Efectos de un programa de ejercicio fı´sico supervisado sobre la

Transcription

Prog Obstet Ginecol. 2012;55(5):209—215
PROGRESOS de
OBSTETRICIA Y
GINECOLOG ÍA
w w w. e l s e v i e r. e s / p o g
ORIGINAL
Efectos de un programa de ejercicio fı́sico supervisado sobre
la estructura cardiaca durante la gestación. Ensayo clı́nico
aleatorizado
Marı́a Perales a,*, Marı́a Luaces b, Marı́a Isabel Barriopedro a, Rocı́o Montejo c
y Rubén Barakat a
a
Facultad de Ciencias de la Actividad Fı́sica y del Deporte (INEF), Universidad Politécnica de Madrid, Madrid, España
Servicio de Cardiologı́a, Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid, España
c
Servicio de Ginecologı́a y Obstetricia, Hospital Universitario de Fuenlabrada, Madrid, España
b
Recibido el 11 de julio de 2011; aceptado el 11 de enero de 2012
Accesible en lı́nea el 22 de marzo de 2012
PALABRAS CLAVE
Embarazo;
Ejercicio fı́sico;
Sistema cardiovascular
Resumen
Objetivo: Analizar la seguridad del ejercicio aeróbico para el sistema cardiovascular de las
mujeres gestantes y valorar las posibles mejoras cardiovasculares producidas.
Sujetos y métodos: Se diseñó un ensayo clı́nico aleatorizado, no apareado, no enmascarado. El
registro de datos se realizó en las semanas 20 y 34 de gestación. En la semana 20, se estudió a
45 gestantes del grupo de ejercicio (GE), de las cuales completaron el estudio 35. Del grupo de
control (GC), en la semana 20 participaron 14, y completaron el estudio 9.
Resultados: En la semana 20 hubo mejoras en el ı́ndice de masa corporal (GE: 25,1 4,3/GC:
27,9 4,5) (p = 0,04) y en la presión arterial sistólica (GE: 104,7 10,9/GC: 112,5 11,3)
(p = 0,02). En el GC hubo presencia de hipertrofia concéntrica (n = 2, 14,3%). En la semana 34, el
GE presentó un mayor volumen sistólico (GE: 52,33 10,42/GC: 43,69 9,48) (p = 0,03).
Conclusión: El ejercicio aeróbico durante el embarazo es seguro para el sistema cardiovascular,
mejorando incluso algunos parámetros.
ß 2011 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
KEYWORDS
Pregnancy;
Physical exercise;
Cardiovascular system
Effects of a supervised exercise program on cardiac structure during pregnancy.
Randomized clinical trial
Abstract
Objective: To analyze the safety of aerobic exercise for the cardiovascular system in pregnant
women, and to assess improvement in the cardiovascular system.
Subjects and methods: A randomized clinical trial was designed. Data collection was performed
at weeks 20 and 34 of gestation. At week 20, 45 women were studied in the exercise (EG), of
* Autor para correspondencia.
Correo electrónico: maria.perales@upm.es (M. Perales).
0304-5013/$ — see front matter ß 2011 SEGO. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.
doi:10.1016/j.pog.2012.01.006
210
M. Perales et al
which 35 completed the study. There were 14 pregnant women in the control group (CG) in week
20, of which nine completed the study.
Results: At week 20 there were improvements in body mass index (EG: 25.1..4.3/CG:
27.9 4.5) (P=.04), and in systolic blood pressure (EG: 104.7 10.9/CG: 112 .5 11.3)
(P=.02). In the CG there was concentric hypertrophy (N = 2; 14.3%). At week 34, the EG had
a higher stroke volume (EG: 52.33 10.42/GC: 43.69 9.48) (P=.03).
Conclusion: Aerobic exercise during pregnancy is safe for the cardiovascular system and even
improves some parameters.
ß 2011 SEGO. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.
Introducción
Un hecho fisiológico como es el proceso de embarazo y parto
puede condicionar en gran medida la futura salud y calidad de
vida de la mujer1; durante dicho proceso se producen diversas modificaciones que pueden agravarse con estilos de vida
sedentarios. En este sentido, la remodelación del sistema
cardiovascular, ocasionada en gran parte por los requerimientos fetoplacentarios2, requiere una especial atención.
En este sentido, son muchos los estudios que informan de
posibles mejoras en la salud de estas gestantes a través de la
práctica regular de ejercicio fı́sico moderado durante el
embarazo3—10.
Cambios cardiovasculares durante el
embarazo
A nivel cardiovascular se producen diversas modificaciones
para garantizar la satisfacción de las nuevas demandas fetoplacentarias.
El corazón de la gestante, además de aumentar su
tamaño, se desplaza hacia arriba, hacia la izquierda y gira
sobre su eje longitudinal, como consecuencia de la progresiva
elevación del diafragma por el incremento del tamaño del
útero11,12.
El volumen sanguı́neo se incrementa entre un 40-50%
respecto de su valor basal (aproximadamente 1.800 ml). Esto
ocurre desde la semana 6-8 de gestación, alcanzando el valor
máximo al final del segundo trimestre, donde se estabiliza10.
La adaptación estructural del corazón necesaria para asumir
este mayor volumen sanguı́neo se traduce, en condiciones
normales, en un incremento del diámetro telediastólico del
ventrı́culo izquierdo (DTDVI) y mayor distensibilidad del
ventrı́culo, con lo que se consigue el necesario aumento
del gasto cardiaco sin elevar las presiones intracavitarias
ni la presión sistémica2. Los diámetros diastólicos del ventrı́culo izquierdo aumentan hasta en un 6% y los del ventrı́culo
derecho hasta en un 12%. El grosor de la pared del ventrı́culo
izquierdo también se incrementa con el embarazo.
El volumen sistólico aumenta progresivamente en el primer y el segundo trimestre. Y es hacia la mitad del embarazo
cuando alcanza su valor máximo, siendo aproximadamente
un 30% superior al de mujeres no gestantes. Al final del
embarazo disminuye hasta recuperar los valores previos a
la gestación13. No obstante, el volumen sistólico puede ser
bastante inestable y está muy relacionado con las alteraciones del tamaño del corazón2.
La diferencia arterio-venosa de oxı́geno se reduce considerablemente al inicio del embarazo14. Sin embargo, se
mantiene un elevado aporte de oxı́geno a los tejidos debido
al aumento del gasto cardiaco, el volumen sistólico y la
frecuencia cardiaca, siendo esta última fundamental al inicio
del embarazo13.
La resistencia periférica en la circulación de la mujer embarazada se reduce significativamente debido a la circulación
uteroplacentaria y a la modificación en la sensibilidad de las
hormonas vasopresoras. Esta vasodilatación periférica mantiene la presión arterial en valores normales a pesar del aumento
del volumen sanguı́neo14, o incluso desciende en el primer
trimestre, y alcanza su valor mı́nimo hacia la mitad del embarazo volviendo a recuperarse al final del mismo. Los cambios
en la tensión sistólica son relativamente insignificantes15.
Seguramente uno de los aspectos más destacables de estas
modificaciones es que solo se producen durante el periodo de
embarazo2,16,17.
Por otra parte, con el ejercicio fı́sico integrado en la vida
cotidiana de gran parte de la población, encontramos que cada
vez son más las gestantes interesadas en mantenerse
fı́sicamente activas durante el embarazo18,19, seguramente
como un elemento que permita a la mujer embarazada
mantener o aumentar su calidad de vida.
A pesar de que en los últimos años son muchos los estudios
que se han ocupado de la relación entre el ejercicio fı́sico y
los resultados del embarazo3,4,11,18, permanecen ciertos
interrogantes sobre la respuesta cardiovascular de la mujer
gestante como respuesta a cargas moderadas y regulares de
ejercicio fı́sico.
El objetivo de este trabajo es conocer si la práctica de
ejercicio regular, de carácter aeróbico moderado, es segura
desde el punto de vista cardiovascular en las gestantes sanas
y valorar en qué medida el ejercicio fı́sico regular puede
producir mejoras en la estructura cardiaca de estas mujeres.
Sujetos y métodos
Diseño
Se llevó a cabo un ensayo clı́nico, aleatorizado, no apareado y
no enmascarado. El estudio fue aprobado por el Comité Ético
de Investigación Clı́nica (CEIC) del Hospital de Fuenlabrada.
Cada gestante firmó un consentimiento informado previo a su
participación en el estudio.
Muestra
Inicialmente se contactó con 59 gestantes, todas pertenecientes a las consultas de obstetricia del Hospital Universitario de Fuenlabrada, de las cuales finalizaron el estudio 44.
Efectos de un programa de ejercicio fı́sico supervisado sobre la estructura cardiaca durante la gestación
Inscripción
211
Entrevistadas (n = 109)
Excluidas (n = 50)
♦ No cumplieron los criterios de inclusión
(n = 25)
♦ Se negaron a participar (n = 10)
♦ Otras razones (n = 15)
Aleatorización (n = 59)
Asignación
No intervención (n = 35, control)
♦ Recibidos de los asignados a la intervención
(n = 35)
♦ Pérdidas (n = 0)
Asignados a la intervención (n = 45, ejercicio)
♦ De los asignados a la intervención
(n = 45)
♦ Pérdidas (n = 0)
Seguimiento
Seguimiento perdido (n = 10)
Seguimiento perdido (n = 5)
Intervención discontinua (n = 0)
Intervención discontinua (n = 0)
Riesgo de parto prematuro (n = 3)
Hipertensión inducida por el embarazo (n = 2)
Hipertensión inducida por el embarazo (n = 2)
Amenaza de parto prematuro (n = 2)
Razones personales (n = 5)
Razones personales (n = 1)
Análisis
Analizadas (n = 35)
Analizadas (n = 9)
♦ Excluidas del análisis (n = 0)
♦ Excluidas del análisis (n = 0)
Figura 1
CONSORT 2010. Diagrama de flujo de las participantes en el estudio.
Inicialmente se contacto con 59 gestantes de las cuales
finalizaron el estudio 44. Todas pertenecientes a las consultas
de Obstetricia del Hospital Universitario de Fuenlabrada
(fig. 1), siguiendo las lı́neas directrices del Consort Statement
en su última actualización (www.consort-statement.org) que
fue recientemente publicada20.
El registro de datos correspondientes a las variables de
estudio se realizó en las semanas 20 y 34 de gestación. En la
semana 20 se estudió a 45 gestantes pertenecientes al grupo
de ejercicio (edad media = 31,3 3,3 años) y 14 del grupo de
control (edad media = 30,5 4,3 años). En la semana 34 de
gestación, continuaron el estudio 35 mujeres pertenecientes
al grupo de ejercicio y 9 al grupo de control.
Todas las mujeres completaron una entrevista inicial
en la que se obtuvieron datos de tipo personal y laboral
(tabla 1).
Criterios de inclusión
El criterio de inclusión para formar parte de alguno de los
grupos fue el de no presentar ningún tipo de contraindicación
de carácter médico absoluto21, tales como: enfermedad de
miocardio activa, insuficiencia cardiaca, enfermedad cardiaca reumática (clase II o superior), tromboflebitis, embolismo pulmonar reciente (últimos 5 años), enfermedad
infecciosa aguda, incompetencia cervical, embarazo múltiple, hemorragia genital, rotura prematura de las membranas
ovulares, crecimiento intrauterino retardado, macrosomı́a
fetal, isoinmunización grave, enfermedad hipertensiva
grave, ausencia de control prenatal, sospecha de sufrimiento
fetal, riesgo de parto prematuro.
Tabla 1
dio
Caracterı́sticas maternas en ambos grupos de estu-
Variables
Grupo ejercicio
n = 45
Grupo control
n = 14
p
Edad (años)
31,3 3,3
30,5 4,3
0,46
Paridad (n/%)
0
1
30/67
15/23
9/69
5/31
0,68
Ocupación laboral (n/%)
14/31
1
13/29
2
18/40
3
6/42
3/22
5/64
0,23
Tabaquismo (n/%)
0
42/97
3/3
1
13/93
1/7
0,41
Paridad: 0 = ninguna gestación anterior. 1 = una o más gestaciones
anteriores.
Ocupación laboral: 1=amas de casa. 2 = trabajo activo. 3 = trabajo
sedentario.
Tabaquismo: 0 = no fumadora. 1 = fumadora. (Ambos durante el
embarazo.)
212
Intervención. Programa de ejercicio fı́sico
El criterio básico seguido para la elaboración de las clases ha
sido el de proporcionar a las gestantes un programa seguro y
atractivo. Por ello, el diseño de este programa de ejercicio
fı́sico se apoyó en las lı́neas directrices del ACOG21, ya que se
trata de unas lı́neas de actuación básicas y seguras mantenidas por casi la totalidad de los trabajos de investigación
consultados11,14,21—25.
