Desinfektion in pharmazeutischen Reinräumen
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Desinfektion in pharmazeutischen Reinräumen
Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und Gesellschaft GMP / GLP / GCP Desinfektion in pharmazeutischen Reinräumen Wolf-Dieter Wanner Augsburg 1. A na l y s e Steht die Produktionsstätte mitten im Grünen, umgeben von Feldern, Wiesen und Wäldern? Liegt ein Weinanbaugebiet ums Eck oder plätschert munter ein Bach an der Hausmauer entlang? Schädlinge (Arthropoden) werden versuchen, bei sommerlicher Hitze Eingang in die Gebäude zu finden und dabei unterschiedlichste Mikroorganismen mit einzuschleppen. Bisweilen finden sich verblüffend ausgefallene Arten von Bakterien und Pilzen, die in der Umgebung aufgrund von Monokulturen selektiv Lebensraum besetzt haben. Wie alt ist ferner die Baumasse der Wände, Böden und Decken, die, auch wenn ein wundervoller Innenausbau topfunktionelle Reinraumoberflächen präsentiert, sukzessiv ansteigende Schimmelwerte hervorbringen können? Wie schwierig ist es, ein schlüssiges Zonenkonzept aufzustellen, wenn in betagten Fabrikgebäuden dort der Aufzug einen Ausgang gibt, weiter hinten ein zweites Treppenhaus alle Versuche funktioneller Abfolgen von Reinraumklassifizierungen zunichtemachen? Nicht zu vergessen in die Jahre gekommene Verrohrungssysteme, mit diversen Stichleitungen und stillgelegPharm. Ind. 75, Nr. 3, 399–402 (2013) © ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) ten Entnahmehähnen, die inwendige Ablagerungen und Verkeimungen diskontinuierlich in den Produktlauf abgeben, zur Verzweiflung der prüfenden Qualitätssicherung (QS). Diese anfängliche Analyse des Gesamtbetriebs lohnt sehr, um am Ende die Ursachen von Prüfwerten zu finden, die erschreckend fern der gesteckten Grenzen liegen. Mikroorganismen, Staubpartikeln, Fremdkörpern oder Wirkstoffpartikeln als Kreuzkontaminanten geschützt. Die Möglichkeiten zu ungewollten Einträgen sind vielfältig angesichts der Personen und der Materialien, die – einmal eingeschleust – bis in die innersten, kritischen bzw. aseptischen Bereiche vordringen. Der Gefährdungsgrad mikrobieller AU TO R 2 . R e i n r äu m e Reinräume sind kontrollierte Bereiche, die – die Qualität der dort produzierten Arzneimittel betreffend – in einem effektiven Zonenkonzept einander maximalen Schutz und Sicherheit geben. Den Schalen einer Gemüsezwiebel ähnlich umhüllen sich die Klassen A bis D schützend, indem jeder Eingang nach innen über Schleusen gesteuert wird. Je konsequenter ein Betrieb dieses Konzept in seinen Vorgaben und Abläufen einhält, desto geringer ist der Aufwand regelmäßiger Dekontaminationsmaßnahmen an den aufzubereitenden Oberflächen. 3. Ko n t a m i n a n t e n Reinräume werden gegen jede Art von Verunreinigungen in Form von Wolf-Dieter Wanner studierte 1980 Pharmazie an der Ludwig-Maximilians-Universität in München und arbeitete anschließend als Apotheker in der Löwen-Apotheke in Aichach. 1986 wechselte er zur Henkel KGaA in Düsseldorf und baute dort im Bereich der Dekontamination von Reinräumen in unterschiedlichen Branchen der gewerblichen Industrie einen Arbeits- und Verkaufsstab auf. Als Hygienereferent verstärkte er ab 1990 seine Vortragstätigkeiten im Markt, zu Themen der Mikrobiologie, mikrobiziden Wirkstoffe, Materialverträglichkeit etc.! Ab 2000 leitete er für Ecolab Deutschland GmbH das deutsche Industriegeschäft mit zunehmender Konzentration auf die Pharmazie und deren aseptische Herstellungszonen. Nach dem Erwerb von Adams Healthcare Ltd in Leeds U.K. (2003) sowie Shield Medicare Ltd in Farnhham U.K. (2006) integrierte er das deutsche Pharmageschäft in ein internationales Cleanroom-Team mit dem Schwerpunkt sterile