Teaching ourselves how to assess personalized health technologies Workshopverslag

Teaching ourselves how to assess personalized health technologies
Workshopverslag
VU Medisch Centrum, Amsterdam 8 mei 2013
ACHTERGROND
De reikwijdte van personalized medicine
o Door meer kennis op genetisch en moleculair niveau worden behandelingen ontwikkeld voor
kleine groepen patiënten, b.v. exon skipping-therapie
o Nieuwe medicijnen zijn vaak heel duur, waardoor discussie ontstaat over doelmatigheid
o Ook bij niet-zeldzame ziekten worden test-behandelcombinaties ontwikkeld, b.v. voor HER2
bij borstkanker
o Aandacht voor hoe patiënten gezondheid ervaren, b.v. via patient-reported outcome measures
Doel van de workshop was signaleren van barrières en kansen voor de implementatie van
personalized medicine, met aandacht voor actoren, hun belangen en de organisatiestructuren
waar zij in zitten. Deze benadering past in het theoretische kader van ‘Constructive Technology
Assessment’ (Rosenkötter et al., Public Health Genomics, 2011). Deze workshop was onderdeel
van een gelijknamig project van het CSG Center for Society and Life Sciences, zie link voor meer
informatie.
Deelnemers kwamen uit de werkvelden van patiëntenverenigingen, farmaceutische industrie,
recht (regelgeving en bescherming m.b.t. van diagnostica en geneesmiddelen), marktregistratie,
zorgverzekering, biostatistiek, public health genomics en financiering van onderzoek.
INHOUDSOPGAVE
PRESENTATIES ..................................................................................................................................... 2
STELLINGEN EN DISCUSSIE ................................................................................................................ 4
Bewijsvoering ...................................................................................................................................... 4
Verantwoordelijkheden en samenwerking .......................................................................................... 6
AANBEVELINGEN ................................................................................................................................ 10
DIA’S………………………………………………………………………………….………………………… 11
PRESENTATIES
Inleiding: een model voor translationele wetenschap
Martina Cornel, hoogleraar Community Genetics, VU Medisch Centrum
De cyclus van ontdekking, ontwikkeling, toepassing en evalueren van uitkomsten blijkt niet altijd te
functioneren. Soms stagneert de voortgang (“lost in translation”). Wellicht spelen lacunes in de kennis
over translatieprocessen een rol. In andere gevallen kan er sprake zijn van conflicterende normen,
wanneer ‘bewijs’ wordt beoordeeld voor een individu dan wel voor groepen patiënten.
Een Bayesiaans alternatief voor de evaluatie van theorieën
Irene Klugkist, UHD Methodologie en statistiek, Social and Behavioural Sciences, Universiteit
Utrecht
Er heersen misvattingen over het gebruik van nulhypotheses bij toetsing. De frequentistische definitie
van kans is gegrond in replicatie (herhaling), wat wringt met het feit dat je meestal werkt met één
dataset. In feite zoek je naar verklaringen die passen bij de resultaten van je data, maar de
onzekerheid in de significatietoetsen wordt daarbij vaak vergeten. De betrouwbaarheid van de p
waarde wordt vaak overschat. Deze punten werden inzichtelijk gemaakt met enerzijds een stuk
wetenschapsgeschiedenis en anderzijds een illustratief You Tube filmpje. Voor kleine
(patiënten)groepen, waar replicatie lastig is, biedt de Bayesiaanse statistische benadering een
alternatief. Voordelen zijn o.a. het werken met informatieve- in plaats van nulhypotheses, benutten
van historische data of kennis van experts, en de mogelijkheid tot updaten en explicitering van prior
verwachtingen. Je kunt werken met credibility intervals of modelselectie. Een aantal technische
voordelen van Bayesiaanse statistiek voor kleine steekproeven zijn genoemd. Kritiek op Bayesiaanse
statistiek (subjectiviteit) is ook besproken en gerelativeerd. In het laatste deel zijn de mogelijkheden
van werken met informatieve hypothese in plaats van nulhypotheses toegelicht.
Perspectieven van stakeholders op de implementatie van personalized medicine: een
interviewonderzoek
Stephanie Weinreich, onderzoeker Community Genetics, VU Medisch Centrum
Kim Smith-Boerman, stagiaire, EMGO Instituut, VU Medisch Centrum
Tien interviews zijn gehouden ter voorbereiding van de onderhavige workshop, met hetzelfde palet
aan stakeholders. Vijf thema’s kwamen naar voren: bewijsvoering voor effectiviteit, veiligheid en
kosteneffectiviteit; de huidige regelgeving in Nederland; kosten van nieuwe technologieën;
vergoeding; en samenwerking tussen stakeholders. Op een aantal gebieden kwam variatie naar
voren. Om recht te doen aan kleine patiëntengroepen zeiden enkele stakeholders dat er minder
gereguleerd moet worden, terwijl anderen juist aangaven dat het regulatoire model verder aangepast
moet worden. Ook werd opgemerkt dat de regelgeving rondom weesgeneesmiddelen voor een deel
negatieve consequenties heeft; tegelijkertijd ontbreekt er nog regelgeving voor een deel van
personalized medicine, b.v. ‘companion diagnostics’. Een geïnterviewde stelde voor dat regelgevende
instanties hun beslissingen minder zouden moeten laten varen op het klassieke statistische bewijs en
meer op ethische principes. Meerdere stakeholders vonden dat betere randvoorwaarden moeten
komen voor het verzamelen van gegevens van kleine patiëntengroepen. Onder de geïnterviewde
stakeholders was er brede steun voor vroegere en intensievere betere samenwerking tussen partijen
betrokken bij het ontwikkelproces van personalized medicine.
Personalized medicine: perspectief van de zorgverzekering
Marja Kuijpers, Adviseur Geneesmiddelen, College voor Zorgverzekeringen
Het College voor Zorgverzekering beoordeelt welke zorg vergoed wordt uit het basispakket.
Beslissingen worden genomen voor groepen maar uiteindelijk betreft het individuen. Kansen voor het
verzekerde pakket m.b.t. personalized medicine zijn velerlei: onderzoek naar behandelingen voor
momenteel onbehandelbare ziekten, vroegtijdige opsporing van afwijkingen (voorkomen van schade),
2
gerichte (secundaire) preventie, meer doeltreffende zorg, voorkomen van ongepast gebruik van zorg
en het kosteneffectiever maken van behandelingen. Naast de kansen zijn er ook bedreigingen. Geïndividualiseerde
zorg is vaak duur (b.v. de geneesmiddelen voor de ziekten van Pompe en Fabry). Met meer en dure
behandelingen voor kleine aantallen patiënten is er een hoger zorgbudget nodig en de verschillen in
zorgkosten tussen individuen nemen daardoor toe. Grote verschillen in zorgkosten tussen mensen
tasten het solidariteitsprincipe van de verzekering aan. Tot slot leidt betere of meer gerichte zorg tot
levensverlenging maar niet altijd tot betere kwaliteit van leven. Er bestaat een spanningsveld tussen
de personalized medicine en het verzekerde pakket. Als CVZ effectiviteit van zorg beoordeelt ‘conform
de stand van wetenschap en praktijk’ moet de uitspraak van toepassing zijn voor ‘de groep’ (dit
betekent voor 80% van een populatie). Als bron van bewijs zijn RCT’s niet altijd mogelijk of ethisch
acceptabel. Afwijking van deze gouden standaard is mogelijk mits beargumenteerd wordt dat ander
bewijs passend is, maar in het extreme geval van een individu is niet duidelijk welk bewijs passend
zou kunnen. Een ander aspect is dat medische tests, die bijvoorbeeld gebruikt worden om patiënten te
stratificeren vooraf aan een behandeling, onder de geneeskundige zorg vallen maar dat hun CE
keurmerk niet gelijk staat aan toetsing op effectiviteit (in tegenstelling tot registratie-eisen voor
geneesmiddelen). Een belangrijke conclusie is dat voor een behandeling op maat (personalized
medicine), ook een beoordeling op maat nodig is (passend bewijs).
Personalized medicines; regelgeving en bescherming
Carine van den Brink, advocaat, partner Axon Advocaten
Zowel geneesmiddelen als medische hulpmiddelen dragen risico’s met zich mee. Voordat deze op de
markt komen is eerst goedkeuring nodig. Voor geneesmiddelen (waaronder geneesmiddelen voor
diagnostische gebruik) gaat dat in de Europese Unie via een marktvergunning; de Nederlandse term
hiervoor is ‘registratie’. Voor medische hulpmiddelen en IVD’s (in vitro diagnostic medical devices)
bestaat er de CE markering. Naast de bestaande regelgeving, zelfs de Europese
weesgeneesmiddelenregeling die bedoeld was om aan te sporen tot ontwikkelingen die anders niet
lucratief zouden zijn, zijn er mogelijkheden om patiënten al te laten profiteren van nog niet
geregistreerde geneesmiddelen, zoals named patient en compassionate use programma’s. Het lijkt
een trend om meer en meer te kijken naar deze mogelijkheden opdat patiënten sneller van
geneesmiddelen kunnen profiteren, ook als deze nog in ontwikkeling zijn.
Vermarkting van medische hulpmiddelen valt onder verschillende Europese richtlijnen voor ‘medical
devices’. Doel van een ‘companion diagnostic’ (regulator aan IVD) is om gedetailleerde informatie
verkrijgen over de ziekte en/of het genoom van de patiënt zodat voorspeld kan worden hoe de
patiënt/ziekte op het geneesmiddel zal reageren (en daarmee wordt er minder ‘uitgeprobeerd’ op de
patiënt). Daarbij moet de test het mogelijk maken een specifieke keuze te maken voor een bepaald
geneesmiddel. Companion diagnostics zijn met name nuttig bij ziektes met variaties. Gerelateerd aan
de companion diagnostics zijn zogenaamde home brew diagnostische tests. Deze worden gemaakt in
een ziekenhuis, voor gebruik in dat ziekenhuis, en ze hebben geen CE markering of marktvergunning
nodig. Samengevat, een companion diagnostic is de basis voor personalized medicine. CE markering
is vereist (behalve voor home brew tests). Echter, ook de meeste CE-gemarkeerde tests hoeven op dit
moment nog niet te voldoen aan zware eisen van robuustheid omdat de meeste IVDs vooralsnog
zogenaamde Klasse I IVDs zijn. Een nieuwe IVD verordening wordt naar verwachting in 2016 van
kracht. Vergeleken met de huidige richtlijn geeft het meer aandacht aan genetische tests, point of
care, software als diagnostisch hulpmiddel en companion diagnostics, in house tests en testen direct
toegepast op patiënten. Er zal kritischer gekeken worden naar risico’s voor de patiënten. De eisen
aan klinische validatie zullen zwaarder zijn dan nu.