Todas las sesiones fueron desarrolladas en las instalaciones del Hospital Universitario de Fuenlabrada, en una sala
ventilada, con luz natural, con música de apoyo, y con
favorables condiciones ambientales (altitud alrededor de
600 m, temperatura comprendida entre los 19 y los 21 8C y
una humedad relativa entre 50-60%).
El desarrollo práctico de las sesiones contó con la guı́a y
supervisión permanente de una licenciada en Ciencias de la
actividad fı́sica y el deporte, y bajo la supervisión constante
de un médico (obstetra) del Servicio de Ginecologı́a y Obstetricia del Hospital, lo que ha resultado ser un factor de suma
importancia.
Caracterı́sticas del programa
El programa de ejercicio fı́sico estuvo constituido por un total
de 65 sesiones, con una frecuencia de 3 sesiones semanales, y
una duración aproximada de 60 min cada una. La intensidad
del trabajo se estableció a través de la fórmula de Karvonen26
entre un 55-60% de la FCMx, y fue controlada por medio de
pulsómetros Polar (FT60).
La incorporación al programa de ejercicio se realizó entre
la semana 10-13 de gestación y la finalización del mismo fue
hacia la semana 38-39 (salvo contraindicación de tipo obstétrico). Se les exigió un mı́nimo del 80% de adherencia al
programa (52 sesiones).
Estructura del programa
Todas las sesiones se iniciaban con una entrada en calor de
7-8 min, compuesta por suaves desplazamientos y ejercicios
de movilidad articular. A continuación, una parte central de
35-40 min, en la que se incluı́an tres tipos de trabajo:
M. Perales et al
se les realizó un ecocardiograma transtorácico empleando un
equipo comercial equipado con una sonda ultrasonográfica de
2,5 MHz (Vivid-i, GE Healthcare, Waukessha, WI, EE. UU.).
— Análisis estructural: mediciones convencionales de espesores parietales según las recomendaciones de la American
Society of Echocardiography.
— Determinación del patrón geométrico ventricular
izquierdo:
Normal: IMVI normal, GPR normal.
Remodelado concéntrico: IMVI normal, GPR aumentado.
Hipertrofia concéntrica: IMVI aumentado, GPR aumentado.
Hipertrofia excéntrica: IMVI aumentado, GPR normal.
Además, se midieron el peso y la talla de cada una de las
gestantes, tanto en la semana 20 como en la 34, para calcular
el ı́ndice de masa corporal (IMC).
Análisis estadı́stico
El programa utilizado para el análisis de datos fue el Statistical Package for the Social Science (SPSS) versión 15.0.
Para el análisis de variables continuas (IMC, presión arterial y otros parámetros referentes a la distensibilidad del
corazón), se realizó una comparación de medias con la
técnica de la t de Student para muestras independientes.
El tamaño del efecto fue calculado mediante la d de Cohen.
En los casos en los que no se hallaron diferencias significativas, se calculó la potencia del contraste.
Para analizar la variable categórica de adaptación estructural del corazón, se utilizó la prueba de la chi al cuadrado de
Pearson a partir del método Monte Carlo de estimación. Para
las comparaciones a posteriori, se calcularon los residuos
tipificados corregidos.
Resultados
Como se puede observar en la tabla 1, ambos grupos presentan similares caracterı́sticas maternas en lo relativo a
edad, paridad, ocupación laboral y tabaquismo.
Semana 20 de gestación
1. El trabajo aeróbico, de mayor duración y caracterizado
por su atractivo para estas mujeres.
2. El trabajo de fortalecimiento, con ejercicios de tonificación general de todo el cuerpo y otros dirigidos a aquellos
grupos musculares más debilitados y necesitados en este
proceso de embarazo.
3. Fortalecimiento de la estructura del suelo pélvico,
siguiendo la propuesta de Kegel21.
Por último, una vuelta a la calma de 7-8 min, en la que se
producı́a una bajada gradual de la intensidad de trabajo con
ejercicios de flexibilidad y relajación.
Variables del estudio y fuentes de recogida
El estudio se realizó empleando aparatos General Electric
(Fairfield, CT, EE. UU.): electrocardiógrafo, ecocardiógrafo
Vivid-i y estación de trabajo Echopack 8. A todas las gestantes
Las gestantes que realizaron ejercicio fı́sico presentaron
niveles menores de IMC en la mitad del embarazo (tabla 2)
que las gestantes del grupo de control (p = 0,04), siendo el
tamaño del efecto moderado27.
Asimismo, los valores de presión arterial sistólica (PAS) en
la mitad del embarazo (tabla 2) fueron inferiores en las
gestantes del grupo de ejercicio (t58 = 2,28; p = 0,02). El
tamaño del efecto fue moderado-alto (d = 0,72).
Atendiendo a la adaptación estructural del corazón
(tabla 3), los resultados muestran que el patrón geométrico
(relación espesor parietal/masa del ventrı́culo izquierdo)
estuvo conservado con mayor frecuencia en las mujeres
del GE (N = 38; 84,4%,) que en las del GC (N = 11; 78%). Sin
embargo, solo se encontró una diferencia significativa en la
hipertrofia concéntrica, ya que estuvo presente en 2 gestantes (14,3%) del GC, siendo nula la presencia de este cuadro
entre las gestantes del GE (N = 0).
Tabla 2
213
Parámetros cardiovasculares e IMC. Semana 20 de gestación
Semana 20
m Grupo ejercicio (s)
N = 45
m Grupo control (s)
N = 14
p
d de Cohen
IMC (kg/m2)
PAS (mmHg)
PAD (mmHg)
VS (ml/lat)
DTDVI (cm)
DTSVI (cm)
SIV (cm)
PP (cm)
25,1 4,3
104,7 10,9
61,9 7,5
52,01 11,67
4,5 0,4
2,7 0,4
0,8 0,1
0,7 0,1
27,9 4,5
112,5 11,3
66,2 8,6
50,03 10,75
4,5 0,3
2,8 0,3
0,7 0,1
0,8 0,1
0,04 a
0,02 a
0,07
0,57
0,81
0,58
0,37
0,17
—0,66
—0,72
Potencia
0,43
0,085
0,056
0,085
0,14
0,27
DTDVI: diámetro telediastólico del ventrı́culo izquierdo; DTSVI: diámetro telesistólico del ventrı́culo izquierdo; IMC: ı́ndice de masa
corporal; PAD: presión arterial diastólica; PAS: presión arterial sistólica; PP: pared posterior; SIV: septo interventricular; PP: pared posterior.
Datos expresados como valor desviación estándar.
a
Significativo al nivel 0,05.
Tabla 3
Adaptación estructural del corazón en ambos grupos de estudio. Semana 20 de gestación
Semana 20
Grupo ejercicio n (%)
Patrón normal
Remodelado concéntrico
Hipertrofia concéntrica
Hipertrofia excéntrica
38 (84,4)
7 (15,6)
0
0
11 (78,6)
1 (7,1)
2 (14,3)
0
Semana 34 de gestación
Como se puede observar en la tabla 4, los valores del DTDVI
obtenidos en el GE son menores con respeto a los del GC (t43 =
2,47;; p = 0,01). El tamaño del efecto fue grande (d = —1,07).
El ejercicio fı́sico tuvo un efecto positivo en el volumen
sistólico (tabla 4), ya que en las mujeres del GE fue significativamente superior (t37 = 2,22; p = 0,03). El tamaño del
efecto fue grande (d = 0,86).
En la semana 34 de gestación, no se encontraron diferencias significativas en relación con la adaptación estructural
del corazón (tabla 5).
Discusión
Este estudio ha tenido como objeto conocer en qué medida
un programa de ejercicio fı́sico puede coexistir con la
Tabla 4
Grupo control n (%)
p
0,047
realidad del proceso de embarazo e incluso mejorar ciertos
parámetros referentes a la estructura cardiaca.
El volumen sistólico suele incrementarse durante el embarazo2,13; este incremento suele ser mayor, tanto en reposo
como durante el ejercicio, si la gestante es fı́sicamente
activa28—30.
El diámetro del ventrı́culo izquierdo, al igual que el
entrenamiento aeróbico, produce incrementos en la población en general31; también se incrementa en las mujeres
gestantes fı́sicamente activas en comparación con las sedentarias, tanto en reposo como durante el ejercicio32—37.
El hecho de que tanto el volumen sistólico como la
contractilidad ventricular puedan incrementarse durante
el ejercicio indica que el ventrı́culo es capaz de responder
adecuadamente al estrés hemodinámico37.
Nuestros resultados en relación con el volumen sistólico
coinciden con ciertos autores13,28—30, ya que en las gestantes
del GE es significativamente mayor que en las gestantes del
GC. Además, encontramos diferencias significativas en el
Parámetros cardiovasculares e IMC. Semana 34 de gestación
Semana 34
m grupo ejercicio (s) N = 35
IMC (kg/m2)
PAS (mmHg)
PAD (mmHg)
VS (ml/lat)
DTDVI (cm)
DTSVI (cm)
SIV (cm)
PP (cm)
28,2 5
105,3 19,6
62,9 5,8
52,33 10,42
4,6 0,4
2,8 0,3
0,9 0,1
0,8 0,1
Los datos se presentan como media desviación tı́pica.
a
Significativo al nivel 0,05.
m Grupo control (s) N = 9
30,2 4,8
108,3 9,6
65 8,6
43,69 9,48
5 0,3
3 0,3
0,8 0,1
0,8 0,1
p
0,27
0,66
0,27
0,032 a
0,01 a
0,24
0,26
0,96
d de Cohen
Potencia
0,18
0,072
0,19
0,86
—1,07
0,21
0,20
0,05
214
Tabla 5
M. Perales et al
Adaptación estructural del corazón en ambos grupos de estudio. Semana 34 de gestación
Semana 34
Grupo ejercicio n (%)
Patrón normal
Remodelado concéntrico
Hipertrofia concéntrica
Hipertrofia excéntrica
24 (69,7)
9 (24,2)
2 (6,1)
0
DTDVI siendo mayor en el GC que en el GE. Esto se debe a que
el GE ha desarrollado un mayor espesor parietal (pared
posterior y septo interventricular), lo que probablemente
refleja un incremento en la función sistólica ya que hemos
encontrado un aumento en el volumen sistólico en las mujeres que realizan ejercicio en la semana 34 de gestación.
La relevancia de las adaptaciones geométricas del ventrı́culo izquierdo está en relación con el reparto del estrés
parietal. En poblaciones hipertensas o de edad avanzada, el
aumento de espesores junto con diámetros cavitarios pequeños se asocia a mala elasticidad cardiaca (por tanto, son peores
los patrones de remodelado concéntrico e hipertrofia excéntrica). Sin embargo, en nuestro grupo de estudio hemos
encontrado que la función sistólica no solo se conserva sino
que mejora, lo que refleja la adaptabilidad y preservación de
propiedades elásticas de la fibra miocárdica en estas mujeres.
Con relación al comportamiento de la presión arterial, es
importante aclarar que el embarazo es una condición fisiológica saludable, pero en determinadas situaciones puede
existir un cierto riesgo de hipertensión para la mujer
gestante38. Esta lleva consigo otra serie de complicaciones,
como puede ser la preeclampsia, muy peligrosa ya que es la
responsable del 22% de las muertes maternas39 y del 18% de
las de los partos prematuros40—43; además, incrementa el
riesgo de futuras enfermedades cardiovasculares44,45.
El riesgo de desarrollar estas patologı́as aumenta si la mujer
gestante presenta excesiva ganancia de peso, sobrepeso u
obesidad46—48, demostrando la estrecha relación entre factores metabólicos y cardiovasculares durante el embarazo.
Diversos estudios afirman que la actividad fı́sica puede
disminuir potencialmente el riesgo a desarrollar hipertensión
e incluso disminuir los valores de presión arterial en aquellas
gestantes que realizan ejercicio fı́sico regular49—51.
Nuestros resultados están en consonancia con ellos, ya que
tanto el ı́ndice de masa corporal como la PAS han sido
significativamente inferiores en el GE que en el GC en la
semana 20 de gestación.
Respecto de la adaptación estructural del corazón con el
ejercicio, los resultados de nuestro estudio afirman que tan
solo hay diferencias significativas en la semana 20 de gestación, en la que hay más mujeres del GC que presentan una
hipertrofia concéntrica. Conservándose, por tanto, un patrón
normal en un mayor número de gestantes del grupo de
ejercicio. Sin embargo, se puede observar como en la semana
34 hay un mayor porcentaje de mujeres del GE que presentan
otro patrón geométrico diferente del normal, mientras que
en el GC estos porcentajes permanecen más estables. Este
cambio en la distribución de patrones geométricos es el
resultado de la adaptación cardiaca al mayor volumen sistólico que manejan las mujeres del grupo de ejercicio.