Biozide. Im November 2011 startete er seine Arbeit im Markt als unabhängiger Referent und Berater in selbstständiger Arbeit in den Gebieten Contamination Control und Dekontamination. Wanner · Desinfektion in Reinräumen 399 Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only Dekontaminationsmaßnahmen als Sammelbegriff für Reinigung und Desinfektion beginnen in Reinräumen idealerweise nicht mit einem Fahrwagen, geeigneten Desinfektionsmitteln und ergonomischem Wischgerät. Verantwortliche, die in einem pharmazeutischen Betrieb, bzw. in dieser Thematik neu starten, sollten zunächst einen allgemeinen Rundumblick nehmen, zur Feststellung derjenigen Gegebenheiten, die auf die Resultate des hauseigenen Hygienemonitorings Einfluss nehmen können. Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und Gesellschaft GMP / GLP / GCP Kontamination nimmt in folgender Reihenfolge immer mehr ab: Mensch > Wasser > Ausgangsstoffe > Oberflächen > Abwasser > Luft > Fußboden. Mögliche Kontaminationsquellen sind im Alltag theoretisch unbegrenzt, in der pharmazeutischen Praxis werden sie GMP-gemäß maximal kontrolliert. Dekontaminationsmaßnahmen erfolgen mit dem Ziel einer vollständigen Entfernung von „Substanz am falschen Ort“, der Abtötung bzw. Inaktivierung von Mikroorganismen, ohne Materialschädigung der benetzen Flächen, ohne Belästigung der Durchführenden (Luftbelastung), in manchen Bereichen rückstandsfrei (produktberührende Flächen, Zone A), dabei stets konform den GMP-Richtlinien, natürlich ökonomisch und ergonomisch in der Durchführung. Dabei zeigt diese lockere Aufzählung bei näherer Betrachtung eine beträchtliche Tiefe im Detail. 4.1 Chemische Wirkstoffe So sind die Chemikalien zur Reinigung und Desinfektion entsprechend den Bedürfnissen und Gegebenheiten vor Ort auf Tauglichkeit zu prüfen und auszuwählen. Welche Wirksamkeit im mikrobiellen Keimspektrum wird benötigt? Welche Applikationen sind vorteilhaft für die Anwendung und eine korrekte Dosierung? Der Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens für die Herstellung steriler Arzneimittel fordert, in den „kritischen Zonen A und B“ sterile Reinigungsund Desinfektionsmittel einzusetzen, die zudem in Zone A frei von Rückstand sein sollen. Auditoren prüfen jedoch weniger vorhandene Sterilität als vielmehr die Dokumentation durchgeführter Sterilisationsmaßnahmen. Autosterile Desinfektionsmittel (Chlor, Sauerstoffabspalter) sind davon nicht ausgenommen. Im Überblick handelt es sich um folgende Parameter: 400 Wanner · Desinfektion in Reinräumen lichen log-Stufen. Allerdings finden sich in diesen Zonen auch nicht so hohe Keimmengen. Unsterile Desinfektionsmittel sind hinsichtlich ihrer Wirksamkeit (gegen Pilze und Bakterien) in der VAH-Liste (Verbund angewandter Hygiene, unter http://www.VAH-online.de abrufbar) verzeichnet. Dort finden sich geeignete Produkte zur Desinfektion der Hände, Flächen, Instrumente (Klinik) und Wäsche. Die IHO-Liste (Industrieverband Hygiene und Oberflächenschutz, unter http://iho-viruzidie-liste. de/ kostenfrei zugänglich) stellt Virenwirksamkeiten dar. Deutlich ist die Unterscheidung zwischen der Wirksamkeitsaussage „viruzid“ (wirksam gegen behüllte und unbehüllte Viren) und „begrenzt viruzid“ (wirksam nur gegen behüllte Viren) dargestellt. Letztere Eigenschaft weisen sehr viele im Markt eingesetzte Biozide auf. Da jedoch bundesweit reichlich Infektionen mit Noro-Viren auftreten und diese durchaus im pharmazeutischen Betrieb kursieren könnten, ist Sorge zu tragen, dass entsprechende Desinfektionsmittel bekannt und bei Bedarf verfügbar sind. Die Liste der vom Robert KochInstitut (RKI) geprüften und anerkannten Desinfektionsmittel und Abbildung 1 Wirkstoffe: chemische Substanzen