Innovatieve ontwikkelingen kosten geld en daarom kan openbaarheid ongunstig zijn voor de
aanvrager van een marktvergunning. Octrooieren is mogelijk voor een product en/of ‘werkwijze’ (b.v.
medicijnen, hardware, een techniek) maar niet voor chirurgische of therapeutische behandeling of
diagnostische methoden, omdat ze niet technisch toepasbaar worden geacht.
3
STELLINGEN EN DISCUSSIE
Bewijsvoering
Beslissingen voor kleine groepen
Stelling: HTA beslissingen voor kleine groepen kun je nooit op dezelfde manier doen als voor grote
groepen, ze zullen uiteindelijk meer gebaseerd zijn op andere gronden, ethische gronden, principes
van solidariteit, andere dan wetenschappelijke gronden.
Beslissingen voor kleine groepen neem je inderdaad op een andere manier dan voor grote groepen,
maar het zou niet minder wetenschappelijk moeten zijn. Dit is een valse tegenstelling. Ethische
vraagstukken kun je ook op een wetenschappelijke manier benaderen. Je moet zoeken naar een
manier waarop je maatschappelijke, sociale criteria mee laat wegen in je besluitvorming op een
wetenschappelijke manier. Dat is besliskunde. In Decision Theory kun je utiliteiten, kosten enz.
meenemen. Maar er zullen ook altijd vooraf bepaalde keuzes moeten zijn, b.v. politieke keuzes zoals
welke kosteneffectiviteit nog acceptabel is.
Solidariteit wordt op twee manieren uitgelegd: ben je solidair met patiënten met een bepaalde ziekte of
ben je solidair met elk individu? Aan de ene kant kun je zeggen dat mensen met een zeldzame ziekte
even veel recht hebben op een geneesmiddel al is het duur, en van de andere kant dat op grond van
solidariteit een grens getrokken moet worden omdat iedereen recht heeft op een bepaald bedrag.
Zo lang je gepland, vooraf, transparant en herhaalbaar duidelijk maakt hoe je systeem van
besluitvorming in elkaar zit, met meeneming van maatschappelijke ethische aspecten, kan je op een
herhaalbare manier beslissingen maken, ook al gaat het om zorg voor kleine groepen. Statistiek, ook
Bayesiaanse statistiek kan daar een rol in spelen. Afhankelijk van de soort zorg zul je misschien
andere routes in je besluitvormingsproces moeten kiezen.
Statistiek
Stelling: de zwaarste kritiek over Bayesiaanse statistiek is dat het subjectief is, m.n. het specificeren
van prior verdelingen. Maar de mogelijkheid om datgene wat je al weet mee te nemen in de analyse
kan juist als voordeel worden gezien. Bovendien zijn klassieke benaderingen ook subjectief als er
geen aandacht wordt besteed aan de keuzes die worden gemaakt (bv. klakkeloos vasthouden aan
p<0,05).
De stelling klopt. Belangrijkste bij zowel de Bayesiaanse als de frequentistische benadering is dat je
vooraf je plan opstelt en daarna pas je data gaat verzamelen. Bij Bayesiaanse statistiek moet je vooraf
je priors kiezen en dan pas je data verzamelen en de analyse uitvoeren. Je kunt gebruik maken van
historische data in nieuwe onderzoeken, als je maar duidelijk hebt gemaakt op welke gronden je de
historische onderzoeken meeneemt, met o.a. aandacht voor de vergelijkbaarheid van de patiënten en
controles bij de onderzoeken die je nu gaat uitvoeren.
Een deelnemer heeft ervaren dat CBG open staat voor beoordeling van onderzoek op basis van
Bayesiaanse statistiek. Echter er moet niet zoveel gewicht gegeven worden aan de priors, dat bijna
iedere uitkomst een positief behandeleffect zou geven.
Er zijn geen redenen waarom je Bayesiaanse analyses niet zou moeten willen toepassen op
medische experimenten. Wel zijn er protocollen nodig, net zoals er erkende protocollen zijn voor nulhypothese-toetsen, p waarden, multiple testing, enz. Reviewers van tijdschriften zijn steeds meer
bekend met Bayesiaanse methoden. Frequentisten en Bayesianen werken tegenwoordig steeds meer
samen. Overigens zijn artsen gewend om te werken met Bayesiaans denken, bij diagnostische testen.
4
Hoe krijg je bewijs? (publiceren van casuïstiek)
Stelling: er zijn verhalen van universiteiten waar je niet eens casuïstiek mág publiceren, omdat dat het
gemiddelde scoringscijfer van de afdeling naar beneden brengt. Want die kun je alleen plaatsen in
laag scorende bladen. Dat willen ze niet, dus wordt het ernstig ontmoedigd, soms gewoon verboden
om dat te publiceren. Voor zeldzame ziekten, maar ook voor de algemene voortgang van de
wetenschap, zou het heel belangrijk zijn dat dit soort tendensen een andere draai krijgen.
CVZ heeft recent een richtlijn gepubliceerd bij welke zorgvormen en bij welke aandoeningen er
afgeweken kan worden van RCT’s, (Heymans et al., NTvG 2013;157:A5479). Als CVZ een aanvraag
zou krijgen voor vergoeding van een geneesmiddel op basis van 50 losse casussen, of 10x5 losse
casussen zonder dat er wetenschappelijke onderzoeksbenadering aan ten grondslag ligt, zou dat niet
in behandeling worden genomen. Het is een zware taak om daar een gestructureerde analyse van te
doen. En dan nog is het retrospectief en heb je de ruwe data niet voor ogen. Voor een
vergoedingsautoriteit is die benadering veel te veel werk. En voor een vergoedingsbeslissing is het te
weinig. Er wordt opgemerkt bij het VUmc momenteel een systematisch literatuuronderzoek wordt
gedaan waarin ca. 60 casussen in kaart worden gebracht van een bepaalde behandeling van een
zeldzame indicatie.
Casuïstiek is verschrikkelijk belangrijk voor behandeling. Dit bleek bij de Stichting Kinderoncologie
Nederland, waar alle Nederlandse en veel Europese kinderoncologen samenwerken. Daar werd
helemaal duidelijk voor een aantal groepen kinderen waarom ze niet goed reageerden op de
behandeling. Op gegeven moment wisten de artsen gewoon waardoor het kwam: omdat ze zoveel
ervaring hadden. Maar het was moeilijk om dit gepubliceerd te krijgen. Het is verschrikkelijk belangrijk
om daarop in te kunnen spelen, misschien niet voor CVZ maar zeker voor de behandeling.
Universiteiten moeten zich dat realiseren.
V: In het HTA programma van ZonMW kwam o.a. naar voren de mogelijkheid om beter gebruik te
maken van casuïstiek; dat is wel de consequentie van PM. Is dat acceptabel voor beleidsmakers?
A: Je moet wel gestructureerde gegevensverzameling hebben, een register. Je kunt behandelen en
ondertussen observationeel onderzoek doen
Het algemene beleid van universiteiten is om zo veel mogelijk in zo hoog mogelijk scorende
tijdschriften te publiceren, maar het is ook van belang om casuïstiek van groot klinisch of
maatschappelijk belang ook te publiceren.
Hoe krijg je bewijs? (databases)
Stelling: voor het ontwikkelen van kennis die nodig is voor personalized medicine is de grootste
belemmering dat het heel lastig is om geld te krijgen voor infrastructuur, zoals databases en natuurlijk
beloopstudies.
Bij één bedrijf (Prosensa) was de ervaring dat de investeerders er niet in geïnteresseerd zijn; liever
investeren ze in trials. De Nederlandse Cystic Fibrosis Stichting heeft positieve ervaring met zoeken
naar gelden voor het onderhouden van een structurele database. Het idee is om gebruik gemaakt van
een opslag op de DBC. Het is belangrijk dat je data op een gestructureerde manier registreert, en dit
onderdeel maakt van je kwaliteitssysteem en dat je het vastlegt in richtlijnen voor behandelcentra. Als
je het op deze manier doet kun je de kwaliteit van de zorg op een hoger plan tillen en dan zijn
zorgverzekeraars bereid om daar geld aan uit te geven. Dit zou meer gedaan moeten worden.
Minpunt is dat als je dit internationaal doet dat er in verschillende landen verschillende gegevens
worden verzameld. Niet alles uit buitenland zal dus relevant zijn voor bepaalde analyses in Nederland.
Wellicht is de motor voor financiering van een database de hoge kosten van een behandeling. Maar
een database voor een kleine patiëntengroep hoeft niet zo duur te zijn.
Bewijslast voor vergoeding voor iedere patiënt (‘pay-for-performance’)
Stelling: je zou kunnen afspreken dat je alleen betaalt voor een technologie als het een bepaald
minimumeffect teweeg brengt. Wij als maatschappij gaan er dan ook alleen geld aan uitgeven als er
ook resultaat is, dus dat je dat risico deelt.
5
De huidige regering heeft het voornemen dat kosteneffectiviteit een wettelijk pakketcriterium gaat
worden. De vraag is alleen hoe. Overigens zitten geneesmiddelen wel of niet in het pakket. Er kan niet
zo veel discussie zijn of de zorgverzekeraar het wil vergoeden, behalve als het gaat om off-label
indicaties. Prijsonderhandeling is een nieuwe insteek vanuit de zorgverzekering. Vanuit de overheid
heeft men besloten om collectieve afspraken te maken voor heel Nederland, met de bedrijven. Payfor-performance is één mogelijkheid; je kunt ook prijs-volume afspraken maken. Vorig jaar is een
project gestart n.a.v. de beoordeling van dure geneesmiddelen waarvan de kosteneffectiviteit vrij
ongunstig was. Pay-for-performance kan de kosteneffectiviteit gunstiger maken want het bedrijf betaalt
als het middel niet werkt.