Todos nuestros resultados cardiovasculares se encuentran
dentro de los valores considerados normales para gestantes
sanas52.
Grupo control N (%)
6 (66,7)
1 (11,1)
2 (22,2)
0
p
0,26
Muchas de las variables obtenidas en el estudio, tales
como pared posterior, septo interventricular, fracción de
eyección del ventrı́culo izquierdo, son difı́ciles de discutir
ya que existen pocos estudios que atiendan a dichos parámetros en gestantes que realizan ejercicio fı́sico regular durante
el embarazo.
Limitaciones del estudio
El pequeño tamaño de la muestra ha sido nuestro principal
limitante para obtener diferencias estadı́sticamente significativas entre ambos grupos. Esto se ve reflejado en las bajas
potencias de contraste obtenidas en el análisis estadı́stico de
todas las variables estudiadas.
Conclusión
La participación en un programa de ejercicio aeróbico
durante el embarazo es seguro desde el punto de vista
cardiovascular, mejorando incluso algunos de los parámetros
referentes a la estructura cardiaca.
Financiación
Marı́a Perales Santaella es beneficiaria de una beca de investigación homologada para la realización del Doctorado financiada por la UPM.
Conflicto de intereses
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
Agradecimientos
Los autores de este trabajo quieren expresar su más sincero
agradecimiento a los Servicios de Ginecologı́a y Obstetricia, y
Cardiologı́a del Hospital Universitario de Fuenlabrada.
Bibliografı́a
1. Gouveia R, Martins S, Sandes A, Nascimento C, Figueira J,
Valente S, et al. Pregnancy and physical exercise: myths, evidence and recommendations. Acta Med Port. 2007;20:209—14.
2. Artal R, Wiswell R, Drinkwater B. Exercise in pregnancy. 2nd ed.
Baltimore: Williams and Wilkins; 1991.
3. Barakat R, Ruiz J, Stirling J, Zakynthinaki M, Lucia A. Type of
delivery is not affected by light resistance and toning exercise
training during pregnancy: a randomized controlled trial. Am J
Obstet Gynecol. 2009;201:590. e1-6.
4. Barakat R, Stirling J, Lucia A. Does exercise training during
pregnancy affect gestational age? A randomised, controlled
trial. Brit J Sport Med. 2008;42:674—8.
5. Cavalcante S, Cecatti J, Pereira R, Baciuk E, Bernardo A, Silveira C.
Water aerobics II: maternal body composition and perinatal
outcomes after a program for low risk pregnant women. Reprod
Health. 2009;6:1.
6. Gavard JA, Artal R. Effect of exercise on pregnancy outcome
[review]. Clin Obstet Gynecol. 2008;51:467—80.
7. Kinnunen T, Pasanen M, Aittasalo M, Fogelholm M, Hilakivi-Clarke L,
Weiderpass E, et al. Preventing excessive weight gain during
pregnancy - a controlled trial in primary health care. Eur J Clin
Nutr. 2007;61:884—91.
8. Lombard C, Deeks A, Ball K, Jolley D, Teede H. Weight, physical
activity and dietary behavior change in young mothers: short
term results of the HeLP-her cluster randomized controlled trial.
Nutr J. 2009;1:8—17.
9. Mottola M. Exercise prescription for overweight and obese
women: pregnancy and postpartum. Obstet Gynecol Clin North
Am. 2009;36:301—16.
10. Mottola MF, Giroux I, Gratton R, Hammond JA, Hanley A, Harris S,
et al. Nutrition and exercise prevent excess weight gain in overweight pregnant women. Med Sci Sports Exerc. 2010;42:265—72.
11. Barakat R. El ejercicio fı́sico durante el embarazo. Madrid:
Pearson Alhambra; 2006.
12. Kisner C, Colby LA. Ejercicio terapéutico: fundamentos y técnicas. Barcelona: Editorial Paidotribo; 2005.
13. Walters WAW, MacGregor WG, Hills M. Cardiac output at rest
during pregnancy and the puerperium. Clin Sci. 1966;3:0—1.
14. Olson D, Sikka RS, Hayman J, Novak M, Stavig C. Exercise in
pregnancy. Curr Sports Med Rep. 2009;8:147—53.
15. MacGillivray I, Rose GA, Rowe B. Blood pressure survey in
pregnany. Clin Sci. 1969;37—395.
16. Hytten F, Chamberlerlein G. Clinical Psysiology in Obstetrics.
Oxford: Blackwell Scientific Publications; 1980.
17. Mottola M, Campbell M. Activity patterns during pregnancy. Can
J Appl Physiol. 2003;28:642—53.
18. Barakat R, Lucia A, Ruiz J. Resistance exercise training during
pregnancy and newborn’s birth size: a randomised controlled
trial. Int J Obes (Lond). 2009;33:1048—57.
19. Barakat R, Ruiz J, Lucia A. Exercise during pregnancy and risk of
maternal anaemia: a randomised, controlled trial. Br J Sports
Med. 2009;43:954—6.
20. Schulz KF, Altman DG, Moher D, for the CONSORT Group. Consort
2010 Statemente:updated guidelines for reporting parallel group
randomised trials. BMC Medicine. 2010;8:18.
21. ACOG. American College of Obstetricians and Gynecologists.
Exercise during pregnancy and the postpartum period. Committe
Opinion N.8 267. Washington, DC. Obstet Gynecol. 2002;99:
171—3.
22. Mata F, Chulvi I, Roig J, Heredia J, Isidro F, Benı́tez J, et al.
Prescripción del ejercicio fı́sico durante el embarazo. Rev Andal
Med Deporte. 2010;3:68—79.
23. .Artal R. Ejercicio y embarazo. Barcelona: Ediciones Médici; 1995
24. Cowlin F. Women’s fitness program development. Champaing:
Human Kinetics; 2002.
25. Katja M, Kelly R, Fang W, Amy H, Aimee M. Physical activity
patterns during pregnancy. Med Sci Sports Exerc. 2008;40:
1901—8.
26. Colbert S. Diabetes y ejercicio. Madrid: Ed. Tutor; 2003.
27. Cohen J. Quantitative methods in psychology. A power primer.
Psychol Bull. 1992;112:155—9.
28. Morton MJ, Paul NS, Compos GR, Hartz MV, Metcalfe J. Exercise
dynamics in late gestation: effects of physical training. Am J
Obstet Gynecol. 1985;152:91—7.
29. ÓNeill ME, Cooper KA, Hunyor SN, Boyce ES. Cardiorespiratory
response to walking in trained and sedentary pregnant women. J
Sport Med Phys Fit. 1993;33:40—3.
215
30. Hall P. Cardiovascular adaptations to physical conditioning
during pregnancy. Thesis. Kingston: Queen’s University; 1987.
31. Melzer K, Schutz Y, Boulvain M, Kayser B. Physical activity and
pregnancy cardiovascular adaptations. Recommendations and
pregnancy outcomes. Sports Med. 2010;40:493—507.
32. Ihrman K. A clinical and physiological study of pregnancy in a
material from Northern Sweden VIII. The effect of physical
training during pregnancy circulatory adjustment. Acta Soc
Upsal. 1960;65:335—47.
33. VeilleJ-C. Hellerstein HI, Bacevice AE. Maternal left ventricular
performance during bicycle exercise. Am J Cardiol. 1992;69:
1506—8.
34. Rubal BJ, Muhailani AR, Rosentswieg J. Effects of physical
conditioning on the heart size and wall thickness of college
women. Med Sci Sports Exerc. 1987;19:423—9.
35. Veille JC, Hosenpud JD, Morton MJ. Cardiac size and function in
pregnancy-induced hypertension. Am J Obstet Gynecol. 1984;
150(5 Pt 1):443—9.
36. Veille JC, Hellerstein HK, Cherry B, Bacevice AE. Effects of
advancing pregnancy on left ventricular function during bicycle
exercise. Am J Cardiol. 1994;73:609—10.
37. Veille JC. Maternal and fetal cardiovascular response to exercise
during pregnancy. Semin Perinatol. 1996;20:250—62.
38. Kaaja RJ, Greer IA. Manifestations of chronic disease during
pregnancy. JAMA. 2005;294:2751—7.
39. Panchal S, Arria AM, Labhsetwar SA. Maternal mortality during
hospital admission for delivery: A retrospective analysis
using a state-maintained database. Anesth Anal. 2001;93:
134—41.
40. Basso O, Rasmussen S, Weinberg CR, Wilcox AJ, Irgens LM,
Skjaerven R. Trends in fetal and infant survival following preeclampsia. JAMA. 2006;296:1357—62.
41. McElrath TF, Hecht JL, Dammann O, Boggess K, Onderdonk A,
Markenson G, et al. Pregnancy disorders that lead to delivery
before the 28th week of gestation: An epidemiologic approach to
classification. Am J Epidemiol. 2008;168:980—9.
42. Redman CW, Sargent IL. Latest advances in understanding preeclampsia. Science. 2005;308:1592—4.
43. Zhang J, Meikle S, Trumble A. Severe maternal morbidity associated with hypertensive disorders in pregnancy in the United
States. Hypertension in Pregnancy. 2003;22:203—12.
44. McDonald SD, Malinowski A, Zhou Q, Yusuf S, Devereaux PJ.
Cardiovascular sequelae of preeclampsia/eclampsia: A systematic review and meta-analyses. Am Heart J. 2008;156:918—30.
45. anderson CM. Preeclampsia. Exposing future cardiovascular risk
in mothers and their children. J Obstet Gynecol Neonatal Nurs.
2007;36:3—8.
46. Kiel D, Dodson E, Artal R, Boehmer T, Leet T. Gestational weight
gain and pregnancy outcomes in obese women: how much is
enough? Obstet Gynecol. 2007;110:752—8.
47. Lombardi DG, Barton JR, O’Brien JM, Istwan NK, Sibai BM. Does
an obese prepregnancy body mass index influence outcome in
pregnancies complicated by mild gestational hypertension
remote from term? Am J Obstet Gynecol. 2005;192:1472—4.
48. Catalano PM. Obesity, insulin resistance, and pregnancy outcome. Reproduction. 2010;140:365—71.
49. Alaily AB, Carrol KB. Pulmonary ventilation in pregnancy. Br J
Obstet Gynecol. 1978;85:518—24.
50. Evenson KR, Savitz DA, Huston SL. Leisure-time physical activity
among pregnant women in the US. Paediatr Perinat Epidemiol.
2004;18:400—7.
51. Schmidt Stutzman S, Brown CA, Hains SM, Godwin M, Smith GN,
Parlow JL, et al. The effects of exercise conditioning in normal
and overweight pregnant women on blood pressure and heart
rate variability. Biol Res Nurs. 2010;12:137—48.
52. Jessurun C, Jessurun A, Adam C, Brown D, Vaughn W, Wilansky S.
Left Ventricular Diastolic Function in Normal Human Pregnancy.
Circulation. 1999;99:511—7.
PROGRESOS de
OBSTETRICIA Y
GINECOLOG ÍA
ORIGINAL
Concentraciones de neuroquinina B como marcador de riesgo
en pacientes con preeclampsia
Eduardo Reyna-Villasmil *, Jorly Mejia-Montilla, Nadia Reyna-Villasmil,
Duly Torres-Cepeda y Joel Santos-Bolı́var
Servicio de Obstetricia y Ginecologı́a, Maternidad Dr. Nerio Belloso, Hospital Central Dr. Urquinaona, Maracaibo,
Estado Zulia, Venezuela
Recibido el 17 de agosto de 2011; aceptado el 4 de enero de 2012
PALABRAS CLAVE
Neuroquinina B;
Preeclampsia;
Embarazo
Resumen
Objetivo: Establecer la utilidad de las concentraciones de neuroquinina B como marcador de
riesgo en pacientes con preeclampsia.
Método: Se seleccionó a un total de 100 pacientes. Se incluyeron a 50 pacientes con preeclampsia como los casos (grupo A) y un grupo control seleccionado por tener una edad y un ı́ndice
de masa corporal similares al grupo de estudio, que consistió en 50 gestantes normotensas sanas
(grupo B). Las muestras de sangre se recolectaron en todas las pacientes antes del parto e
inmediatamente después del diagnóstico en el grupo B para determinar las concentraciones de
neuroquinina B.
