Etablierung einer Ultraschallklassifikation für die hepatische

Universitätsklinikum Ulm
Klinik für Innere Medizin I
Direktor: Prof. Dr. med. Seufferlein
Zentraler Ultraschall
Leiter: Prof. Dr. med. Kratzer
Etablierung einer Ultraschallklassifikation für
die hepatische alveoläre Echinokokkose
Dissertation zur Erlangung des
Doktorgrades der Medizin (Dr. med.)
der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm
Sarina Ansari-Bitzenberger
Ulm
2015
Amtierender Dekan:
Prof. Dr. med. Thomas Wirth
1.Berichterstatter:
Prof. Dr. med. Wolfgang Kratzer
2.Berichterstatter:
Prof. Dr. med. Thomas Barth
Tag der Promotion:
07.07.2016
Diese Doktorarbeit widme ich
meinen Eltern,
M.D./univ.Kabul Marghalari Ansari
und M.D./univ.Kabul Ghulam Ansari,
meiner Schwester,
Dr. med. Diwa Ansari-Weyers
meinem Ehemann,
Dr. med. Alexander Bitzenberger.
Sie haben nie an mir gezweifelt und
mich immer unterstützt. Für ihr
Vertrauen
Liebe
und
bin
ich
ihre
grenzenlose
ihnen
unendlich
dankbar. Ohne ihre Hilfe wäre diese
Doktorarbeit
nicht
gekommen.
Kaufbeuren, 11.08.2015
zustande
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis ...................................................................................... III
1
Einleitung ....................................................................................................... 1
1.1
Definition der alveolären Echinokokkose................................................................ 1
1.2
Lebenszyklus ............................................................................................................ 1
1.3
Epidemiologie .......................................................................................................... 3
1.4
Klinik und Krankheitsverlauf.................................................................................... 6
1.5
Diagnostik ................................................................................................................ 7
1.5.1 Abdomensonographie ....................................................................................... 7
1.5.2 CT und MRT ....................................................................................................... 8
1.5.3 PET-CT ................................................................................................................ 8
1.5.4 Labor .................................................................................................................. 9
1.5.5 Histologie ......................................................................................................... 10
1.5.6 PNM-Klassifikation........................................................................................... 10
1.5.7 WHO-Leitlinien ................................................................................................ 10
2
3
1.6
Therapie................................................................................................................. 11
1.7
Prognose und Prävention ...................................................................................... 12
1.8
Ziel der Arbeit ........................................................................................................ 13
Material und Methoden ............................................................................... 14
2.1
Datenbank der alveolären Echinokokkose ............................................................ 14
2.2
Ultraschallklassifikation der hepatischen alveolären Echinokokkose ................... 16
2.3
Statistische Analyse ............................................................................................... 22
Ergebnisse ................................................................................................... 23
3.1
Patientengut .......................................................................................................... 23
3.2
Verteilung der Echinokokkusraumforderungen .................................................... 23
3.3
Wohnort der Patienten 20 Jahre vor der Erstdiagnose ........................................ 26
I
4
Diskussion ................................................................................................... 27
4.1
Datenbank der alveolären Echinokokkose ............................................................ 27
4.2
Ultraschallklassifikation der hepatischen alveolären Echinokokkose ................... 27
4.3
Limitationen .......................................................................................................... 30
5
Zusammenfassung...................................................................................... 31
6
Literaturverzeichnis .................................................................................... 33
Danksagung ........................................................................................................ 42
Lebenslauf .......................................................................................................... 43
II
Abkürzungsverzeichnis
ABZ
Albendazol
Abs.
Absatz
AE
alveoläre Echinokokkose
ALT
Alanin-Amino-Transferase
AP
alkalische Phosphatase
AST
Aspartat-Amino-Transferase
BMI
Body-Mass-Index
BMZ
Benzimidazole
CEUS
kontrastverstärkte Ultraschalluntersuchung
CRP
C-reaktives Protein
CT
Computertomographie
DNS
Desoxyribonukleinsäure
E.
Echinococcus
ED
Erstdiagnose
EM
Echinococcus multilocularis
ELISA
Enzyme linked immuno sorbent assay
ERCP
Endoskopisch retrograde Cholangiopankreatikographie
EMUC-US
Echinococcus Multilocularis Ulm Classification-Ultrasound
EV
Erstvorstellung
ICD
Internationale statistische Klassifikation der Krankheiten und
verwandter Gesundheitsprobleme
IfSG
Infektionsschutzgesetz
IgG
Immunglobulin G
IgE
Immunglobulin E
IHA
indirekter Hämagglutinationstest
JÜR
Jahres-Überlebensrate
KM
Kontrastmittel
MBZ
Mebendazol
MRCP
Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie
MRT
Magnetresonanztomographie
n
Anzahl
III
OPS
Operationen- und Prozedurenschlüssel
PCR
Polymerase-Kettenreaktion
PET-CT
Positronen-Emissions-Computertomographie
PMS
Patienten-Management-System
PNM
Parasitenmasse-Nachbarorgane-Metastasierung
RKI
Robert Koch Institut
RF
Raumforderung
SUV
Standardized uptake values
TNM
Tumor-Lymphknoten-Metastasen
US
Ultraschall
VPU
View-Point-Ultraschalldokumentationssystem
WHO
World Health Organisation
ZE
zystische Echinokokkose
ZNS
zentrales Nervensystem
GT
gamma-Glutamyltransferase
IV
1
Einleitung
1.1
Definition der alveolären Echinokokkose
Die alveoläre Echinokokkose (AE) ist eine seltene, potentiell lebensbedrohliche
Parasitose bei Menschen, welche durch den Fuchsbandwurm (Echinococcus
multilocularis) verursacht wird (Nunnari et al. 2012, Piarroux et al. 2011, Eckert et
al. 2004, Miguet et al. 1989). Die Ausbreitung der AE erstreckt sich weltweit über
die gemäßigten bis kalten Klimazonen der Nordhalbkugel (Eckert et al. 2004). Die
Erkrankung wird oft als Zufallsbefund entdeckt. Der primäre Befall des Menschen
manifestiert sich zu 98% in der Leber. Die alveoläre Echinokokkose charakterisiert
sich durch ein multilokuläres und alveoläres Wachstum und verhält sich wie ein
maligner Tumor, infiltrativ und destruktiv mit Ausbreitung auf benachbarte Organe
und Fernmetastasierungen (Brunetti et al. 2010, Kern et al. 2006, Eckert et al.
2001). Die häufigere zystische Echinokokkose (ZE), hervorgerufen durch den
Hundebandwurm (Echinococcus granulosus), äußert sich im Gegensatz zur AE
durch ein unilokuläres und zystisches Wachstum, ähnlich zu dem eines benignen
Tumors (Eckert et al. 2004).
1.2
Lebenszyklus
Der Fuchsbandwurm besiedelt den Darm der Endwirte. Zu ihnen gehören in
Europa vor allem die Rotfüchse, zunehmend Hunde und selten Katzen. Sie
scheiden mit ihren Fäzes die Bandwurmeier innerhalb eines Monats aus. Die
Umwelt wird mit den Bandwurmeiern kontaminiert, welche selbst bei tiefsten
Temperaturen bis -60° Celcius und hoher Luftfeuchtigkeit monatelang überleben
können. Empfindlich sind sie jedoch gegen hohe Temperaturen und Austrocknung
(Eckert et al. 2004, Kern et al. 2004, Eckert et al. 2001). Der Infektionszyklus setzt
sich fort, indem die Zwischenwirte (z.B. kleine Nagetiere) die mit Eiern
kontaminierte Nahrung (z.B. Waldfrüchte, Pilze) verzehren und somit infiziert
werden (Kern et al. 2004). Die Parasiteneier werden nach oraler Aufnahme durch
die Verdauungsenzyme im Darmtrakt der Zwischenwirte zerstört (Kantarci et al.
2012).
Die
daraus
Dünndarmschleimhaut
geschlüpften
und
gelangen
Onkosphären
durch
das
durchdringen
portalvenöse
die
und/oder
lymphatische System in über 98% in die Leber und selten in andere Organe wie
1
Lunge, Gehirn oder Knochen. Im Zielorgan entwickeln sich die Onkosphären zu
Metazestoden. Metazestoden sind flüssigkeitsgefüllte Vesikel, die in der Leber zu
Tumoren von einigen Millimetern bis zu 20 Zentimetern multilokulär und infiltrativdestruktiv heranwachsen
können
und
somit Auslöser für die
alveoläre
Echinokokkose sind (Eckert et al. 2001). Nach circa 2-4 Monaten entwickeln sich
aus der inneren Keimepithelschicht der Metazestoden sogenannte Kopfanlagen
(Protoscolices) (Craig 2003). Der Zyklus schließt sich nach Verzehr der infizierten
Nagetiere durch die Endwirte (Hemphill et al. 2009). Jeder einzelne Protoscolex
kann sich dann innerhalb eines Monats in den Dünndarmzotten des Endwirtes zu
einem circa 4-7 mm großen, sexuell reifen Bandwurm entwickeln, dessen Eier
erneut ausgeschieden werden und den Zyklus von neuem beginnen lassen
(Eckert et al. 2001).
Abbildung 1: Lebenszyklus des Fuchsbandwurms, Abbildung mit freundlicher Genehmigung von
Dr. Romig, Universtität Hohenheim.
Der Mensch kann sich durch die orale Aufnahme der Eier, z.B. durch
kontaminierte Erde, Nahrung, Quellwässer und engem Kontakt mit dem infizierten
Endwirt anstecken (Kern et al. 2004). Da die Ausbildung von Protoscolices im
Menschen selten beobachtet wird, ist das Tumorwachstum im Gegensatz zu den
natürlichen Zwischenwirten, die eine starke Ausbildung von Protoscolices
2
aufweisen,
deutlich
langsamer.
Deswegen
erhalten
die
Menschen
die
Bezeichnung „Fehlzwischenwirt“ (Kantarci et al. 2012, Craig 2003, Ammann et al.
1996). Als Folge der Infektion erkrankt der Mensch an der alveolären
Echinokokkose und die Zwischenwirte sterben daran. Der Endwirt bleibt
symptomlos (Eckert et al. 2004) (siehe Abbildung 1). Eine Ansteckung von
Mensch zu Mensch oder eine Übertragung durch infizierte Nagetiere ist nicht
möglich (Robert Koch Institut 2005).