mit keimtötender bzw. inaktivierender Wirksamkeit Graue Felder: keimtötend bzw. inaktivierend wirksam Weiße Felder: keine Keimtötung bzw. -inaktivierung Flüchtigkeit: chemische Wirkstoffe dunsten gasförmig aus den Lösungen ab Keimspektren von Desinfektionsmitteln (Quelle: Henkel KGaA – AWT 1990 Düsseldorf). Pharm. Ind. 75, Nr. 3, 399–402 (2013) © ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only 4. D e ko n t a m i n a t i o n s maßnahmen 0,2 μm keimfiltriert, unter Reinraumbedingungen abgefüllt, . doppelt und dreifach verpackt, . gammasterilisiert, . Zertifikat zu jeder Charge (Onlineabruf bei Bedarf), . zertifizierte Anbruchssterilität bei gebrauchsfertiger Lösung. Abb. 1 gibt einen Überblick über die Wirksamkeit von Desinfektionsmitteln im Keimspektrum. Die mikrobiologische Wirksamkeit von sterilen Desinfektionsmitteln wird entsprechend den Europäischen Normen geprüft: . EN 1276 – Prüfung auf Bakterien mit einer erwarteten Reduktion von 5log-Stufen, . EN 1650 – Prüfung auf Pilze mit einer erwarteten Reduktion von 4log-Stufen, . EN 13704 – Prüfung auf Sporen mit einer erwarteten Reduktion von 3log-Stufen. Mikrobielle Validierungen von Produkten auf Oberflächen in den Zonen A und B sollten praxisorientiert bewertet werden (United States Pharmacopeia, USP – Kapitel 1072 „Disinfectants and Antiseptics“). Mitunter erreichen Desinfektionsmittel nicht die in den Normen erforder. . 4.2 Materialverträglichkeit Die Materialverträglichkeit von Desinfektionsmitteln ist je nach Wirkstoff und seinen chemischen Parametern unterschiedlich. Oxidative Wirkstoffe (Chlor, Sauerstoffabspalter) wirken korrosiv, Alkohole (> 30 %) führen Acrylglas in eine milchige Trübe, teilweise mit Spannungsrissen, Glucoprotamin nagt ein wenig an Silikon, Quartäre Ammoniumverbindungen (QAV) und Amphotenside verhalten sich neutral, bauen allerdings Beläge auf, die regelmäßig zu entfernen sind. Aldehyde verhalten sich ebenfalls materialschonend, werden in der Pharmazie jedoch immer weniger eingesetzt. 4.3 Applikationen Desinfektionsmittel sind als gebrauchsfertige Lösungen, die unverdünnt angewendet werden, sowie als Konzentrate zur Anmischung in der Wasservorlage verfügbar. Zur Sicherstellung wirksam dosierter Lösungen bieten Hersteller diverse Applikationen zur Auswahl an. Im Sinne eines ökonomischen Dekontaminationsablaufs lohnt die Prüfung dieser tech- nischen Hilfsmittel für den eigenen Bedarf. Mitunter sind Einweisungen in die korrekte Handhabung derselben angeraten. So werden beispielsweise Dosierbeutel nach dem Öffnen komplett in die Wasservorlage geworfen, damit auch die an den Innenflächen haftenden (flüssigen) Wirkstoffreste in das Wischwasser diffundieren können. Sonst besteht die Gefahr von Unterdosierung und unzureichender Wirksamkeit. Dosierpumpen für Kanister mit Konzentrat, geben erst nach dem dritten Hub die erwartete Dosis, da sich die Dosierkammer zunächst auffüllt. Behältnisse mit Zwangsdosierer werden über Kopf gestellt befüllt und entleeren sich korrekt nur dann, wenn das Behältnis erneut in vertikaler Position (über Kopf) gehalten wird. Bei Schrägstellung wird zusätzliches Konzentrat aus dem Gesamtvorrat in die Vorlage gegossen. Die Anwendung von Reinraumtüchern unterliegt einer definierten Falttechnik, um die vorhandenen Tuchflächen effektiv und vollständig einzusetzen. 4.4 Anwendungshinweise Versprühen von Anwendungslösungen erhöht den Anteil an Aerosolen, welche die Umluft stärker belasten (Geruch, Reizung der Atemwege). Hygienisch wirksamer ist das Wischen, welches Agglomerationen von Mikroorganismen auseinanderspreitet und allseits die Benetzung mit Desinfektionsmittel sichert. Zahlreiche Wirkstoffe sind flüchtig, deshalb ist es in der Desinfektion die Regel, wässerige Lösungen außerhalb geschlos- Abbildung 2 Aktuelle Statistik meldepflichtiger Infektionskrankheiten in Deutschland: 10. Woche 2012 sowie 1.