Resultados: Se encontraron diferencias estadı́sticamente significativas en las concentraciones
de neuroquinina B entre las pacientes en el grupo de estudio (grupo A; 16,3 9,6 ng/l) y las
pacientes del grupo control (grupo B; 3,5 2,0 ng/l; p < 0,05). Se observó una correlación
positiva y significativa con los valores de presión arterial sistólica y diastólica (p < 0,05). Un valor
de corte de 5 pg/ml presentó un valor por debajo de la curva de 0,93 y tiene una sensibilidad del
75,0%, una especificidad del 87,5%, un valor predictivo positivo del 90,0% y un valor predictivo
negativo del 70,0% con una exactitud diagnóstica de 81,2%.
Conclusiones: Las pacientes con preeclampsia presentaron concentraciones significativamente
más altas de neuroquinina B al compararlas con gestantes normotensas sanas. Este péptido es útil
como marcador de riesgo en pacientes con preeclampsia.
KEYWORDS
Neurokinin B concentrations as a risk marker in preeclamptic patients
Neurokinin B;
Preeclampsia;
Pregnancy
Abstract
Objective: To establish the usefulness of neurokinin B concentrations as a risk marker in patients
with preeclampsia.
Correo electrónico: sippenbauch@gmail.com (E. Reyna-Villasmil).
doi:10.1016/j.pog.2012.01.005
Concentraciones de neuroquinina B como marcador de riesgo en pacientes con preeclampsia
217
Method: A total of 100 patients were selected. Fifty patients with preeclampsia were selected
as cases (group A) and 50 healthy normotensive pregnant women with a similar age and body mass
index to the study group were selected as controls (group B). Blood samples were collected in all
patients before labor and immediately after diagnosis in group B to determine neurokinin B
concentrations.
Results: Statistically significant differences in neurokinin B concentrations were found between
group A (16.3 9.6 ng/L) and group B (3.5 2.0 ng/L; P<.05). There was a positive and
significant correlation with values of systolic and diastolic blood pressure (P<.05). A cut-off
value of 5 pg/ml had a value under the curve of 0.93, sensitivity of 75.0%, specificity of 87.5%, a
positive predictive value of 90.0%, a negative predictive value of 70.0%, and a diagnostic
accuracy of 81.2%.
Conclusions: Concentrations of neurokinin B were significantly higher in patients with preeclampsia than in healthy normotensive pregnant women. This peptide is useful as a risk marker in
patients with preeclampsia.
Introducción
La patogénesis de la preeclampsia es compleja; en ella
interactúan numerosos factores genéticos, inmunológicos y
ambientales. Se ha sugerido que la preeclampsia es una
enfermedad de 2 etapas1. La primera etapa es asintomática,
caracterizada por el desarrollo placentario anormal durante
el primer trimestre, produciendo insuficiencia placentaria y
liberación de una cantidad excesiva de materiales placentarios a la circulación materna. Esto lleva a la aparición de una
segunda etapa sintomática, en la cual la embarazada desarrolla la hipertensión caracterı́stica, alteraciones renales y
proteinuria2.
Sobre la base de las observaciones respecto de que la
única cura definitiva de la preeclampsia es la extracción de la
placenta, es razonable admitir que la placenta desempeña
un papel central en la patogénesis de la enfermedad. El
examen patológico de las placentas de las pacientes con
preeclampsia generalmente revela la presencia de infartos
placentarios y estrechamiento esclerótico de las arterias y
arteriolas, con disminución caracterı́stica de la invasión
endovascular del citotrofoblasto y remodelación inadecuada
de las arterias espirales uterinas3. En las pacientes con
preeclampsia, el incremento el flujo sanguı́neo uteroplacentario no va más allá de la decidua materna, por lo que se
observa una transformación anormal. También se pueden
observar macrófagos llenos de depósitos de lı́pidos y el
infiltrado de células mononucleares perivasculares4.
La neuroquinina B (NKB) e un péptido de la familia de la
taquiquininas, que incluyen la sustancia P y la neuroquinina
A. Su expresión está limitada a las células nerviosas terminales. Debido a que se expresa en la porción externa del
sinciciotrofoblasto de la placenta, puede ser fácilmente
secretada a la circulación materna y unirse a los receptores
3 de neuroquinina5,6. Los receptores de neuroquinina se han
encontrado en diferentes localizaciones y sus acciones biológicas incluyen transmisión del dolor, inflamación neurogénica, contracción del músculo liso y activación del sistema
inmunitario7.
En respuesta a la hipoxia placentaria, la liberación de NKB
a la circulación placentaria puede activar los receptores de
neuroquinina en la circulación materna, produciendo vasoconstricción mesentérica, la cual reducirı́a el flujo sanguı́neo
hepático y aumentarı́a la frecuencia cardiaca materna para
satisfacer las necesidades del útero y la placenta, incrementando la presión arterial materna8. La placenta podrı́a
secretar la NKB en la circulación materna si la invasión
trofoblástica defectuosa no puede corregirse después del
primer trimestre9. Mientras que la producción placentaria
de NKB se incrementa gradualmente durante el embarazo
normal, alcanzando sus concentraciones más altas al término
de este10, su papel en la preeclampsia no es del todo conocido. La NKB es uno de los varios factores circulantes relevantes en la invasión del trofoblasto que son estudiados en la
actualidad.
El objetivo de la investigación fue establecer la utilidad de
las concentraciones de NKB como marcador de riesgo en
pacientes con preeclampsia.
Método
Se seleccionó a un total de 100 pacientes. Se incluyó a 50
pacientes con preeclampsia como casos (grupo A) y un grupo
control seleccionado por tener edad e ı́ndice de masa corporal similares al grupo de estudio, que consistió en 50
gestantes normotensas sanas (grupo B). Todas las pacientes
eran primigestas. Se obtuvo la firma del consentimiento
informado para la obtención de las muestras. El comité de
ética del hospital aprobó el estudio.
La preeclampsia se definió como la presión arterial sistólica de 140 mmHg o más, o presión arterial diastólica de
90 mmHg o más, confirmada por 6 h o más de diferencia,
mientras que la proteinuria se definió como 300 mg o más de
proteı́na en una muestra de 24 h, o 1-2 cruces de proteinuria
en un examen cualitativo después de las 20 semanas de
gestación2.
Los criterios de exclusión fueron antecedentes de enfermedad hipertensiva preexistente (antes de las 20 semanas),
enfermedad cardiaca o renal, diabetes mellitus, hábito tabáquico, embarazo múltiple y tratamiento con medicamentos
que puedan alterar las concentraciones de la NKB (p. ej.,
antihipertensivos).
Las muestras de sangre (10 ml) se recolectaron en todas
las pacientes en forma consecutiva antes del parto e inmediatamente después del diagnóstico en el grupo de casos de la
218
E. Reyna-Villasmil et al
Resultados
Las caracterı́sticas generales de los dos grupos de pacientes
se muestran en la tabla 1. No se encontraron diferencias
significativas con relación a la edad materna, la edad gestacional al momento del parto y el ı́ndice de masa corporal al
momento de la toma de la muestra (p = ns). Se observaron
diferencias estadı́sticamente significativas entre los grupos
en los valores promedio de peso del recién nacido al nacer, la
presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica y la
proteinuria (p < 0,05).
Se encontraron diferencias estadı́sticamente significativas
entre las pacientes en el grupo de estudio (grupo A;
16,3 9,6 ng/l) y las pacientes del grupo control (grupo B;
3,5 2,0 ng/l; p < 0,05). Al realizar la correlación entre las
concentraciones de NKB y los valores de presión arterial, se
observó una correlación moderada, positiva y significativa
con los valores de presión arterial sistólica (r = 0,655;
p < 0,05) y con los valores de presión arterial diastólica
(r = 0,626; p < 0,05).
Tabla 1
1,0
0,8
Sensibilidad
vena antecubital y se las dejó coagular a temperatura
ambiente. Posteriormente, fueron mezcladas con EDTA-aprotinina y congeladas. Se agregó ácido trifluoroacético en una
cantidad similar a la muestra y fueron centrifugadas a 1.700 g
por 20 min y almacenadas posteriormente a —808 C. Se utilizó
una prueba de inmunoabsorbencia ligada a enzima para la
medición cuantitativa de NKB en cada muestra (EIA neurokinin B; Peninsula Laboratories Inc.). Todas las mediciones
fueron hechas por duplicado y el promedio de las 2 mediciones fue el resultado final. El coeficiente de variación intra e
interensayo fue menor del 12%.
Los valores obtenidos se presentaron como promedio desviación estándar. Se utilizó la prueba de KolmogorovSmirnov para comprobar la distribución normal de los datos
(p > 0,05) y posteriormente se utilizó la prueba de la t de
Student para muestras no relacionadas para el análisis de los
grupos y comparar las variables continuas. Los coeficientes
de correlación entre la NKB y la presión arterial sistólica y
diastólica se evaluaron usando la prueba de Pearson. La
precisión de la NKB para el diagnóstico de preeclampsia se
presenta en función de la sensibilidad, la especificidad, el
valor predictivo positivo, valor predictivo negativo y precisión. Se utilizó el análisis receptor-operador para determinar
el mejor valor de corte. Se consideró p < 0,05 como estadı́sticamente significativa.
0,6
0,4
NKB. A = 0,93
0,2
0,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
1 - Especificidad
Figura 1 Curva operador-receptor para neuroquinina B en el
diagnóstico de preeclampsia.
En la figura 1 se muestra la curva receptor/operador para
la precisión de la NKB para el diagnóstico de preeclampsia.
Un valor de corte de 5 pg/ml presentó un valor por debajo de
la curva de 0,93 y tiene una sensibilidad del 75,0% (intervalo
de confianza [IC] del 95%, 62,1-85,2), una especificidad del
87,5% (IC del 95%, 73,1-95,8), un valor predictivo positivo
del 90,0% (IC del 95%, 78,2-96,6) y valor predictivo negativo
del 70,0% (IC del 95%, 55,3-82,1) con una exactitud diagnóstica de 81,2%.
Discusión
En el presente estudio, las pacientes con preeclampsia presentaron concentraciones significativamente más altas de
NKB en comparación con gestantes normotensas sanas. Se
piensa que la NKB, única taquiquinina que se expresa en la
placenta, junto con otras citocinas (como el factor de crecimiento y transformación beta 1, la interleucina 6 y la
interleucina 10) están involucradas en la disfunción de las
células endoteliales descrita en la preclampsia, debido a las
evidencias de las concentraciones alteradas de estas citocinas en las pacientes con preeclampsia comparadas con
controles sanos11—13.
Los resultados de esta investigación confirman los resultados publicados por Paige et al.14, que reportaron concentraciones altas de NKB en pacientes con preeclampsia en el
Caracterı́sticas generales
Edad materna, años
Edad gestacional al momento del parto, semanas
Índice de masa corporal, kg/m 2
Peso del recién nacido al nacer, g
Presión arterial sistólica, mmHg
Presión arterial diastólica, mmHg
Proteinuria, g/24 h
Grupo A
Pacientes con preeclampsia
(n = 50)
Grupo B
Controles
(n =50)
p
22,3 2,6
36,9 1,9
27,6 1,7
3.603 198
148,6 11,8
103,2 8,1
2,24 1,29
21,3 3,8
37,3 2,0
27,5 1,7
2.546 225
103,9 6,8
73,5 7,7
0,15 0,04
ns
ns
ns
< 0,05
< 0,05
< 0,05
< 0,05
Concentraciones de neuroquinina B como marcador de riesgo en pacientes con preeclampsia
tercer trimestre. D́Anna et al.10 reportaron un aumento leve
pero significativo de las concentraciones de NKB durante el
embarazo, con las concentraciones más altas durante el
término. Se ha demostrado que la expresión del gen TAC3
que codifica la NKB es significativamente más alta en las
placentas de las pacientes con preeclampsia, sugiriendo que
este podrı́a tener un papel en el mecanismo que lleva al
incremento de las concentraciones circulantes de NKB en el
plasma de las pacientes con preeclampsia15. Debido a esto,
se ha propuesto que la excesiva secreción de NKB durante el
tercer trimestre del embarazo se asocia a la presencia de
hipertensión durante el embarazo16.
La NKB es sustrato de los inhibidores de la taquikininas
endógenos, especialmente la endopeptidasa neutra 3.4.24.11
(NEP)17. Las concentraciones de NEP son reguladas por el
embarazo y disminuyen cerca del término; el incremento en
las concentraciones de NKB puede ser debido a los cambios en
su inhibidor. Esta enzima es una peptidasa unida a la membrana
que está presente en muchos tejidos, incluyendo el músculo
liso uterino, la placenta, el lı́quido amniótico y el plasma18,19.
