Ätiologie, Diagnostik und Therapie der Autoimmungastritis

19.04.2016
Immunodays, 14. April 2016
Ätiologie, Diagnostik und
Therapie der Autoimmungastritis
Lili Kazemi-Shirazi
Medizinische Universität Wien
Klinik für Innere Medizin III
Gastroenterologie und Hepatologie
Klinische Abteilung für
Gastroenterologie und Hepatologie
Univ.Klinik für Innere Medizin III
Gastritis: Definition
• Entzündungs-assoziierte mukosale Schädigung
• A-Gastritis: autoimmun
• B-Gastritis: infektiös (H. pylori)
• C-Gastritis: Medikamente (Aspirin, NSAR),
Alkohol, Galliger Reflux
Autoimmungastritis: Atiologie
• Vererbte Form der
metaplastisch atrophen Gastritis
-Assoziation mit HLA B-8 und DR-3
• Assoziiert mit Immun-Antwort in der
oxyntischen Mukosa gegen Parietalzellen und
Intrinsic Faktor (IF)
• Antikörper sind gegen H+/K-ATPase
(„Protonenpumpe“=Autoantigen) in
Parietalzellen gerichtet
Kekki M, et al, Scand J Gastroenterol Suppl. 1987
Jones CM et al, Gastroenterology 1991
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19.04.2016
Metaplastisch Atrophe Gastritis
• Synonym: chronische atrophe Gastritis
– Chronische Entzündung (Gastritis)
– mukosales Ausdünnen, Drüsenverlust (Atrophie)
– Veränderungen in epithelialen Zelltypen
(Metaplasie)
• AMAG: Autoimmune MAG
• EMAG: Environmental MAG
– H. pylori, Diät (Nitrate, Alkohol), Rauchen
AMAG: immun-mediierte
Destruktion von Parietalzellen
Antikörper gegen Parietalzellen und Intrinsic Factor
Immun-mediierter Verlust der Parietalzellen
Ausgeprägte Hypo(A)chlorhydrie und IF-Mangel
AMAG: H. Pylori als Trigger?
• 20-30% mit HP haben Ak gegen H/K-ATPase
• Patienten mit AMAG können mit HP infiziert sein
Toh B-H, et al. Clinic Rev Allerg Immunol 2012
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AMAG-H-pylori: „hit and run“?
H. pylori Infektion mit Antrumgastritis
Extension zu Korpus autoimmune Gastritis
Verlust von H. pylori Infektion mit Achlorhydrie
Toh B-H, et al. Clinic Rev Allerg Immunol 2012
Autoimmungastritis: Epidemiologie
• Prävalenz ähnlich bei Kaukasiern,
Afroamerikanern und Hispaniern
• Breite Altersgruppe
• 3x häufiger bei Frauen
• Assoziation mit anderen autoimmunen
Erkrankungen
Park JY, et al. Gastrointestinal Endoscopy 2013
Centanni M et al, Arch Intern Med. 1999
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AMAG: Assoziationen
45 %
10 %
2-8 %
Toh B-H, et al. Clinic Rev Allerg Immunol 2012
Park JY, et al. Gastrointestinal Endoscopy 2013
AMAG: Diagnose
• Klinik
– Meist asymptomatisch vor Manifestation der
Folgeerscheinungen
– Familienanamnese!
• Labor
• Endoskopie und Histologie
AMAG: Klinik, Labor
• Hypergastrinämie
• Eisenmangelanämie
• Vitamin B12 Mangel
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AMAG: Hypergastrinämie
Park JY, et al. Gastrointestinal Endoscopy 2013
AMAG: Eisenmangelanämie
• Häufig
• Ursache: Hypochlorhydrie
• Kann Jahre vor Beginn einer perniziösen Anämie auftreten
Hershko C et al. Blood 2014
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Unklare Eisenmangelanämie
• An AMAG als Ursache denken!
– 20-30%!
• Ebenso an Zöliakie und H. pylori denken!