–10. Woche (Stand: 07.3.2012); Vergleichswert für 2011 (Quelle: www.RKI.de). Pharm. Ind. 75, Nr. 3, 399–402 (2013) © ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) sener Systeme mit kaltem Wasser anzusetzen. Tenside (anionisch) und manche Biozide (z. B. QAV) vertragen sich nicht, deshalb sollten keine reinigungsaktiven Zusätze der Desinfektionslösung ungeprüft beigemengt werden (Wirkungsverlust bei der Desinfektion). Zu beachten sind die vorgeschriebenen Konzentrationsangaben auf Etiketten oder in den Prospekten, die zugleich Anmischmengen und Einwirkzeiten angeben. Die Haltbarkeitszeiten von oxidativen flüssigen Konzentraten sind stets kürzer als jene von Aldehyden, Glucoprotamin, und QAVs. Sind die Umgebungstemperaturen höher als die angegebenen Lagerungstemperaturen besteht nicht die Gefahr von Unwirksamkeit, sondern einer Verkürzung des angegebenen Haltbarkeitsdatums. 4.5. Benetzung von Oberflächen Die Benetzung von Oberflächen unterliegt bekannten Regeln. So weist ein vollständig feuchter Glanz auf die korrekte Aufbringung des Desinfektionsmittels hin. Sichtbare Schlieren als Rückstand nach dem Abtrocknen belegen die erfolgte Durchführung. Überlappend sind die Benetzungsbahnen zu führen, von oben nach unten und zum Ausgang hin. Die Reinraumaufbereitung vermeidet ein Wiedereintauchen von gebrauchten Wischtüchern bzw. Mopps (Rekontamination). Entsprechend den Vorgaben des Annex 1 sind in den Reinräumen A und B eingesetzte Reinigungsgeräte und Textilien steril wiederaufzubereiten (Autoklav). Im Markt existieren verschiedenen Fahrwägen mit einem bis drei Eimern für die Desinfektionslösung, Wasser und Flüssigkeitsreste aus der Presse. Wischmopps, die in die Wiederaufbereitung gehen, werden desinfizierend gewaschen und wenn nötig (Zone B) autoklaviert. Die Lebenszeit solcher Mopps wird mittels gepatchter Barcodes individuell verfolgt. Wäschereien bieten diesen Service im Leasingverfahren zusammen mit der Aufbereitung von Reinraumbekleidung an. Wanner · Desinfektion in Reinräumen 401 Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only -verfahren (Desinfektionsmittelliste, 15. Ausgabe; veröffentlicht im Bundesgesundheitsblatt 10/2007: 13351356, abrufbar unter http://www.rki. de/DE/Content/Infekt/Krankenhaushy giene/Desinfektionsmittel/Desinfektions mittelliste.html gibt amtliche Empfehlungen von Desinfektionsmitteln, für den Einsatz im Falle von Erkrankungen mit meldepflichtigen Seuchenkeimen. Einen Auszug aus der RKI-Liste zeigt Abb. 2. Arzneimittelwesen · Gesundheitspolitik · Industrie und Gesellschaft GMP / GLP / GCP 402 Wanner · Desinfektion in Reinräumen die Einwegvariante dar, bei der sogar auf den Fahreimer und die angemischte Lösung verzichtet werden kann. Eine lückenlose Benetzung der Oberflächen ist bei allen Methoden Pflicht. In den kritischen Zonen erfolgt die Aufbereitung manuell. Reinigungsautomaten erhöhen die Effektivität auf großen Bodenflächen in Klasse D, teilweise auch C. Diese Geräte sind bestückt mit Wasserbehältern und Schlauchsystemen, die aufgrund der vorhandenen Feuchtigkeit Kontaminationsrisiken beherbergen, die für Zone B nicht zuträglich sind. 5 . Au s b l i c k Der Aufwand in der Reinraumaufbereitung ist enorm. Dabei sind gerade in den kritischen Bereichen A und B die vorhandenen Flächen oft nur noch zu benetzen, nicht mehr abzureinigen. Aus diesem Grunde lohnt es sich, neue Wege zu prüfen. So zeigen Benetzungsformen, die sich in ihrer physikalischen Erscheinung unterscheiden, interessante Anwendungsvariationen. Vom Wischen einer wässrigen Lösung