Fibroblasten, und die Neointimaformation, also die Narbenbildung in Blutgefäßen nach Gefäßerweiterung. In der Arbeit konnte er ergänzend zu Endothel- und Glattmuskelzellen den deutlichen Anteil adventitieller Fibroblasten an der Entstehung neointimaler Läsionen belegen. „Es gelang uns, in adventitiellen Zellen mit einem Inhibitor des Sonic hedgehog-Signalweges Jochen Dutzmann has, since 2014, been a junior doctor (Assistenzarzt) at MHH’s Department of Cardiology and Angiology and has been doing research work in the REBIRTH unit on Vascular Remodelling and Regeneration headed by Professor Daniel Sedding. One of the focuses of this REBIRTH group is on molecular pathomechanisms in restenosis formation, i.e. the repeat closure of the coronary stent following vasodilation. “Current fundamental scientific research is concentrating on the unravelling of cell-specific and After vasodilation: inhibiting the Sonic hedgehog signalling pathway prevents formation of scar tissue in blood vessels Camilla Mosel (REBIRTH Business Management), Jochen Dutzmann (Department of Cardiology and Angiology, MHH) Jochen Dutzmann ist seit 2014 Assistenzarzt in der MHH-Klinik für Kardiologie und Angiologie und wissenschaftlich in der REBIRTHArbeitsgruppe (AG) „Vaskuläres Remodeling und Regeneration“ von Professor Dr. Daniel Sedding tätig. Die REBIRTH-AG beschäftigt sich u.a. mit den molekularen Pathomechanismen der Restenosebildung, also des Wiederverschlusses von Koronarstents nach Gefäßerweiterung. „Aktuelle grundlagenwissenschaftliche Arbeiten fokussieren dabei auf die Entschlüsselung von zell- und zustandsspezifischen Signalwegen in Endothelund Glattmuskelzellen“, sagt Jochen Dutzmann. Die Idee: Mit einer Verbesserung der Endothelzellfunktion und einer Verminderung der Glatt- Gerok-Stellen: Rotationsstellen für Ärzte rebirth News 2.2015 | 11 status-related signalling pathways in endothelial and smooth muscle cells,” says Dutzmann. The idea is that, by improving endothelial cell function and reducing proliferation of smooth muscle cells, restenosis formation will be prevented. In the ’rotating’ research post that he holds (which is funded by the REBIRTH Cluster of Excellence), Dutzmann is investigating the Sonic hedgehog signalling pathway as to the proliferation of the cells surrounding the vessels, the adventitious fibroblasts, and neointima formation, i.e. the production of scar tissue in blood vessels after vasodilation. He was able to demonstrate the major role (which complements that of endothelial and smooth muscle cells) played by adventitious fibroblasts in the formation of neo intimal lesions. “We succeeded in using a Sonic hedgehog signalling-pathway inhibitor to selectively inhibit, in adventitious cells, proliferation, migration and the expression of smooth muscle cell markers, which – in a mouse model – led to reduced neointima formation following dilatation,” explains Dutzmann. At the 121st conference of the German Association for Internal Medicine (DGIM) in Mannheim, Dutzmann presented his findings in the category ’Molecular mechanisms of pathogenesis’. For his talk on ’Selective inhibition of the proliferation of adventitious fibroblasts and reduction of neointima formation following vasodilation by inhibition of the Sonic hedgehog signalling pathway’ he received the second prize in the Young Investigator Award competition. Rotating posts for doctors Drei REBIRTH-Arbeitsgruppen auf der 81. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie e.V. in Mannheim ausgezeichnet Three REBIRTH units recognized at the 81st annual conference of the German Cardiac Society (DGK) in Mannheim Mehr als 800 Teilnehmer präsentierten ihre Ergebnisse auf der 81. