Kein Folientitel - und Jugendklinik

Störungen des Calciums- und
Phosphatstoffwechsels, Erkrankungen
der Knochen und Gelenke
Prof. Dr. Dieter Haffner
Universitäts Kinder- und Jugendklinik Rostock
Hormonelle Regulation
Vitamin
D
Parathormon
CalciumRezeptor
Vitamin D:
- Bildung
- Wirkung
Potenz bezogen
auf Vitamin D:
Vitamin D3
25-OHD
1
10-15
1,25(OH)2D3 1000
Vitamin D-Bildung: Einflussgrößen
Jahreszeit, Tageszeit
Hautbedeckung
Parathormon:
- Sekretion
- Wirkung
Calcium-Rezeptor (CaR)
• Historie:
1993 Brown Klonierung des CaR (Rind)
1995 Garrett Identifikation beim Menschen
• Lokalisation: 3q 13.3-q21
• Struktur:
1078 Aminosäuren
G-protein-gekoppelter Rezeptor mit:
-gr. aminoterminale extrazelluläre Domäne
-7-fach membrangängige Domäne
-zytoplasmatische carboxyterminale
Domäne
• Expressionsorte:
Nebenschilddrüsengewebe
C-Zellen der Schilddrüse
Gehirn
Nierenrinde und -mark
Differentialdiagnostisches Vorgehen
bei:
• Rachitis
• Hypocalcämie
Rachitis ?
Definition: gestörte Mineralisation & Destruktion der Wachstumsfugen
Osteomalazie: gestörte Mineralisation des Knochens (Osteoid)
Diagnose Rachitis
wird gestellt durch:
die klinische Symptomatik und radiologische Kriterien
sowie eine erhöhte Alkalische Phosphatase
Knochenhistologie:
Ausgeprägte Osteoidsäume (orange), verminderte Mineralisation
Differentialdiagnose: Rachitis
+
AP-Erhöhung
Parathormon
Calcipenische
Rachitis
+
=
Phosphopenische
Rachitis
Differentialdiagnose
Calcipenische
Rachitis
AP
PTH
Ca
/ (n)
PO4 / (n)
25 – OH D
n
VDAR
Angeborener Defekt:
1alpha Hydroxylase
1,25 Vitamin D Rezeptor
VitaminD Mangel
Geringe Sonnenexposition,
alimentär
Malabsorption
Lebererkrankungen
Renale Osteodystrophie
Antikonvulsive Therapie
Calcium-Mangel
Stadien
der
Vitamin DMangelRachitis
Vitamin D- Mangelrachitis
Störungen
der Vitamin D
-Synthese
-Wirkung
Vitamin D- Mangelrachitis
• Biphasisches Auftreten: 9 – 36 Monate
pubertärer Wachstumsschub
• Häufigkeitsgipfel: Kinder < 2 Jahre
• In der Regel später als 3. Lebensmonat
(25-OHD placentagängig)
• Potentiell gefährdet: Säuglinge / Kleinkinder mit
vegetarischer oder makrobiotischer Ernährung ohne
Calcium-, Vitamin D- und Fettzusätze
Vitamin D – Mangelrachitis
- ethnische Besonderheiten Vorderer Orient / Asien ?
• Ernährung: vegetarisch, calcium-/ Vitamin D-arm
• Unzureichende intestinale Calcium-Absorption
(hohe phytatreiche Ernährung)
• Dunkles Hautpigment
(erschwerte dermale Vitamin D-Synthese)
• Geringe Sonnenexposition (traditionelle Bekleidung)
Vitamin D-Mangelrachitis
- Therapie -
Kinder
Woche
0-3
Woche
4-6
Vit D: 5000 IU
Calcium:
500-1000 mg
1000 IU
Adoleszenten Vit D: 10.000
Calcium:
2000 mg
500 mg
3000 IU
1000 mg
danach
Sonnenexposition
Ernährungsumstellung
Sonnenexposition
Ernährungsumstellung
Vitamin D - Prophylaxe
• Wer ?
• Was ?
• Wann ?
