Dr. Markus Frick

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Dr. Markus Frick

Orphan Drugs:
Preisregulierung & Nutzenbewertung
10. IGES Innovationskongress: „Seltene Helden“ am 17.10.2013
Dr. Markus Frick
Seite 1
Orphan Drugs: Anreiz, Therapien für seltene
Erkrankungen zu entwickeln
www.wikipedia.de; Zugriff 15.10.2013
Seite 2
Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des EU-Parlaments und des Rates
vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden
© vfa | Orphans: Preisregulierung & Nutzenbewertung | 17. Oktober 2013
Gesetze zur Förderung der Entwicklung
von AM für seltene Krankheiten
1983
1991
1993
1998
2000
USA
Singapur
Japan
Australien
EU
USA: Orphan
Drug Act
Japan: Orphan
Drug Regulation
Singapur: Orphan
Drugs Exemption to the
Medicines Act
Seite 3
Australien:
Orphan Drug
Policy
EU: EG-Verordnung
141/2000 zu
Arzneimitteln gegen
seltene Leiden
Wer entwickelt Orphan Drugs und bringt
sie zur Zulassung?
566
7
235
0
67
Quelle: vfa-Recherche, August 2013; Sonstige: akademische Einrichtungen, Einzelpersonen o.a.
KMU gemäß Register der EMA (http://fmapps.emea.europa.eu/SME/reg_companies.php)
Seite 4
Seltene Erkrankungen und Orphan Drugs:
Heterogene Erkrankungen & Charakteristika
101 Wirkstoffe* gegen 107 Erkrankungen
6,5%
6,5%
5000-8000 rare diseases [EU 2009]
Schätzungen bis 17.000
7,5%
Onkologie
Sonstige
45,8%
13,1%
Stoffwechsel
20,6%
Orphanet Berichtsreihe 2013
www.orpha.net; access 10.10.2013
Seite 5
Quelle: vfa, Stand September 2013;
* einschl. 31 Wirkstoffe, deren Orphan-Status erloschen ist
Alle AM-Typen sollten ihre F&E-Kosten decken
Anzahl Patienten
„Volkskrankheit“
Beispiel Diabetes: Insulin 830 Mio. DDD in 2012
Onkologie
Orphan Drug
Beispiel Mucopolysaccharidose: Laronidase & Algulkosidase 9000 DDD
Dauer der AM-Gabe
Seite 6
F&E-Kosten
Orphan Drugs: Nur geringer Anteil der
GKV-Arzneimittelkosten
Anteil am GKV-AM-Budget: 2,6 %
Anteil: 1,8 %
Anteil: 1 %
Seite 7
Orphan Drugs: Ein politisches Thema
Seite 8
Orphans: Eine Reihe von Mythen
 Der Status als Orphan sei privilegiert, ihr Zusatznutzen sei lediglich
eine gesetzliche „Nutzenfiktion“
 Orphan Drugs hätten große ökonomische Bedeutung
 Firmen wären versucht, den Orphan-Status durch „Slicing“ häufiger
Erkrankungen zu erreichen. Auch daraus leite sich eine enge
Verknüpfung der Themen Orphan Drugs und individualisierter
Medizin ab
 Der Orphan-Status könne genutzt werden, um das AMNOG zu
umgehen
Seite 9
© vfa | Orphans: Preisregulierung & Nutzenbewertung | 17. Oktober
2013
Der Orphan-Status erfordert einen
nachgewiesenen Zusatznutzen
 Seltene Erkrankung:
Prävalenz  5/10.000 (ggfls. mehr)
UND
 Schwere Erkrankung:
 lebensbedrohend oder
 chronische Invalidität
UND
 Zusatznutzen:
 Nutzen bei bislang fehlender
zufriedenstellender Behandlungsoption
oder
 „Erheblicher“ Nutzen gegenüber
bestehender Behandlungsoption
Verordnung (EG) Nr. 141/2000 des EU-Parlaments und des Rates
vom 16. Dezember 1999 über Arzneimittel für seltene Leiden
Seite 10
Orphan-Status entsteht nicht durch Slicing
EMA/COMP/15893/2009
Krankheit B
Krankheit A
< 5/10.000
Teilkrankheit B
Orphan-Status
möglich
Seite 11
> 5/10.000
< 5/10.000
Orphan-Status
ausgeschlossen!