CVZ heeft vorig jaar voor het dure geneesmiddel omalizumab pay-for-performance afspraken
gemaakt. In de praktijk blijkt het moeilijk om af te spreken wanneer een patiënt positief reageert. Zelfs
met duidelijke afspraken van te voren heb je het risico dat dit geen rekening houdt met wat de patiënt
zelf prettig vindt. Een patiënt zou kunnen willen stoppen als hij vindt dat de bijwerkingen niet opwegen
tegen de voordelen, terwijl volgens de vooraf opgestelde criteria er wel performance is. Er is dus risico
dat een patiënt oneigenlijk gedwongen wordt om door te gaan met de behandeling want anders moet
de fabrikant betalen. In de praktijk vinden behandelaren het vrij moeilijk om dit te operationaliseren.
Het is makkelijker om prijs-volume afspraken te maken.
Verantwoordelijkheden en samenwerking
Van arts-onderzoeker naar fabrikant
Stelling: het is lastig voor (farmaceutische) bedrijven dat ze bijna geen zicht hebben op wat er allemaal
gebeurt. De arts heeft handelingsvrijheid en hoeft niet met het bedrijf te communiceren. Ze schrijven
gewoon een product voor bij een bepaalde aandoening en als de verzekeringsmaatschappij het
accepteert, prima. Wat een arts ook niet heeft en wat het ook lastig maakt, is toegang tot alle klinische
data die het bedrijf heeft verzameld. De expertise van het geneesmiddel zit niet bij die arts, maar bij
dat bedrijf. En een bedrijf kan ook hele goede redenen hebben om een bepaald product niet te gaan
ontwikkelen, vanwege bijvoorbeeld bijwerkingen.
De stelling is wat zwart-wit voor geneesmiddelen die al op de markt zijn. Ze geeft een heel negatief
beeld van de arts. Van de andere kant zijn artsen individualisten. Beroepsorganisaties zouden hier
een rol in kunnen spelen. In de diabetes wereld heb je een goede organisatie. Bij diabetes is de
vergoeding in een DBC geregeld.
Voor weesgeneesmiddelen is continue follow-up belangrijk. De industrie is ook op zoek naar
gegevens die laten zien wat het middel in de praktijk doet. Daar is behoefte aan vanuit de
vergoedingsautoriteiten maar ook de bedrijven zelf. Dat kunnen artsen bieden. Het gaat om artsen die
niet betrokken waren bij de ontwikkeling van het product.
De stelling is ook besproken i.h.k.v. geneesmiddelen die nog in ontwikkeling zijn. Een arts die een
geneesmiddel ontwikkelt moet zo snel mogelijk contact zien te krijgen met een fabrikant. De industrie
biedt geld maar ook kennis en ervaring bij ontwikkelen en vermarkten van producten. Bedrijven spelen
er op in door gericht te zoeken naar ontdekkingen en vindingen in de kliniek. GSK gaat bijvoorbeeld in
de pre-marketing fase op zoek naar externe kennis; ze hebben een Rare Disease Unit. Het gaat om
relatief kleine bedragen om een volgende stap te kunnen maken. Het gaat niet alleen om geld maar
elkaars infrastructuur, bijvoorbeeld GSK heeft contact met de huisartsenmarkt.
Trialregisters bevatten niet alle verzamelde klinische data. Een verbeterpunt kan zijn aandacht voor
vermelden van, en lezen van, gegevens over veiligheid.
Samenwerking onderling tussen bedrijven is ook besproken. Soms gebeurt het dat één diagnostische
test wordt gebruikt in een trial en in de praktijk een andere, bijvoorbeeld omdat het goedkoper of
makkelijker is. Een nieuwe trend is dat geneesmiddel- en diagnosticabedrijven al een combinatie
6
vormen tijdens het ontwikkeltraject en samen de kliniek in gaan, dus richting de artsen, om klinische
trials uit te voeren. Voordeel voor geneesmiddelenfabrikanten is dat een test meegenomen wordt in
het hele traject, dat de fabrikant het mee kan ontwikkelen en valideren tot een test die een goed
waardeoordeel zal geven over het geneesmiddel. Voordeel voor het companion diagnostic bedrijf is
dat het al zijn partner heeft gevonden waar later alles mee gedaan kan worden. Dit verhoogt de
kwaliteit. Dit proces gaat makkelijker in de V.S. dan in Europa, omdat de EMA geen testen beoordeelt.
De EMA gaat wel aangeven als er testen nodig zijn bij bepaalde geneesmiddelen, maar niet welke
testen.
Relatie tussen behandelaar en zorgverzekeraar
Stelling: met het nieuwe stelsel is het zo dat de enige die bericht krijgt over afwijzing van een
aanvraag (voor vergoeding), ook al is daar een machtiging van een specialist bijgevoegd, de patiënt
is. Er wordt helemaal niet gecommuniceerd met zorgverleners.
Voor off-label, niet-geregistreerde behandelingen voor kleine groepen: het is voor zowel patiënten als
behandelaars vervelend als er geen consistentie is in vergoedingsbeleid. Het zou goed zijn om één
aanspreekpunt te hebben, eventueel via één zorgverzekeraar, die dingen inbrengt in het overleg van
Zorgverzekeraars Nederland, zodat het ook direct eenduidig geregeld wordt en voor iedereen
dezelfde afspraken gelden.
Off-label gebruik bij weesaandoeningen lijdt een zekere willekeur; de ene verzekeringsmaatschappij
vergoedt dingen wel en andere niet. Het hoeven geen dure middelen te zijn en het heeft niets met
marktwerking te maken. Van de andere kant is het uiteindelijk wel marktwerking want patiënten
kunnen naar een andere verzekeraar lopen. Misschien hebben bij dit soort aandoeningen patiënten
dan niet de vrije keus hebben die ze op andere punten hebben. Het zou de zorgverzekeraars sieren
als ze hier een uniform beleid voor zouden ontwikkelen. Daarnaast speelt er algemene problematiek
van ‘postcode geneeskunde’ en obstakels bij overstappen naar een andere zorgverzekeraar. Ligt er
een verantwoordelijkheid bij de behandelaars van zeldzame ziekten, bijvoorbeeld bundeling van
krachten? Maar vaak is er maar één behandelcentrum per zeldzame ziekte. We redeneren alsof de
behandelaar afhankelijk is van de zorgverzekeraar en dit klopt. De ene zorgverzekeraar is coulanter
dan de andere.
Marktwerking is prima in de zorg, maar dit moet niet gaan over de rug van de patiënt met een
zeldzame ziekte als het gaat om off-label gebruik. Het zijn vaak kleine groepen en goedkope groepen.
Taken voor de overheid rond companion diagnostics?
Stelling: de echte representanten van het bedrijfsleven, van het farmaceutische bedrijfsleven, biotech
bedrijfsleven, worden niet voldoende gehoord door de overheid. Het is erg belangrijk dat er veel meer
gesproken wordt met het midden- en kleinbedrijf binnen de biotech, binnen de medische
hulpmiddelen. Uiteindelijk worden kleine bedrijven overgenomen door de grote bedrijven, maar ook
daar, en bij companion diagnostics, moet je juist zorgen dat je ook bij de kleinere bedrijven aan tafel
bent om goed als overheid te snappen wat hun behoefte is. Dus je moet overleggen, maar met wat
andere partijen erbij dan tot nu toe standaard altijd gebeurt.
Vaak wordt de diagnostiek uit een ander potje betaald dan het geneesmiddel. Dan krijg je dus gelijk
problemen, want wie gaat wat betalen en hoeveel en wat is de waarde? Waarom zou ik gaan betalen
voor een diagnosticum terwijl ik het geneesmiddel niet hoef te betalen? En andersom. Hetzelfde
probleem geldt soms voor vergoeding van apparaten voor speciale toedieningsvormen van
geneesmiddelen.
De meeste testen zijn nu nog self-certified. Met de nieuwe EU IVD verordening die er aan komt zie je
dat Notified Bodies een grotere rol gaan spelen; die zijn er nu al maar op het gebied van de meeste
IVDs hebben zij nog geen rol. Die ontwikkeling is prima..Een bedrijf is vrij in de keuze van haar
Notified Body.
Behalve rond companion diagnostics zijn ook andere taken voor de overheid besproken. Er is
behoefte aan stroomlijnen in de keuze van eindpunten, tussen registratie- en vergoedingsautoriteiten.
Een vraag is ook hoe je kunt zorgen dat Bayesiaanse statistiek ingebed wordt in de verschillende
7
beoordelingssystemen.
Vroegtijdig
overleg
tussen
fabrikanten
en
regelgevendeen
vergoedingsautoriteiten begint langzaam vorm te krijgen. CVZ werkt nu regulier samen met CBG, om
gezamenlijk wetenschappelijk advies te geven aan fabrikanten van een product dat nog niet
geregistreerd is. Maar voor bedrijven is het bijna onaandoenlijk om dit in 27 landen te doen.
Marktregistratie kan centraal voor heel Europa met één datapakket, één dossier. Maar de
vergoedingssystematiek is decentraal. In Nederland kun je vooroverleg houden met CVZ, daar wordt
de dataset en eventueel data gaps (lacunes) besproken, maar dat zijn weer heel andere gaps dan wat
er geconstateerd wordt in landen om ons heen.