1.3
Epidemiologie
Die alveoläre Echinokokkose ist vor allem in den gemäßigten bis kalten
Klimazonen der nördlichen Halbkugel, wie z.B. Deutschland, Schweiz, Österreich,
Frankreich, Türkei, Iran, Russland, China, Japan, Kanada und Alaska endemisch
(Kantarci et al. 2012, Craig 2003, Eckert et al. 2001). Aktuelle Studien weisen
darauf hin, dass die Erkrankung an alveolärer Echinokokkose in bisher nicht
betroffenen Regionen weltweit zunimmt und insbesondere in entwickelten Ländern
häufig als Zufallsbefund im Rahmen von Routinesonographien entdeckt wird
(Antolova et al. 2014, Liu et al. 2014, Tennert et al. 2010).
Der direkte oder indirekte Nachweis beider Echinokokkosen (AE und ZE) ist nach
§ 7 Abs. 3 IfSG seit 2001 nichtnamentlich direkt dem Robert Koch Institut zu
melden (Robert Koch Institut 2005).
In Europa ist der Rotfuchs der häufigste Endwirt (Kern et al. 2004). Freilaufende
Hunde, die in engem Kontakt zu Menschen stehen und kleine Nagetiere
verzehren, werden vor allem in den armen Provinzen Chinas als die
Hauptüberträger der alveolären Echinokokkose betrachtet (Wang et al. 2008,
Craig 2006). Auch in Europa und Alaska nimmt das Risiko der Übertragung durch
Hunde zu (Eckert et al. 2004, Kern et al. 2003, Kern et al. 2002). Die
epidemiologische Datenerhebung der alveolären Echinokokkose in Europa basiert
meist auf dem Nachweis in Tieren, da die lange asymptomatische Phase in
Menschen eine Erfassung der zeitlichen und örtlichen Bestimmung der Infektion
erschwert. Die meisten Berichte in Europa basieren auf Krankenhausfällen,
einzelnen Fallberichten und selten auf systematischen epidemiologischen Studien
(Romig 2003). Ob der Beruf als Landwirt, Förster, Gärtner oder Jäger, der Besitz
von Hunden und Katzen oder der Verzehr von Beeren in den Endemiegebieten
3
Ursachen sind, um häufiger in Kontakt mit E.multilocularis zu kommen, und somit
an der alveolären Echinokokkose zu erkranken, ist umstritten, jedoch gibt es auch
nicht viele Daten dazu (Eckert et al. 2004). Dass vor allem o.g. Berufe ein
erhöhtes Infektionsrisiko haben, bestätigt eine Studie von Kern et al. 2003. Hier
wurden im Zeitraum von 1982 bis 2000 559 AE-Fälle in ein europäisches
Echinokokkusregister: Frankreich (235), Deutschland (132), Schweiz (118),
Österreich (54), Polen (14), Belgien (3), Griechenland, Holland und Großbritannien
(je 1), aufgenommen. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 52,5 Jahren mit
nahezu gleicher Geschlechterverteilung. Für 210 der 559 Patienten konnte
anhand der erhobenen Daten eine Evaluation der Risikofaktoren erfolgen. 21,9%
waren hauptberuflich Landwirte, 39,5% arbeiteten nebenberuflich in der
Landwirtschaft, als Gärtner, Jäger oder Förster und 70,5% besaßen Hunde oder
Katzen. 7.1% waren weder Landwirte, Gärtner, noch besaßen sie Haustiere. Eine
weitere Studie (Kern et al. 2004) bestätigt das erhöhte Infektionsrisiko der
Menschen durch Hunde und seltener Katzen. Vor allem Hunde, die viel im Freien
gehalten werden und somit vermehrt in Kontakt mit kontaminierter Erde und
infiziertem Wild kommen können, erhöhen die Gefahr einer Infektion. Auch der
Verzehr von ungewaschenen Beeren, vor allem von Erdbeeren, wird mit der AE
assoziiert. Die Übertragung erfolgt meist durch die mit Eiern kontaminierten Blätter
der Beeren oder gleichzeitigem Verzehr von kontaminierter Erde.
Die Inzidenzrate Zentraleuropas liegt jährlich bei 0,02-2,4 Fällen pro 100.000
Einwohner (Buttenschoen u. Gruener 2009). Die Anzahl der gemeldeten
Neuerkrankungen in Deutschland liegt laut dem Robert Koch Institut bei 36 Fällen
im Jahr 2013, wobei allein 14 Fälle aus Baden-Württemberg und 11 Fälle aus
Bayern gemeldet wurden. Auch in den letzten Jahren war zu beobachten, dass die
Mehrzahl der AE-Fälle aus den Endemiegebieten Süddeutschlands erfasst wurde.
Die Meldezahlen von 2013 sind im Vergleich zum Vorjahr leicht rückläufig (Robert
Koch Institut 2013) (siehe Abbildung 2).
4
Anzahl der Fälle
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013
Meldejahr
Abbildung 2: Anzahl der gemeldeten Fälle, der an alveolärer Echinokokkose erkrankten Personen
in Deutschland von 2001-2013 (Robert Koch Institut 2013).
Eine Schweizer Studie (Schweiger et al. 2007) mit 494 AE-Fällen erfasste einen
Anstieg der Inzidenz von 1993-2000 zu 2001-2005 von 0,12-0,15 pro 100.000
Einwohner auf 0,26 pro 100.000 Einwohner. Eine mögliche Hypothese war ein 410 facher Anstieg der Fuchspopulation von 1984-1993 im Rahmen einer zuvor
erfolgreichen Anti-Rabies Impfung der Füchse. Somit ist der Rabies als wichtiger
Faktor für die Mortalität der Füchse durch die erfolgreiche Impfkampagne
verschwunden (Deplazes et al. 2004). Dies führte zu einem Anstieg des
Infektionsrisikos und somit der Inzidenzrate an AE bei Menschen. Im Rahmen der
bekannten Latenzperiode nahm die alveoläre Echinokokkose bei Menschen erst
10-15 Jahre nach dem die E.multilocularis Infektionsinzidenz bei Füchsen anstieg,
zu. Das mediane Erkrankungsalter lag bei 54 Jahren. Seit Jahren liegt die
Prävalenz der an E.multilocularis infizierten Füchse in den Kernbereichen Europas
bei circa 35-65% (Deplazes et al. 2004).
Die Prävalenz in den hochendemischen Gebieten Zentraleuropas liegt bei 2-40
Fällen pro 100.000 Einwohner (Romig et al. 2006). Eine süddeutsche Studie
(Romig et al. 1999) mit 2560 Teilnehmern im Raum Römerstein und Leutkirch
errechnete eine für die Gesamtpopulation repräsentative Prävalenz von 40 Fällen
pro 100.000 Einwohner. Die höchste Prävalenz von 152 pro 100.000 Einwohner
5
gegenüber anderen europäischen Studien zeigte eine französische Studie
(Bresson-Hadni et al. 1994). Diese ist jedoch nicht repräsentativ für die
Gesamtpopulation, da nur die Seren von Landwirten bestimmt wurden. In China
herrscht derzeit die höchste Prävalenz weltweit mit 3,9% und die höchste Inzidenz
von jährlich bis zu 80 Fällen pro 100.000 Einwohner (Kern 2010, Buttenschoen u.
Gruener 2009).
1.4
Klinik und Krankheitsverlauf
Die alveoläre Echinokokkose verläuft ohne Therapie chronisch progressiv mit
einer Überlebenschance von 0-10% (Kratzer et al. 2005). Folglich ist eine frühe
Diagnosestellung und Therapieeinleitung entscheidend für die Senkung der
Mortalität und Morbidität (Xiao et al. 2003). Das klinische Bild ist sehr variabel und
wird durch den Befall des Organs oder durch das infiltrative Wachstum der Läsion
bestimmt.
Durch
das
langsame
Larvenwachstum
resultiert
initial
eine
asymptomatische Phase von meist 5-15 Jahren und erschwert somit eine
frühzeitige Erstdiagnose (Craig 2003). In diesem Zeitraum wird die Diagnose meist
zufällig sonographisch oder im Rahmen von Screeningprogrammen gestellt
(Romig et al. 1999, Bresson-Hadni et al. 1994). Die primären Symptome sind am
häufigsten uncharakteristische abdominelle Beschwerden oder ein Ikterus. Die
restlichen Patienten fallen durch unspezifische Symptome wie Müdigkeit,
Leistungsminderung,
Gewichtsverlust,
Fieber
oder
einen
pathologischen
Laborbefund auf (Brunetti et al. 2010, Eckert et al. 2004, Craig 2003). In der
progressiven Phase werden größere Abschnitte der Leber infiltriert, was zu
schweren Leberfunktionsstörungen führen kann. Eine Beteiligung der Gallengänge
und
Gefäße
schwerwiegende
sowie
Nekrosen
Komplikationen
der
wie
zentralen
Parasitenläsion
Cholangitiden,
können
Leberabszesse,
Gefäßthrombosen, portale Hypertension und biliäre Zirrhosen auslösen. Das
invasiv-destruktive Wachstum über die Lebergrenzen hinaus erfolgt meist zum
späteren Zeitpunkt mit zunehmender Größenprogredienz der Läsion. Eine
Invasion der angrenzenden Organe und Strukturen können unterschiedliche
Symptome hervorrufen. Eine Fernmetastasierung in extrahepatische Organe über
das hämatogene- oder lymphatische System erfolgt am häufigsten in die Lunge,
seltener ins ZNS oder Knochen (Kantarci et al. 2012).
6
1.5
Diagnostik
Die Diagnose der alveolären Echinokokkose basiert auf einer gründlich erhobenen
Anamnese,
bildgebenden
Verfahren
wie
z.B.
Ultraschall
(US),
CT
(Computertomographie), PET-CT (Positronen-Emissions-Computertomographie),
MRT (Magnetresonanztomographie), Histopathologie und Serologie (Auer et al.
2009).
1.5.1 Abdomensonographie
Bei Verdacht auf eine alveoläre Echinokokkose spielt die Sonographie als erstes
Mittel der Wahl eine entscheidende Rolle in der Frühdiagnose (Liu et al. 2014,
Romig et al. 1999). Aufgrund der nicht-invasiven und kostengünstigen Methode,
schneller Verfügbarkeit und fehlender Strahlenbelastung bietet die Sonographie im
Gegensatz zu den anderen bildgebenden Verfahren wie z.B. CT, MRT einen
großen Vorteil. Sofern die Primärläsion der AE in der Leber liegt, wurde eine
Sensitivität
von
88-98%
und eine Spezifität
von
93-100%
beschrieben
(Macpherson et al. 2003).
Zur Morphologie der AE-Läsionen in der Leber haben bereits Didier et al. 1985 ein
„Hagelsturm Muster“ und ein „pseudozystisches Muster“ erwähnt. Bresson-Hadni
et al. 2006 haben über typische (70%) und atypische (30%) sonographische AEMuster in der Leber berichtet (Liu et al. 2014, Madhusudhan et al. 2014, Brunetti
et al. 2010). Trotz dem hohen Stellenwert der Abdomensonographie in der AEDiagnostik gibt es im Gegensatz zur sonographischen WHO-Klassifikation der
zystischen Echinokokkose bisher keine entsprechende Ultraschallklassifikation für
die hepatische alveoläre Echinokokkose.