Sonderfall: Orphan-Status für mehrere SE
Getrennte seltene Krankheiten: Doppelter Orphanstatus möglich
Krankheit A
Krankheit B
< 5/10.000
Zugelassene Orphan Drugs in der EU
Orphan-Drugs-Status bei
zwei Erkrankungen
Orphan-Drug-Status
bei einer Erkrankung
n = 63
Stand 10.10.2013
Seite 12
Brentuximab vedotin
• HD(56.000)
• NHL anapl. großzell.(10.100)
Dasatinib
• ALL (36.500)
• CML (45.000)
Ponatinib
• ALL (50.000)
• CML (40.000)
Sorafenib
• Leberzellkrebs (51.000)
• Nierenzellkrebs (201.000)
Trabectedin
• Eierstockkrebs (121.000)
• Weichteilsarkom (121.000
Orphan Drugs & Individualisierte Medizin:
Zwei Paar Schuhe
Orphan Drugs
n = 69
Individualisierte AM
Bosutinib
Brentuximab vedotin
Dasatinib
Everolimus
Mercaptopurin
Nilotinib
Ponatinib
Ivacaftor
Lomitapid
n = 34
n=9
 Onkologika
Seite 13
 Nicht-Onkologika
Erstattung Innovativer Arzneimittel: AMNOG
ZN = Zusatznutzen
FB = Festbetrag
= Gemeinsamer Bundesausschuss
= GKV-Spitzenverband
Schiedsstelle
Dossier
Zusatznutzen ?
Ja
Verhandlung
Erstattungsbetrag
& Unternehmen
optional
Nein
Festbetrag
möglich ?
Schiedsstelle
Ja
Mengenbegr.
(z.B. Quoten)
Verhandlung
& Unternehmen
Festbetrag
Beschluss
Nein
Ausbietung
Seite 14
6 Mon.
12 Mon.
Erstattung von Orphan Drugs: AMNOG
ZN = Zusatznutzen
FB = Festbetrag
= Gemeinsamer Bundesausschuss
= GKV-Spitzenverband
Schiedsstelle
Zusatznutzen ?
Dossier
Ja
Verhandlung
& Unternehmen
optional
Erstattungsbetrag
Mengenbegr.
(z.B. Quoten)
Nein
Schiedsstelle
Ja
Verhandlung
Festbetrag
möglich ?
& Unternehmen
Festbetrag
Beschluss
Nein
Ausbietung
Seite 15
6 Mon.
12 Mon.
Gleich beim ersten Fall wollte das IQWiG
einem OD den Zusatznutzen absprechen
Seite 16
Orphan Drugs: Keine „Umgehung“ des AMNOG
Alle Orphan Drugs müssen bereits heute durchs AMNOG:
Dossier
G-BA
Für Orphan Drugs
ausgeschlossen,
da ZN durch
Zulassung belegt*
Erheblicher Zusatznutzen
Beträchtlicher Zusatznutzen
Geringer Zusatznutzen
Nicht quantifizierbarer ZN
GKV-SV
und pU
Erstattungsbetrag
Kein Zusatznutzen
Geringerer Zusatznutzen
Nutzenbewertung
Verhandlung
Ausnahmeregelung: Ab einem GKV-Umsatz von 50 Mio.€/12 Monate
erfolgt eine Neubewertung des Zusatznutzens durch den G-BA.
Seite 17
ZN: Nicht qualifizieren aber quantifizieren?
Für Arzneimittel, (…) für seltene Leiden zugelassen sind, gilt der medizinische
Zusatznutzen durch die Zulassung als belegt;
Nachweise nach Satz 3 Nummer 2 und 3 müssen nicht vorgelegt werden.
1. zugelassene Anwendungsgebiete,
2. medizinischer Nutzen,
3. medizinischer Zusatznutzen im Verhältnis zur zweckmäßigen Vergleichstherapie,
4. Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer ZN besteht,
5. Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung,
6. Anforderung an eine qualitätsgesicherte Anwendung.
?
§ 35a SGB V
Der medizinische Zusatznutzen nach § 35a Absatz 1 Satz 3 Nummer 2 und 3 SGB V
gilt durch die Zulassung als belegt; Nachweise gemäß § 5 Absatz 1 bis 6 müssen nicht
vorgelegt werden. § 5 Absatz 7 bleibt hiervon unberührt; das Ausmaß des
Zusatznutzens ist für die Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein
therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht, nachzuweisen.