Er zijn ook internationale initiatieven om samenwerking te versnellen.
o Er is een nieuw initiatief voor SME’s (small and medium enterprises) met 90% korting op fees,
early stage om de tafel met EMA voor advies.
o Bedrijven proberen al vóór fase II onderzoek te kijken hoe ze studies gaan opzetten, zowel
met mensen van de regulatory wereld als met mensen van de HTA wereld. Je kunt ook advies
krijgen van de EMA, gecombineerd.
o CAVOD is een Europees initiatief voor gemeenschappelijke wetenschappelijke assessment
van de klinische meerwaarde van weesgeneesmiddelen; de basis van het idee is het breder
beschikbaar maken van bestaande informatie, om nationale gezondheidsautoriteiten te helpen
bij hun besluitvorming rond vergoeding en prijsafspraken.
o Vanuit EuNetHTA gewerkt aan een blauwdruk, één formaat voor HTA in het kader van
vergoeding, wat betreft relatieve effectiviteit. Kosteneffectiviteit valt daar buiten en uiteindelijk
beslist elke lidstaat zelf over vergoeding.
o In de VS is er een initiatief om de ontwikkeltijd voor geneesmiddelen efficiënter te maken door
fase II en fase III onderzoek in elkaar over te laten lopen.
Oproep aan de overheid: zorg dat het beoordelingskader hetzelfde ingericht is in verschilende landen.
Er zijn verschillen tussen wat diverse autoriteiten willen, en dit kan anders zijn dan wat patiënten
belangrijk vinden. Uitkomstmaten zijn vaak niet afgestemd met patiënten. In de stellingen ontbraken
de patiënten en consumenten. Dit was een gemiste kans in deze workshop, maar in het najaar gaat
het VUmc twee workshops houden juist met patiëntenverenigingen over personalized medicine. Bij
patiënten zie je vaak dat er samenwerking is tussen patiënten en onderzoekers en industrie. Er hele
goede en minder goede voorbeelden. Het hang meestal af van de organisatiegraad van de
patiëntenvereniging. Dit is een oproep aan VWS om hier een boost aan te geven. Er is weliswaar
weinig geld maar ook met weinig geld kun je de professionaliteit vergroten. Maar patiëntenorganisaties
moeten de drive en de competenties hébben. Er is een nieuw initiatief om ze meer samen te laten
werken, waarbij je een stuk professionalisering als het ware inbouwt. My Tomorrows is nu
patiëntenplatforms aan het mobiliseren. Je kunt eisen stellen aan patiëntenvereniging m.b.t.
organisatiegraad, transparantie (zoals de EMA eisen stelt aan transparantie).
In deze workshop zitten veel partijen bij elkaar en we zeggen dat we meer samengewerkt moet
worden. In de media van de andere kant wil men geen belangenverstrengeling. De artsen mogen niet
met de fabrikanten, en de patiënten moeten al helemaal niet met de fabrikanten in overleg. Het gaat in
de richting dat het allemaal gescheiden moet. Echter, als we vinden dat samenwerking belangrijk is,
dat je het niet allemaal alleen kan in de huidige tijd, moeten we daar ook aandacht aan geven. Vanuit
de Gezondheidraad (rapport “Medische producten: nieuw en nodig” (2011)) is onlangs een pleidooi
geweest voor een model met meerdere ‘p’s, publieke-private partnerships met patients. Daar horen
misschien ook de payers bij, zoals in het Verenigd Koninkrijk de zorginkoop bepaalt wat er uiteindelijk
beschikbaar komt (commissioning). Dit model is aanbevolen door verschillende mensen die de
overheid adviseren, om te zorgen dat de hele keten van ontwikkelaars vroeg met elkaar in contact
komen. Van de andere kant zijn er natuurlijk grenzen aan belangenverstrengeling. Je moet hierover
transparant zijn. Zie b.v. de Code ter Voorkoming van Oneigenlijke Beïnvloeding door
Belangenvestrengeling; deze code is opgesteld door KNAW, KNMG, GR, CBO, NHG en OMS en
wordt onderschreven o.a. door de Nederlandse Vereniging voor Farmaceutische Geneeskunde
(NVFG). De code gaat er van uit dat er belangenverstrengeling is; je accepteert dat en is niet uit te
sluiten. Maar het gaat om oneigenlijke beïnvloeding als gevolg van de belangensverstrengeling. Daar
zit al een bepaalde tool achter om te kunnen toetsen in hoeverre personen een risico lopen
oneigenlijke invloed uit te oefenen. Daar zou verder aandacht aan besteed kunnen worden. Het
Kennisinstituut van Medisch Specialisten houdt zich hiermee inhoudelijk hier mee bezig vanuit een
kwaliteitsperspectief
8
Taak voor de overheid, fabrikanten en…
Stelling: de overheid kan wellicht een traject ontwikkelen waarbij (off-label) weesindicaties wat sneller
een registratie kunnen krijgen. Zeker als het gaat om bestaande middelen. Dit zou in overleg met de
fabrikant moeten gebeuren.
Fabrikanten hebben tegenwoordig vaak een eigen registry voor een weesgeneesmiddel. Voor de
zietke van Fabry zijn er twee middelen en twee registries. Bij de registratie had de EMA kunnen
zeggen dat de database gecombineerd moest worden. Dat hebben ze niet gedurfd. Nu zijn het andere
tijden. Verdeelde registries zijn zonde van de data uit maatschappelijk oogpunt. Voor artsen is het ook
lastiger. Vanuit de overheid, de samenleving zou één registry handig zijn. Samenwerking tussen
bedrijven onderling groeit; het scheelt geld en je kunt gemakkelijker opschalen. Lastig is dan wie de
database beheert. ZonMW heeft hier onderzoeksvoorstellen over lopen. Lastig is ook hoe de
financiering moet op de langere termijn, de duurzaamheid. Je kunt van alles opstarten met een
eenmalige subsidie maar het is zonde als het sterft als het geld op is; zonde van de effort.
ZonMW stimuleert ook initiatieven maar het zijn projectmatige, opstartgelden. Voor sustainable,
structurele financiering zijn DBC’s interessant. De CF stichting is nu in gesprek met
vertegenwoordigers van Zorgverzekeraars Nederland hierover; men staat hier welwillend tegenover.
Een Nederlandse database is niet voldoende voor een zeldzame aandoening. Je moet gedreven
onderzoekers en Europese referentiecentra hebben. Dit kan een verantwoordelijkheid zijn voor een
Europese overheid, of b.v. een conglomeraat. Een stempel van een overheid of een instantie is
buitengewoon waardevol voor een reference center of center of expertise; zo zie je b.v. wie
contactpersoon is in NL.
Een bedreiging voor het opzetten van registries is nieuwe EU regelgeving over privacy. Het gaat
verder dan de huidige regelgeving. Patiënten krijgen meer rechten en er komen strengere eisen voor
informed consent. Het kan zijn dat patiënten het recht krijgen om hun data uit een database te
verwijderen; daarmee wordt de database gelijk minder waard. Fully anonymized data bestaat niet.
Voor personalized medicine en voor zeldzame ziekten is het van belang dat je grote trials kunt doen
en dat je groepen kunt onderscheiden. Het Ministerie van Justitie is woordvoerder voor de nieuwe
Europese regelgeving rond privacy. In dit traject moet VWS actiever aandacht besteden aan de
medische aspecten van de nieuwe wetgeving.
9
AANBEVELINGEN
o
Een arts die een geneesmiddel ontwikkelt moet zo snel mogelijk contact zien te krijgen met
een fabrikant. De industrie biedt geld maar ook kennis en ervaring bij ontwikkelen en
vermarkten van product.
o
Er zijn geen redenen waarom je Bayesiaanse analyses niet zou moeten willen toepassen op
medische experimenten. Wel zijn er protocollen nodig, net zoals dat er erkende protocollen
zijn voor nul-hypothesetoesten, p waarden, multiple testing, enz.
o
Het algemene beleid van universiteiten is om zo veel mogelijk in zo hoog mogelijk scorende
tijdschriften te publiceren, maar het is ook van belang om casuïstiek van groot klinisch of
maatschappelijk belang ook te publiceren.
o
Beroepsorganisaties van artsen zouden een rol kunnen spelen in contacten met
geneesmiddelfabrikanten wanneer een geneesmiddel al op de markt is.
o
Trialregisters bevatten niet alle verzamelde klinische data. Een verbeterpunt kan zijn aandacht
voor vermelden van, en lezen van, gegevens over veiligheid.
o
Oproep aan de overheid: zorg dat het beoordelingskader hetzelfde ingericht is in verschillende
landen.
o
In de praktijk vinden behandelaren het vrij moeilijk om pay-for-performance
operationaliseren. Het is makkelijker om prijs-volume afspraken te maken.
o
Het zou de zorgverzekeraars sieren als ze een uniform beleid zouden ontwikkelen voor offlabel geneesmiddelen voor weesziekten.
o
Voor sustainable, structurele financiering van registries is koppeling met DBC’s een
interessante mogelijkheid, zoals het nu voor cystic fibrosis wordt ingericht.
o
Voor een beheerder van een registry (bijvoorbeeld een reference center of center of expertise)
is een stempel van een overheid of een instantie buitengewoon waardevol.
o
Je kunt eisen stellen aan patiëntenvereniging m.b.t. organisatiegraad, transparantie (zoals de
EMA eisen stelt aan transparantie). VWS zou hier een boost aan moeten geven. Er is
weliswaar weinig geld maar ook met weinig geld kun je de professionaliteit vergroten.
o
In de voorbereiding van de nieuwe Europese wetgeving rond privacy moet het Ministerie van
VWS actiever aandacht besteden aan de medische aspecten.
o
Personalized medicine en zorg voor zeldzame ziekten vereist samenwerking tussen partijen,
en samenwerking betekent gedeelde belangen. De media zorgt de laatste tijd voor negatieve
percepties van belangenverstrengeling. Codes over oneigenlijke beïnvloeding door
belangenverstrengeling, zoals die van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten, kunnen
benut worden en nieuwe initiatieven (zoals het model met publieke-private partnerships,
patiënten en wellicht payers) verdienen ondersteuning.
te
10
Null hypothesis test (Fisher)
Een Bayesiaans alternatief voor de evaluatie van theorieen
What do we expect for the sample mean when the sample size is 25 given that the null hypothesis is true? E(M)=0
1. Misvattingen over nulhypothese toetsen en p‐waarden 2. Een Bayesiaans alternatief
SE(M)=5/√25=1
Irene Klugkist
Universiteit Utrecht
-4
Limitations of NHT
But is p=.049 substantially stronger support for rejection of H0 than
p=.051?