Mit der Entwicklung des US-Konstrastverstärkers SonoVue (Bracco Medical
Imaging Deutschland GmbH, Konstanz) kann man Aussagen über die
Vaskularisation
der AE-Läsionen
treffen.
In
der
kontrastverstärkten
US-
Untersuchung (CEUS) korreliert die Vaskularisation der AE-Läsionen mit der
Stoffwechselaktivität in der PET-CT (Kaltenbach et al. 2014, Ehrhardt et al. 2007).
Somit kann die Größenausdehnung von AE-Läsionen besser dargestellt werden.
(Tao et al. 2011, Kratzer et al.2005). Die Sensitivität der CEUS liegt bei 69% und
die Spezifität bei 100% (Kaltenbach et al. 2014).
7
1.5.2 CT und MRT
Die CT und MRT ermöglichen eine detaillierte Beurteilung über die Anzahl, Größe
und Lokalisation der AE-Raumforderungen (Heyd et al. 2000).
In der CT kann die vaskuläre, biliäre und extrahepatische Ausbreitung gut
dargestellt werden (Kantarci et al. 2012). Die CT ist die Methode der Wahl um
Kalzifikationen, die pathognomonisch für die alveoläre Echinokokkose sind und bei
90% der Patienten vorkommen, am besten zu veranschaulichen (Czermak et al.
2008). Eine Konstrastmittel(KM)-Anreicherung ist bis auf die fibroinflammatorische
Umrandung des parasitären Gewebes nicht zu beobachten und stellt den
grundlegenden Unterschied zu Leberneoplasien dar, die innerhalb des Tumors
eine KM-Anreicherung zeigen (Kantarci et al. 2012, Bresson-Hadni et al. 2005).
In der MRT lassen sich venöse Gefäßbeteiligungen, sowie kleine Zysten und
Nekrosen in der AE-Läsion am besten darstellen (Bresson-Hadni et al. 2005,
Harman et al. 2003). Von Kodama et al. 2003 wurde eine Klassifikation zur
Beurteilung der AE-Läsionen in der Leber beschrieben: 1. Multiple kleine, runde
Zysten ohne eine solide Komponente, 2. Multiple kleine, runde Zysten mit einer
soliden Komponente, 3. Eine solide Komponente umgibt große und/oder irreguläre
Zysten mit multiplen kleinen runden Zysten, 4. Eine solide Komponente ohne
Zysten, 5. Eine große Zyste ohne eine solide Komponente.
Die MRCP (Magnetresonanz-Cholangiopankreatikographie) ermöglicht eine gute
Aussage über die Verbindung zwischen der Läsion mit dem Gallengangssystem
(Bresson-Hadni et al. 2005).
1.5.3 PET-CT
Die PET-CT ermöglicht eine Unterscheidung zwischen metabolisch-aktivem und
inaktivem parasitären Gewebe. Mit dieser Methode können die Lokalisation und
das Ausmaß der metabolischen Aktivität der AE-Läsionen bestimmt werden. Eine
Quantifizierung der metabolischen Aktivität erfolgt mittels durchschnittlichen SUV
(standardized uptake values) (Reuter et al. 2008). Die Sensitivität für den
Nachweis aktiver Läsionen beträgt 91% (Reuter et al. 2004). Die Anwendung dient
zur Diagnosebestätigung, Rezidiv-Früherkennung und zur Therapiebeurteilung,
dessen Erfolg durch Ausbleiben der metabolischen Aktivität bewiesen werden
kann (Reuter et al. 2008). Die Verlaufskontrollen werden unabhängig von der
8
Therapieart für
alle
1-2
Jahre
empfohlen
(Crouzet
et
al.
2010).
Am
Universitätsklinikum Ulm wird die PET-CT seit 2006 zur Diagnostik der AE
eingesetzt. Stumpe et al. 2007 konnten in ihrer Studie zeigen, dass die PET-CT
ein geeignetes Instrument zur Unterscheidung der AE von der ZE darstellt. Hier
beträgt die Sensitivität und Spezifität 81% respektive 92%.
Ein Mangel an metabolischer Aktivität bedeutet nicht zwangsweise das Absterben
des Parasiten, welches in einer Studie von Reuter et al. 2008 veranschaulicht
wurde. Nach einem negativen PET-CT Befund bei langjähriger Benzimidazol
(BMZ)-Therapie
wurden
in
einem
Patientenkollektiv
medikamentöse
Auslassversuche durchgeführt. Das Ergebnis zeigte bei 9 von 11 AE-Patienten
erneut eine metabolische Aktivität im PET-CT, bei zuvor unauffälligem Befund
unter BMZ-Therapie. Somit kann eine verringerte bzw. keine metabolische
Aktivität lediglich auf eine supprimierte parasitäre Aktivität und somit auf die nicht
parasitozidale Wirkung der BMZ hindeuten.
Sowie Vesikel und kleine Zysten in den AE-Läsionen nachgewiesen wurden,
bestand zwischen der PET-CT und der kontrastverstärkten US-Untersuchung eine
hohe Korrelation (Azizi et al. 2015).
1.5.4 Labor
Die serologischen Tests sind für die Primärdiagnose, zur Bestätigung der
bildgebenden Verfahren und zur Verlaufskontrolle nach Operationen oder
Chemotherapie unabdingbar (Eckert et al. 2004). Die E.multilocularis Antigene wie
EM2, rekombinantes EM2 plus und EM18 u.v.m, die mittels Enzyme linked
immuno sorbent assay (ELISA) oder indirektem Hämagglutinationstest (IHA)
bestimmt werden, besitzen eine hohe diagnostische Sensitivität von 90-100% und
eine Spezifität von 95-100% (Brunetti et al. 2010). Eine Unterscheidung zwischen
einer AE und einer ZE-Läsion ist dadurch zu 80-95% möglich (Schweiger et al.
2012). In Deutschland kommt das EM2 plus Antigen mittels ELISA am häufigsten
zur Anwendung (Kern et al. 2000). Die enge Korrelation zwischen der
serologischen Diagnostik und dem Erfolg einer chirurgischen en-bloc Resektion,
resultiert aus dem schnellen Abfall der anti-EM2 plus Antikörper, die anschließend
nicht mehr nachweisbar sind (Brunetti et al. 2010).
9
Charakteristische Laborbefunde gibt es bei der AE nicht, jedoch findet man zu
50% ein erhöhtes Gesamt-IgE und spezifisches IgE. Letzteres ist mit der Schwere
der Erkrankung assoziiert. Es besteht eine Signifikanz zwischen der Abwesenheit
von IgE spezifischen Antikörper und der Regression der AE-Läsion bei Patienten,
die mit BMZ behandelt werden (Vuitton 2004). Eine Eosinophilie ist bei circa 10%
der Fälle zu beobachten (Ito et al. 2003). Eine Gallengangsbeteiligung kann zu
einem Anstieg der Cholestaseparameter (alkalische Phosphatase (AP), gammaGlutamyltransferase (GT) und Bilirubin) führen.
1.5.5 Histologie
Die histologische Sicherung erfolgt über die Bestimmung von E.multilocularisDesoxyribonukleinsäure (DNS) mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) aus
operativem Gewebe oder Leberbiopsien. Eine negative PCR kann die Erkrankung
jedoch nicht ausschließen (Kantarci et al. 2012, McManus et al. 2012).
1.5.6 PNM-Klassifikation
Zur allgemeinen Klassifikation des Krankheitsstadiums dient das PNM-System,
welches die anatomische Lokalisation und die Ausbreitung der AE beschreibt:
hepatische Lokalisation und Größe der Läsion (P), Beteiligung der Nachbarorgane
(N) und Fernmetastasen (M). Das PNM-Staging wird nach der Diagnosestellung
einmalig anhand der Bildgebung oder der Biopsie ermittelt (Kern et al. 2006).
1.5.7 WHO-Leitlinien
Nach den WHO-Leitlinien ist die Diagnose einer AE gesichert, wenn 2 der
genannten Kriterien erfüllt sind (Kern et al. 2006):
1. typische Organläsion in der Bildgebung
2. Nachweis spezifischer Antikörper gegen E.multilocularis
3. kompatibler histopathologischer Nachweis von Metazestodengewebe
4. Nachweis von E.multilocularis Nukleinsäuren in klinischen Proben
10
1.6
Therapie
Zu den Therapieoptionen der alveolären Echinokokkose gehören folgende
Möglichkeiten: Eine kurative en-bloc Resektion mit nachfolgender adjuvanter
Chemotherapie bei primär operablen Patienten, eine alleinige Chemotherapie bei
inoperablen Patienten, eine interventionelle Therapie bei inoperablen Patienten
mit behandelbaren Komplikationen, sowie die Lebertransplantation als ultimo ratio
bei gezielter Indikationsstellung. Zudem gibt es eine nicht behandlungsbedürftige
Form, beschrieben als „died-out“ Läsion (Vuitton 2009, Bresson-Hadni et al. 1994,
Rausch et al. 1987).
Nur eine frühe Diagnose kann die Rate der kurativen Resektionen erhöhen
(Sezgin et al. 2005, Kern et al. 2000). Wegen der langen klinischen Latenz werden
die meisten Patienten jedoch erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, so
dass eine komplette Resektion meist nur in 35% der Fälle möglich ist (Crouzet et
al. 2009). Die operative Resektion der parasitären Läsionen erfolgt idealerweise
mit einem Sicherheitsabstand von 2 cm und wird nach histopathologischer
Aufarbeitung
entsprechend
mikroskopischen
vorhanden),
Reste
klassifiziert:
vorhanden),
R2-Resektion
R0-Resektion
R1-Resektion
(makroskopische
(keine
makro-
(mikroskopische
Reste
vorhanden).
und
Reste
Der
Sicherheitsabstand ist von großer Bedeutung, da das Larvenwachstum diffus ist
und somit die makroskopische und sogar histologische Erkennung erschwert.
Zusätzlich sollten die regionalen Lymphknoten entfernt werden, da diese
makroskopisch oft unauffällig, jedoch mikroskopisch befallen sein können
(Buttenschoen u. Kern 2009). R1- und R2-Resektionen sind palliative Eingriffe, die
primär nicht durchgeführt werden sollten, da sie keinen Vorteil gegenüber der
konservativen und interventionellen Therapie erbringen (Buttenschoen u. Gruener
2009, Kadry et al. 2005). Da sich eine komplette Resektion aufgrund der diffusen
Verteilung der parasitären Läsionen oft als schwierig erweist und Restbestände
übrig bleiben können, wird eine Chemotherapie mit Benzimidazolen wie z.B.