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie. Gleich zwei Wissenschaftler aus der MHH-Klinik für Kardiologie und Angiologie von Professor Dr. Johann Bauersachs konnten sich gegen die Konkurrenz abheben. Dr. Mortimer Korf-Klingebiel aus der REBIRTH-AG „Secreted Factors and Non-Cell-based Strategies for Cardiac Regeneration“ belegte mit seiner Präsentation des Posters ‚Myeloid-derived growth factor (C19orf10) mediates cardiac repair following myocardial infarction’ den ersten Platz, der mit einem Preisgeld in Höhe von 3.000 Euro einhergeht. Ihm folgte Andrea Grund aus der REBIRTH-AG „Myocardial Cellular Crosstalk and Gene Therapy“. Sie belegte mit ihrer Präsentation des Posters “The tumor suppressor More than 800 participants shared their findings at the 81st annual conference of the German Cardiac Society (DGK). And not one but two researchers from MHH’s Department of Cardiology and Angiology, headed by Professor Johann Bauersachs, stood out from the rest. Dr Mortimer Korf-Klingebiel from the REBIRTH unit on Secreted Factors and Non-Cell-based Strategies for Cardiac Regeneration came in first with his poster presentation entitled ’Myeloid-derived growth factor (C19orf10) mediates cardiac repair following myocardial infarction’, also being given 3,000 euros in prize money. He was followed by Andrea Grund of the REBIRTH group on Myocardial Cellular Crosstalk and Gene Therapy. The poster she presented, headed ’The tumour suppressor gene TIP30 impedes pressure Researchers involved in practical medicine Grafe tend to have a great deal of their capacity Telefon: +49 (0 Fax: +49 (0 E-Mai W taken up with healthcare provision. Under a research project funded by the German Research Foundation (DFG) there is, therefore, thanks to special ’rotating’ posts, the opportunity for physicians already working in a given research establishment – and whose duties chiefly consist of patient care – to be temporarily given time off from their clinical obligations. This gives them the chance to devote themselves entirely to a scientific project during this period, and to upgrade their skills in research. This applies both to basic-research projects and to those focusing on patient-centred and clinically oriented scientific research. gene TIP30 impedes pressure overload inoverload induced cardiac hypertrophy by induced cardiac hypertrophy by inhibiting the hibiting the translational machinery’, won her Aktueller Deutscher Herzbericht 2014 translational machinery” den dritten Platz third place in the DGK’s poster competition. im Poster-Wettbewerb der Jahrestagung der Herzmedizin: Herzinfarktsterblichkeit stark gesu Erfolgreiche Additionally, Dr Britta Stapel from the REBIRTH Deutschen Gesellschaft für Kardiologie. kardiologische Versorgung auf hohem Niveau unit on Endogenous Regeneration MechaZudem hat Dr. Britta StapelDüsseldorf/Berlin, aus der REBIRTH- 28. Januar nisms2015 of the– Heart won the Herzbericht 2015 Rudi Busse „Der aktuelle belegt einmal mehr d Beitrag, den die moderne Kardiologie zur Award stetig for steigenden Lebenserwartung in AG „Endogenous Regeneration Mechanisms Young Investigator experimental leistet. In den vergangenen zwei Jahrzehnten ist die Sterblichkeit beim akuten Herz of the heart“ den Rudi-Busse-Young Invescardiovascular research for her talk entitled Prozent, bei der Koronaren Herzkrankheit um 28 Prozent oder bei der Herzinsuff tigator Award für experimentelle und ’STAT3 is essential cardiac Prozent Herzzurückgegangen.“ Das berichtete der for Präsident derprotection Deutschen Gesellschaft f Kreislaufforschung 2015 (DGK) für den against beta-adrenergic Prof.Vortrag Dr. Christian Hamm (Gießen/Bad stress’. Nauheim) heute anlässlich der Präs aktuellenprotection Deutschen Herzberichtes. „STAT3 is essential for cardiac against beta-adrenergic stress“ gewonnen. also die Zahl der Todesfälle auf 100.000 Einwohner, beim akute Die Sterbeziffern, haben sich zwischen 1992 und 2012 von 108,9 auf 65,2 reduziert. Bei der Koronaren war in diesem Zeitraum eine Reduktion von 221,9 auf 159,2 zu beobachten, bei der He von 71,1 auf 57,6.1 „Viele Faktoren haben die Herzinfarkt-Sterblichkeit positiv beeinflusst“, so Prof. H voran die flächendeckende Herzkatheter-Therapie, darüber hinaus wurden die 12 | rebirth News 2.2015 Mitteilungen und Meldungen | News and updates Impressum/Imprint Heft 2, June 2015 Herausgeber Exzellenzcluster REBIRTH Carl-Neuberg-Straße 1 30625 Hannover Tel.: 0511/532-5201 Fax: 0511/532-5205 www.rebirth-hannover.de Konzept, Entwurf, Redaktion Yvonne Stöber, Camilla Mosel, Tilman Fabian (V.i.S.d.P.) E-Mail: stoeber.yvonne@mh-hannover.de Gestaltung: D. Kleimenhagen, Designer AGD Zur besseren Lesbarkeit wird bei Berufs- und ähnlichen Bezeichnungen überwiegend die