It was not Fisher’s intention that p<0.05 should be used as an absolute decision rule. Indeed, he would almost certainly have endorsed the suggestion of Rosnow and Rosenthal (1989) that “surely God loves the 0.06 nearly as much as 0.05”. NHT and power (Neyman‐Pearson)
Definition of probability
‘Standard’ or ‘classical’ statistics have a frequentist definition of probability:
critical t = 1.67722
– In repeated samples from the same population (i.e., repeating an
experiment many times) the probability of an event is how often it occurs in these repetitions. 0.3
0.2
With what sample size do you have a reasonable chance to find that effect if it is indeed present in the population?
4
Yes !!
•The results of NHT (i.e., p-values) are often misinterpreted. Even researchers who are
aware that p is not the probability that the null is true, tend to formulate conclusions in such
terms Æ citations from Cohen (1994):
“The very reason the statistical test is done is to be able to reject H0 because of
its unlikelihood!”
and
“... it [p-value] does not tell us what we want to know, and we so much want to
know what we want to know that, out of desperation, we nevertheless believe that it does!”
0.1
0
2
Are you happier if a p-value is .049 rather than .051?
•“We know from the beginning that the point null hypothesis is almost certainly not exactly
true, and that this will always be confirmed by a large enough sample”
(Berger, 1985).
What is the expected
(or minimally relevant)
effect size?
0
Limitations of NHT
A p‐value is not the probability that the null hypothesis is true
H0: µ=0
H0: µ>0 -2
a
ß
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
– Dichotomous decisions (significant or not) based on ‘rules’ (agreement) about reasonable Type I and II errors (N‐P approach)
6
– However, as a researcher you observe the results of one experiment. In critical t = 1.67722
the evaluation of your data, other data that have not occurred are involved Æ citation from Jeffreys (1961):
0.3
0.1
0
“... a hypothesis which may be true may be rejected because it has not predicted observable results which have not occurred.”
ß
0.2
a
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
Multiple testing
Remark that:
•
Multiple testing and subsequent inflated type I and/or type II errors
• All tests performed must be reported, not just the significant ones
– The probability of falsely rejecting one null hypothesis is set at .05 (the alpha level). But how often consists a research project / article of one test?
• Finding an interesting but non‐significant effect can be caused by a lack of power but it is not allowed to then collect additional data and re‐analyze the larger dataset as if the first test was never done
– Alpha corrections are sometimes made (protecting for inflated Type I errors), but power calculations are hardly ever corrected for these corrections.
• Finding an interesting significant effect that was not hypothesized can not be
presented as if it was hypothesized, that is, HARK‐ing (Hypothesizing After Results Are Known) is not allowed
– Interpreting effects or relations after the analysis can be difficult and misleading (capitalization on chance).
Main A .01
A x B .03
Main B .34
A x C .56
Main C .06
B x C .20
A=1
A x B x C .02
A=2
• A 95% confidence interval can not be interpreted as a 95% probability that the true value falls in the interval
C=1
C=1
C=2
C=2
B=1
Underestimating uncertainty in p‐values
Assume a researcher found a p‐value of .05 and therefore concludes that the null can be rejected and a (statistically significant) effect has been found. Based on intuition (so not on calculations), what kind of p‐values would you expect in a repetition of the experiment (all circumstances equal, but new data, new test, new p‐value)?? A recent artical describes responses of psychological researchers, medical researchers and statisticians to this (and related) question(s).
We all underestimate the variability of p‐values.
What does this mean for a researcher with one data set (and thus one p‐value)?
Geoff Cumming: http://www.youtube.com/watch?v=ez4DgdurRPg
To make matters worse…
B=2
B=3
B=1
B=2
B=3
Cumming is coming to Utrecht!
Thursday June 20, Utrecht University
The workshop lasts a full day (9:30‐17:00), and participation costs €50 (coffee & tea included; lunch not included). Geoff Cumming will illustrate in an accessible and interactive way why p‐values are not everything, what alternatives there are, and why they work better. “I will illustrate some quantitative advantages of estimation over NHST and describe practical ways to use the new statistics, for a range of effect size measures and research situations. Topics will include original‐units and standardized effect size measures, confidence intervals and their interpretation, precision and its use in research planning, and meta‐analysis. There will be scope to discuss a new‐statistics approach to situations suggested by participants.”
Bayesian alternatives
Include additional information:
What about small samples research?
– Having a small sample probably means having low power (unless effect sizes are huge)
– Low power will often give non‐significant results (even if an effect is present) but also rather arbitrary p‐values (as shown by Cumming)
– What other (better) options do you have to summarize and report results of small samples?
‐ Informative hypotheses
‐ Informative priors / Historical data
‐ Bayesian updating
Model knowledge about parameters before data (prior) is updated with observed data:
Post(Θ|data) ∝ f(data|Θ) prior(Θ)
This posterior can serve as prior for next (set of) observation(s) Æ updating.
Some other advantages of Bayesian analyses – No asymptotic assumptions involved
– No out of range estimates – Easier interpretation of results
Subjectivity
Definition of probability
• Bayesian statistics use a definition where probability is a measure of belief.
• Main criticism about Bayesian approach is that ‘it’ (the specification of priors) is subjective. Two different responses:
– Parameters (e.g. a population mean µ) are treated as random variables and therefore probability distributions are specified for the parameters.
– The possibility to include in the analysis what is already known is a benefit and not a burden, but if no a priori knowledge is available you can use flat / diffuse / ’ignorance’ priors
– Classical approaches are equally subjective but by not talking or thinking about choices made (e.g. by default use of the .05 rule) they claim to be objective. – This distribution represents our knowledge or uncertainty (‘belief’) about the parameter. – Before observing the data this is called the prior distribution (belief), after data are observed this prior is updated with the new knowledge and leads to the posterior distribution (belief).
• Bayesian model selection (BMS) does provide the probability of the hypothesis, but this is not a frequentist probability.
(remember: p‐value is not the probability that H0 is true)
Harlow (1997): “... any method of assessing theories or specific hypotheses can not be exclusively mechanized and must involve an element of mindful judgment.”
Every classical parameter estimate has an equivalent Bayesian (posterior) estimate given a certain prior distribution, i.e., Bayesians make their prior assumptions explicit.
Formulating hypotheses (1)
Informative hypotheses
• Replace the unrealistic H0 and the uninformative HA with hypotheses that actually represent the theory of interest, e.g.:
Hi1: µ1<µ2<µ3 or Hi2: µ1<(µ2=µ3)
or Hi…
• With BMS this type of hypotheses can be evaluated
How to translate theories/expectations into informative statistical hypotheses?
E.g. “I expect that males perform better than females”:
H1: μmale > μfemale
or
male
female
young
M1
M2
Myng
old
M3
M4
Mold
Mmale
Mfem
H2: μ1 > μ2 and μ3 > μ4
• Example: Van den Hout et al. (2012). Tones inferior to eye movements in the EMDR treatment of PTSD, Behaviour Research and Therapy, 275‐279
EMDR as treatment for trauma: originally, eye movements (EM) but tendency to switch to ‘beeps’. But do we have empirical evidence that tones are (equally) effective???
Or: “I expect that the effect of age is different for males and females” (=interaction)
H3: .... (this may be a challenge; your expectations are probably more specific!)
e.g. H3: |μ1 – μ3| > |μ2 – μ4|
or
H4: μ1 > μ3 and μ2 > μ4 and (μ1 – μ3) > ( μ2 – μ4)
Formulating hypotheses (2)
In the evaluation of an informative hypothesis: what other hypotheses should you compare it with?
Bayesian results
Tool for model selection is the Bayes factor, a measure for comparison of two hypotheses (taking both the fit and complexity/size into account).
Our approach estimates Bayes factors comparing one informative hypothesis with the E.g. for: Hi: μ1 > μ2 > μ3 > μ4 , we can evaluate against:
‐ the traditional null (all four means equal)
unconstrained hypothesis Hunc
E.g.:
‐ the traditional alternative (there are four means that may be different – no structure B1,unc = 10
From these numbers also, for instance, B12 can be
B2,unc = 0.5
computed using: B12 = B1,unc / B2,unc = 10/0.5 = 20
imposed)
B3,unc = 1.0
‐ the complement of Hi (any ordering not specified by Hi)
‐ one or more competing informative hypotheses specified by the researcher
From Bayes factors we can compute posterior model probabilities (assuming equal prior probabilities) using:
P(H1|H1,H2,H3,data) = 10 / (10+0.5+1) = .87
P(H2|H1,H2,H3,data) = 0.5 / (10+0.5+1) = .04
P(H3|H1,H2,H3,data) = 1 / (10+0.5+1) = .09
Some power results
Some power results
• Consider a theory stating the results in 4 groups are increasing with group number: Hi: μ1 < μ2 < μ3 < μ4
• Consider a theory stating the results in 4 groups are increasing with group number: Hi: μ1 < μ2 < μ3 < μ4
• How would you test this hypothesis?
• How would you test this hypothesis?
– First omnibus ANOVA + check sample means (is order as hypothesized)
– First omnibus ANOVA + check sample means (is order as hypothesized) + significance test for each pair of subsequent means (3 tests: 1<2; 2<3; 3<4)
• No alpha corrections for multiple testing
• With Bonferonni correction (based on doing 3 tests)
– Multiple planned comparisons (no omnibus, no alpha correction, onesided)
– Test for linear contrast, i.e. contrast weights: ‐3 ‐1 +1 +3 (no omnibus, onesided)
– Bayesian approach (H0 versus Hi)
Some power results
More power results: huge sample
Hi: μ1 < μ2 < μ3 < μ4
Hi: μ1 < μ2 < μ3 < μ4
Simulated: Simulated: 1000 data sets from a population where Hi is true Population ES is medium (means: 0; 0.25; 0.5; 0.75; var=1)
Sample size is 25 per group (total of 100)
This ES/Nj combination provides 61% power for the omnibus ANOVA
1000 data sets from a population where Hi is true Population ES is medium (means: 0; 0.25; 0.5; 0.75; var=1)
Sample size is 200 per group (total of 800)
This ES/Nj combination provides 99.9% power for the omnibus ANOVA
Results of simulation:
Number of significant omnibus ANOVA: + sample means in correct order:
+ pairwise signif. (no correction):
+ pairwise signif. (with correction):
Planned comparisons (no omni. or corr.):
Linear contrast (onesided):
Bayesian approach:
628
324
0
0
0
781
857
[63%]
[32%]
[0%]
[0%]
[0%]
[78%]
[86%]
Interested?!
