Surrogate vs. klinische Endpunkte

Surrogat- oder klinische
Endpunkte?
Etzel Gysling
Diagnostisch-Therapeutisches Seminar an der
Universitätsklinik für Allgemeine Innere Medizin –
Inselspital Bern
30. April 2009
Infomed 2009
Eine Studie bei Typ-2-Diabetes
• Man denkt, dass eine bessere metabolische
Kontrolle des Typ-2-Diabetes zu einer Reduktion
klinisch bedeutsamer Komplikationen führt
• Man denkt, dass das glykosylierte Hämoglobin
(HbA1c) ein gutes Mass für die metabolische
Kontrolle eines Diabetes darstellt
• Somit ist es sinnvoll, in einer Studie zu prüfen,
ob mit niedrigerem HbA1c die Komplikationen
seltener sind
Studienanlage (HbA1c-Senkung)
• An der Studie sollen Personen teilnehmen, die
ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko
aufweisen (→ je höher das primäre Risiko,
desto kleiner und kürzer kann die Studie sein)
• Zwei Strategien sollen verglichen werden:
– Es werden HbA1c-Werte unter 6,0% angestrebt
– Es werden HbA1c-Werte im Bereich zwischen
7,0% und 7,9% angestrebt (in der Erwartung, dass
ein medianes Niveau von 7,5% erreicht wird)
Studienendpunkte (HbA1c-Senkung)
• Der primäre Endpunkt soll dem ersten
Auftreten eines schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignisses (kardiovaskulärer Tod,
nicht-tödlicher Herzinfarkt oder nichttödlicher Schlaganfall) entsprechen
• Die Studie sollte etwa 90% Power haben, um
einen 15%igen Unterschied zwischen den
beiden Gruppen feststellen zu können
Methoden (HbA1c-Senkung)
• Die stärkere Senkung des HbA1c soll durch
den Einsatz von mehr Medikamenten (z.B.
Insulin, neuere orale Antidaibetika wie
Repaglinid (NovoNorm) und Rosiglitazon
(Avandia) erreicht werden
• Zudem sollen die Patientinnen und Patienten
der intensiver behandelten Gruppe häufiger
nachkontrolliert werden
ACCORD-Studie
• Eine Studie bei Typ-2-Diabeteskranken mit
einem hohen kardiovaskulären Risiko
• Der Studienarm, in dem eine möglichst starke
HbA1c-Senkung angestrebt wurde, musste
vorzeitig abgebrochen werden
• Unter intensiver Therapie mehr Todesfälle
(257) als unter «üblicher» Therapie (203
Todesfälle)
ACCORD: Bedeutung?
• Mortalität in Kontrollgruppe war relativ niedrig
(10/1000 Teilnehmende/Jahr) – ÜberschussMortalität in Intensivgruppe 3/1000/Jahr
• Angestrebtes Ziel (HbA1c<6,0%) riskant?
• Kombination mit Insulin riskant?
• In ADVANCE-Studie (HbA1c um 6,5%) keine
erhöhte Mortalität
ACCORD: Folgerungen
• Einmal mehr wird klar, dass SurrogatEndpunkte oft nicht der Weisheit letzter
Schluss sind
• Unsere Patientinnen und Patienten brauchen
Resultate von genügend langfristigen Studien
mit aussagekräftigen Endpunkten
• HbA1c unter 6,5% vielleicht doch nicht so gut?
Warum Studien mit Surrogat-Endpunkten?