männliche Form verwendet. Wir bitten um Ihr Verständnis. Von links/from left: Prof. Tobias Welte, Dr. Nico Lachmann, Dr. Christine Happle, Prof. Berthold Jany. REBIRTH-Wissenschaftler beim DGP ausgezeichnet REBIRTH scientists honoured at the DGP conference Annegret Zurawski (Geschäftsführerin BREATH), Nico Lachmann (RG iPS based Haematopoietic Regeneration) Bei der diesjährigen Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin e.V. (DGP) am 20. März in Berlin erhielt Dr. Nico Lachmann, REBIRTH-Arbeitsgruppe „IPSC based Haematopoietic Regeneration“ gemeinsam mit Dr. Christine Happle (Klinik für Pädiatrische Pneumologie, Allergologie und Neonatalogie, MHH) den Preis für klinische Forschung für ihre Arbeit zu induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS) für die seltene Lungenerkrankung hereditäre Pulmonale Alveolarproteinose (PAP). Durch lentivirale Genkorrektur und nachfolgende Differenzierung der PAP-iPS in Makrophagen konnte erstmalig eine effektive Genkorrektur der hereditären PAP in humanen Zellen gezeigt werden. Die Arbeit wurde im Januar 2014 im "American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine" und im August 2014 im Science Translational Medicine publiziert. Der DGP-Forschungspreis ist mit 10.000 Euro dotiert. At this year’s annual conference of the German Respiratory Society (DGP) held in Berlin on 20 March, both Dr Nico Lachmann (REBIRTH unit “IPSC based Haematopoietic Regeneration”) and Dr Christine Happle (MHH Department of Paediatric Pulmonology, Allergology and Neonatalogy) received the Clinical Research Award for their work on induced pluripotent stem cells (iPS) in relation to the rare lung disease called hereditary pulmonary alveolar proteinosis (PAP). Lentiviral gene correction and subsequent differentiation of PAP-iPSs in macrophages enabled effective gene correction of hereditary PAP in human cells to be demonstrated for the first time. The findings were published in January 2014 in the American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, and in August 2014 in Science Translational Medicine. The DGP Research Award is worth 10,000 euros. Alle Beiträge und Abbildungen sowie das REBIRTHLogo und die Gesamtgestaltung sind urheberrechtlich geschützt. Die Reproduktion – ganz oder in Teilen – durch Nachdruck, fototechnische Vervielfältigung auf Datenträger sowie die Aufnahme in Online-Dienste sämtlicher Inhalte bedarf der vorherigen schriftlichen Genehmigung des Herausgebers. © REBIRTH-Logo by Cluster of Excellence REBIRTH Bildnachweis/Credits S. 7, 8: MHH/Kaiser S. 10: DGIM S. 12: DGP Alle weiteren Bilder REBIRTH/ All other images REBIRTH Verteiler/Subscription Für Aufnahme in den REBIRTH-Verteiler bitten wir um eine E-Mail an:/Subscription via email to: fabian.tilman@mh-hannover.de Der nächste Newsletter erscheint Ende September 2015. The next newsletter will be issued at the end of September 2015. rebirth News 2.2015 | 13 Mitteilungen und Meldungen | News and updates REBIRTH auf der IdeenExpo 2015 REBIRTH at the 2015 ‘Ideas Expo’ Yvonne Stöber, Camilla Mosel (REBIRTH Business Management) Medizinische Forschung ist mehr als nur Reagenzgläser und weiße Kittel – sie ist vor allem spannend. Das zeigt die MHH auf der diesjährigen IdeenExpo auf dem Messegelände Hannover. Die Erlebnismesse vom 4. bis 12. Juli 2015 begeistert junge Leute für naturwissenschaftliche und technische Berufe und fördert so den Fachkräftenachwuchs. Auch dieses Jahr wollen der Exzellenzclusters REBIRTH gemeinsam mit der MHH die jungen Besucher für medizinische Forschungsfelder begeistern. Auf einer Fläche von circa 500 Quadratmetern wird den interessierten Besuchern in Halle 9 zur Themenwelt LebensRaum ein Einblick in den Alltag von Medizinern und Forschern geboten. Am REBIRTH-Stand stellen Wissenschaftler ihre Forschungsschwerpunkte anhand von kleinen Experimenten und kurzen Filmen vor. Im Fokus stehen dabei Themen wie Stammzellforschung, Gewebezucht und Gentherapie für die Organsysteme Blut, Herz, Leber und Lunge. Neben den vielen interaktiven Exponaten zum Mitmachen bieten REBIRTH und die MHH verschiedene Vorträge unter anderem zum Organ Care System (OCS) sowie zahlreiche Workshops beispielsweise zur Organspende an. Das erste