Li et al.20 encontraron un aumento en la expresión de la NEP
placentaria en la preeclampsia, lo cual sugiere que esta
enzima está involucrada en los cambios fisiopatológicos de
la preeclampsia. Esto puede explicar las elevadas concentraciones de NKB en las pacientes con preeclampsia en los
diferentes estudios.
Page et al.14 propusieron que la NKB puede actuar sobre
los receptores 1 y 3 de la neuroquinina en las plaquetas y los
monocitos, lo que llevarı́a a producir complicaciones en las
pacientes con preclampsia, como el sı́ndrome de HELLP. Si se
une al receptor periférico, las concentraciones detectables
deberı́an ser más bajas, a diferencia de las concentraciones
altas reportadas en esta investigación y en informes previos21. Se ha sugerido que el receptor 3 de la neuroquinina
puede desempeñar un papel local en la inhibición de la
liberación de óxido nı́trico, ya que se ha demostrado que
las células del trofoblasto expresan la sintetasa de óxido
nı́trico inducible en la arteria uterina22,23.
Las concentraciones elevadas de NKB estimulan los receptores 3 de neuroquinina, lo que puede llevar a constricción y
contracción de las venas mesentéricas y hepáticas, lo cual
incrementa la presión arterial y el daño potencial de los
riñones y el hı́gado; más aun, la reducción en el flujo sanguı́neo hepático produce acumulación de productos tóxicos del
metabolismo, como los peróxidos lipı́dicos, lo cual puede
contribuir al daño y la disfunción endotelial16. Sin embargo,
Wareing et al.24 no encontraron evidencias que la NKB altere
la respuesta vasoactiva de las arterias mesentéricas de las
ratas.
La NKB no produce la alteración de la invasión del
trofoblasto, pero sus potentes propiedades vasoactivas
pueden estar involucradas en las manifestaciones clı́nicas
de la preeclampsia. En respuesta a la isquemia secundaria
a la alteración de la placentación, la unidad fetoplacentaria envı́a una señal a la circulación materna para maximizar
el flujo sanguı́neo materno14. Las concentraciones también
pueden ser responsables de las complicaciones cerebrales,
debido a que se ha demostrado que las concentraciones
intravasculares altas de sustancia P (otra taquiquinina)
dilatan los vasos sanguı́neos cerebrales a través de los
receptores 1 de neuroquinina que se encuentran en el
endotelio25—27.
219
Esta investigación también demostró que existe una correlación entre las concentraciones de NKB y los valores de
presión arterial sistólica y diastólica. Los resultados de las
correlaciones demostrarı́an que las concentraciones de NKB
tienen relación directa con la severidad de la preeclampsia.
La disponibilidad de la NKB como una prueba diagnóstica
es importante. Un marcador selectivo debe ser uno que
pueda predecir o acompañe en forma especı́fica y esté
ausente en otras enfermedades16. Los hallazgos de esta
investigación demuestran que la NKB puede ser de utilidad
para diferenciar la preeclampsia de otros estados hipertensivos del embarazo.
Conclusión
Los hallazgos de esta investigación demuestran que las
pacientes con preeclampsia presentaron concentraciones
significativamente más altas de NKB al compararlas con
gestantes normotensas sanas y que este péptido es útil como
marcador de riesgo en pacientes con preeclampsia.
Bibliografı́a
1. Myatt L, Webster R. Vascular biology of preeclampsia. J Thromb
Haemost. 2009;7:375—84.
2. Reyna E, Briceño C, Torres D. Inmunologı́a, inflamación y preeclampsia. Rev Obstet Ginecol Venez. 2009;69:97—110.
3. Caniggia I, Winter J, Lye S, Post M. Oxygen and placental
development during the first trimester: implications for the
pathophysiology of pre-eclampsia. Placenta. 2000;21:S25—30.
4. Katabuchi H, Yih S, Ohba T, Matsui K, Takahashi K, Takeya M,
et al. Characterization of macrophages in the decidual atherotic
spiral artery with special reference to the cytology of foam cells.
Med Electron Microsc. 2003;36:253—62.
5. Page N, Woods R, Lowry P. A regulatory role for neurokinin B in
placental physiology and pre-eclampsia. Regul Pept. 2001;98:
97—104.
6. Zhou Y, Damsky C, Fisher S. Preeclampsia is associated with
failure of human cytotrophoblasts to mimic a vascular adhesion
phenotype. One cause of defective endovascular invasion in this
syndrome? J Clin Invest. 1997;99:2152—64.
7. Almeida T, Rojo J, Nieto P, Pinto F, Hernandez M, Martı́n J, et al.
Tachykinins and tachykinin receptors: structure and activity
relationships. Curr Med Chem. 2004;11:2045—81.
8. Berthiaume N, Claing A, Regoli D, Warner T, D’Orléans-Juste P.
Characterization of receptors for kinins and neurokinins in the
arterial and venous mesenteric vasculatures of the guinea-pig.
Br J Pharmacol. 1995;115:1319—25.
9. Zulfikaroglu E, Ugur M, Taflan S, Ugurlu N, Atalay A, Kalyoncu S.
Neurokinin B levels in maternal and umbilical cord blood in
preeclamptic and normal pregnancies. J Perinat Med.
2007;35:200—2.
10. D’Anna R, Corrado F, Baviera G, Jasonni V. Neurokinin B peptide
levels in normal pregnancy. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.
2002;103:101—2.
11. Geissbuehler V, Hillermann R, Czarniecki J, Gebhardt S, Forst S,
Eberhard J, et al. Third trimester plasma neurokinin B levels in
women with and without preeclampsia. J Matern Fetal Neonatal
Med. 2008;21:95—100.
220
12. Madazli R, Aydin S, Uludag S, Vildan O, Tolun N. Maternal plasma
levels of cytokines in normal and preeclamptic pregnancies and
their relationship with diastolic blood pressure and fibronectin
levels. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003;82:797—802.
13. Geissbuehler V, Moser R, Zimmermann K, Hillermann R,
Czarniecki J, Gebhardt S, et al. Altered plasma neurokinin B
levels in patients with pre-eclampsia. Arch Gynecol Obstet.
2007;276:151—7.
14. Page N, Woods R, Gardiner S, Lomthaisong K, Gladwell R, Butlin D,
et al. Excessive placental secretion of neurokinin B during
the third trimester causes pre-eclampsia. Nature. 2000;405:
797—800.
15. Page N, Dakour J, Morrish D. Gene regulation of neurokinin B and
its receptor NK3 in late pregnancy and pre-eclampsia. Mol Hum
Reprod. 2006;12:427—33.
16. Page N, Lowry P. Is ‘pre-eclampsia’ simply a response to the side
effects of a placental tachykinin. J Endocrinol. 2000;167:
355—61.
17. Patak E, Pennefather J, Story M. Effects of tachykinins on uterine
smooth muscle. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2000;27:922—7.
18. Oefner C, D’Arcy A, Hennig M, Winkler F, Dale G. Structure of
human neutral endopeptidase (Neprilysin) complexed with
phosphoramidon. J Mol Biol. 2000;296:341—9.
19. Spillantini M, Sicuteri F, Salmon S, Malfroy B. Characterization of
endopeptidase 3.4.24.11 (enkephalinase) activity in human
plasma and cerebrospinal fluid. Biochem Pharmacol. 1990;39:
1353—6.
20. Li X, Moutquin J, Deschênes J, Bourque L, Marois M, Forest J.
Increased immunohistochemical expression of neutral
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
metalloendopeptidase (enkephalinase; EC 3.4.24.11) in villi of
the human placenta with pre-eclampsia. Placenta. 1995;16:
435—45.
Schlembach D, Scalera F, Fischer T, Marx S, Beinder E, Garfield R.
Neurokinin B peptide serum levels are higher in normotensive
pregnant women than in preeclamptic pregnant women. Am J
Obstet Gynecol. 2003;189:1418—22.
Nelson S, Steinsland O, Wang Y, Yallampalli C, Dong Y, Sanchez J.
Increased nitric oxide synthase activity and expression in the
human uterine artery during pregnancy. Circ Res. 2000;87:
406—11.
D’Anna R, Baviera G, Corrado F, Crisafulli A, Ientile R, Buemi M,
et al. Neurokinin B and nitric oxide plasma levels in pre-eclampsia
and isolated intrauterine growth restriction. BJOG. 2004;111:
1046—50.
Wareing M, Bhatti H, O’hara M, Kenny L, Warren A, Taggart M,
et al. Vasoactive effects of neurokinin B on human blood vessels.
Am J Obstet Gynecol. 2003;188:196—202.
Jansen I, Alafaci C, McCulloch J, Uddman R, Edvinsson L. Tachykinins (substance P, neurokinin A, neuropeptide K, and neurokinin B) in the cerebral circulation: vasomotor responses in vitro
and in situ. J Cereb Blood Flow Metab. 1991;11:567—75.
Kobari M, Tomita M, Tanahashi N, Yokoyama M, Takao M, Fukuuchi
Y. Intravascular substance P dilates cerebral parenchymal vessels
through a specific tachykinin NK1 receptor in cats. Eur J Pharmacol. 1996;317:269—74.
Shimizu T, Koto A, Suzuki N, Morita Y, Takao M, Otomo S, et al.
Occurrence and distribution of substance P receptors in the
cerebral blood vessels of the rat. Brain Res. 1999;830:372—8.
PROGRESOS de
OBSTETRICIA Y
GINECOLOG ÍA
ORIGINAL
Aportación del Doppler de la arteria cerebral media y del
genotipado RHD fetal en el manejo de la isoinmunización
Mariona Rius a, Rogelio Cruz a, Raquel Mula a, Virginia Borobio a, Arturo Pereira b
y Antoni Borrell a,*
a
b
Institut Clı́nic de Ginecologia, Obstetrı́cia i Neonatologia, Hospital Clı́nic, Universtitat de Barcelona, Barcelona, España
Banc de Sang, Centre de Diagnosi Biomèdic, Hospital Clı́nic, Universitat de Barcelona, Barcelona, España
Recibido el 10 de enero de 2012; aceptado el 11 de enero de 2012
PALABRAS CLAVE
Isoinmunización;
Genotipado fetal en
sangre materna;
Velocidad sistólica de
arteria cerebral media
fetal;
Transfusión intrauterina
KEYWORDS
Alloimmunization;
Prenatal testing of fetal
RHD blood group using
maternal blood;
Fetal middle cerebral
artery peak systolic
Resumen
Objetivo: Evaluar la aplicación clı́nica de los métodos no invasivos en el manejo de la
isoinmunización, durante el perı́odo de 2006-2010.
Sujetos y métodos: Se estudiaron 70 gestaciones con riesgo de anemia fetal en las que se realizó
el estudio Doppler de la velocidad sistólica de la arteria cerebral media (VS-ACM). Se comparó la
eficacia de la VS-ACM después de una, 2 o 3 transfusiones intrauterinas. El genotipado fetal RHD
en sangre materna se realizó en las gestaciones seguidas en nuestro centro.
Resultados: Se practicó cordocentesis en 22 de gestaciones y en 20 se practicó transfusión
intrauterina. Las tasas de detección y de falsos positivos de la VS-ACM en la predicción de anemia
fetal moderada o severa fueron del 89 y el 15% en gestaciones sin transfusión previa, del 100 y el
41% en los casos con una transfusión previa y del 40 y el 24% cuando se practicaron más de una
transfusión.
Conclusiones: La VS-ACM mantiene una sensibilidad alta en una transfusión previa aunque su
especificidad disminuye.
Contribution of middle cerebral artery Doppler and fetal RHD genotype in the
management of alloimmunization
Abstract
Objective: To assess the clinical application of non-invasive methods in the management of
alloimmunization from 2006 to 2010.
Subjects and methods: Seventy pregnancies with risk of fetal anemia were studied by fetal
middle cerebral artery peak systolic velocity (MCA-PSV). The efficacy of MCA-PSV was compared
Correo electrónico: aborrell@clinic.ub.es (A. Borrell).
doi:10.1016/j.pog.2012.01.004
222
velocity;
Intrauterine transfusion
M. Rius et al
between the first, second and third transfusions. Prenatal testing of fetal RHD blood group using
maternal blood was performed in pregnancies followed-up in our center.
Results: Fetal blood sampling was performed in 22 pregnancies; of these, fetal transfusion was
carried out in 20. Detection rates and the false-positive rate of MCA-PSV in the prediction of
severe or moderate fetal anemia were 89% and 15% in pregnancies with no previous transfusions,
100% and 41% in patients with one previous transfusion, and 40% and 24% when more than one
transfusion was performed.
Conclusion: MCA-PSV has high sensitivity when there is one previous fetal transfusion but its
specificity is lower.