VerfO Kap 5 § 12
Seite 18
Bewertungsergebnisse Orphan Drugs (n=15)
Zusatznutzen ja/nein:
7 Wirkstoffe
Zusatznutzen-Kategorien:
7 Wirkstoffe
0%
14%
29%
100%
57%
10 Subgruppen
0%
10%
40%
50%
Stand 04.10.2013
Seite 19
 Erheblicher ZN  Beträchtlicher ZN  Geringer ZN
 Nicht quantifizierbar  ZN nicht belegt
Bewertungsergebnisse Orphan Drugs (n=15)
Zusatznutzen ja/nein:
7 Wirkstoffe
7 Wirkstoffe
0%
14%
Non-Orphans
29%
Zusatznutzen ja/nein: Zusatznutzen-Kategorien:
47 Wirkstoffe
47 Wirkstoffe
100%
57%
19%
45%
45%
55%
32%
10 Subgruppen
4%
0%
92 Subgruppen
10%
40%
10%
20%
Stand 04.10.2013
66%
50%
4%
 Erheblicher ZN  Beträchtlicher ZN  Geringer ZN
 Nicht quantifizierbar  ZN nicht belegt
Seite 20
0
* OHNE Pitavastatin, Azilsartan
** OHNE Bromfenac, Regadenoson, Pasireotid, Tafamidis, Tegafur/Gimeracil/Oteracil, Ivacaftor, Ruxolitinib, Decitabin, Brentuximab vedotin, Linagliptin (mit Insulin)
Ticagrelor
Bromfenac
Boceprevir
Pirfenidon
Abirateron
Cabazitaxel
Fingolimod
Regadenoson
Telaprevir
Eribulin
Collagenase
Aliskiren/Amlodipin
Retigabin
Apixaban
Tafamidis
Cannabis S.
Belatacept
Emtricitabin+
Rilpivirin
Belimumab
Fampridin
Ipilimumab
Vemurafenib
Pasireotid
Tegafur/Gimeracil/Otera…
Ivacaftor
Linagliptin
Perampanel
Ruxolitinib
Aclidinium bromid
Axitinib
Decitabin
Crizotinib
Saxagliptin/Metformin
Brentuximab vedotin
Pixantron
Linagliptin (n AWG)
Dapagliflozin
Aflibercept (bei AMD)
Apixaban
Ingenolmebutat
Fidaxomicin
Abirateronacetat
Aflibercept (mCRC)
Lixisenatid
Vandetanib
Saxagliptin/Metformin
Colestilan
Pertuzumab
Saxagliptin
Vildagliptin
Vildagliptin/Metformin
Sitagliptin
Sitagliptin/Metformin
Subgruppenbildung bei IQWiG und G-BA
Subgruppen nach: IQWiG**
Seite 21
G-BA-Beschluss
in chronologischer Reihenfolge
Anzahl
12
10
8
6
Alter  12 J
Alter > 12J
NHL anapl.
HD refr. CD30+
nach ASZT
ASZT nicht möglich
4
2
Stand 15.10.2013,
54* Wirkstoffe
Aussageklassierung & Konditionale Beschlüsse
G-BA: Klassierung der Aussagesicherheit
G-BA: Befristung unter Auflagen
Subgruppen
70
[n]
61
60
14 (26%)
50
40
60 %
30
20
10
7 (13 %)
40 (61%)
Orphans
14
14 %
16
16 %
11
11 %
0
Beleg
Beleg
Hinweis
Hinweis
Anhaltspunkt
keinKein
Zusatznutzen
Anhaltspunkt
Beleg
Aussagesicherheit
Non-Orphans unbefristet
Orphan Drugs unbefristet
befristet (nur Non-Orphans)
Stand 15.10.2013
Seite 22
Zulassungen für Medikamente1 gegen seltene
Krankheiten in der EU: Seit 2009 kein Anstieg
Seltene Krankheiten betreffen nicht mehr als 5 von 10.000 Menschen in der EU
15
Ab 2000 europäische OrphanDrug-Verordnung in Kraft
13
12
10
9
9
8
8
7
6
6
5
4
3
3
5
4
3
1
0
1
1
0
Stand: September 2013; Anmerkung: Diagramm umfasst auch Medikamente, die inzwischen keinen
Orphan Drug-Status mehr haben oder vom Markt genommen worden sind
1 einige dieser Medikamente sind für die Therapie mehrerer seltener Krankheiten zugelassen
2 Prognose 2013
Seite 23
22
5
6
Anteil der Orphan Drugs im AMNOG:
Kein Anstieg erkennbar
Abgeschlossene Verfahren
(n = 54)
Alle Verfahren
(n = 76)
Orphans
12 %
Orphans
13 %
Nicht-Orphan-AM
87 %
Seite 24
Nicht-Orphan-AM
88 %
AMNOG: Bedeutung von Orphan Drugs marginal
Beschlüsse: Wirkstoffe
Orphans 13 %
Beschlüsse: Zielpopulation
Orphans
0,05%
Pirfenidon (n=6000)
Tafamidis Meglumin
(n=40-104)
Pasireotid (n=160-360)
Ivacaftor (n=170)
Ruxolitinib (n=1600)
NonOrphans
78 %
Seite 25
Non
Orphans
99,95%
Decitabin (n=300-780)
Brentuximab vedotin
(n=75-420)
Non Orphans
Wirkstoff
Indikation
Beschluss
Pirfenidon
Idiopathische pulmonale Fibrose