Books:
Hoijtink, H. (2012). Informative hypotheses. Hoijtink, H., Klugkist, I., Boelen, P.A., Eds. (2008). Bayesian evaluation of informative hypotheses. Website:
http://informativehypotheses.wordpress.com/
(including software packages with tutorials, and many papers (technical, educational and applied)
Contact:
i.klugkist@uu.nl
Results of simulation:
Number of significant omnibus ANOVA: + sample means in correct order:
+ pairwise signif. (no correction):
+ pairwise signif. (with correction):
Planned comparisons (no omni. or corr.):
Linear contrast (onesided):
Bayesian approach:
1000
982
264
73
454
1000
1000
[100%]
[98.2%]
[26.4%]
[7.3%]
[45.4%]
[100%]
[100%]
Perspectieven van stakeholders op de
implementatie van personalized medicine:
een interviewstudie
Kim Boerman & Stephanie Weinreich
Theoretisch kader HTA
HTA:een instrument om politieke of administratieve
beslissingen te nemen over het aannemen of
afwijzen van bepaalde technologieën.
8 mei 2013
Quality of Care
Community Genetics, Klinische genetica
EMGO Institute for Health and Care Research
Health Technology Assessment Handbook, Kristensen et al. red.,
Danish Institute for Health Technology Assessment, 2001.
Theoretisch kader HTA
HTA:een instrument om politieke of administratieve
beslissingen te nemen over het aannemen of
afwijzen van bepaalde technologieën.
Top-down proces, maar aandacht nodig
voor barrières en kansen, met name
de bestaande organisatiestructuur en
de actoren en hun belangen.
Health Technology Assessment Handbook, Kristensen et al. red.,
Danish Institute for Health Technology Assessment, 2001.
Doel van project
• Kennis verwerven
hoe personalized medicine geïmplementeerd
wordt volgens diverse stakeholders
problemen identificeren
oplossingen inventariseren
• Stimuleren van informatieuitwisseling en discussie
Afbeelding van http://in.kahootz.com/blog/bid/224975/Improving-stakeholder-engagement-inthe-public-sector
Theoretisch kader CTA
Constructive Technology Assessment
Technologieën kunnen snel veranderen, ‘in
beweging’ zijn. Hoe kun je kansen grijpen om de
technologie echt te ‘vormen’ en om onderzoek te
kanaliseren in de benodigde richting?
Interventiemethoden in CTA zijn o.a.
bewustwordingsinitiatieven, pilot-onderzoeken,
consensusconferenties en dialoogworkshops.
Rosenkötter et al. 2011, Douma et al. 2007
Methoden
weinig bekend
→ exploratief, kwalitatief
↓
interviews
↓
validatiestap
← thema’s en voorbeelden van
problemen en oplossingen
→ focusgroepen, plenaire discussie
kort project, geen saturatie beoogd
Interviews
• 10 interviews mrt-apr 2013, semi-gestructureerd
• Digitale geluidsopname*, transcriptie
Stakeholders die geïnterviewd zijn
patientenverenigingen
(2)
biomedisch
kinderarts
wetenschapper
• Codering m.b.v. software Atlas.ti
• Eerste 4 interviews door 2 onderzoekers gecodeerd
• Consensus over codelijst
HTA
specialist
(universitair)
adviseur CVZ
• Laatste 6 interviews door 1 onderzoeker gecodeerd en
voorlopig geanalyseerd
*1x aantekeningen achteraf
jurist
farmacoloog
(ervaring CBG)
Voorlopige resultaten
biostatisticus
(ervaring
farm. industr.)
farm.
industrie
koepel
Bewijsvoering effectiviteit, veiligheid en
kosteneffectiviteit (1)
1. Bewijsvoering effectiviteit, veiligheid en
kosteneffectiviteit
Probleem:kleine patiëntengroepen
2. Huidige regelgeving in NL
“Bij kleine patiëntengroepen is het [een geneesmiddel] veel
moeilijker om te bewijzen dat het werkt […]. Het onderzoek
moet voldoen aan de eisen van evidence based medicine […].
Gecontroleerd gerandomiseerd onderzoek…” (Interview 4)
3. Kosten technologie
4. Vergoeding technologie
5. Samenwerking stakeholders
Bewijsvoering effectiviteit, veiligheid en
kosteneffectiviteit (1)
Oplossing:
- Schaalvergroting: Europese samenwerking
- Adaptive trial designs
- Monitoren: registratie behandeleffect
“Bij zeldzame ziekten zal mogelijk een combinatie van
experimenteren én behandelen nodig zijn. Dat deze twee
dus gelijk lopen. Hierbij is het van belang om te monitoren
over tijd en te evalueren…” (Interview 8)
“En dat speelt met personalized medicine natuurlijk ook een
rol, je weet niet wat de risico’s zijn in de eerste plaats, omdat
je maar heel beperkte effectiviteitsgegevens hebt en zeker
zeer beperkte veiligheidsgegevens hebt. En ja, welke risico’s
neem je?” (Interview 2)
Huidige regelgeving (2)
Probleem: in Nederland te streng?
“De regulatoire
modellen […] zijn niet
gemaakt voor kleine
groepen patiënten.”
(Interview 10)
“Er is gewoon voor de
professional, specialist weinig
handelingsvrijheid […]. Die wordt
sterk ingeperkt door het stelsel.”
“Het is aan de andere kant ook
wel weer het systeem wat de
bedrijven dwingt […]. Omdat er
ook heel veel van ze verlangd
wordt voordat ze iets
[geneesmiddel] op de markt
mogen brengen.” (Interview 5)
(Interview 1)
“Er zijn klinische studies
waarbij de bedrijven
gewoon hebben gezegd,
Nederland, veel te moeilijk,
die wetgeving is veel te
streng…” (Interview 10)
Huidige regelgeving (2)
Probleem: hoge kosten
Oplossing:
- Aanpassing standaarden bij regelgevende
instanties
- Beslissingen: op welke gronden?
“De oplossing is dus
dereguleren en niet
verder reguleren.”
(Interview 1)
Kosten technologie (3)
“En ook daar denk ik dat
we met de verzekeringen
en ook als land gewoon
een model voor moeten
vinden en ook de
kosten/baten af moeten
wegen.” (Interview 10)
Kosten technologie (3)
Oplossing:
- Hoge ontwikkelkosten en kleine afzetmarkt
- Kosteneffectiviteit ongunstig
- Hoge kosten voor patiënt
- Stimuleringsbeleid weesgeneesmiddelen
“Kijk, één van de problemen is natuurlijk, het zijn
ongelofelijke dure middelen [weesgeneesmiddelen]. Dan
kan je zeggen […], dan moet het maar goedkoper gemaakt
worden, maar dat is lekker makkelijk, want zo’n bedrijf […]
moet daar flink op verdienen…” (Interview 6)
Vergoeding (4)
Probleem: overgaan tot vergoeding
- Rol overheid
- Geen consistentie in vergoeding geneesmiddel
- Implementatie verbeteren
- Wat wordt gezien als geneesmiddel?
- Ander prijsmodel?
- Gebrek aan bewijs
“Je zou kunnen afspreken dat de technologie, dat je
er alleen maar voor betaalt als het ook echt gewoon
een bepaald minimum effect teweeg brengt […]. We
[maatschappij] gaan er alleen maar geld aan
uitgeven als er ook resultaat is […]. Dus dat je dan
ook dat risico deelt.” (Interview 4)
Vergoeding (4)
Oplossing:
“De verzekeraar wijst het natuurlijk af, want er is voor
hun gevoel geen snippertje bewijs.” (Interview 1)
Samenwerking (5)
Probleem:
uitwisseling tussen belanghebbende partijen
- Lijst geneesmiddelen bij zorgverzekeraar
“Het idee is […] als verzekeraars de beschikking hadden over die
lijst [geneesmiddelen zeldzame ziekten] en op instigatie van de
specialist […] gewoon tot vergoeding zou worden overgegaan door
alle verzekeringsmaatschappijen.” (Interview 1)
- Contact registratie- en vergoedingsautoriteiten
“Je hebt er nut van als je in een vroeg stadium al daarover gaat
nadenken, over welke eisen belangrijk zijn voor vergoeding. En
als je dat tijdig doet, kunnen onderzoekers en farmaceutische
bedrijven daar ook rekening mee houden in het verdere
ontwikkelingsproces van een nieuw product.” (Interview 4)
“Het ging met name over die geneesmiddelen voor de ziekte
van Pompe en Fabry, er werd toch wat geklaagd dat er te
weinig werd samengewerkt tussen de fabrikanten van die
producten en de artsen. En dat er een beetje langs elkaar
heen werd gewerkt…” (Interview 4)
“De patiënt zelf. Hoe zien zij het. En ook niet alleen met
belasting, maar ook met uitkomstmaten. Wij kunnen wel
zeggen dat die 6 minuten looptest valide is [voor jongens
met Duchenne], maar misschien is de 6 minuten
Playstation test een veel betere uitkomstmaat…”
(Interview 10)
Samenwerking (5)
Oplossing:
Voorlopige conclusie
- Anders of minder reguleren
- Europese samenwerking
- Consequentie regelgeving weesgeneesmiddelen
- Vroegtijdig overleg tussen partijen
- Beslissingen: klassieke statistiek?