Introducción
La isoinmunización Rh, conocida también como enfermedad
hemolı́tica perinatal, es el resultado de la sensibilización
materna frente a un antı́geno eritrocitario de origen paterno
presente en el feto y ausente en la madre. Origina la destrucción de los hematı́es que presentan el complejo antı́geno-anticuerpo en el sistema reticuloendotelial fetal,
principalmente en el bazo. Dejada a su evolución natural,
la isoinmunización resulta en una anemia fetal leve de
escasas consecuencias en un 50% de los casos, en anemia
moderada que se mostrará como hiperbilirrubinemia y en
kernicterus neonatal en un 25-30%, y en anemia severa que
comporta la aparición de hidropesı́a fetal y muerte fetal
intraútero en un 20-25%.
La introducción por Liley et al.1 de la valoración de la
bilirrubina en el lı́quido amniótico mediante espectrofotometrı́a permitió la identificación indirecta de la anemia fetal
in útero, tras amniocentesis. En 1981, Rodeck et al.2 describieron la punción del cordón umbilical mediante fetoscopia. Posteriormente, la introducción de la técnica de la
cordocentesis ecoguiada simplificó de manera importante
la técnica de transfusión fetal in útero3. En la actualidad,
técnicas diagnósticas no invasivas, como el estudio Doppler
de la arteria cerebral media (ACM) propuesta por Mari et al.4,
y el genotipado RHD fetal en sangre materna5,6 han sustituido
la amniocentesis y parcialmente la cordocentesis en la detección de la anemia y tipado RHD fetal.
Presentamos a continuación nuestra experiencia en el
manejo prenatal de la isoinmunización durante el perı́odo
2006-2010, comparándola con la del perı́odo 1990-2003,
previamente publicada7, durante el cual no se aplicaba el
estudio Doppler de la ACM ni el genotipado RHD no invasivo.
Asimismo valoraremos el valor del estudio Doppler en la
predicción de la anemia fetal después de la primera transfusión intraútero, cuando su valor está en entredicho8—10.
Sujetos y métodos
Durante el perı́odo 2006-2010, y de acuerdo con nuestro
protocolo asistencial, se derivaron a la Unidad de Hematologı́a Fetal a todas aquellas gestantes afectadas de isoimmunización anti-D o anti-c con una titulación a partir de 1/16,
isoinmunización anti-Kell o con antecedentes de isoinmunización en gestación previa. En las isoinmunizaciones controladas en nuestro centro (no derivadas exclusivamente para
transfusión), se realizó la titulación seriada de anticuerpos
irregulares a lo largo de la gestación y en la isoinmunización
anti-D se realizó el genotipado RHD fetal en sangre materna
en muestra remitida al Banc de Sang i Teixits de Catalunya. A
partir del 2009, se introdujo el genotipado Kell no invasivo,
que se realizó en el Blood National Bank Service de Reino
Unido11. Cuando el resultado del genotipado fetal fue negativo para el gen RHD o Kell, la gestación se consideró de bajo
riesgo de anemia fetal.
En las isoinmunizaciones anti-D, anti-Kell y anti-c, se
realizó una ecografı́a semanal a partir de las 18 semanas,
para la detección precoz de cualquier signo de hidropesı́a
fetal, conjuntamente con el estudio Doppler de la ACM,
determinándose la velocidad sistólica (VS-ACM). Cuando la
VS-ACM sobrepasó 1,5 MoM para la edad gestacional4 o se
hallaron signos de hidropesı́a fetal, se propuso la realización
de una cordocentesis, por alta probabilidad de anemia moderada o grave y eventual transfusión intrauterina.
La cordocentesis se realizó según técnica convencional,
previa localización ecográfica de la zona de inserción placentaria del cordón umbilical, electivamente en placentas
anteriores o, alternativamente, del trayecto intrahepático
de la vena umbilical. En todos los casos se contaba con
concentrado de hematı́es (CH) homólogo preparado en el
momento de la cordocentesis para realizar una eventual
transfusión. El CH se seleccionó siempre del grupo O RHD
negativo, compatible con cualquier anticuerpo presente en
el suero de la madre, preparado a un hematocrito conocido
entre el 75-85%, con un perı́odo de conservación inferior a
7 dı́as, irradiado, desleucocitado y procedente de donantes
seronegativos para el citomegalovirus. La transfusión intrauterina está claramente indicada cuando la Hb fetal se
encuentra por debajo de 0,65 MoM o —4 DE por la edad
gestacional, aunque se transfundieron todos los casos con
hematocritos inferiores al 30%. La transfusión se realizó
mediante venoclisis con llave de 3 pasos conectada a una
jeringa de 10 ml, que infundı́a sangre hasta la aguja de
punción. Durante todo el procedimiento se observó el paso
de burbujas dentro del cordón, alternativamente con el
control de la frecuencia cardı́aca fetal. La infusión se realizó
a velocidad lenta y el volumen de sangre necesaria a transfundir se calculó a partir de la volemia fetal esperada en
función de la edad gestacional multiplicada por un factor
determinado por los hematocritos del feto y de la unidad de
sangre que se debe transfundir12. Se comprobó el hematocrito final una vez finalizada la transfusión. En casos de
hidropesı́a fetal, se transfundió en 2 tiempos, con un máximo
Aportación del Doppler de la arteria cerebral media y del genotipado RHD fetal
del 70% del volumen durante el primer tiempo, para evitar
una descompensación hemodinámica por hipervolemia. Se
realizó profilaxis antibiótica intravenosa, con cefoxitina 2 g
antes de las 26 semanas o ceftriaxona 1 g im a partir de las 26
semanas. A partir de las 26 semanas, se realizó maduración
pulmonar con betametasona 12 mg im/24 horas antes del
procedimiento, tocólisis vı́a oral con nifedipino 20 mg en el
mismo del procedimiento y NST después de su realización.
Después de una transfusión intrauterina, la gestación fue
controlada semanalmente mediante ecografı́a y Doppler en
la Unidad de Hematologı́a Fetal siempre que fue posible. Se
indicó nueva cordocentesis en función de la VS-ACM, utilizando el mismo valor crı́tico de 1,5 MoM después de una
transfusión intrauterina. Después de 2 o 3 transfusiones, se
utilizaron 2 criterios indistintamente para la indicación de
nueva transfusión: la VS-ACM o una caı́da del hematocrito
fetal fijada en un 0,9 o 0,6% diario, respectivamente.
Se indicó la finalización de la gestación entre las 36-38
semanas en aquellos fetos transfundidos, en función del
intervalo de las transfusiones y las pruebas de bienestar
fetal. En fetos no transfundidos, se indicó la finalización a
las 38 semanas si no existı́an signos de anemia moderada o
grave, o a partir de las 36 en los casos que sı́ presentaban
dichos signos. Se registraron los hematocritos al nacimiento y
la evolución neonatal de los fetos nacidos en nuestro centro o
se solicitaron dichos datos al centro de origen o a la misma
paciente.
Resultados
Nuestra serie incluye 70 gestaciones, una de ellas gemelar,
afectadas de isoinmunización referidas a nuestra unidad a
una edad gestacional media de 25,6 semanas. El motivo más
frecuente de derivación fue la presencia de anticuerpos
irregulares (test de Coombs indirecto) positivos (77%),
seguido de una VS-ACM alterada (13%) e hidropesı́a fetal
(7,2%) (tabla 1). El tipo de isoinmunización más frecuente
fue el anti-D (39%), seguido de anti-D + anti-c (17%), anti-Kell
(11%) y anti-E (10%) (tabla 2). El origen de la isoinmunización
se atribuyó a la no administración de gammaglobulina anti-D
cuando estaba indicada en gestaciones anteriores en un 25%
de los casos y fue desconocido en otro 25% (tabla 3).
El genotipado fetal no invasivo en sangre materna se
realizó en 19 casos, con resultado positivo para el gen RHD
en 14 de los casos, negativo para el gen Kell en 2 casos o el
Tabla 1
nizadas
Motivo de referencia de las 70 pacientes isoinmu-
Motivo
Frecuencia (%)
Anticuerpos irregulares positivos
VS-ACM alterada
Hidropesı́a fetal
Anticuerpos irregulares
post-administración
de gammaglobulina
Realización de cordocentesis/
eventual transfusión
Total
54
9
5
1
(77%)
(13%)
(7,2%)
(1,4%)
1 (1,4%)
70 (100%)
Tabla 2
223
Tipo de isoinmunización
Tipo isoinmunización
Frecuencia (%)
Anti-D
Anti-D + anti-c
Anti-Kell
Anti-E
Anti-M
Anti-c
Anti-Ag de baja frecuencia
Anti-D + anti-E
Anti-Kell + anti-Lu b
Anti-Kell + anti-D
Anti-Kell + anti-M
Anti-Le a
Anti-PP1Pk k
Anti-Jka
No identificada
Total
27
12
8
7
3
2
1
1
1
1
1
1
1
1
3
70
Tabla 3
(38,6%)
(17,1%)
(11,4%)
(10%)
(4,3%)
(2,9%)
(1,4%)
(1,4%)
(1,4%)
(1,4%)
(1,4%)
(1,4%)
(1,4%)
(1,4%)
(4,3%)
(100%)
Origen atribuido de la isoinmunización
Origen
Frecuencia (%)
No administración de gammaglobulina
anti-D en gestación anterior
Desconocido
Otros (tatuajes,...)
Transfusión materna
Antecedente muerte intraútero
Abortos anteriores
Isoinmunización anterior
Total
18 (25%)
18
11
8
6
6
3
70
(25%)
(16%)
(12%)
(9%)
(9%)
(4%)
(100%)
RHD en un caso, presencia de un seudogén RHD vs. DAR en un
caso y en un caso resultó inconclusivo.
Se realizó cordocentesis en 22 (31%) isoinmunizaciones, 20
de las cuales precisaron como mı́nimo una transfusión intrauterina. En 14 gestaciones fue necesaria más de una transfusión: 2 transfusiones en 6, 3 transfusiones en 5 y 4
transfusiones en 3 gestaciones. La edad gestacional en que
se realizaron las transfusiones varió entre 18 y 35 semanas,
con una media de 29 semanas. Las tasas de detección y de
falsos positivos halladas de la VS-ACM en la predicción de
anemia fetal moderada o severa, en función del número
de transfusiones previas, se indican en la tabla 4. La tasa
de detección fue del 89% en isoinmunizaciones sin transfusión
intrauterina previa y del 100% en una transfusión previa. La
tasa de falsos positivos en ausencia de una transfusión previa
fue del 15%, aumentó al 41% en una transfusión previa y al 27%
en 2 previas. En 3 transfusiones previas disminuyó al 16%,
aunque solo se trata de 3 casos.
En los 53 partos atendidos en nuestro centro, el hematocrito medio de la sangre del cordón umbilical fue del 51%, con
un rango entre el 30 y el 77%. Entre los 50 casos en que no se
realizó ninguna transfusión intrauterina, 35 tuvieron una
correcta evolución posnatal, sin precisar ninguna medida
terapéutica. En 10 casos fue necesaria fototerapia (con
administración de gammaglobulina en 2), en 4 casos fue
necesaria alguna exsanguinotransfusión y en 2 casos transfusión neonatal (tabla 5).
224
M. Rius et al
Tabla 4 Sensibilidad y especificidad de la VS-ACM ( 1,5
MoM para la edad gestacional) en la predicción de anemia
fetal moderada y severa (hemoglobina < 0,55 MoM para la
edad gestacional), en función del número de transfusiones
intrauterinas previas
Número de
transfusiones
previas
Tasa de detección
(sensibilidad)
Tasa de falsos
positivos
(1-especificidad)
0
1
2
3
Total
89%
100%
50%
33%
80
15%
41%
27%
16%
21%
(8/9)
(6/6)
(1/2)
(1/3)
(16/20)
(9/61)
(5/12)
(3/11)
(1/6)
(18/90)
Tabla 5 Resultados perinatales en fetos no transfundidos
(n = 50) y en los transfundidos (n = 21 en 20 gestaciones)
No transfundidos
Frecuencia (%)
Buen resultado sin
intervención
Fototerapia
Exanguinotransfusión
Transfusión neonatal
Muerte intraútero
Total
35 (70%)
10 (20%)
4 (8%)
1 (2%)
0
50 (100%)
Transfundidos
Frecuencia (%)
9 (45%)
3
1
5
3
21
(15%)
(7.5%)
(25%)
(15%)
(100%)
En relación con los resultados neonatales de los 20 fetos en
que se realizó alguna transfusión intrauterina, ocurrieron 3
muertes intraútero en fetos hidrópicos, resultando una supervivencia del 86% (18/21). En los 3 casos la defunción ocurrió en
el perı́odo postransfusional en fetos afectados de hidropesı́a
severa referidos a nuestro centro por dicho motivo, como
última opción para intentar mejorar su pronóstico. En uno
de ellos la muerte fue postransfusión intraperitoneal a las 17,6
semanas; en el segundo, fue a las 33,5 semanas y en el último
afectó uno de los 2 gemelos dicoriales hidrópicos a las 22,6
semanas. Adicionalmente, hubo una muerte neonatal por
sepsis por estreptococo b-hemolı́tico en otro centro, en un
feto transfundido sin complicaciones posteriores. En 9 casos no
fue necesaria ninguna actuación terapéutica neonatal especı́fica, en 5 casos fue necesaria la transfusión de concentrados
de hematı́es, en 3 casos se precisó fototerapia y en un caso
exsanguinotransfusión (tabla 5).