15.03.2012
Tafamidis Meglumin
Amyloidose
07.06.2012
Pasireotid
Morbus Cushing
06.12.2012
Ivacaftor
Mukoviszidose mit G551D-Mutation
07.02.2013
Ruxolitinib
Myelofibrosen
07.03.2013
Decitabin
Akute myeloische Leukämie
02.05.2013
Brentuximab vedotin
Hodgkin-Lymphome
16.05.2013
Bosutinib
Chronische myeloische Leukämie
17.10.2013
Ponatinib
Lymphoblastische/ myeloische Leukämie
Jan 2013
Pomalidomid
Multiples Myelom
Feb 2013
Stand:11.10.2013
Orphan Drugs: Spezifika der Studiendesigns
SUMMARY AND CONCLUSIONS
EMEA-GL on Clinical Trials in Small Populations (gekürzt)
 There are no special methods for designing, carrying out or
analysing clinical trials in small populations. There are, however
approaches to increase the efficiency of clinical trials. The need
for statistical efficiency should be weighed against the need for
clinically relevant/interpretable results; the latter being the most
important.
[…]
 In situations where obtaining controlled evidence on the efficacy
and safety of a new treatment is not possible, the regulatory
assessment may accept different approaches if they ensure that
the patients’ interests are protected.
[…]
 Surrogate endpoints may be acceptable but need to be fully
justified. Their relation to clinical efficacy must be clear so that
the balance of risks and benefits can be evaluated.
[…]
 Patient registers may supply important information on the
natural course of disease and may help in the assessment of
effectiveness and safety. Furthermore, such registers can be
used as a source for historical controls.
EMEA-GL on Clinical Trials in Small Populations: Summary (Auszüge)
Seite 26
Aufschlagmodell (für Orphans) ungeeignet
http://www.gkv-spitzenverband.de/krankenversicherung/arzneimittel/rabatt_verhandlungen_nach_amnog/fragen_und_antworten_amnog/sb_rabatt_verhandlungen_fragen_und_antworten.jsp
Zugriff 04.09.2013
Seite 27
Das Aufschlagmodell des GKV-SV ist für
die Preisbildung ungeeignet
Die Schiedsstelle folgt der Interpretation des GKV-SV, die ZVT
diene nicht nur als Nutzenreferenz, sondern gleichzeitig als Basis der
Preisbildung!
 Potenzieller Fehlanreiz bei Auswahl (EbM)
 Abgeschriebene Altsubstanz als Preisreferenz
 Inkonsistenz (z. B. Solisten, Orphan Drugs)
 Fehlincentivierung: Fortschritt in „generischen“ AWG
Abschlag
Natl. Preisreferenz
Aufschlag
Zusatznutzen
Jahreskosten ZVT
ZVT
Jahreskosten
Listenpreis
Intl. Preisreferenz
?
Schiedsspruch Cannabis Sativa 14.03.2013
Seite 28
Zulassungsbehörden und HTA
Nature Reviews - Drug Discovery April 2010
Seite 29
Eichler (EMA), 2010
Orphans: Reality-Check
 Der Status als Orphan sei privilegiert, ihr Zusatznutzen sei lediglich
eine gesetzliche „Nutzenfiktion“: Nachgewiesener Zusatznutzen
ist Voraussetzung für Orphan-Status
 Orphan Drugs hätten große ökonomische Bedeutung: Orphans
selbstverständlich hochpreisig; Budgetary Impact 2,6 %
 Firmen wären versucht, den Orphan Status durch „slicing“ häufiger
Erkrankungen zu erreichen. Auch daraus leite sich eine enge
Verknüpfung der Themen Orphan Drugs und Individualisierte Medizin
ab: Das „Slicing“ größerer Erkrankungen in „OrphanSubindikationen“ wird durch die EMA gezielt ausgeschlossen
 Der Orphan-Status könne genutzt werden, um das AMNOG zu
umgehen: Orphan Drugs müssen seit dem 01.01.2011 wie alle
anderen neuen Wirkstoffe durch das AMNOG. Eine Zunahme
der Orphan-Zulassungen ist nicht erkennbar
Seite 30

Dr. Markus Frick

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