Mal mit dabei: Die Rechtsmedizin, der Forschungsverbund Biofabrication for NIFE und die europäische Doktoranden Akademie TECASITN. Die Erlebnismesse richtet sich vor allem an Schulabgänger aber auch interessierte Kinder, Jugendliche und Erwachsene außerhalb der Berufsfindungsphase sind herzlich eingeladen. Kommen Sie vorbei! There’s more to medical research than just test tubes and lab coats – it can be very exciting! MHH demonstrates this at the annual ’IdeenExpo’ event at Hannover Exhibition Centre. This experience-based fair from 4 to 12 July 2015 will whet young people’s appetite for scientific and technical careers and encourage a new generation of specialists. As in previous years, the REBIRTH Cluster of Excellence will be seeking to get young visitors enthusiastic about various fields of medical research. On an area of around 500 square metres in Hall 9 under the thematic heading of LebensRaum (Living Space), visitors will receive an inside look at the everyday work of medical professionals and researchers. 4.– 12.7.2015 Messegelände Hannover At the REBIRTH stand, scientists will be using small-scale experiments and short films to present their main research interests. The focus will be on topics such as stem cell research, tissue engineering and gene therapy for the blood, heart, liver and lungs. As well as the numerous hands-on interactive exhibits, REBIRTH and MHH will be hosting various talks on subjects including the Organ Care System (OCS) and many workshops on topics such as organ donation. Making their IdeenExpo debuts: MHH’s Institute of Forensic Medicine, the research alliance ’Biofabrication for NIFE’ and the European doctoral academy TECAS-ITN. Although this stimulating science show is aimed primarily at school-leavers thinking about possible future careers, any other children, young people and adults are also welcome. Come along and see for yourself! 14 | rebirth News 2.2015 Mitteilungen und Meldungen | News and updates Students of the PhD program (Class of 2012, 2013 and 2014) Neuigkeiten aus dem PhD Programm Regenerative Sciences News from the PhD program in Regenerative Sciences Daniela Pelz (Coordinator PhD program Regenerative Sciences) Einmal im Jahr kommen die Doktoranden des PhD Programms Regenerative Sciences zusammen, um gemeinsam über ihre Projekte zu diskutieren. Dies geschieht im Rahmen des jahrgangsübergreifenden Retreats, das in diesem Jahr am 14. und 15. April zum ersten Mal im TwinCore stattfand. In angenehmer Umgebung hielten die Doktoranden der Jahrgänge 2012 und 2013 einen 10-minütigen Vortrag über den aktuellen Stand ihrer Forschung. Die Studenten, die erst im Oktober 2014 mit ihrer Arbeit begonnen hatten, stellten die bisherigen Ergebnisse anhand einer Posterpräsentation vor. Mittlerweile sind unter den Zuhörern immer mehr Alumni des Programms vertreten, die als Postdocs weiterhin z.B. an der MHH tätig sind. Zum Abschluss der beiden Tage wurden die besten Vorträge und Poster ausgezeichnet. In diesem Jahr gingen die Poster Preise an Tom Wahlicht aus der REBIRTHArbeitsgruppe „Modellsysteme für Infektion und Immunität“ von Professorin Dagmar Wirth am HZI in Braunschweig für die Vorstellung seines Projekts „Controlled modulation of regulatory cascades in hepatocytes“; sowie an Caroline Halloin, die an der MHH im LEBAO – betreut von Dr. Robert Zweigerdt – an „Large scale hPSC differentiation into human cardiomyocytes in bioreactors“ forscht. Janika Viereck aus dem Institut für Molekulare und Translationale Therapiestrategie, MHH von Professor Dr. Thomas Thum, PhD wurde für ihren Vortrag zu „Long non-coding RNA Chast promotes cardiomyocyte hypertrophy“ ausgezeichnet und Adele Mucci aus der Experimentellen Hämatologie der MHH (Betreuer: Professor Dr. Thomas Moritz) für ihren Vortrag zu „Generation of functional macrophages from murine iPSCs as a tool for disease modeling and preclinical studies“. Außer den Preisen gab es beim sonnigen Get-Together im Garten des TwinCores noch die im März erfolgreich bestandenen Zwischenprüfungen des Jahrgangs 2013 zu feiern. Das PhD Programm bietet seinen Mitgliedern nicht nur den Raum für exzellente Forschung sondern auch die Möglichkeit zu fächerübergreifender Weiterbildung: so wird