Discusión
El análisis retrospectivo de nuestra serie reciente de isoinmunizaciones (2006-2010) muestra cómo la VS-ACM es un
buen predictor de anemia fetal moderada y severa, y que su
tasa de detección se mantiene a medida que aumenta el
número de transfusiones intrauterinas previas, aunque la
tasa de falsos positivos aumenta del 15% cuando no se ha
realizado ninguna transfusión intrauterina al 31% cuando hay
alguna transfusión previa. Si lo comparamos con la primera
serie de isoinmunizaciones publicada, podemos concluir que
las técnicas diagnósticas no invasivas permiten disminuir el
número de cordocentesis innecesarias.
La isoinmunización RHD, que fue la primera patologı́a
fetal que dispuso de una terapia invasiva efectiva in útero
mediante la transfusión intraperitoneal fetal, ha sido también el paradigma de la substitución de técnicas invasivas por
las no invasivas. En primer lugar, la amniocentesis que se
realizaba para detectar la bilirrubina en lı́quido amniótico
mediante análisis espectofotométrico y la cordocentesis de
entrada han sido sustituidos satisfactoriamente por el estudio de la VS-ACM. En comparación con nuestra primera serie
publicada (1990-2003), se detectó el mismo número de
anemias fetales (19-20) pero se disminuyó de 32 cordocentesis por sospecha de anemia fetal a 22, en ausencia de
transfusión intrauterina previa, aumentando ası́ el valor
predictivo positivo del 63% al 91% (tabla 6). Nuestra tasa
de falsos positivos en los casos de isoinmunización en ausencia de transfusión previa (en la gestación estudiada) fue del
15%. Esta tasa es similar a la descrita en el estudio inicial de
Mari et al., que fue del 12%4 al 9,1% hallada por Deren y
Onderoglu9 y a la del 14% reportado por Scheier et al.10.
En caso de transfusiones previas, se observa un aumento
en la tasa de falsos positivos. En nuestra serie, tras una
transfusión se observa un aumento en la tasa de falsos
positivos hasta el 41%, similar a la tasa del 37% hallada en
la serie de Scheier et al.10 y al 45% que muestra un metanálisis
reciente13. Después de 2 transfusiones previas, la tasa de
falsos positivos es más discordante, ya que en nuestra serie es
del 27% y en la serie de Scheier es del 90%. De la serie de
Molina et al. se desprende la existencia de uno o 2 falsos
positivos en isoinmunizaciones sin transfusión previa. Con
tasas muy bajas de falsos positivos, las tasas de detección
fueron del 73, el 85 y el 72% después de ninguna, una o 2
transfusiones14.
Los resultados de nuestro estudio sugieren que la ACM-PSV
no pierde sensibilidad si se utiliza para indicar una segunda
transfusión, pero sı́ que pierde especificidad. Ası́, Detti et al.
propusieron aumentar el cutoff a 1,7 a partir de la segunda
transfusión, para disminuir el número de cordocentesis innecesarias8. En referencia a la tasa de detección, detectaron
todos los casos de anemia severa con los cutoff de 1,5 MoM en
pacientes sin ninguna transfusión y con el cutoff de 1,69 MoM
en los casos con una transfusión previa.
Tabla 6 Comparación de casos estudiados en nuestro centro
en 2 perı́odos separados de tiempo
Primer perı́odo
(1990-2003) 7
Segundo perı́odo
(2006-2010)
N
32 cordocentesis
Tipo
82% anti-D
12% anti-c
—
63%
2,2 (50/19)
3
31-37 (3 cesáreas
urgentes)
1 IVE
70 Doppler
22 cordocentesis
56% anti-D
11% anti-Kell
19
29% (20/70)
3,5 (69/20)
7
29-39
Genotipado NI RHD
Anemia mod/severa
Transfusiones/feto
Hidropesı́a
EG parto
Muertes
3
Aportación del Doppler de la arteria cerebral media y del genotipado RHD fetal
En relación con los resultados perinatales de la isoinmunización, en nuestra serie se halla una supervivencia perinatal del 86% (18/21), considerando tanto los fetos
hidrópicos como los no hidrópicos. Las 3 pérdidas intrauterinas de nuestra serie ocurrieron todas ellas en el perı́odo
postransfusional de una primera transfusión realizada en
fetos referidos el dı́a anterior por hidropesı́a severa. En un
caso ocurrió después de una transfusión intraperitoneal a las
17,6 semanas y en otro en un gemelo dicorial de 22 semanas
derivada por doble hidropesı́a severa. La muerte neonatal
debido a una sepsis fulminante por estreptococo beta-hemolı́tico no lo hemos incluido como pérdida secundaria a la
isoinmunización. En una de las series más importantes de
transfusiones intrauterinas, Van Kamp et al.15 muestran una
tasa de supervivencia del 92% en fetos sin hidropesı́a y del 78%
para los hidrópicos. En la serie publicada recientemente por
Molina et al.14 la tasa de supervivencia fue del 87%.
Una limitación de nuestro estudio es que un número
importante de las isoinmunizaciones incluidas fueron controladas en otros centros y se nos remitieron únicamente para
transfusión intrauterina, lo que dificulta un seguimiento
homogéneo de nuestros protocolos y la obtención de datos
perinatales. Por otro lado, aunque en este estudio se haya
definido la anemia fetal con criterios muy estrictos (hemoglobina inferior a 0,55 MoMs), en la práctica clı́nica se
transfundieron los casos en que la cordocentesis mostró un
valor a un hematocrito inferior al 30%.
Bibliografı́a
1. Liley AW. Liquor amnnii analysis in management of pregnancy
complicated by Rhesus immunization. Am J Obstet Gynecol.
1961;82:1359.
2. Rodeck CH, Holman CA, Karnicki J, Kemp JR, Whitmore DN,
Austin MA. Direct intravascular fetal blood ransfusion by fetoscopy in severe rhesus isoinmunisation. Lancet. 1981;1:625—7.
225
3. Nicolaides KH, Soothill PW, Rodeck CH, Clewell W. Rh disease:
Intravascular fetal blood transfusion by cordocentesis. Fetal
Ther. 1986;1:185—92.
4. Mari G, Adrignolo A, Abuhamad AZ, Pirhonen J, Jones DC,
Ludomirsky A, et al. Diagnosis of fetal anemia with Doppler
ultrasound in pregnancy complicated by maternal blood group
immunization. Ultrasound Obstet Gynecol. 1995;5:400.
5. Lo Y-MD, Bowel PJ, Selinger M, Mackenzie IZ, Chamberlein P,
Gillmer MD, et al. Prenatal determination of fetal RhD status by
analysis of peripheral blood of Rhesus negative mothers [letter].
Lancet. 1993;341:1147.
6. Finning KM, Martin PG, Soothill PW, Avent ND. Prediction of fetal
D status from maternal plasma. Introduction of a new noninvasive fetal RHD genotyping service. Transfusion. 2002;42:1079.
7. Borrell A, Pereira A, Fortuny A, Martinez JM, Puerto B, Borobio V,
et al. Transfusión intravascular fetal en el tratamiento de la
isoinmunización. Prog Obstet Ginecol. 2005;48:179—85.
8. Detti L, Oy U, Guney I, Ferguson JE, Bahado-Singh RO, Mari G.
Doppler ultrasound velocimetry for timing the second intrauterine transfusion in fetuses with anemia from red cell alloimmunization. Am J Obstet Gynecol. 2001;185:1048—50.
9. Deren O, Onderoglu L. The value of middle cerbral artery systolic
velocity for inital and subsequent management in fetal anemia.
Eur J Obstet Gynecol. 2002;101:26—30.
10. Scheier M, Hernandez-Andrade E, Fonseca EB, Nicolaides KH.
Prediction of severe fetal anemia in red blood cell alloimmunization after previous intrauterine transfusions. Am J Obstet
Gynecol. 2006;195:1550—6.
11. Finning K, Martin P, Summers J, Daniels G. Fetal genotyping of
the K (Kell) and Rh C, c and E blood groups on cell-free fetal DNA
in maternal plasma. Transfusion. 2007;47:2126—33.
12. Nicolaides KH, Soothill PW, Clewell WH, Rodeck CH, Mibashan RS,
Campbell S. Fetal haemoglobin measurement in the assessment
of red cell isoimmunisation. Lancet. 1988;1:1073—5.
13. Pretlove SJ, Fox CE, Khan KS, Kilby MD. Noninvasive methods of
detecting fetal anaemia: a systematic review and meta-analysis.
BJOG. 2009;116:1558—67.
14. Molina FS, Terra R, Carrillo MP, Garrote A, Oyonarte S. Predicción
de anemia fetal por isoinmunización tras transfusiones intrauterinas. Revisión de los casos tratados en nuestra ciudad. Prog
Obstet Ginecol. 2010;53:335—40.
15. Van Kamp IL, Klumper FJ, Bakkun RS. Complications of intrauterine intravascular transfusion for fetal anemia due to
materna red-cell alloimmunization. Am J Obstet Gynecol.
2005;192:171—7.
PROGRESOS de
OBSTETRICIA Y
GINECOLOG ÍA
ORIGINAL
Efecto de las hormonas sexuales sobre las concentraciones
de homocisteı́na en preeclámpticas y embarazadas normales
Eduardo Reyna-Villasmil *, Jorly Mejia-Montilla, Duly Torres-Cepeda, Joel Santos-Bolı́var,
Jhoan Aragon-Charrys, Nadia Reyna-Villasmil y Alfonso Bravo-Henrı́quez
Servicio de Obstetricia y Ginecologı́a, Maternidad Dr. Nerio Belloso, Hospital Central Dr. Urquinaona, Maracaibo,
Estado Zulia, Venezuela
Recibido el 5 de junio de 2011; aceptado el 11 de octubre de 2011
PALABRAS CLAVE
Andrógenos;
Estradiol;
Homocisteı́na;
Preeclampsia
Resumen
Objetivo: Establecer los efectos de las hormonas sexuales sobre las concentraciones plasmáticas de homocisteı́na en preeclámpticas y embarazadas normales.
Métodos: Los grupos consistieron en 35 preeclámpticas (grupo A) y 35 embarazadas normotensas
(grupo B), consideradas como controles. Las muestras de sangre se recolectaron en todas las
pacientes antes del parto y en el grupo de estudio (grupo A) inmediatamente después del
diagnóstico. Se midieron las concentraciones de testosterona, testosterona libre, sulfato de
dehidroepiandrosterona, androstenodiona, estradiol y homocisteı́na.
Resultados: Se observaron diferencias estadı́sticamente significativas en la edad gestacional,
presencia de proteinuria, peso de los recién nacidos y de la presión arterial sistólica y diastólica
(p < 0,05). Las concentraciones de testosterona, testosterona libre, sulfato de dehidroepiandrosterona y homocisteı́na fueron significativamente superiores en el grupo A comparado con los
controles (p < 0,05). Las concentraciones de estradiol se encontraron disminuidas en el grupo A
comparado con los controles (p < 0,05). Se encontraron correlaciones positivas fuertes de
testosterona, sulfato de dehidroepiandrosterona y testosterona libre y una correlación moderada
negativa con las concentraciones de estradiol con las concentraciones plasmáticas de homocisteı́na (p < 0,05).
Conclusiones: Las concentraciones plasmáticas de homocisteı́na son afectadas en forma positiva por testosterona, sulfato de dehidroepiandrosterona y testosterona libre y negativa por el
estradiol en pacientes preeclámpticas y embarazadas normotensas.
Correo electrónico: sippenbauch@gmail.com (E. Reyna-Villasmil).
doi:10.1016/j.pog.2011.10.005
Hormonas sexuales, concentraciones de homocisteı́na y preeclampsia
KEYWORDS
Androgens;
Estradiol;
Homocysteine;
Preeclampsia
227
Effect of sexual hormones on homocysteine concentrations in preeclamptic and
normotensive pregnant women
Abstract
Objective: To establish the effects of sexual hormones on plasma homocysteine concentrations
in preeclamptic and normotensive pregnant women.