Albendazol (ABZ) und Mebendazol (MBZ) für mindestens 2 Jahre nachgeschaltet,
um die Rezidivrate zu senken (Buttenschoen u. Buttenschoen 2009, Eckert et al.
2004, Amman et al. 1996). Bei inoperablen Patienten ist eine längerfristige BMZTherapie nötig (Eckert et al. 2001).
Die BMZ wirken primär parasitostatisch und nicht parasitozidal, was wiederum die
lange
Therapiedauer
erklärt.
Die
Hauptrisiken
einer
BMZ-Therapie
11
sind
Leukopenie, Hepatotoxizität und Alopezie. Aus diesem Grund sind engmaschige
Laborkontrollen und Messungen des Wirkstoffspiegels unumgänglich. Die
Medikamente sind bei schwangeren Frauen kontraindiziert. Bei Frauen im
gebärfähigen Alter muss zuvor eine Schwangerschaft ausgeschlossen und falls
eine Behandlung notwendig ist, eine zuverlässige Verhütungsmethode angewandt
werden (Eckert et al. 2001).
Ein Auslassversuch nach 2-jähriger BMZ-Therapie bei operierten Patienten kann
bei Ausbleiben parasitärer Aktivität in der PET-CT durchgeführt werden. Die
Gefahr eines Rezidivs ist darunter erhöht, so dass eine Nachkontrolle mit PETCTs alle 1-2 Jahre empfohlen wird (Vuitton 2009, Reuter et al. 2004).
Zu den interventionellen Therapien gehört die ERCP (± Stenteinlage) oder die
Anlage einer Drainage bei Komplikationen wie Gallengangsobstruktionen. Sie
kann die Lebenserwartung und -qualität des Patienten auch ohne palliative
Operation signifikant verbessern (Brunetti et al. 2010).
Eine Lebertransplantation ist im fortgeschrittenen Stadium bei schwerer
Leberinsuffizienz, lebensbedrohlichen Cholangitiden, Inoperabilität und fehlendem
extrahepatischen Befall indiziert (Brunetti et al. 2010). Nach dem Eingriff wird eine
längerfristige BMZ-Therapie nötig sein (Eckert et al. 2001).
Unabhängig von der Therapieart ist eine Nachsorge von circa 10 Jahren
notwendig. Diese beinhaltet vor allem regelmäßige Therapieoptimierungen,
laborchemische- und sonographische Kontrollen, PET-CT Kontrollen und je nach
Verlauf eine weiterführende Diagnostik, um Rezidive auszuschließen (Brunetti et
al. 2010).
Eine nicht behandlungsbedürftige Form, beschrieben als spontan abgestorbene
„died out“ Läsion, ist definiert als kleine, komplett verkalkte Läsion unter 3 cm, die
sich innerhalb von 3 Jahren unverändert zeigt (Vuitton 2009, Bresson-Hadni et al.
1994, Rausch et al. 1987).
1.7
Prognose und Prävention
Heutzutage sind die höheren Überlebensraten auf eine frühere Diagnosestellung,
bessere Chemotherapie und verbesserte Operationstechniken zurückzuführen.
Die alveoläre Echinokokkose verläuft ohne Therapie chronisch progressiv mit
einer Mortalitätsrate von 90-100%. Patienten unter einer lebenslänglichen BMZ-
12
Therapie haben eine Überlebenschance von 90% (Kratzer et al. 2005). Eine
komplette Heilung ist nur bei einer kompletten Resektion der Läsion möglich. Die
Prognose einer Langzeit BMZ-Therapie bezüglich der 10-JÜR veranschaulichte
eine kontrollierte, nicht randomisierte Studie (Brunetti et al. 2010). Diese zeigte
einen Anstieg der 10-JÜR bei nicht radikal operierten mit einer BMZ-Therapie im
Gegensatz zu unbehandelten kontrollierten Patienten von 6-25% auf 80-83%,
sowie eine niedrigere Rezidivrate nach der Operation.
Zur Prävention von Hochrisikogruppen, wie Hundebesitzer sowie in der
Landwirtschaft Tätige, die häufiger mit Fuchskot in Kontakt kommen können, gibt
es folgende Empfehlungen: Tragen von Handschuhen während der Arbeit,
Waschen der Hände nach der Arbeit und nach Kontakt mit Hundefell oder
Raubtierkot sowie das regelmäßige Entwurmen der Hunde (Davidson et al. 2012,
Eckert et al. 2001).
1.8
Ziel der Arbeit
Da in der bisherigen, internationalen Literatur keine standardisierte, nach WHOLeitlinien anerkannte sonographische Klassifikation der hepatischen alveolären
Echinokokkose beschrieben ist, war es das Ziel dieser retrospektiven Arbeit eine
solche zu etablieren. Gleichzeitig diente diese Arbeit der Entwicklung einer
Echinokokkus multilocularis Datenbank. Hierin wurden zahlreiche persönliche,
epidemiologische
und
klinische
Parameter,
sowie
sämtliche
Verlaufs-
untersuchungen (siehe 2.1.) aller Patienten mit alveolärer Echinokokkose, die sich
vom 01.01.1999 bis 31.12.2014 in der Echinokokkus-Spezialambulanz innerhalb
der Sektion Infektiologie und Klinischen Immunologie der Universitätsklinik Ulm in
Behandlung befanden, dokumentiert. Die vorgestellte Ultraschallklassifikation und
die Datenbank sollen eine Grundlage für die weitere Erforschung der alveolären
Echinokkose schaffen und den Informationsaustausch zwischen nationalen und
internationalen Kliniken in Zukunft erleichtern.
13
2
Material und Methoden
2.1
Datenbank der alveolären Echinokokkose
Die Datenbank wurde mittels retrospektiver Datenerhebung erstellt. Hierbei
wurden die Patienten mit alveolärer Echinokokkose, die sich erstmalig zwischen
01.01.1999 und 31.12.2014 am Universitätsklinikum Ulm vorstellten, in die Studie
aufgenommen
(n=385)
und
jede
weitere
Verlaufsuntersuchung
inklusive
sämtlicher Diagnostik miterfasst.
Die Vorstellung der Patienten am Universitätsklinikum Ulm erfolgt seit 1992 in der
damals eingerichteten Echinokokkose-Spezialambulanz innerhalb der Sektion
Infektiologie und Klinischen Immunologie des Universitätsklinikums. Diese steht in
enger Zusammenarbeit mit der Inneren Medizin I, der Radiologie, der Chirurgie
und der Pathologie, die gemeinsam für die Diagnostik der AE zuständig sind. Die
Datenerhebung erfolgte aus den Krankenakten, den diagnostischen Befunden und
der jeweils nach einem Ambulanztermin oder stationären Aufenthalt der Patienten
erstellten
Arztbriefe
aus
dem
Klinikdatenbanksystem
(SAP)
des
Universitätsklinikums Ulm und dem elektronischen Arztbriefsytem PMS (PatientenManagement-System). Beide Systeme beinhalten die Kodierung aller Diagnosen
nach
dem
weltweit
Internationale
anerkannten
statistische
Klassifikation
Diagnoseklassifikationssystem
der
Krankheiten
und
(ICD,
verwandter
Gesundheitsprobleme). Im SAP können zusätzlich Prozeduren (z.B. Operationen,
nicht invasive Verfahren) nach dem Operationen- und Prozedurenschlüssel, § 301
Sozialgesetzbuch V (OPS 301), kodiert werden.
Die Datenbank wurde im Programm Microsoft Excel erstellt. Bei jeder
Erstvorstellung des Patienten haben wir folgende Daten retrospektiv erfasst:

Persönliche Daten
-
Alter
-
Geschlecht
-
Körpergröße
-
Körpergewicht
-
Body-Mass-Index (BMI)
-
Nationalität
14


Epidemiologische Daten
-
Wohnort 20 Jahre vor der Erstdiagnose (ED)
-
Beruf
-
landwirtschaftliche Tätigkeit
-
Gartenarbeit
-
Besitz von Haustieren (Katzen und/oder Hunde)
-
wissentlicher Fuchskontakt
Klinische Daten
-
Zeitpunkt der Erstvorstellung (EV) am Universitätsklinikum Ulm
-
Zeitpunkt der ED
-
Alter bei ED
-
Zufallsbefund
-
Nebendiagnosen
-
Symptomatik bei ED (Schmerzen, abdominelle Beschwerden,
Ikterus, Fieber, Gewichtsverlust oder Müdigkeit/Leistungsminderung)
-
Erste auffällige Bildgebung nach Erstsymptomatik
-
Laborparameter: Alanin-Amino-Transferase (ALT), Aspartat-AminoTransferase (AST), GT, AP, Bilirubin, Eosinophilie, C-reaktives
Peptid (CRP), -Globuline, IHA IgG Suchtest, ELISA EM2+, Gesamt
IgE und spezifisches IgE für E.multilocularis
-
Ultraschall-, CT-, PET-CT- oder MRT- Befunde
-
Einteilung in die PNM Klassifikation
-
Histopathologische Befunde
-
Art der chirurgischen Intervention
-
Rezidive nach postoperativer medikamentöser Behandlung
-
Durchführung (Abbruch, Pause, Ende, Im Zyklus, Fortsetzung,
Auslassversuch) und Dauer der medikamentösen Therapie
-
Rezidive nach medikamentöser Therapie
-
Komplikationen und Nebenwirkungen durch chirurgische und
medikamentöse Therapie
-
Interventionelle Therapie (ERCP ± Stenteinlage, Drainage)
15
Bei jeder weiteren Verlaufsuntersuchung der Patienten wurden folgende Daten
retrospektiv erfasst: Alter, Körpergröße, Körpergewicht, BMI, Symptome, Laborparameter,
Ultraschall-,
PET-CT
Befunde,
Art
und
Durchführung
der
medikamentösen Therapie und deren Nebenwirkungen. Die Nachsorge der
Patienten mit AE erfolgt in der Regel mindestens 10 Jahre lang.
2.2
Ultraschallklassifikation der hepatischen alveolären Echinokokkose
Aus der Echinokokkus-Datenbank (n=385) wurden im Zeitraum von 01.01.1999
bis 31.12.2014 die sonographischen Befunde bei bestätigter hepatischer
alveolärer Echinokokkose reevaluiert. Aufgrund fehlender US-Untersuchungen,
schlechter Bildqualität oder eingeschränkter Beurteilbarkeit der US-Befunde
mussten 200 Patienten ausgeschlossen werden.