- Overleg overheid en midden- en kleinbedrijf
- Meer initiatieven zoals de stuurgroep
weesgeneesmiddelen
- Oplossing: samenwerken
9 In een vroeg stadium
9 Interdisciplinair
9 Europees/Internationaal
Met dank aan
Participanten!
&
Prof. Martina Cornel
principal investigator CSG
Prof. Jos Twisk (VUMC)
projectadviseur
Prof. Toine Pieters (VUMC)
projectadviseur
Onderwerpen presentatie
ƒ Personalized healthcare/medicine: concept
ƒ Personalized medicine en pakket: kansen en
bedreigingen
ƒ Verzekerde pakket en pakketbeheer CVZ
Personalized medicine:
perspectief van de zorgverzekering
ƒ Toetsing pakketcriteria en beoordelingskader
ƒ Problematiek pakketbeheer bij personalized
medicine
Amsterdam, 8 mei 2013
VU Workshop Beoordeling technologieën voor
kleine patiëntgroepen
Plaats | datum
ƒ Uitdagingen
ƒ Conclusies en aanbevelingen
Marja Kuijpers, adviseur Farmaceutische Zorg - Pakketbeheer
1
Uitingsvormen ‘personalized medicine’
Afbakening personalized medicine
ƒ Algemeen concept: medische zorg afgestemd op de
individuele behoefte van een patiënt
ƒ Huidige perceptie ‘Personalized medicine’: combinatie
van in een individu identificeerbaar aangrijpingspunt
en een op dat aangrijpingspunt gerichte behandeling
(b.v. met een geneesmiddel)
ƒ In toenemende mate gebruikt men hierbij (genetische)
medische tests om informatie te vergaren over
individuele patiënt-Æ nieuwe instrumenten
ƒ Testen om vooraf respons op een behandeling met
een geneesmiddel te bepalen
ƒ Screening op kenmerken die geassocieerd zijn met
de prognose/progressie van aandoening en specifiek
op individu gerichte preventieve/therapeutische
maatregelen te nemen
ƒ Mbv biotechnologie ontwikkelen van
geneesmiddelen/ advanced medical products voor
zeldzame ziekten (gebaseerd op genetische
informatie over individuen met die ziekte)
ƒ Gebruik genetische informatie voor innovaties in
geneesmiddel/technologie/diagnostiek: toename van
effectiviteit en afname van bijwerkingen
2
Voorbeeld (1)
3
Voorbeeld (2)
Bepaling effectiviteit van behandeling
Stratificatie van subtype
ƒ Identificeren van (genetische) kenmerken
geassocieerd met de behandelrespons (op
geneesmiddel)
ƒ Identificeren van kenmerken die geassocieerd zijn met
de ziekteprognose
ƒ Voorbeelden
ƒ Voorbeelden
ƒ Subtypering van schizofrenie op basis van genetische
informatieÆ biedt mogelijkheid tot differentiatie van
therapie
ƒ Test op overexpressie groeifactor-receptor (HER2)
bij borstkanker (t.b.v. toepassing van Herceptin®)
ƒ Testen oestrogeen receptorstatus is onderdeel
behandeling borstkanker (t.b.v. toepassing
tamoxifen)
ƒ Mammaprint: genetische profilering
ƒ Screening op mutaties in BRCA-genen bij erfelijke vormen
van borst- en ovariumkankerÆ preventieve maatregelen
ƒ Screening Familiaire HypercholesterolemieÆ preventie
4
5
Personalized medicine:
bedreigingen verzekerde pakket
Personalized medicine: kansen
voor verzekerde pakket
ƒ Geïndividualiseerde zorg is vaak duur
(geneesmiddelen Pompe, Fabry)
ƒ Meer behandelingenÆ toename benodigde
budget zorg
ƒ Aantasting solidariteitsprincipe verzekering
door toename verschillen in kosten/
aandoening per individu
ƒ Betere/gerichte zorg leidt tot
levensverlengingÆ toename benodigde budget
zorg
ƒ Behandeling voorheen onbehandelbare
ziekten
ƒ Vroegtijdige opsporing afwijkingen:
voorkomen schade
ƒ Gerichte (secundaire) preventie mogelijk
ƒ Verhoging doeltreffendheid zorg
ƒ Voorkomen ongepast gebruik zorg
ƒ Behandelingen kosten-effectiever maken
6
7
CVZ en pakketbeheer
Pakketbeheer en de missie van CVZ
ƒ Advies aan VWS over opname nieuwe interventies
(geneesmiddelen, andere zorg) in basispakket
ƒ Advies aan VWS over verwijderen zorgvorm uit
basispakket of over herindeling/overheveling (bv
AWBZÆ ZVW)
ƒ Belangrijk doel bij pakketbeheer is het
behoud van het sociale karakter van de
zorgverzekering met:
ƒ Gelijke toegang tot zorg voor elke burger
ƒ Gelijk recht elke burger op kwalitatief
goede zorg
ƒ Duurzaamheid zorgverzekeringssysteem in
toekomst (betaalbaarheid)
ƒ Beoordeling (pakketcriteria)
ƒ Noodzakelijkheid - ziektelast, noodzakelijk te
verzekeren?
ƒ Effectiviteit – Hoe goed werkt het?
ƒ Kosten-effectiviteit- Waar voor je geld?
ƒ Uitvoerbaarheid – Is zorg praktisch
verzekerbaar/ uitvoerbaar?
9
8
9
Weging uitkomst beoordeling
Wettelijke eis zorg basispakket
ƒ Zorg moet voldoen aan stand van de wetenschap & de
praktijk---Æ komt overeen met criterium effectiviteit
ƒ Sociale, maatschappelijke en ethische afweging
beoordelingsresultaten voor vaststelling advies VWS
ƒ Advies Commissie Pakket adviseert CVZ bij weging
ƒ Criterium stand W & P geldt voor alle soorten zorg
ƒ Raad van Bestuur CVZ beslist over advies aan VWS
ƒ Beoordelingskader volgens EBM: vergelijking met
standaard- of gebruikelijke zorg
ƒ Weging van alle aspecten samen:
ƒ Eis: nieuwe zorg moet gelijkwaardig zijn aan of een
meerwaarde hebben t.o.v. de standaard. Dit geldt voor
gunstige zowel als ongunstige effecten
ƒ Kosten-effectiviteit is (nog) geen wettelijke eis
10
ƒ Effectiviteit in relatie tot de ernst van de ziekte
ƒ Ernst en zeldzaamheid ziekte (weesgeneesmiddelen)
ƒ Kosten-effectiviteit (ICER, onderbouwing ICER): nog geen
drempelwaarde
ƒ Budgetimpact
ƒ Leeftijd, geslacht, sociaal-economische status
patiënten(groep)
11
Spanningsveld ‘Personalized medicine’ in
relatie tot verzekerde pakket
Bewijsniveau personalized medicine
ƒ Voldoet zorg aan algemene eis ‘conform stand
van wetenschap & praktijk (effectiviteit)’?
ƒ Bewijskracht bij standpunt over ‘stand wetenschap
en praktijk’ moet bij voorkeur van hoogste niveau
zijn ……maar
ƒ De gouden standaard van RCT’s voor het
gegenereerde bewijs is niet altijd haalbaar, soms
irrealistisch of onethisch om te vereisen
ƒBij beoordeling effectiviteit door CVZ moet
uitspraak van toepassing zijn voor groep (ca.
80% populatie)
ƒ Vervolgens geldt criterium: ‘zorg die pleegt te
worden geboden door de beroepsgroep’
ƒBeoordeling door CVZ aan de hand van
professionele richtlijnen en standaarden
ƒ Afwijking van gouden standaard is mogelijk:
beargumenteerd-Æ passend bewijs
ƒ Personalized medicine voor een individu (n=1) Æ
welk bewijs is passend
12
13
Waarom RCT’s niet altijd
haalbaar/zinvol?
Afwijkingen van RCT’s acceptabel?
ƒ RCT’s + registratie bij kleine indicaties: onrendabel voor
fabrikantÆ kosten vs potentiële omzet ongunstig
ƒ Geneesmiddelen toegepast voor niet-geregistreerde
toepassingen bij kleine populaties (weesindicaties):
off-label indicaties?
ƒ Uitspraak groepsniveau: niet altijd extrapoleerbaar naar
individu
ƒ Bij innovatieve geneesmiddelen voor kleine
populaties (weesgeneesmiddelen)?
ƒ Onderzoek soms risicovol, ethisch niet haalbaar
(placebo) of niet uitvoerbaar (kinderen, ouderen)
ƒ Bij conclusies over subgroepen binnen een grote
populatie: stratificatie van therapie op basis van
subgroep analyses?
ƒ Patiënten moeilijk te recruteren en te behouden bij
onderzoek naar zeldzame aandoeningen met kleine
populaties
ƒ Bij last resort zorg voor ernstige/levensbedreigende
ziekten?
14
Andere problemen bij bewijsvergaring
15
Wat is passend bewijs?
ƒ Er is geen standaardbehandeling beschikbaar,
vergelijking t.o.v. ‘best ondersteunende zorg’
ƒ Follow-up van een studie: hoe lang moet je
doorgaan om relevante effecten te zien? 1 jr? 5 jr?
ƒ Gebrek aan kennis over ziekte(mechanisme)
ƒ Heterogeniteit binnen (kleine) populaties?
Onbekende subgroepen? Stratificatie mogelijk?
ƒ CVZ hanteert checklist waarmee we kunnen
bepalen welk soort bewijs
(onderzoeksdesign) passend is voor een
bepaalde interventie binnen de medischspecialistische zorg
ƒ Mate van relevantie van eindpunten: welke zijn
meest relevant om effect interventie te bepalen
(uitkomstmaten)?