Toh B-H, et al. Clinic Rev Allerg Immunol 2012
Hershko C et al. Blood 2014
AMAG: Vitamin B12 Mangel
Normales peripheres Blut
Megaloblastäres Blut
AMAG: Vitamin B12 Mangel
• Perniziöse Anämie
– meist im fortgeschrittenem Stadium
Bizzaro N et al. Autoimmunity Reviews 2014
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AMAG: Vitamin B12 Mangel
• Neurogische Beschwerden
• Kann vor Anämie auftreten, v.a. bei Älteren
• Neuropathie, symmetrisch, Beine>Arme
• Beginn: Parästhesien, Ataxie
• Progredienz zu Paraplegie, Demenz,
Optikusatrophie, Inkontinenz
AMAG: Vitamin B12 Mangel
• Atrophe Glossitis:
– Glatte Zunge,
– Verlust der Papillae
AMAG-Diagnose: Labor
Serum Marker für
gastrische Atrophie
Serum Marker für
Autoimmunität
• Pepsinogen 1 ↓
• Pepsinogen 2
• Pepsinogen 1/2 Ratio↓
• Gastrin ↑
• Gherin
• Anti-Parietal-Zell Ak
(APCA)
• Anti Intrinsic Factor AK
„serological gastric biopsy“
Toh B-H, et al. Clinic Rev Allerg Immunol 2012
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AMAG-Diagnose: Labor
• anti-intrinisic Faktor Ak (IFA)
• hoch spezifisch, kaum sensitiv
• anti-Parietalzell Ak (PCA)
– wenig spezifisch, 80% Sensitivität
• Daher: Kombination beider Ak für
serologische Diagnostik empfohlen!
• Kombination mit Serum Gastrin für
Frühform der AMAG
Lahner E et al, Am J Gastroenterol 2009
AMAG-Diagnose: Endoskopie
• Gute Kommunikation zwischen
Endoskopiker und Pathologen ist
entscheidend!
• Woher kommen die Biopsate?
– AMAG: Korpus+Fundus betont
– EMAG: va Antrum betont
– Getrennte Behälter und Beschriftung:
(Fundus), Korpus, Antrum
AMAG vs EMAG
AMAG
EMAG
Magensäure
Fehlt
Fehlt nicht
Gastrin
++++
++
Pepsinogen
↓
↑
Antikörper gegen
Parietalzellen
+
-
Antikörper gegen IF
+
-
Perniziöse Anämie
+
-
Ulkus ventriculi
Protektiver Effekt durch
Hypochlorhydrie?
Risiko höher
Lokalisation
Fundus+Corpus betont
Corpus+v.a. Antrum betont
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AMAG: Endoskopie
• Frühstadium: Minimalveränderungen
• Spätstadium:
– Atrophie,
– Pseudopolypen (normale oxyntische Mukosa!)
• Ideale diagnostische Biopsien:
– Läsionen (Ulcus, Polyp)
– Mukosa nahe den Läsionen
– Korpus und Antrum in seperate Behälter
AMAG: Endoskopie
Neumann WL, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013
AMAG: Fehlen der Rugae gastricae (Magenfalten)
Neumann WL, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2013
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Parietalzellen
Erhaltener
Drüsenkörper
Atrophie des
Drüsenkörpers
mit kompletter
intestinale
Metaplasie
Entzündung des
Drüsenkörpers
Ausbildung
neuroendokrine
Zellkomplexe
Verlust der
Parietalzellen
Ausbildung
neuroendokrine
Zellkomplexe
Synaptophysin
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AMAG und Malignomrisiko
• Neuroendokrine Tumore (Karzinoid) des
Magens
• Adenokarzinom des Magens
• Plattenepithelkarzinom des Ösophagus
Borch K, et al, Gastroenterology. 1985
Sculco D et al, Am J Gastroenterol. 1997
Hsing AW et al, Cancer. 1993
AMAG: NET (Karzinoid)
Hypochlorhydrie
G-Zellen Hyperplasie
(produzieren Gastrin)
Hypergastrinämie
Hyperplasie und Transformation
der enterochromaffinen Zellen (ECL)
Karzinoid
Antrektomie: Regression der Karzinoide
Park JY, et al. Gastrointestinal Endoscopy 2013
AMAG: Magen NET (Karzinoid Typ I)
Meist multiple, kleine (<1cm) mukosale Noduli
oder Polypen, evtl mit zentralem Ulcus
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AMAG: Magen NET (Karzinoid Typ I)
• Diagnose meist 60-70 LJ
• Endoskopie wegen abdominelle
Schmerzen oder Anämie
• Tumore sind nicht-funktionell
• Meist benign
– Metastasen in <10% bei Tu ≤2 cm, aber ca.