Die US-Untersuchungen wurden ausschließlich mit Konvexschallköpfen (1-6 MHz)
an verschiedenen Ultraschallgeräten durchgeführt (Philips HDI 3000, HDI 5000, IU
22, Toshiba Aplio 500, Siemens S3000 und Hitachi ascendus).
Die 185 US-Befunde wurden durch einen erfahrenen Untersucher im View-PointUltraschalldokumentationssystem
(VPU) nachbefundet und
auf
der Basis
langjähriger Erfahrungen, sowie den bisher in der Literatur beschriebenen
sonomorphologischen Mustern bei hepatischer alveolärer Echinokokkose (Liu et
al. 2014, Bresson-Hadni et al. 2006, Reuter et al. 1999, Didier et al. 1985) in ein 5gliedriges US-Klassifikationsschema eingruppiert (siehe Abbildungen 3-12).
Echinococcus Multilocularis Ulm Classification-Ultrasound (EMUC-US):
1.
Sturm- und Hagelmuster
2.
pseudozystisches Muster
3.
pseudohämangiomartiges Muster
4.
Verknöcherungsmuster
5.
metastasenartiges Muster
16
1. Sturm- und Hagelmuster
Abbildung 3: Abdomensonographie (B-Mode und Duplex). Das typische Sturm- und
Hagelmuster ist gekennzeichnet durch eine unscharfe irreguläre Begrenzung, ein
inhomogenes Muster und echoreiche Formationen, welche mit und ohne Schallschatten
auftreten können.
Abbildung 4: Schematische Darstellung des Sturm- und Hagelmusters
17
2. Pseudozystisches Muster
Abbildung 5: Abdomensonographie (B-Mode). Das pseudozystische Muster ist vor allem
durch einen echoreichen, unregelmäßigen, inhomogenen Randsaum, welcher 10 mm oder
dicker imponieren kann, gekennzeichnet. Der Randsaum würde sich in einer farbkodierten
Duplexsonographie
nicht
vaskularisiert
darstellen.
Zentral
findet
sich
eine
echoarme/echofreie, häufig inhomogene Zone, welche auch echoreiches Material
aufweisen kann.
Abbildung 6: Schematische Darstellung des pseudozystischen Musters
18
3. Pseudohämangiomartiges Muster
Abbildung 7: Abdomensonographie (B-Mode und Duplex). Das sonomorphologische Bild
zeigt häufig einen relativ scharf begrenzten, inhomogenen, gegenüber dem umgebenden
Leberparenchym echoreichen Tumor, wobei die Echogenität von gering inhomogen
echoreich bis hin zu stark echoreich homogen variieren kann.
Abbildung 8: Schematische Darstellung des pseudohämangiomartigen Musters
19
4. Verknöcherungsmuster
Abbildung 9: Abdomensonographie (B-Mode). Das Verknöcherungsmuster imponiert
durch solitäre, meist scharf begrenzte Raumforderungen mit dorsalem Schallschatten.
Abbildung 10: Schematische Darstellung des Verknöcherungsmusters
20
5. Metastasenartiges Muster
Abbildung 11: Abdomensonographie (B-Mode). Die meist echoarm imponierenden
Läsionen weisen als typisches Merkmal gegenüber typischen Lebermetastasen, wie z.B.
bei einem kolorektalen Karzinom, kein Halo-Phänomen, sondern eine zentrale, echoreiche
inhomogene Zone (Narbe) auf.
Abbildung 12: Schematische Darstellung des metastasenartigen Musters
21
Neben den patientenspezifischen Parametern und der Etablierung der USKlassifikation wurden noch weitere Parameter retrospektiv aus dem VPUProgramm erfasst und ausgewertet: Anzahl der Läsionen, Durchmesser und
Lokalisation der größten Läsion, durchschnittliche Größe der Läsionen nach der
US-Klassifikation, Verteilung der betroffenen Lebersegmente, Lebergröße und
Vorhandensein einer Fettleber und von Kalzifikationen (siehe Tabelle 2).
2.3
Statistische Analyse
Die statistischen Auswertungen erfolgten mit der Statistik-Software SAS 9.2 (SAS
Institute, Cary, N.C., USA). Die Daten wurden zunächst deskriptiv ausgewertet.
Für quantitative Merkmale wurden Mittelwert, Standardabweichung, Median,
Minimum und Maximum ermittelt. Qualitative Merkmale wurden mit absoluten und
relativen Häufigkeiten dargestellt.
Die Studiendurchführung wurde von der Ethikkomission der Universität Ulm
bewilligt. Die Studie wurde ohne jegliche finanzielle Unterstützung durchgeführt.
22
3
Ergebnisse
3.1
Patientengut
Von den 185 AE-Patienten waren 100 weiblich und 85 männlich. Bei Erstdiagnose
waren sie im Durchschnitt 51,4 Jahre alt (siehe Tabelle 1). In der Landwirtschaft
waren 38 Patienten hauptberuflich und 16 Patienten nebenberuflich tätig. 23
Patienten waren hauptberuflich Gärtner und 5 Patienten haben nebenberuflich im
Garten gearbeitet. 60 Patienten waren Hunde- und 42 Katzenbesitzer. Ein
wissentlicher Fuchskontakt war bei 4 Patienten zu eruieren.
Tabelle 1: An alveolärer Echinokokkose erkrankte Patienten, welche vom 01.01.1999 bis
31.12.2014 erstmalig am Universitätsklinikum Ulm behandelt wurden.
Anzahl der Patienten, n
185
Geschlecht, n (%)
weiblich
100 (54,1%)
männlich
85 (45,9%)
Alter bei Erstdiagnose (Jahre)
51,4 ± 17,6
Alter bei erster Ultraschalluntersuchung in Ulm (Jahre)
58,7 ± 18,2
3.2
Verteilung der Echinokokkusraumforderungen
Das Sturm- und Hagelmuster wurde mit 54,1% am häufigsten beobachtet. Das
pseudozystische Muster ist in 13,5% und das Verknöcherungmuster in 13%
vorgekommen. Am seltensten konnte das pseudohämangiomartige Muster mit
8,1% und das metastasenartige Muster mit 6,5% nachgewiesen werden. In 4.9%
der Fälle konnten auf Grund der Komplexität der morphologischen Veränderungen
oder dem gemeinsamen Auftreten von verschiedenen Mustern die AE-Läsionen
keinem der definierten Muster der neuen US-Klassifikation zugeordnet werden.
Solitäre Echinokokkusherde waren am häufigsten, in 62,7%, nachweisbar.
Mehr als 10 Raumforderungen konnten in 7% der Fälle dokumentiert werden.
Die durchschnittliche Größe der größten Raumforderung betrug 62,5 ± 40,4 mm.
Der durchschnittliche Durchmesser der Sturm- und Hagelmuster Läsionen betrug
59,6
±
27,9
mm,
der
pseudozystischen
120,0
±
47,3
23
mm,
der
pseudohämangiomartigen 68,1 ± 37,3 mm, des Verknöcherungsmusters 28,0 ±
19,4 mm und der metastasenartigen 35,3 ± 33,1 mm.
Die größten Raumforderungen erstreckten sich in 61,1% im rechten Leberlappen,
in 31,4% im linken Leberlappen und in 7,6% in beiden Leberlappen. Am
häufigsten waren mit jeweils 23,8% die Lebersegmente V und VII im rechten
Leberlappen und das Lebersegment IVa mit 16,2% im linken Leberlappen
befallen. Selten (3,6%) war das Lebersegment I betroffen. Somit lag die Mehrzahl
der AE-Läsionen mit 61,9% im rechten Leberlappen (Segment V-VIII).
Typische Kalzifikationen konnten sonographisch in 74,6% nachgewiesen werden.
Die Lebergröße betrug im Durschnitt 146,1 ± 25,2 mm. In 20,5% war eine
Fettleber nachweisbar (Tabelle 2).
Tabelle 2: Verteilung der Echinokokkusraumforderungen bei den an alveolarer Echinokokkose
erkrankten
Patienten
(n=185),
welche
vom
01.01.1999
bis
31.12.2014
erstmalig
Universitätsklinikum Ulm behandelt wurden. mm=Millimeter, RF=Raumforderung
Anzahl der Patienten, n
185
Ultraschall-Klassifikation, n (%)
Sturm- und Hagelmuster
100 (54,1%)
Pseudozystische Muster
25 (13,5%)
Verknöcherungsmuster
24 (13,0%)
Pseudohämangiomartige Muster
15 (8,1%)
Metastasenartige Muster
12 (6,5%)
Nicht klassifizierbar
9 (4,9%)
Durchschnittliche Größe (mm) der Raumforderungen
nach Ultraschall-Klassifikation
Sturm- und Hagelmuster
59,6 ± 27,9
Pseudozystische Muster
120,0 ± 47,3
Verknöcherungsmuster
28,0 ± 19,4
Pseudohämangiomartige Muster
68,1 ± 37,3
Metastasenartige Muster
35,3 ± 33,1
Nicht klassifizierbar
53,9 ± 30,6
24
am
Anzahl der Patienten, n
185
Anzahl der Raumforderungen, n
1
116
2
24
3
16
4
5
5
7
6-10
4
>10
13
Lokalisation der größten Raumforderung, n (%)
Rechter Leberlappen
113 (61,1%)
Linker Leberlappen
58 (31,4%)
Beide
14 (7,6%)
Durchschnittliche Größe der größten RF (mm)
62,5 ± 40,4
Betroffene Lebersegmente (Mehrfachangaben!), n (%)
I
6 (3,2%)
II
19 (10,3%)
III
22 (11,9%)
IVa
30 (16,2%)
IVb
28 (15,1%)
V
44 (23,8%)
VI
41 (22,2%)
VII
44 (23,8%)
VIII
41 (22,2%)
nein
147 (79,5%)
ja
38 (20,5%)
nein
47 (25,4%)
ja
138 (74,6%)
Fettleber, n (%)
Kalzifikation, n (%)
Lebergröße (mm)
146,1 ± 25,2
25
3.3
Wohnort der Patienten 20 Jahre vor der Erstdiagnose
Um zu erfassen an welchem Ort sich die Patienten mit dem Fuchsbandwurm
möglicherweise infizierten, haben wir den Wohnort 20 Jahre vor der Erstdiagnose
dokumentiert. Von den 185 Patienten lebten 93 in Baden-Württemberg, 69 in
Bayern, 10 in Hessen, 6 in Nordrhein-Westfalen, 3 in Niedersachsen, jeweils einer
in Brandenburg, im Saarland (siehe Abbildung 18), in Russland und in SaudiArabien.
Abbildung 18: Wohnort der an alveolärer Echinokokkose Erkrankten in Deutschland 20 Jahre vor
der Erstdiagnose.