Gestillte Säuglinge
Säuglinge, die mit Säuglingsnahrung
ernährt werden
Vitamin D 400 – 500 IU pro Tag
Ende 1. Lebenswoche bis zum
Ende des 1. Lebensjahres
Radiologischer Ausheilungsprozess einer Rachitis
Diagnose
nach 3 Monaten
nach 6 Monaten
Vitamin D und Calcium
Differentialdiagnose: Rachitis
+
AP-Erhöhung
Parathormon
Calcipenische
Rachitis
+
=
Phosphopenische
Rachitis
Hypophosphatämische Rachitis
Erstvorstellung
nach 2.5 a Therapie
Differentialdiagnostik:
Hypophosphatämische Rachitis
„erworben“
• De-Toni-Debre-FanconiSyndrom
(globale Tubulusstörung):
- Zystinose
- Amyloidose
- Morbus Wilson
- Glykogenosen
- Galaktosämie
- Fruktose-Intoleranz
- Tyrosinämie
- Ifosfamid / Cisplatin-Rx
• Tumor-induzierte
Osteomalazie
angeboren
• Hypophosphatämische
Rachitis:
- x-gebunden dominant
- x-gebunden rezessiv
- autosomal-dominant
- autosomal-rezessiv
• HHRH (hereditäre
hypophosphatämische Rachitis
mit Hypercalciurie)
„Phosphatdiabetes“
Klinik
•Symptome ab 2. Lebensjahr
•watschelnder-breitbeiniger Gang
•Beindeformitäten
•Knochenschmerzen
•dysproportionierter Kleinwuchs
•Zahnentwicklung gestört
Labor
Serum-Phosphat
TmP/GFR
Alkalische Phosphatase
25 (OH)-Vitamin D3 , PTH, Urin-Ca (n)
1,25(OH)2-Vitamin D3 (
)
Phosphatdiabetes
Familiäre hypophosphatämische Rachitis
„X-linked hypophosphatemia“
• Häufigkeit: 1:25000 Neugeborene
• Erbgang: X-chromosomal dominant
(autosomal dominant/ rezessiv)
• Ursache: Mutationen im PHEX-Gen
Phosphat regulierendes Gen mit Homologie
zu Endopeptidasen auf dem X-Chromosom
Pathophysiologie
Phex Mutation
Endopeptidase Wirkung
Phosphatonin Aktivität
Na-PO4-Kotransporter 2
Tubulärer Phosphat- Verlust
Fehlende Calcitriol-Erhöhung
Osteoblastenfunktion
Knochenmineralisierung
Therapie des Phosphatdiabetes
Phosphat p.o.
50-70 mg/kg in 5-6 ED
bzw. 1-4 g/die
Calcitriol p.o.
20-40 ng/kg in 1-2 ED
bzw. 0.25-1 µg/die
Handelsname
Nebenwirkungen
Phosphat Sandoz
Reducto spezial
Diarrhoe, PTH
1,25 (OH)2D3
Rocaltrol
Hypercalciurie
Hypercalcämie
Störungen des Knochenstoffwechsels
- Rachitis -
Vitamin-D-Mangel-Rachitis
- erworben -
Phosphatdiabetes
- angeboren -
Differentialdiagnostisches Vorgehen
bei:
• Rachitis
• Hypocalcämie
Hypokalzämie
Rachitis
+/-
Hypokalzämie
(Klinik/Labor)
Trousseau-Zeichen
Chvostek-Zeichen
Klinische
Zeichen
der
Hypokalzämie
Hyperreflexie
Laryngospasmus
Krampfanfälle
Stauungspapille
Verlängertes QT-Intervall
Differentialdiagnose
Hypokalzämie
AP
/n
S-Phosphat
Kreatinin n
Mg
Calcipenische
Rachitis
n
Hypo- /PseudohypoPararthyreoidismus
n
Hypokalzämie (1)
Patientin
Vorstellungsgrund
Krampfanfälle unklarer
Genese im Säuglingsalter
Alter bei
Erstvorstellung
( Monate )
Röntgen
8
keine Rachitiszeichen
Hypokalzämie (2)
Alkalische Phosphatase
Patientin
Normalbereich
460
200 - 600
1.30
2.15 – 2.55
2.59
1.30 – 1.90
0.9
0.8 – 1.6
2.7
10 -55
48
10 - 55
(U/l)
S-Kalzium
( mmol / l )
S-Phosphat
( mmol / l )
S-Magnesium
( mmol / l )
Parathormon
( ng / ml )
25-Hydroxyvitamin D
( ng / ml )
Pathophysiologie des Hypoparathyreoidismus
Hypoparathyreoidismus
Primär
• Isoliert (hereditär / nichthereditär)
• Im Rahmen von
Syndromen hereditär:
APECED
Nephropathie +/Innenohrschwerhörigkeit
Kenney-Caffey-Syndrom
nicht-hereditär:
Kearns-Sayre-Syndrom
MELAS-Syndrom
Catch 22-Syndrom
Sekundär
•
•
•
•
Operation
Tumor
Bestrahlung
Hypomagnesiämie
Klinik des Pseudohypoparathyreoidismus
Typ Ia
GNAS1-Gen (Genlocus: 20q13)
Nachgewiesene Mutationen (TN) bei Patienten mit PHP Ia
1
2 34
5
6 7
8 9 10 11
12 13
5`
3`
Pro115Leu
Ala102Val
Ala298Pro
Arg165Cys
Arg231Cys
Ala102Gln
Arg336Trp
Pro313Leu
ΔAAC
377
His357Leu
InsertionA 51
Insertion T 140
ΔGACT189/190
Insertion
A 299
Ahrens W,JECM 86:4630,2001
Hypoparathyreoidismus/
Pseudohypoparathyreoidismus
- Therapie Akuttherapie
Dauertherapie
• 1 – 2 ml Ca-Glukose
• 50 ng/kg 1,25(OH)2D3 p.o.
10% pro kg langsam i.v. • 0.5 – 1.5 g Calcium p.o.
Therapie-Ziele:
S-Calcium: 2.0 mmol/l (HP) / 2.5 mmol/l (PHP)
Urin-Ca: < 4 mg/kg x 24 h
Differentialdiagnose Hypokalzämie
S-Kalzium
Magnesium
Hypomagnesiämie
n
Parathormon
Hypoparathyreoidismus
Alkalische Phosphatase
n
Pseudohypoparathyreoidismus
Kalzipenische
Rachitis / Niereninsuffizienz