• Studien mit klinisch relevanten Endpunkten
sind in der Regel ausserordentlich aufwendig,
müssen auf grosse Teilnehmerzahlen und auf
eine lange Dauer angelegt sein
• Vorteil der Surrogat-Endpunkte: innert relativ
kurzer Zeit lassen sich mit vergleichsweise
wenig Teilnehmenden «signifikante»
Resultate erreichen
Was uns wirklich interessiert
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Vorzeitiger Tod
Herzinfarkt
Schlaganfall
Nierenversagen
Erblindung
Periphere arterielle Verschlüsse
Ketoazidose und Koma
Was wir überprüfen
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Glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c)
Nüchtern-Blutzucker
Postprandialer Blutzucker
Orale Glukose-Belastung
Albuminurie
Gewicht
Beispiele von Surrogat-Endpunkten
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Reduktion der LDL-Cholesterinwerte
Krankheitsfreies Intervall bei Krebs
Prostata-spezifisches Antigen (PSA)
CD4-Zahl, „Virusload“
Knochendichte (Densitometrie)
Wertveränderung auf psychometrischen Skalen
Phlebographisch nachweisbare Thrombosen
Patho-Mechanismen
Patho-Mechanismen
Surrogatendpunkte
Lipide
Blutdruck
Gefässveränderung
Intervention und Surrogatendpunkte
Lipide
Blutdruck
Gefässveränderung
Intervention
Krankheit – Surrogate – Klin. Endpunkte
• Eine Krankheit kann auf verschiedenen Wegen
zu verschiedenen klinisch relevanten
Endpunkten führen
• Eine Intervention kann verschiedene
pathophysiologische Mechanismen auf
verschiedene Weise (günstig oder ungünstig)
beeinflussen
Hierarchie der Surrogatendpunkte
• Niveau 1: entspricht der Wirksamkeit auf
einen echten klinisch relevanten Endpunkt
• Niveau 2: validierter Surrogatendpunkt:
Wirkung bezüglich klinisch relevanter
Endpunkte dokumentiert; negative
Auswirkungen fehlen
• Niveau 3: nicht-validierter Surrogatendpunkt,
günstiges Nutzen/Risiko-Verhältnis wahrsch.
• Niveau 4: Nur biolog. Wirkung nachgewiesen
• Fleming TR. Health Affairs 2005; 24: 67-78
Stellenwert der klin. Endpunkte
• Gesamtmortalität
• Krankheitsbezogene Mortalität (z.B. kardiovaskuläre Mortalität)
• Morbidität mit langfristigen Auswirkungen auf
die Lebensqualität
• Morbidität mit kurzfristigen Auswirkungen
• VORSICHT bei kombinierten Endpunkten!
Das klassische Beispiel: CAST (1989)
• CAST = Cardiac Arrhythmia Suppression Trial
• Personen mit nicht oder wenig symptomatischen
Extrasystolen nach einem Herzinfarkt wurden
mit Antiarrhythmika bzw. Placebo behandelt
• Die Medikamente unterdrückten die
Extrasystolen «erfolgreich»
• Nach durchschnittlich 10 Monaten waren unter
Encainid oder Flecainid 7,7%, unter Placebo aber
nur 3,0% gestorben
Lipidsenkung: Beispiel 1
• Bevor die Resultate der Women‘s Health Study
bekannt waren, wurde auf Grund verschiedener
Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien
angenommen, dass die Hormonsubstitution bei
Frauen nach der Menopause die kardiovaskuläre
Morbidität und Mortalität vorteilhaft
beeinflussen würde
• Daher die Studie HERS bei Frauen mit koronarer
Herzkrankheit
HERS (1998)
• 2763 Frauen mit erwiesener KHK wurden mit
Östrogen/Gestagen oder mit Placebo behandelt
• Nach einem Jahr hatten die hormonbehandelten
Frauen um 14% niedrigere LDL-C-Werte
• Nach durchschnttlich 4 Jahren waren 131 Frauen
der Hormongruppe, aber nur 123 der Placebogruppe gestorben
• Besonders initial mehr Herzinfarkte in der
Gruppe unter Hormonen!
Lipidsenkung: Beispiel 2
• Auf Grund der verschiedenen Resultate der
Studien mit Statinen wurde angenommen, das
kardiovaskuläre Risiko sei umso kleiner je stärker
die LDL- bzw. die Gesamt-Cholesterinwerte
gesenkt werden könnten
• Daher die Entwicklung eines Medikamentes, das
die Lipidwerte über einen anderen Mechanismus
als die Statine senkt: Ezetimib (Ezetrol)
Ezetimib
• Hemmt dosisabhängig die Resorption von
Cholesterin (und von pflanzlichen Sterinen) im
Darm und senkt deshalb bei Statin-behandelten
Personen das LDL-C zusätzlich um rund 15%
• Dagegen fehlen bis heute Nachweise einer
zusätzlichen vorteilhaften Beeinflussung kardiovaskulärer Endpunkte
• Wichtigste Studien: ENHANCE, SEAS
ENHANCE, SEAS
• ENHANCE: Ezetimib/Simvastatin vs Simvastatin.