Die Mehrzahl der Patienten stammt aus den Endemiegebieten Süddeutschlands.
Dies deckt sich auch mit den vom Robert Koch Institut jährlich gemeldeten Fällen
von alveolärer Echinokokkose. Im Jahr 2013 kamen 25 von 36 Patienten aus
Baden-Württemberg (14) und Bayern (11).
26
4
Diskussion
4.1
Datenbank der alveolären Echinokokkose
Als nationales Kompetenzzentrum ist das Universitätsklinikum Ulm eine wichtige
Anlaufstelle für die an alveolärer Echinokokkose erkrankten Patienten in
Deutschland. Die von uns erstellte Datenbank zur alveolären Echinokokkose wird
als
Grundlage
vieler
wissenschaftlichen
Studien
dienen
und
in
der
Zusammenarbeit mit nationalen und internationalen Kliniken einen besseren
Informationsaustausch ermöglichen.
4.2
Ultraschallklassifikation der hepatischen alveolären Echinokokkose
Die alveoläre Echinokkose ist eine seltene Erkrankung (Nunnari et al. 2012,
Piarroux et al. 2011, Eckert et al. 2004, Miguet et al. 1989), die wie ein maligner
Tumor infiltrativ in die Nachbarorgane eindringt und in die Ferne metastasieren
kann (Brunetti et al. 2010, Kern et al. 2006, Eckert et al. 2001). Daher ist eine
zügige Diagnostik unabdingbar. Die Diagnose stellt vor allem in den NichtEndemiegebieten eine große Herausforderung dar (Kantarci et al. 2012). Zur
Diagnostik
und
zum
Screening
der
alveolären
Echinokokkose
ist
die
Abdomensonographie unumgänglich und die Methode der ersten Wahl (Liu et al.
2014, Romig et al. 1999).
Im Klinikalltag werden die bildgebenden Verfahren wie die Abdomensonographie,
die Computertomographie und die Magnetresonanztomographie zur Diagnostik
ständig angewendet. Dadurch werden Raumforderungen in der Leber bei
asymptomatischen Patienten häufig zufällig entdeckt (Koea 2013). Diese sind
meist benigne und lassen sich sonographisch unter der Anwendung der
kontrastverstärkten US-Untersuchung (CEUS) sehr häufig von malignen Läsionen
differenzieren (Dietrich et al. 2013, Koea 2013). Hepatische Inzidentalome
(=zufällig entdeckte Raumforderungen) wie Regeneratknoten, Angiomyolipome
der Leber oder eine hepatische alveoläre Echinokokkose bleiben jedoch für alle
bildgebenden Verfahren eine diagnostische Herausforderung (Liu et al. 2014,
Kantarci et al. 2012, Galanski et al. 2008). Häufig wird die Diagnose erst
histopathologisch nach einer Punktion oder operativen Resektion gestellt
(Atanasov et al. 2013, Mueller et al. 2012).
27
Der primäre Befall des Menschen manifestiert sich zu 98% in der Leber (Brunetti
et al. 2010, Kern et al. 2006, Eckert et al. 2001). In unserer Studie haben wir die
hepatischen AE-Läsionen von den 185 Patienten den einzelnen Lebersegmenten
zugeordnet. Der linke Leberlappen (Segment I-IVb) war in 38,1 % und der rechte
Leberlappen (Segment V-VIII) respektive in 61,9%, betroffen. Zudem haben wir
die Lokalisation der größten hepatischen AE-Läsion bezogen auf den Leberlappen
untersucht. Auch hier war der rechte Leberlappen (61,1%) im Gegensatz zum
Linken (31,4%) häufiger befallen. In 7,6% erstreckte sich die größte Läsion über
beide Leberlappen. In einer Studie von Heyd et al. 2000 war die rechte Leber in 7
von 10 Fällen ebenfalls am häufigsten befallen. Beide Leberlappen waren in 2 von
10 Fällen betroffen.
In unserer Studie konnten 95,1% der hepatischen AE einem von uns vorgestellten
Klassifikationsmuster
(EMUC-US)
zugeordnet
werden.
Die
häufigste
Manifestationsform stellt dabei das Sturm- und Hagelmuster in 54,1% der Fälle
dar. Das Sturm- und Hagelmuster, das pseudozystische Muster und das
Verknöcherungsmuster, welche bereits von zwei Autoren (Didier et al. 1985,
Bresson-Hadni et al. 2006) beschrieben, jedoch nicht im Sinne einer Klassifikation
zusammengefasst wurden, konnten in unserem Patientenkollektiv zu 80,6%
nachgewiesen werden. Didier et al. 1985 haben in einem kleinen Kollektiv von 24
Patienten, zu 62,5 % ein sogenanntes „Hagelsturm Muster“ und zu 12% ein
„pseudozystisches Muster“ beschrieben, ähnlich verteilt wie in unserer Serie mit
54,1% respektive 13,5%. Bresson-Hadni et al. 2006 beschrieben in ihrer Arbeit zu
70% typische Muster entsprechend unserem Sturm- und Hagelmuster und
pseudozystischem Muster, zu 30% atypische Muster entsprechend unserem
pseudohämangiomartigem Muster und Verknöcherungsmuster.
Das pseudozystische Muster entsteht durch eine zentrale Nekrose umgeben von
einem
fibrösem
Randsaum.
Differentialdiagnostisch
muss
man
an
ein
Leberabszess, ein Zystadenom oder eine zystische Echinokokkose denken (Liu et
al. 2014). Pseudozystische Läsionen können bereits bei Erstdiagnose vorliegen
und sich initial über einen gesamten Leberlappen erstrecken. Nach erfolgter BMZTherapie konnte häufig eine Konversion eines primären Sturm- und Hagelmusters
in ein pseudozystisches Muster beobachtet werden. In unseren Ergebnissen war
28
der Durchmesser der pseudozystischen Läsionen, verglichen mit den anderen
Klassifikationsformen, am größten (120,0 ± 47,3 mm).
Das
pseudohämangiomartige
Muster
stellt
häufig
eine
große
differentialdiagnostische Herausforderung dar. Die Läsionen lassen sich zum Teil
sehr schwer gegenüber atypischen Hämangiomen wie z.B. bei teilthrombosierten
Hämangiomen abgrenzen.
Das Verknöcherungsmuster stellt differentialdiagnostisch ebenfalls eine große
Herausforderung dar, da echoreiche verkalkte Läsionen in infektiösen Läsionen
(z.B. Tuberkulose, Echinokokkose), benignen Tumoren (z.B. Hämangiom,
hepatozelluläres
Adenom),
hepatozelluläres
Karzinom),
malignen
Tumoren
Lebermetastasen
(z.B.
fibrolamelläres
oder
(z.B.
vom
oder
Kolon-
Mammakarzinom), vaskulären und biliären Läsionen beschrieben werden (Stoupis
et al. 1998).
Das metastasenartige Muster wurde bisher in keiner Studie beschrieben. Die
meist echoarm imponierenden Läsionen weisen als typisches Merkmal gegenüber
klassischen Lebermetastasen, wie z.B. bei einem kolorektalen Karzinom, kein
Halo-Phänomen, sondern eine zentrale, echoreiche inhomogene Zone (Narbe)
auf. (Wernecke et al. 1992).
Aufgrund der Komplexität der morphologischen Veränderungen oder dem
gemeinsamen Auftreten von verschiedenen Mustern konnten in 4.9% der Fälle die
AE-Läsionen keinem der definierten Muster der neuen US-Klassifikation
zugeordnet werden.
Zur Diagnose unklarer Lebertumore spielt die histologische Sicherung eine große
Rolle (Mueller et al. 2012). Abhängig von der Erfahrung des Pathologen kann
auch
die
histopathologische
immunhistochemische
Diagnose
Untersuchung
mit
der
AE
schwierig
EM-spezifischen
sein.
Eine
monoklonalen
Antikörpern Em2G11 ermöglichen auch noch nach Jahren eine entsprechende
Diagnose an paraffinkonservierten Geweben (Barth et al. 2012).
29
4.3
Limitationen
Wegen
des
retrospektiven
Charakters
birgt
unsere
Studie
einige
Einschränkungen.
Durch die verschiedenen Ultraschallgeräte mit unterschiedlicher Qualität, die in
dem Zeitraum vom 01.01.1999 bis 31.12.2014 für die Ultraschalluntersuchungen
benutzt wurden, sind in nicht wenigen Fällen die Bildqualität und somit die
Beurteilungsmöglichkeiten eingeschränkt. Um die Fehlerquote in der Beurteilung
der Ultraschallbilder zu minimieren, wurden alle Ultraschallbilder mit hepatischer
alveolärer Echinokokkose von einem erfahrenen Untersucher reevaluiert und die
Bilder mit besonders schlechter Qualität und eingeschränkter Beurteilbarkeit
ausgeschlossen.
Da der Zusammenhang zwischen der Erkrankung der alveolären Echinokokkose
mit einer landwirtschaftlichen Tätigkeit, Besitz von Hunden oder Katzen und
Verzehr von ungewaschenen Beeren, unter anderem auch wegen unzureichenden
Daten, umstritten ist (Eckert et al. 2004), wurde diese in der Anamnese vor allem
zu Beginn des Studienzeitraums selten systematisch erfragt.
30
5
Die
Zusammenfassung
alveoläre
Echinokokkose,
verursacht
durch
den
Fuchsbandwurm
(Echinococcus multilocularis), ist eine seltene und potentiell lebensbedrohliche
Parasitose, die zu 98% die Leber befällt und sich wie ein maligner Tumor verhält.
Ohne Therapie
verläuft
die
Erkrankung
chronisch
progressiv mit
einer
Mortalitätsrate von 90-100%. Somit ist eine zügige Diagnostik unumgänglich.
Häufig wird die Diagnose erst histopathologisch nach einer Punktion oder
operativen Resektion gestellt. Die Abdomensonographie ist aufgrund der
kostengünstigen, schnellen Verfügbarkeit und fehlender Strahlenbelastung in der
Diagnostik der alveolären Echinokokkose die Methode der ersten Wahl. Da in der
bisherigen, internationalen Literatur keine standardisierte, nach WHO-Leitlinien
anerkannte
sonographische
Klassifikation
der
hepatischen
alveolären
Echinokokkose beschrieben ist, war es das Ziel dieser retrospektiven Arbeit eine
solche zu etablieren.