über das Versprühen einer Vernebelung bis hin zur Begasung verändert sich zunehmend die verfügbare aktive Oberfläche dieser Lösung, bei gleichzeitiger Reduktion des einzusetzenden Volumens; auch Materialunverträglichkeiten (z. B. Korrosion) nehmen ab. Wischen und Versprühen bedürfen der direkten Aufbringung und Bearbeitung auf der zu behandelnden Oberfläche. Nebel und Gas beaufschlagen die vorhandenen Flä- chen automatisch. Ein Gros der manuellen Durchführungen würde bei sauberen Flächen (was nicht immer gegeben ist) entfallen. Allerdings würde sich das bisher bekannte Prozedere völlig verändern. Die technischen Voraussetzungen würden andere, Räumlichkeiten bedürften eigener Vorbereitung. Möglicherweise verlangsamen diese zu erwartenden Veränderungen eine rasche Fortentwicklung. Die Einführung neuer Desinfektionsmittel hat sich durch das neue Biozidgesetz (Registrierungskosten) erheblich verteuert, sodass sich in Zukunft möglicherweise eher Applikationen und physikalische Parameter fortentwickeln werden, nicht die Chemie. Die Frage, welche Kreativität der Markt entwickeln und zudem akzeptieren wird, bleibt interessant. Auditoren stehen Neuerungen positiv gegenüber, allerding mit dem deutlichen Hinweis, dass andere Methoden unverändert den Beweis zu erbringen haben, entsprechend den Richtlinien der Guten Herstellungspraxis sichere Bedingungen herstellen zu können. Korrespondenz: Wolf-Dieter Wanner Apotheker Ifenstraße 2 1/6 86163 Augsburg (Germany) e-mail: wdwanner@gmail.com Pharm. Ind. 75, Nr. 3, 399–402 (2013) © ECV · Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany) Nur für den privaten oder firmeninternen Gebrauch / For private or internal corporate use only Erfahrene Reinigungsdienstleister wählen geeignete Wischverfahren, in Abhängigkeit von der Oberflächenbeschaffenheit (glatt, ohne Fugen – rau, mit Fugen, Unebenheiten) und der vorhandenen Schmutzbelastung (Glasbruch, definierte Produktionsverschmutzungen, etc.). A) Man wischt sehr nass vor, und nimmt mit einem zweiten Mopp den wässerigen Überstand auf. Mit dieser Technik wird sehr gediegen abgereinigt und auch unebenere Oberflächen mit höherem Feuchtigkeitsbedarf werden sicher desinfiziert. B) Man legt eine tropfnasse Spur in den Raum und verteilt dieselbe auf dem Weg zurück nach rechts und links auf ganzer Fläche. Gibt der Mopp nicht mehr genügend Feuchte ab, wiederholt man mit einem weiteren sehr nassen neuen Mopp diesen Vorgang. Der Vorteil dieser Methode liegt in einem geringen Geräteaufwand (keine Presse, nur 1 Eimer) bei sehr sicherer Reinigung und Desinfektion. C) Bei geringem Verschmutzungsgrad besteht die Möglichkeit, vorgetränkte Mopps aus entsprechenden Vorbereitungsboxen, in denen saubere Mopps abgezählt mit vorkalkulierter Desinfektionslösung getränkt werden, einzusetzen. Diese Boxen beinhalten kaum freie Lösung, da alles von den Mopps aufgesaugt wird. Auf diese Weise wird keine wertvolle Lösung am Ende in den Gully entsorgt. D) Sterile Wischtücher in der Größe von Wischmopps stellen hierzu Isolatoren für Arbeits- und/ oder Produktschutz, ausgelegt nach DIN EN ISO 14644-7 ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ ▪ Inertisierbar WIP Installationen Bulk-Fass Transferstationen Sterilisierungseinheit (H2O ) Durchluftverfahren ART-H für 2O2-Gasgenerator 2 Mit Doppelklappen- oder Doppeldeckelschleusen Mit integrierten Geräten für die Galenik Ex-geschützt (ATEX konform) Zytostatika + TPN-Isolatoren mit H2O2-Schnellschleuse Laminar-Flow Anlagen für Arbeits- oder Produktschutz ▪ ▪ RABS- / closed RABS-Anlagen Freiarbeitsplätze mit Stützstrahltechnik ▪ Laminar-Flow Überbauungen Reinraumklasse A Laminar-Flow Wiege- bzw. 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