Anfang August bereits zum dritten Mal ein zweitägiger Workshop der Firma Biovoxxel zum Thema „Basic Image Processing and Analysis“ angeboten. Wie schon die Jahre zuvor, ist der Kurs ausgebucht. Wegen des ungebrochenen Interesses, planen wir, den Kurs auch im nächsten Jahr wieder anzubieten. In Zusammenarbeit mit dem Marie-Curie Initial Training Network TECAS (Tissue Engineering for Cardiovascular Surgery, Leiter Dr. Sotiris Korossis) fand Anfang Juni zum ersten Mal ein ebenfalls zweitägiger „Complementary & Transferable Skills Workshop“ statt. Dieser bot neben neuen, außerfachlichen Kompetenzen auch die Möglichkeit, über die Grenzen des PhD Programms hinaus mit Doktoranden von verschiedenen europäischen Forschungseinrichtungen Kontakte zu knüpfen. rebirth News 2.2015 | 15 Mitteilungen und Meldungen | News and updates days in length – entitled the ’Complementary & Transferable Skills Workshop’ took place at the start of June. As well as providing these new skills, this is also a chance to network with doctoral students – from various European research institutions – outside the PhD program. This combination of research, interdisciplinary contacts and opportunities for discussion has prompted 265 young scientists to apply for a 2015 start. We have invited 50 of them for interview in Hannover on 1 and 3 July. It’ll be interesting to see who is in this year’s intake in October. Until then, we’ll be happy to accept other doctoral projects. Dr Daniela Pelz and Steffi Gomm will be delighted to answer all your questions on the PhD program. You can e-mail them at phd-regsci@mh-hannover.de. Von links/from left: Dr. Robert Zweigerdt and Dr. Andres Hilfiker Diese Kombination aus Forschung, fächerübergreifenden Kontakten und Austauschmöglichkeiten haben in diesem Jahr 265 junge Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler davon überzeugt, sich für den Jahrgang 2015 zu bewerben. 50 von ihnen haben wir zu den Interviews am 1. und 3. Juli nach Hannover eingeladen. Wir sind gespannt, wer im Oktober dieses Jahr bei uns anfangen wird! Bis dahin nehmen wir gerne noch weitere Promotionsprojekte an. Unter der E-Mail Adresse phd-regsci@mh-hannover.de beantworten Dr. Daniela Pelz und Steffi Gomm gerne alle Fragen zum PhD Programm. Once a year, doctoral students at all stages of the PhD program in Regenerative Sciences come together to discuss their projects. This happens at the annual retreat, held this year on 14 and 15 April and, for the first time, at TWINCORE. In a pleasant setting, the students who started in 2012 and 2013 each gave a 10-minute outline of their research as it currently stands. Those who had begun their investigations only in October 2014 shared their findings to date in the form of a poster presentation. The audience at these retreats now contains a growing number of alumni of the programme who are still at MHH as postdocs. Each of the two days is rounded off with awards for the best talks and posters. One of this year’s poster prizes went to Tom Wahlicht from the research group on Model Systems for Infection and Immunity, led by Professor Dagmar Wirth at HZI in Braunschweig, for presenting his project entitled ’Controlled modulation of regulatory cascades in hepatocytes’. The other was won by Caroline Halloin, who – in LEBAO at MHH, supervised by Dr Robert Zweigerdt – is exploring ’Large-scale hPSC differentiation into human cardiomyocytes in bioreactors’. Janika Viereck from MHH’s Institute of Molecular and Translational Therapy Strategies (director: Professor Thomas Thum, Ph.D.) was recognized for her talk on ’Long non-coding RNA Chast promotes cardiomyocyte hypertrophy’, as was Adele Mucci of the Department of Experimental Haematology at MHH (supervisor: Professor Thomas Moritz) for her presentation on ’Generation of functional macrophages from murine iPSCs as a tool for disease modeling and pre-clinical studies’. Quite apart from the awards, there was some celebrating to be done – namely of the intermediate exams successfully passed in March by the 2013 starters – and this took place at a sunny get-together in the TWINCORE garden. The PhD program not only provides its members with scope for excellent research, but also with the opportunity for