20% bei größeren Tu
• 70-80% aller Magenkarzinoide sind Typ I
Typ 1 Karzinoid: Therapie
• Endoskopische Resektion
– wenn <1 to 2 cm
– danach alle 6 -12 Monate endoskopische
Surveillance
(weiterhin ECL Hyperplasie bei Hypergastrinämie)
• Antrektomie
– bei zahlreichen progressiven Tumoren
• Selten aggressivere chirurgische Therapie
– >2 cm, Blutung,..
Uygun A, et al, J Surg Oncol. 2014
Hirschowitz BI,et al, Gastroenterology. 1992
PPI und NET (Karzinoide)?
• Langzeit-PPI Therapie führt auch zur
Hypergastrinämie und ECL ZellHyperplasie
• Bei Menschen bisher kein erhöhtes
Risiko für Entstehung von NET unter
chronischer PPI Therapie beobachtet
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AMAG: Adenokarzinom des Magens
• Bei 1-3% der Patienten mit AMAG
• Intestinale Metaplasie>Dysplasie>Krebs
• Risikofaktoren:
– Perniziöse Anämie
– Schwere der Atrophie
– Intestinale Metaplasie
– Erkrankungsdauer
– Alter>50 Jahre
Park JY, et al. Gastrointestinal Endoscopy 2013
AMAG: Krebsrisiko bei
höhergardiger Atrophie und HP+
Rugge M et al, APT 2012
3 HP positiv
AMAG: Endoskopisches
Screening für Magenkarzinom
• Keine klaren guidelines!
• Screening bei Hoch-Risiko-Patienten:
– Positive Familienanamnese für Magenkarzinom
– Hoch–Risiko Population
• Ostasien, Anden (Lateinamerika)
– Dysplasie in Biopsie
– Extensive intestinale Metaplasie in Biopsie
• Screening Intervalle:
– Jährlich bei Hochrisikopatienten?
– Ansonsten alle 3 Jahre?
• Bestätigte Hochgradige Dysplasie:
– Gastrektomie oder lokale endoskopische Resektion
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AMAG: Therapie
• Derzeit keine kausale Therapie verfügbar!
• Eisensubstitution (oral: bis zu 70% refraktär; iv)
• Vit-B12 Substitution
• HP-Eradikation
• Surveillance bez. Neoplasien
• Immunsuppression (Prednisolon)
– wirkt, aber nach Absetzen “recurrence“
• Gentherapie/Stammzell-Transfer?
Biondo M, J Pathol 2006
Hershko C et al. Blood 2014
Park JY, et al. Gastrointestinal Endoscopy 2013
Vitamin B12 Substitution
• Verhinderung von Perniziosa und
neurologischen Folgen
• Lebenslange Gabe
• i.m.
– initial 1000µg, dann wöchentlich/monatliche
Gaben
• oder Hochdosis-oral (1000µg)
• Evtl. Blutkonserven bei schwerer Anämie
Butler CC, Fam Pract 2006
Take home messages
• AMAG: autoimmune metaplastische atrophe Gastritis
• Lokalisation: Fundus und Corpus betont
• Typisch:
–
–
–
–
–
Antikörper gegen Parietalzellen
Antikörper gegen Intrinsic Faktor
↑ Gastrin
Eisenmangelanämie
Vitamin B12 Mangel (Neurologische Symptome, Perniziosa)
• Assoziationen: Hashimoto, Typ I DM, Vitiligo
• Risiko:
– Magen NET (Typ I Karzinoide)
– Adenokarzinom des Magens
– (Plattenepithelkarzinom des Ösophagus)
• Therapie: dzt keine kausale Therapie möglich; Folgen
behandeln!
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19.04.2016
Danke für Ihre Aufmerksamkeit!
lili.kazemi-shirazi@meduniwien.ac.at
AMAG: Krebsrisiko bei
höhergardiger Atrophie und HP+
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