Evaluiert wurde die Intima-Media-Dicke der
Karotis und der Femoralarterien – kein sign.
Unterschied zwischen den Gruppen
• SEAS: Ezetimib/Simvastatin vs Placebo bei
Personen mit Aortenstenose. Kombination von
kardiovaskulären Ereignissen als primärer
Endpunkt – kein signifikanter Unterschied
zwischen den Gruppen. Achtung: signifikant
mehr Krebsfälle bei den aktiv Behandelten!
Cholesterinsenkung ist nicht alles
• Auch wenn die Lipidwerte in der Statintherapie
als gute Surrogatendpunkte erscheinen, ist dies
keineswegs generell gültig
• Hormonsubstitution als kardiovaskuläre
Prophylaxe heute kontraindiziert
• Ezetimib: Fundierte Hinweise auf Nachteile,
insbesondere karzinogene Wirkung. Weitere
Studien laufen. Ausserhalb der Studien besser
nicht verwenden!
«Fokussierter» Endpunkt
• Da bei den nicht-steroidalen Antirheumatika die
gastro-intestinale Toxizität als Hauptproblem
erkannt war, wurde in den ersten Studien mit
COX-2-Hemmern das Augenmerk auf die
endoskopisch nachweisbaren Magenschleimhautveränderungen konzentriert
• Ein Überschuss an kardiovaskulären Ereignissen
war von Anfang an sichtbar, wurde jedoch «wegdiskutiert»
Vioxx
• Aus dem Nichtbeachten der kardiovaskulären
Endpunkte (und der Gesamtmortalität) ergab sich
schliesslich die Vioxx-Katastrophe
•
«In June 2000, Merck submitted to FDA a safety study called VIGOR (Vioxx
Gastrointestinal Outcomes Research) that found an increased risk of serious
cardiovascular events, including heart attacks and strokes, in patients taking Vioxx
compared to patients taking naproxen»
• Vioxx wurde erst im September 04 aus dem
Handel gezogen
• Verantwortlich: Hersteller, Forschende, Behörden
Aktuell: Rivaroxaban (Xarelto)
• Rivaroxaban ist das neue orale Antikoagulans zur
Thromboembolie-Prophylaxe
• Mehrere Studien zeigen, dass unter Rivaroxaban
signifikant weniger phlebographisch
nachweisbare tiefe Beinvenenthrombosen
nachweisbar sind als unter niedermolekularem
Heparin (Enoxaparin)
• Wie steht es mit den Blutungen?
Vorsicht: Blutungen
• Gemäss den bisher vorliegenden Studienresultaten treten Blutungen unter Rivaroxaban
nicht signifikant häufiger auf als unter Enoxaparin
• Zahlenmässig waren jedoch gefährliche
Blutungen unter Rivaroxaban deutlich häufiger
(25 Fälle) als unter Enoxaparin (14 Fälle)
• Merke: die bisher vorliegenden Studien hatten
nicht die Power, bezüglich Blutungen
aussagekräftige Daten zu liefern
Memo 1
• Bei jeder Intervention sollten wir uns auf
möglichst aussagekräftige klinische Endpunkte
stützen können
• Stattdessen müssen wir unsere
therapeutischen Entscheide oft jahrelang bei
neu eingeführten Medikamenten auf
Surrogatendpunkte stützen, deren Stellenwert
fragwürdig ist
Memo 2
• Blutdruckwerte sind bisher einer der wenigen
Surrogatendpunkte auf Niveau 2. Aber auch
der BD hat nicht bei jeder Intervention einen
sicheren Wert (siehe: Doxazosin in ALLHAT)!
• Die Nutzen/Risiko-Abwägung ergibt nicht
notwendigerweise allgemeingültige Schlüsse –
die Wertung seitens der Behörden, der Ärzte
und der PatientInnen kann recht verschieden
ausfallen