interdisciplinary professional development: for instance, in early August, and for the third time, the company Biovoxxel is offering a two-day workshop on ’Basic Image Processing and Analysis’. As in previous years, the course is fully booked. Because of the continued strong interest, we plan to hold this course again next year. In conjunction with the Marie-Curie Initial Training Network TECAS (Tissue Engineering for Cardiovascular Surgery, headed by Dr Sotiris Korossis), an inaugural training event – also two Ernst-FriedrichPfeiffer-Preis für Ortwin Naujok Ernst Friedrich Pfeiffer Award for Ortwin Naujok Herrn PD Dr. Ortwin Naujok wurde auf der Jahrestagung der Deutschen Diabetes-Gesellschaft vom 13. bis 16. Mai in Berlin der Ernst-Friedrich-Pfeiffer-Preis der Deutschen Diabetes-Gesellschaft verliehen. Dieser Preis wurde ihm für seine wegweisenden Forschungen auf dem Gebiet des Betazellersatzes aus embryonalen Stammzellen verliehen. At the annual conference of the German Diabetes Association (DDG) held in Berlin from 13 to 16 May, Dr Ortwin Naujok was presented with the Association’s Ernst Friedrich Pfeiffer Award. He received this accolade for his pioneering research in beta cell replacement from embryonic stem cells. 16 | rebirth News 2.2015 Mitteilungen und Meldungen | News and updates Dritte Hannover Herz Messe Third Hannover Heart Fair Camilla Mosel, Yvonne Stöber (REBIRTH Business Management) Am 8. und 9. Mai 2015 veranstalteten die MHHKliniken Herz-, Thorax-, Transplantations- und Gefäßchirurgie (HTTG) sowie die Kardiologie und Angiologie gemeinsam mit dem Bundesverband der Niedergelassenen Kardiologen (Landesverband Niedersachsen), die 3. Hannover Herz Messe, einer Fortbildungsveranstaltung für Ärzte. Ein spezieller Fokus wurde in diesem Jahr auf die Komorbidität von Lungenerkrankungen bei Herzpatienten gelegt. Neueste Forschungsergebnisse zu regenerativen Therapien von Herz- und Lungenerkrankungen präsentierten Forscher des Exzellenzclusters REBIRTH und des hannoverschen Standorts BREATH des Deutschen Lungen Zentrums (DZL) in einer gemeinsamen Sitzung. Von Seiten des Exzellenzclusters stellten Professor Dr. Kai C. Wollert, REBIRTH-Arbeitsgruppe (AG) „Secreted Factors and Non-Cell based Strategies for Cardiac Regeneration“, Professor Dr. Thomas Thum, REBIRTH-AG „miRNAs in Myocardial Regeneration“ und Professor Dr. Ulrich Martin, REBIRTH-AG „iPSCs for Disease Modelling, Drug Screening and Cell Therapie“, ihre Projekte vor. Im Anschluss gab Gerhard Schröder, Bundeskanzler a.D., eine Special Lecture. Er hob zunächst die außerordentliche Bedeutung der medizinischen und wissenschaftlichen Leistungen der MHH hervor und informierte anschließend über das europäische Politgefüge. Im Rahmen der Industrieausstellung informierten Mitarbeiter des Exzellenzclusters REBIRTH über mögliche Therapieformen der Zukunft. On 8 and 9 May 2015, two MHH departments – that of Cardiothoracic, Transplantation and Vascular Surgery (HTTG), and that of Cardiology and Angiology – joined forces with the Lower Saxony branch of the German Association of Cardiologists in Private Practice (BNK e.V.) to stage the third Hannover Heart Fair, an in-service training event for physicians. One special focus this year was on the comorbidity between cardiac and lung diseases in heart patients. At a joint meeting, researchers from the REBIRTH Cluster of Excellence and BREATH, the Hannover site of the German Centre of Lung Research (DZL), shared the latest research findings on regenerative therapies for heart and lung conditions. The REBIRTH projects presented were by Professor Kai C. Wollert of the unit “Secreted Factors and NonCell based Strategies for Cardiac Regeneration”; Professor Thomas Thum of the unit “miRNAs in Myocardial Regeneration”; and Professor Ulrich Martin of the unit “iPSCs for Disease Modelling, Drug Screening and Cell Therapy”. Afterwards, former German Chancellor Gerhard Schröder gave a special lecture. He began by highlighting the great importance of MHH’s medical and scientific services and achievements before outlining relevant European political structures. At the attached industry exhibition, REBIRTH staff informed visitors about potential future forms of therapy.