Gleichzeitig diente diese Arbeit der Entwicklung einer Echinokokkus multilocularis
Datenbank. Hierin wurden zahlreiche persönliche, epidemiologische und klinische
Parameter, sowie sämtliche Verlaufsuntersuchungen aller Patienten (n=385) mit
alveolärer Echinokokkose, die sich vom 01.01.1999 bis 31.12.2014 in der
Echinokokkus-Spezialambulanz innerhalb der Sektion Infektiologie und Klinischen
Immunologie
dokumentiert.
des
Universitätsklinikums
Aufgrund
fehlender
Ulm
in
Behandlung
befanden,
Ultraschalluntersuchungen,
schlechter
Bildqualität oder unzureichender Beurteilbarkeit der Ultraschallbefunde wurden
200 Patienten ausgeschlossen.
Bei 185 Patienten mit bestätigter alveolärer Echinokokkose wurden die
Ultraschallbefunde von einem erfahrenen Untersucher reevaluiert, auf der Basis
langjähriger Erfahrung in ein 5-gliedriges Ultraschall-Klassifikationsschema
eingruppiert und als Echinococcus Multilocularis Ulm Classification-Ultrasound
(EMUC-US) betitelt: 1. Sturm- und Hagelmuster, 2. pseudozystisches Muster,
3. pseudohämangiomartiges Muster, 4. Verknöcherungsmuster, 5. metastasenartiges Muster.
Es konnten 95,1% der hepatischen alveolären Echinokokkose dem vorgestellten
Klassifikationsmuster zugeordnet werden. Die häufigste Manifestationsform stellte
31
in 54,1% der Fälle das Sturm- und Hagelmuster dar. Der Durchmesser der
pseudozystischen Läsionen war verglichen mit den anderen Klassifikationsformen
mit 120 ± 47,4 mm am größten. Nach erfolgter Benzimidazol-Therapie konnte
häufig eine Konversion eines primären Sturm- und Hagelmusters in ein
pseudozystisches Muster beobachtet werden. Das Verknöcherungsmuster stellt
differentialdiagnostisch eine große Herausforderung dar, da echoreiche verkalkte
Läsionen in diversen anderen Lebererkrankungen vorkommen können. Ebenso ist
das pseudohämangiomartige Muster zum Teil sehr schwer von atypischen
Hämangiomen abzugrenzen. Das metastasenartige Muster wurde bisher in keiner
Studie beschrieben und weist im Gegensatz zu typischen Lebermetastasen kein
Halo-Phänomen
auf.
Aufgrund
der
Komplexität
der
morphologischen
Veränderungen oder dem gemeinsamen Auftreten von verschiedenen Mustern
konnten in 4.9% der Fälle die Läsionen keinem der definierten Muster der neuen
Ultraschallklassifikation zugeordnet werden.
Mit Hilfe der Ultraschallklassifikation kann die Diagnostik, Interpretation,
Zuordnung und Vergleichbarkeit sonographischer Befunde der hepatischen
alveolären Echinokokkose verbessert werden. Sowohl die EMUC-US als auch die
Datenbank können eine Grundlage für weitere wissenschaftliche Studien schaffen
und den Informationsaustausch zwischen nationalen und internationalen Kliniken
in Zukunft erleichtern.
32
6
Literaturverzeichnis
1. Ammann R W, Eckert J: Cestodes. Echinococcus. Gastroenterol Clin North
Am, 25: 655-689(1996)
2. Antolova D, Miterpakova M, Radonak J, Hudackova D, Szilagyiova M,
Zacek M: Alveolar echinococcosis in a highly endemic area of Northern
Slovakia between 2000 and 2013. Euro Surveill, 19: 1-8(2014)
3. Atanasov G, Benckert C, Thelen A, Tappe D, Frosch M, Teichmann D,
Barth T F, Wittekind C, Schubert S, Jonas S: Alveolar echinococcosisspreading disease challenging clinicians: a case report and literature
review. World J Gastroenterol, 19: 4257-4261(2013)
4. Auer H, Stockl C, Suhendra S, Schneider R: Sensitivity and specificity of
new commercial tests for the detection of specific Echinococcus antibodies.
Wien Klin Wochenschr, 121 Suppl 3: 37-41(2009)
5. Azizi A, Blagosklonov O, Lounis A, Berthet L, Vuitton D A, Bresson-Hadni
S, Delabrousse E: Alveolar echinococcosis: correlation between hepatic
MRI findings and FDG-PET/CT metabolic activity. Abdom Imaging, 40: 5663(2015)
6. Barth T F, Herrmann T S, Tappe D, Stark L, Gruner B, Buttenschoen K,
Hillenbrand A, Juchems M, Henne-Bruns D, Kern P, Seitz H M, Moller P,
Rausch
R
L,
Kern
P,
Deplazes
P:
Sensitive
and
specific
immunohistochemical diagnosis of human alveolar echinococcosis with the
monoclonal antibody Em2G11. PLoS Negl Trop Dis, 6: 1-9(2012)
7. Bresson-Hadni S, Laplante J J, Lenys D, Rohmer P, Gottstein B, Jacquier
P, Mercet P, Meyer J P, Miguet J P, Vuitton D A: Seroepidemiologic
screening of Echinococcus multilocularis infection in a European area
33
endemic for alveolar echinococcosis. Am J Trop Med Hyg, 51: 837846(1994)
8. Bresson-Hadni S, Delabrousse E, Blagosklonov O, Bartholomot B, Koch S,
Miguet J P, Andre Mantion G, Angele Vuitton D: Imaging aspects and nonsurgical interventional treatment in human alveolar echinococcosis.
Parasitol Int, 55 Suppl: 267-272(2006)
9. Brunetti E, Kern P, Vuitton D A, Writing Panel for the WHO-IWGE: Expert
consensus for the diagnosis and treatment of cystic and alveolar
echinococcosis in humans. Acta Trop, 114: 1-16(2010)
10. Buttenschoen K, Carli Buttenschoen D, Gruener B, Kern P, Beger H G,
Henne-Bruns D, Reuter S: Long-term experience on surgical treatment of
alveolar echinococcosis. Langenbecks Arch Surg, 394: 689-698(2009)
11. Buttenschoen K, Gruener B, Carli Buttenschoen D, Reuter S, Henne-Bruns
D, Kern P: Palliative operation for the treatment of alveolar echinococcosis.
Langenbecks Arch Surg, 394: 199-204(2009)
12. Buttenschoen K, Kern P, Reuter S, Barth T F: Hepatic infestation of
Echinococcus multilocularis with extension to regional lymph nodes.
Langenbecks Arch Surg, 394: 699-704(2009)
13. Craig P: Echinococcus multilocularis. Curr Opin Infect Dis, 16: 437444(2003)
14. Craig P S, Echinococcosis Working Group in China: Epidemiology of
human alveolar echinococcosis in China. Parasitol Int, 55 Suppl: 221225(2006)
15. Crouzet J, Grenouillet F, Delabrousse E: Personalized management of
patients with inoperable alveolar echinococcosis undergoing treatment with
albendazole: Usefulness of positron-emission-tomography combined with
34
serological and computed tomography follow-up. Clin Microbiol Infect, 16:
788-791(2010)
16. Czermak B V, Akhan O, Hiemetzberger R, Zelger B, Vogel W, Jaschke W,
Rieger M, Kim S Y, Lim J H: Echinococcosis of the liver. Abdom Imaging,
33: 133-143(2008)
17. Davidson R K, Romig T, Jenkins E, Tryland M, Robertson L J: The impact
of globalisation on the distribution of Echinococcus multilocularis. Trends
Parasitol, 28: 239-247(2012)
18. Deplazes P, Hegglin D, Gloor S, Romig T: Wilderness in the city: the
urbanization of Echinococcus multilocularis. Trends Parasitol, 20: 7784(2004)
19. Didier D, Weiler S, Rohmer P, Lassegue A, Deschamps J P, Vuitton D,
Miguet J P, Weill F: Hepatic alveolar echinococcosis: correlative US and CT
study. Radiology, 154: 179-186(1985)
20. Dietrich C F, Sharma M, Gibson R N, Schreiber-Dietrich D, Jenssen C:
Fortuitously discovered liver lesions. World J Gastroenterol, 19: 31733188(2013)
21. Eckert J, Gemmell M A, Meslin F X, Pawlowski Z S: WHO/OIE Manual on
Echinococcosis in Humans and Animals: a Public Health Problem of Global
Concern. Parasitology: 1-286(2001)
22. Eckert J, Deplazes P: Biological, epidemiological, and clinical aspects of
echinococcosis, a zoonosis of increasing concern. Clin Microbiol Rev, 17:
107-135(2004)
23. Ehrhardt A R, Reuter S, Buck A K, Haenle M M, Mason R A, Gabelmann A,
Kern
P,
Kratzer
W: Assessment
of
disease
activity in
alveolar
echinococcosis: a comparison of contrast enhanced ultrasound, three-
35
phase helical CT and [(18)F] fluorodeoxyglucose positron emission
tomography. Abdom Imaging, 32: 730-736(2007)
24. Galanski M, Jordens S, Weidemann J: Diagnosis and differential diagnosis
of benign liver tumors and tumor-like lesions. Chirurg, 79: 707-721(2008)
25. Harman M, Arslan H, Kotan C, Etlik O, Kayan M, Deveci A: MRI findings of
hepatic alveolar echinococcosis. Clin Imaging, 27: 411-416(2003)
26. Hemphill A, Muller J: Alveolar and cystic echinococcosis: towards novel
chemotherapeutical treatment options. J Helminthol, 83: 99-111(2009)
27. Heyd B, Weise L, Bettschart V, Gillet M: Surgical treatment of hepatic
alveolar echinococcosis. Chirurg, 71: 16-20(2000)
28. Ito A, Craig P S: Immunodiagnostic and molecular approaches for the
detection of taeniid cestode infections. Trends Parasitol, 19: 377-381(2003)
29. Kadry Z, Renner E C, Bachmann L M, Attigah N, Renner E L, Ammann R
W, Clavien P A: Evaluation of treatment and long-term follow-up in patients
with hepatic alveolar echinococcosis. Br J Surg, 92: 1110-1116(2005)
30. Kaltenbach T E, Graeter T, Mason R A, Kratzer W, Oeztuerk S, Haenle M
M, Gruener B, Gottstein M: Determination of vitality of liver lesions by
alveolar echinococcosis. Comparison of parametric contrast enhanced
ultrasound
(SonoVue(R))
with
quantified
18F-FDG-PET-CT.