16
17
Toetsingspraktijk CVZ
Toetsing nieuwe zorg vooráf door CVZ
ƒ Niet altijd toetsing (=duiding) door CVZ vóór
introductie nieuwe zorgvorm/interventie
ƒ Op verzoek of op eigen initiatief voert CVZ duiding die
leidt tot een standpunt
ƒ Voor geneeskundige zorg’ geldt ‘open systeem’:
automatische instroom pakket indien aan algemene
eis (stand W&P) wordt voldaan
ƒ Aanleiding:
ƒ Mogelijk onveilige of ineffectieve
interventie/zorgvorm;
ƒ Innovatieve maar dure interventie waarmee weinig
ervaring is;
ƒ Verzoek bij DBC-onderhoud om vaststelling tarief of
verhoging bestaand tarief voor behandeling;
ƒ Interventie heeft potentie om bij grote groep
patiënten te worden toegepast
ƒ Conform ‘stand van W&P’ wordt vaak stilzwijgend
aangenomen
ƒ Indien betaaltitel (NZa) voorhanden is of bestaand
DBC tarief dekkend meestal geen probleemÆ
betaling zorgverzekeraar t.l.v. basisverzekering
18
19
Aanbevelingen/ Conclusies
Medische tests en toetsing CVZ
ƒ Geneeskundige zorg (Zvw): “interventies gebruikt voor
diagnose, prognose, voorspelling of vervolg /verloop
van ziekte bij een persoon met het oog op een
behandeling”
ƒ Medische tests hierbij gebruikt vallen onder
beschrijving geneeskundige zorg, maar………
ƒ Geen registratie zoals geneesmiddelen maar CE-merk
Æ geen bewijs effectiviteit
ƒ Tests zijn niet automatisch zinvol of veilig en voldoen
dus niet op voorhand aan stand W&P
20
ƒ ‘Personalized medicine’ levert niet per definitie
gezondheidswinst
ƒ Nieuwe methoden van onderzoek naast RCT’s
ƒ Net als personalized medicine is ook beoordeling op
maat nodig: passend bewijs
ƒ Personalized medicine gaat gepaard met stijgende
zorgkosten: hoe in de hand houden??
ƒ Kosten-effectiviteit van personalized medicine:
drempel wordt belangrijker
21
Personalized medicines
PERSONALIZED MEDICINES;
REGELGEVING EN BESCHERMING
A.vermarkting (regelgeving)
A. Companion diagnostics
B. Weesgeneesmiddelen
B.productbescherming
C.vergoeding
8 mei 2013
Carine van den Brink
www.axonadvocaten.nl
A. vermarkting
geneesmiddelen / technische hulpmiddelen
dragen risico’s met zich mee.
voordat deze op de markt mogen, eerst
goedkeuring nodig:
•geneesmiddelen -ook diagnostische middelen– :
Marktvergunning
(in NL term ‘registratie’; RVG nummer)
•medische hulpmiddelen / IVDs:
CE markering
A. vermarkting geneesmiddelen
Europese Richtlijn ‘medicinal products’ (EC 2001/83)
(dient omgezet in nationale wet)
•indienen op nationaal (CBG) of Europees niveau (EMA).
Centrale procedure verplicht voor biotech, kanker, AIDS,
neuro-generatieve ziekten en diabetes.
•diverse eisen:hoe moeten klinische trials uitgevoerd,
hoe resultaten ingediend
•Definities:
niet altijd duidelijk: geneesmiddel of anders
grensgevallen: etenswaren, medisch
hulpmiddel, cosmetisch
• Trend:
niet wachten op marktvergunning maar
named patient basis / compassionate use program
(f.e. myTomorrows)
A. Vermarkting
A. vermarkting medische hulpmiddelen
aansporing tot ontwikkelingen
die anders niet lucratief zouden zijn
verschillende Europese Richtlijnen
‘medical devices’
voorbeeld weesgeneesmiddelen (EU Ver. 141/2000)
levensbedreigend / chronisch invaliderend en (a) prevalentie < 5
per 10.000 inwoners in Europa of (b) anders niet op markt
aanvrager krijgt:
10 jaar marktexclusiviteit (tenzij nieuw product beter/veiliger
is)
gereduceerde kosten vergunningaanvraag
gratis advies over klinische trials
bij planning/uitvoering test op kinderen: 2 jaar extra
•definities (weer grensgevallen problematiek)
•Procedures (self-certified of via Notified Body)
•etc.
A. vermarkting medische hulpmiddelen
A. vermarkting medische hulpmiddelen
companion diagnostic is (meestal) in vitro test met biomarker
CE vereist, EU richtlijn in vitro diagnostics (EC 98/97) van
toepassing
“home brew” diagnostische tests
doel companion diagnostic:
gemaakt in ziekenhuis voor gebruik
in dat ziekenhuis
• gedetailleerde informatie over de ziekte en/of genoom van patiënt
verkrijgen zodat voorspeld kan worden hoe de patiënt/ziekte op
geneesmiddelen zal reageren (minder ‘uitproberen’ op patiënt).
• de test moet het mogelijk maken een specifieke keuze te maken
voor een bepaald geneesmiddel.
“hulpmiddelen die uitsluitend worden gebruikt in een en dezelfde instelling
voor gezondheidszorg en binnen de bedrijfsruimten waar zij zijn
vervaardigd, of die worden gebruikt in belendende ruimten, zonder dat er
sprake is van overdracht naar een ander juridisch lichaam.”
met name nuttig bij ziekte met (veel / specifieke) variaties
geen CE markering of marktvergunning nodig
A. vermarkting medische hulpmiddelen
companion diagnostic is dus de basis voor
‘personalized medicine’
companion diagnostic:
CE markering vereist (of home brew)
personalized medicine:
Marktvergunning vereist (of “named
patient / compassionate use program)
A. vermarkting medische hulpmiddelen
toekomstige verordening geeft meer aandacht aan:
•genetische tests
•‘point of care’
A. vermarkting medische hulpmiddelen
verordening IVD
•direct toepasselijk
ook zonder implementatie in nationale
wet
•speelt meer in op huidig inzicht:
bestaande richtlijnen voor
hulpmiddelen vooral streng op
hulpmiddelen HIV en bloedafname
A. vermarkting medische hulpmiddelen
class
A
similar to general IVD
risk level
low individual risk
and
low public health risk
examples
instruments, reagents
B
no equivalent IVD
moderate individual risk
and/or
low public health risk
C
similar to Annex II list B
high individual risk
and/or
moderate public health
risk
D
similar to Annex II list A
high individual risk
and
high public health risk
self tests
all IVDs not in A, C or D
e.g. vitamin B12,
point of care
blood glucose self
testing, markers (cancer,
cardiac),
genetic tests, rubella
HLA typing, PSA
screening
HIV blood donor
screening, HIV diagnostic.
•software als diagnostisch hulpmiddel
•companion diagnostics
•‘in house’ tests en testen direct toegepast op
patiënten
naar verwachting vanaf 2016 van kracht.
B. Bescherming
Dossier bescherming:
resultaten klinische trials komen in dossier, (soms) toegankelijk voor
derden
uitvoeren van klinische test was kostbaar, dus openbaarheid ongunstig
voor aanvrager van marktvergunning
oplossing: aantal jaar ‘dossierbescherming’
(8 data~ + 2 markt~ + mogelijk 1 extra)
geeft ook exclusiviteit maar staat los van IE bescherming
B. bescherming
innovaties kunnen beschermd worden door
intellectueel eigendom (IE).
deels geharmoniseerd in Europa
verschillende vormen IE:
•
octrooi
• aanvullend beschermingscertificaat
•
merk
•
auteursrecht
B. bescherming
B. bescherming
octrooi verleend voor technische innovatie
drie eisen die gelden voor alle innovatie
(hardware, medicijnen, techniek, etc.)
octrooi geeft 20 jaar bescherming.
geneesmiddelen soms langer:
aanvullend beschermingscertificaat “ABC”
compenseert voor tijd kwijt door
aanvragen marktvergunning.
tijdens octrooi: monopolie, dus geen concurrentie
(terugverdienen, incentive voor innovatie)
octrooi kan voor product en/of ‘werkwijze’
uitgesloten van octrooiering:
chirurgische of therapeutische behandeling
of diagnostische methoden
(want niet technisch toepasbaar geacht)
B. bescherming / discussie
B. bescherming / discussie US
octrooieerbaarheid staat vaak ter
discussie:
Prometheus v Mayo (US Supr Court 20-3-2012)
genetische informatie,
technieken met betrekking tot
klonen, embryo’s, stamcellen
Methode optimaliseren therapeutische
effectiviteit door:
a)toedienen klasse v medicijnen autoimmuunziekte, en
b)spiegel van bepaalde metaboliet bepalen.
niet octrooieerbaar want slechts natuurwet:
ontdekking drempel metaboliet
B. bescherming / discussie US
B. bescherming / discussie US
Myriad v Assoc Molecular Pathology
(Court of Appeal 29-7-2009)
(vervolg Myriad)
beslissing US Supreme Court verwacht, juni 2013
beperking maakt eerdere beslissing op andere
punten (methode) definitief:
Supreme Court heeft zich beperkt tot vraag:
are (isolated) genes patentable?
methode vergelijking en analyse humane
genen niet octrooieerbaar
C. vergoeding
C. vergoeding
NZa besluit, op advies CVZ
over vergoeding van geneesmiddelen
voorbeelden overige regelgeving:
•Besluit Zorgverzekering (Bzv)
wetten:
•Algemene Wet Bijzondere Ziektekosten (AWBZ)
•Wet marktordening Gezondheidszorg (Wmg)
•Zorgverzekeringwet (Zvw)
•diverse beleidsregels, bijvoorbeeld
Beleidsregel Prestaties en
Tarieven
medisch
specialistische zorg
C. vergoeding
C. vergoeding
personalized medicine:
vergoeding van tests (bv companion
diagnostic):
heeft een test ‘klinisch nut’?
algemene eis:
‘conform stand van wetenschap en praktijk’
volgens principes Evidence Based Medicine
pakketcriteria:
• noodzakelijkheid
• kosteneffectiviteit
• uitvoerbaarheid
klinisch nut omvat o.a.:
•
verbetering gezondheid
(beoordeling test + behandeltherapie)
• gebruiksgemak
• besparing van tijd/kosten/personeel
DANK VOOR JULLIE AANDACHT
‘
8 mei 2013
Carine van den Brink
www.axonadvocaten.nl