Nuklearmedizin, 54: 43-49(2015)
31. Kantarci M, Bayraktutan U, Karabulut N, Aydinli B, Ogul H, Yuce I, Calik M,
Eren S, Atamanalp S S, Oto A: Alveolar echinococcosis: spectrum of
findings at cross-sectional imaging. Radiographics, 32: 2053-2070(2012)
32. Kern P, Kratzer W, Reuter S: Alveoläre Echinokokkose: Diagnostik. Dtsch
Med Wschr, 125: 59-62(2000)
36
33. Kern P, Bardonnet K, Renner E, Auer H, Pawlowski Z, Ammann R W,
Vuitton D A, Kern P, European Echinococcosis Registry: European
echinococcosis registry: human alveolar echinococcosis, Europe, 19822000. Emerg Infect Dis, 9: 343-349(2003)
34. Kern P, Ammon A, Kron M, Sinn G, Sander S, Petersen L R, Gaus W, Kern
P: Risk factors for alveolar echinococcosis in humans. Emerg Infect Dis, 10:
2088-2093(2004)
35. Kern P, Wen H, Sato N, Vuitton D A, Gruener B, Shao Y, Delabrousse E,
Kratzer
W,
Bresson-Hadni
S:
WHO
classification
of
alveolar
echinococcosis: principles and application. Parasitol Int, 55 Suppl: 283287(2006)
36. Kern P: Clinical features and treatment of alveolar echinococcosis. Curr
Opin Infect Dis, 23: 505-512(2010)
37. Kodama Y, Fujita N, Shimizu T, Endo H, Nambu T, Sato N, Todo S,
Miyasaka K: Alveolar echinococcosis: MR findings in the liver. Radiology,
228: 172-177(2003)
38. Koea J B: Hepatic incidentaloma: the rule of tens. HPB, 15: 379-383(2013)
39. Kratzer W, Reuter S, Hirschbuehl K, Ehrhardt A R, Mason R A, Haenle M
M, Kern P, Gabelmann A: Comparison of contrast-enhanced power Doppler
ultrasound
(Levovist)
and
computed
tomography
in
alveolar
echinococcosis. Abdom Imaging, 30: 286-290(2005)
40. Liu W, Delabrousse E, Blagosklonov O, Wang J, Zeng H, Jiang Y, Wang J,
Qin Y, Vuitton D A, Wen H: Innovation in hepatic alveolar echinococcosis
imaging: best use of old tools, and necessary evaluation of new ones.
Parasite, 21: 74(2014)
37
41. Macpherson C N, Bartholomot B, Frider B: Application of ultrasound in
diagnosis,
treatment,
epidemiology,
public
health
and
control
of
Echinococcus granulosus and E.multilocularis. Parasitology, 127 Suppl: 2135(2003)
42. Madhusudhan K S, Srivastava D N, Dash N R, Venuthruimilli A, Sharma R,
Gamanagatti S, Gupta A K: Alveolar Echinococcosis of the Liver: A
Diagnostic Problem in a Nonendemic Area. Curr Probl Diagn Radiol: 15(2014)
43. McManus D P, Gray D J, Zhang W, Yang Y: Diagnosis, treatment, and
management of echinococcosis. BMJ, 344: 39-44(2012)
44. Miguet J P, Bresson-Hadni S: Alveolar echinococcosis of the liver. J
Hepatol, 8: 373-379(1989)
45. Mueller M, Kratzer W, Oeztuerk S, Wilhelm M, Mason R A, Mao R, Haenle
M M: Percutaneous ultrasonographically guided liver punctures: an analysis
of 1961 patients over a period of ten years. BMC Gastroenterol, 12: 18(2012)
46. Nunnari G, Pinzone M R, Gruttadauria S, Celesia B M, Madeddu G,
Malaguarnera G, Pavone P, Cappellani A, Cacopardo B: Hepatic
echinococcosis: clinical and therapeutic aspects. World J Gastroenterol, 18:
1448-1458(2012)
47. Piarroux M, Piarroux R, Giorgi R, Knapp J, Bardonnet K, Sudre B, Watelet
J, Dumortier J, Gerard A, Beytout J, Abergel A, Mantion G, Vuitton D A,
Bresson-Hadni S: Clinical features and evolution of alveolar echinococcosis
in France from 1982 to 2007: results of a survey in 387 patients. J Hepatol,
55: 1025-1033(2011)
38
48. Rausch R L, Wilson J F, Schantz P M, McMahon B J: Spontaneous death
of Echinococcus multilocularis: cases diagnosed serologically (by Em2
ELISA) and clinical significance. Am J Trop Med Hyg, 36: 576-585(1987)
49. Reuter S, Schirrmeister H, Kratzer W, Dreweck C, Reske S N, Kern P:
Pericystic metabolic activity in alveolar echinococcosis: assessment and
follow-up by positron emission tomography. Clin Infect Dis, 29: 11571163(1999)
50. Reuter S, Buck A, Manfras B, Kratzer W, Seitz H M, Darge K, Reske S N,
Kern P: Structured treatment interruption in patients with alveolar
echinococcosis. Hepatology, 39: 509-517(2004)
51. Reuter S, Gruner B, Buck A K, Blumstein N, Kern P, Reske S N: Long-term
follow-up of metabolic activity in human alveolar echinococcosis using
FDG-PET. Nuklearmedizin, 47: 147-152(2008)
52. Robert Koch Institut (Hrsg): http://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/
Merkblaetter/Ratgeber_Echinokokkose.html (2005) (28.07.2015)
53. Robert Koch Institut (Hrsg): http://edoc.rki.de/series/infektionsepidemio
logische-jahrbuecher/2013/PDF/infektionsepidemiologisches-jahrbuch2013.pdf (2013) (28.07.2015)
54. Romig T, Kratzer W, Kimmig P, Frosch M, Gaus W, Flegel W A, Gottstein
B, Lucius R, Beckh K, Kern P: An epidemiologic survey of human alveolar
echinococcosis in southwestern Germany. Romerstein Study Group. Am J
Trop Med Hyg, 61: 566-573(1999)
55. Romig T: Epidemiology of echinococcosis. Langenbecks Arch Surg, 388:
209-217(2003)
56. Romig T, Dinkel A, Mackenstedt U: The present situation of echinococcosis
in Europe. Parasitol Int, 55 Suppl: 187-191(2006)
39
57. Schweiger A, Ammann R W, Candinas D, Clavien P A, Eckert J, Gottstein
B, Halkic N, Muellhaupt B, Prinz B M, Reichen J, Tarr P E, Torgerson P R,
Deplazes P: Human alveolar echinococcosis after fox population increase,
Switzerland. Emerg Infect Dis, 13: 878-882(2007)
58. Schweiger A, Grimm F, Tanner I, Mullhaupt B, Bertogg K, Muller N,
Deplazes P: Serological diagnosis of echinococcosis: the diagnostic
potential of native antigens. Infection, 40: 139-152(2012)
59. Sezgin O, Altintas E, Saritas U, Sahin B: Hepatic alveolar echinococcosis:
clinical and radiologic features and endoscopic management. J Clin
Gastroenterol, 39: 160-167(2005)
60. Stoupis C, Taylor H M, Paley M R, Buetow P C, Marre S, Baer H U, Vock P,
Ros P R: The Rocky liver: radiologic-pathologic correlation of calcified
hepatic masses. Radiographics, 18: 675-685(1998)
61. Stumpe K D , Renner-Schneiter E C, Kuenzle A K, Grimm F, Kadry Z,
Clavien P A, Deplazes P: F-18-Fluorodeoxyglucose (FDG) PositronEmission Tomography of Echinococcus Multilocularis Liver Lesions:
Prospective Evaluation of its Value for Diagnosis and Follow-Up during
Benzimidazole Therapy. Infection, 35: 11-18(2007)
62. Tao S, Qin Z, Hao W, Yongquan L, Lanhui Y, Lei Y: Usefulness of grayscale contrast-enhanced ultrasonography (SonoVue(R)) in diagnosing
hepatic alveolar echinococcosis. Ultrasound Med Biol, 37: 1024-1028(2011)
63. Tennert U, Schubert S, Troltzsch M, Ivanova Tchavdarova L, Mossner J,
Schoppmeyer K: Pitfall alveolar echinococcosis in non-endemic areas.
Alveolar echinococcosis migrating northward. Ann Hepatol, 9: 99-103(2010)
64. Vuitton D A: Echinococcosis and allergy. Clin Rev Allergy Immunol, 26: 93104(2004)
40
65. Vuitton D A: Benzimidazoles for the treatment of cystic and alveolar
echinococcosis: what is the consensus? Expert Rev Anti Infect Ther, 7:
145-149(2009)
66. Vuitton D A, Wang Q, Zhou H X, Raoul F, Knapp J, Bresson-Hadni S, Wen
H, Giraudoux P: A historical view of alveolar echinococcosis, 160 years
after the discovery of the first case in humans: part 1. What have we learnt
on the distribution of the disease and on its parasitic agent? Chin Med J,
124: 2943-2953(2011)
67. Wang Z, Wang X, Liu X: Echinococcosis in China, a review of the
epidemiology of Echinococcus spp. Ecohealth, 5: 115-126(2008)
68. Wernecke K, Vassallo P, Bick U, Diederich S, Peters P E: The distinction
between benign and malignant liver tumors on sonography: value of a
hypoechoic halo. Am J Roentgenol, 159: 1005-1009(1992)
69. Xiao N, Mamuti W, Yamasaki H, Sako Y, Nakao M, Nakaya K, Gottstein B,
Schantz P M, Lightowlers M W, Craig P S, Ito A: Evaluation of use of
recombinant Em18 and affinity-purified Em18 for serological differentiation
of alveolar echinococcosis from cystic echinococcosis and other parasitic
infections. J Clin Microbiol, 41: 3351-3353(2003)
41
Danksagung
Mein besonderer Dank gilt Herrn Prof. Dr. med. Wolfgang Kratzer, der mir dieses
interessante Thema zugetraut hat. Trotz seines vollen Terminplanes, nahm er sich
ausgiebig Zeit und fand stets motivierende Worte. Vielen Dank für die
hervorragende Betreuung.
Des Weiteren bedanke ich mich herzlich bei Frau Sümeyra Öztürk für die tolle
Studienbetreuung und die Unterstützung bei der statistischen Auswertung.
Besten Dank auch an Frau Dr. med. Beate Grüner und an Familie Prof. Drs. med.
Kern, die mir basierend auf ihren eigenen Recherchen hilfreiche Informationen für
die Datenbank zur Verfügung gestellt haben.
42
Lebenslauf
Lebenslauf aus Gründen des Datenschutzes entfernt.
Publikation
Kratzer W, Gruener B, Kaltenbach EM T, Ansari-Bitzenberger S, Kern P, Fuchs
M, Mason A R, Barth FE T, Haenle M M, Hillenbrand A, Oeztuerk S, Graeter T:
Proposal of an ultrasonographic classification for hepatic alveolar echinococcosis
(AE): Echinococcosis multilocularis Ulm classification-utrasound. World J
Gastroenterol, 21: 12392-12402(2015)
43