Methods: There were two groups: group A consisted of 35 preeclamptic patients and group B of
35 normotensive pregnant women used as controls. Blood samples were collected before labor in
both grops and immediately after diagnosis in group A. Concentrations of testosterone, free
testosterone, dehidroepiandrosterone sulphate, androstenodione, estradiol and homocysteine
were measured.
Results: There were statistically significant differences in gestational age, the presence of
proteinuria, birthweight and systolic and diastolic blood pressure (p < 0.05). Testosterone, free
testosterone and dehidroepiandrosterone sulphate were significantly higher in group A than in
group B (P<.05). Estradiol concentrations were significant lower in the group A than in group B
(P<.05). Strong positive and significant correlations were found between testosterone, dehidroepiandrosterone sulphate and free testosterone and a moderate negative correlation was
found between estradiol and plasma homocysteine concentrations (P<.05).
Conclusions: In preeclamptic and normotensive pregnant women, plasma homocysteine concentrations are positively affected by testosterone, dehidroepiandrosterone sulphate and free
testosterone and are negatively affected by estradiol.
Introducción
El sı́ndrome hipertensivo del embarazo se presenta entre
7-10% de todas las gestantes y constituye una causa importante de morbilidad y mortalidad materna, fetal y neonatal1.
Para explicar la etiologı́a de la preeclampsia se han propuesto
diversas condiciones patológicas, entre ellas invasión anormal del trofoblasto, intolerancia inmunológica entre la
madre y el feto, predisposición genética y/o acumulación
de triglicéridos citotóxicos en las células endoteliales2. Si
bien parece no existir una explicación única, todas estas
condiciones podrı́an formar parte de una alteración en el
funcionamiento placentario y contribuir a la presencia de las
manifestaciones clı́nicas caracterı́sticas de este sı́ndrome.
La alteración en el funcionamiento placentario puede
afectar a la producción de andrógenos y de estrógenos, los
cuales en la placenta son sintetizados a partir del sulfato de
dehidroepiandrosterona (DHEA) de origen materno y fetal. El
sulfato de DHEA fetal antes de alcanzar la placenta puede ser
16alfa-hidroxilado por el hı́gado fetal. En la placenta ambos
compuestos son desulfatados y convertidos sucesivamente a
androstenodiona y 16alfa-hidroxiandrostenodiona, y después
a testosterona y 16alfa-hidroxitestosterona, y finalmente a
estrógenos. Además, la androstenodiona y la 16alfa-hidroxiandrostenodiona pueden ser directamente convertidas a
estrógenos. Estos andrógenos y estrógenos, productos finales
del metabolismo placentario, son liberados a la circulación
materna y fetal, en donde se unen a la globulina transportadora de hormonas sexuales3. Diversos autores han sugerido
que en la preeclampsia las vı́as esteroidogénicas en la placenta están alteradas. Sin embargo, mientras muchos autores coinciden en que los niveles de estrógenos no difieren
entre embarazadas normotensas e hipertensas, los resultados de las mediciones de andrógenos son contradictorios4,5.
La homocisteı́na es un producto del metabolismo de la
metionina y sus concentraciones intracelulares se mantienen
bajas debido a una eficiente eliminación por las vı́as de
transmetilación y trans-sulfuración6. Existen indicios que
las concentraciones de homocisteı́na plasmática son afectadas por los esteroides sexuales. Se han encontrado bajas
concentraciones de homocisteı́na durante el embarazo7, un
estado caracterizado por la presencia de altos niveles de
estrógenos endógenos. Más aún, en mujeres menopáusicas,
el tratamiento con 17beta estradiol o estrógenos conjugados
produce disminuciones en las concentraciones de más del
10% luego de 6 meses8. Ya previamente se ha reportado el
aumento de las concentraciones de homocisteı́na en pacientes preeclámpticas9. Hasta la fecha se desconoce la desconoce la posible relación entre las hormonas sexuales y las
concentraciones de homocisteı́na en las embarazadas normotensas y las preeclámpticas.
El objetivo de la investigación fue establecer los efectos
de las hormonas sexuales sobre las concentraciones plasmáticas de homocisteı́na en preeclámpticas y embarazadas
normales.
Métodos
Los grupos consistieron en 35 preeclámpticas (grupo A) y
35 embarazadas normotensas (grupo B), consideradas como
controles. La preeclampsia se definió como presión arterial
mayor de 140/90 mmHg en dos o más ocasiones con 4 h de
diferencia entre las mediciones después de la vigésima
semana de gestación, con proteinuria de más de dos cruces,
en dos ocasiones diferentes con 6 h de diferencia. La presión
sanguı́nea se midió en posición sentada después de 15 min de
descanso. Ninguna paciente de los casos ni de los controles
tenı́a historia de enfermedad cardiovascular, renal o endocrina, ni diagnóstico de diabetes gestacional.
Solo se incluyó a las pacientes nulı́paras. Las muestras de
sangre se recolectaron en todas las pacientes antes del parto
228
y en el grupo de estudio inmediatamente después del diagnóstico. El plasma fue separado y almacenado a —708 C hasta
el momento de la medición. Los niveles plasmáticos de
homocisteı́na se midieron por el método de quimioluminiscencia. La sensibilidad analı́tica del ensayo fue de 0,5 mmol/l
y los coeficientes de variación intra e interensayo fueron del
3,9 y el 5,8%, respectivamente.
La testosterona y testosterona libre se midieron por
extracción y radioinmunoensayo y el sulfato de DHEA por
radioinmunoensayo. Las concentraciones de estradiol y
androstenodiona se midieron utilizando radioinmunoensayo
posterior a la extracción con un solvente inorgánico y purificación por cromatografı́a. Los coeficientes de variación
fueron del 8,6% para el sulfato de DHEA, el 10,2% para la
androstenodiona, el 6,2% para la testosterona libre, el 9,6%
para la testosterona y el 13,7% para el estradiol. Las mediciones cuantitativas de proteinuria en 24 h se realizaron
utilizando el método Biuret en un analizador multicanal
Synchron LX20W.
Los datos se presentan como valores promedios desviación estándar. El análisis estadı́stico entre los
dos grupos se realizó con la prueba de la t de Student para
datos no relacionados para comparar las caracterı́sticas
demográficas y las concentraciones plasmáticas de homocisteı́na y hormonas sexuales. El coeficiente de correlación se
determinó usando la prueba de Pearson. Las pruebas con
p < 0,05 se consideraron estadı́sticamente significativas.
Resultados
Las caracterı́sticas demográficas de las pacientes se muestran
en la tabla 1. No se encontraron diferencias en la edad
materna y en el promedio de peso materno entre las preeclámpticas y los controles (p > 0,05). Se observaron diferencias estadı́sticamente significativas en la edad gestacional al
momento del estudio y valor promedio de proteinuria
(p < 0,05).
También se encontraron diferencias estadı́sticamente
significativas en el promedio de peso del recién nacido
(2.546,86 125,51 g en el grupo A comparado con
3.603,46 98,11 g en el grupo B; p < 0,05).
En la tabla 2 se muestran los promedios de presión arterial
sistólica y diastólica en ambos grupos. Se observaron diferencias estadı́sticamente significativas en los promedios de
presión arterial sistólica y diastólica entre los grupos.
Los valores hormonales se muestran en la tabla 3. Las
concentraciones de testosterona, testosterona libre y sulfato
de DHEA fueron significativamente superiores en el grupo A
comparado con los controles (p < 0,05). Las concentraciones
Tabla 1
Edad, años
Edad gestacional, semanas
Peso materno, kg
Proteinuria, g/24 h
*
p < 0,01.
20,80 2,59
35,69 1,16 *
90,37 8,39
2,14 1,04 *
Promedio de presión arterial
Presión arterial sistólica
Presión arterial diastólica
*
Grupo A
Preeclámpticas
(n = 35)
Grupo B
Controles
(n = 35)
159,34 5,21 *
96,49 2,93 *
111,94 2,90
73,14 5,15
p < 0,05.
de estradiol se encontraron disminuidas en el grupo A
comparado con los controles. Las concentraciones de androstenodiona no mostraron diferencias estadı́sticamente significativas entre los dos grupos en estudio (p = NS). La edad
gestacional al momento del parto no modificó las diferencias
en las concentraciones de cada hormona entre los dos grupos
(p = NS).
Las concentraciones plasmáticas de homocisteı́na se
muestran también en la tabla 3. Las concentraciones fueron
significativamente superiores en las preeclámpticas
(9,69 1,00 picomol/l) comparadas con los controles
(4,54 0,57 picomol/l; p < 0,05). La edad gestacional al
momento del parto, el peso del recién nacido y los valores
de proteinuria no produjeron modificaciones significativas en
las diferencias en las concentraciones de homocisteı́na entre
los dos grupos (p = NS).
Al correlacionar las concentraciones de homocisteı́na
con las concentraciones de hormonas sexuales, se encontraron correlaciones positivas y significativas de testosterona (r = 0,789; p < 0,05), sulfato de DHEA (r = 0,767;
p < 0,05) y testosterona libre (r = 0,763; p < 0,05) con las
concentraciones de homocisteı́na. Las concentraciones de
estradiol mostraron una correlación negativa y significativa
(r = —0,608; p < 0,05).
Al correlacionar los valores de presión arterial sistólica
con las concentraciones de hormonas sexuales se observó una
correlación positiva y significativa con testosterona libre
(r = 0,416; p < 0,05), testosterona (r = 0,405; p < 0,05) y
sulfato de DHEA (r = 0,301; p < 0,05) y negativa y significativa con estradiol (r = —0,291; p < 0,05) con los valores de
presión arterial sistólica. Por otra parte, se encontró una
correlación positivo y significativa de la testosterona libre
(r = 0,398; p < 0,05), testosterona (r = 0,379; p < 0,05) y
sulfato de DHEA (r = 0,291; p < 0,05) y negativa y significativa con estradiol (r = —0,209; p < 0,05) con la presión arterial diastólica. Con respecto a las valores de proteinuria se
observó una correlación positiva con testosterona (r = 0,261),
testosterona libre (r = 0,224) y sulfato de DHEA (r = 0,159).
Todas estas correlaciones fueron significativas (p < 0,05).
Discusión
Caracterı́sticas demográficas
Grupo A
Preeclámpticas
(n = 35)
Tabla 2
Grupo B
Controles
(n = 35)
21,71 2,69
38,46 1,17
85,94 7,36
0,15 0,04
Los resultados de este estudio demuestran un aumento en las
concentraciones de homocisteı́na en las pacientes preeclámpticas asociado a una fuerte correlación positiva a la
elevación de los andrógenos y negativa con el estradiol. Estos
hallazgos pueden tener implicaciones importantes en la
etiopatogenia de la preeclampsia. Hallazgos similares a los
reportados han sido descritos con el uso de andrógenos en el
tratamiento de hombres con hipoandrogenismo y con el
uso de testosterona como terapia sustitutiva en hombres
Tabla 3
Concentraciones de hormonas sexuales y homocisteı́na en las participantes del estudio
Grupo A Preeclámpticas (n = 35)
Testosterona, ng/dl
Testosterona libre, pg/ml
Androstenodiona, ng/ml
Sulfato de dehidroepiandrosterona, pg/100 ml
Estradiol, pg/ml
Homocisteı́na, picomol/L
*
229
*
44,85 8,06
4,55 0,76 *
2,24 0,38
168,83 29,12 *
71,65 17,23 *
9,69 1,00 *
Grupo B Controles (n = 35)
25,16 6,45
2,21 0,78
2,09 0,64
92,97 22,72
98,39 19,59
4,54 0,57
p < 0,05.
mayores10 o como agente contraceptivo en hombres en edad
reproductiva11. También existen informes de jóvenes levantadores de pesas, que usan andrógenos desarrollan enfermedad cerebrovascular e infartos del miocardio12.
La preeclampsia está asociada con hiperreactividad vascular y a aumento en la coagulación sanguı́nea, dos eventos
que contribuyen a la presencia de algunas de sus complicaciones. Los andrógenos potencian el funcionamiento del
sistema renina-angiotensina, la liberación de eicosanoides,
la producción de tromboxano y la adhesividad plaquetaria, y
disminuyen la producción de prostaciclina, favoreciendo ası́
la constricción vascular y la coagulación13. Acromite et al.5
reportaron una elevación de las concentraciones de testosterona en preeclámpticas severas en el tercer trimestre.
Atamer et al.14 señalan sólo un aumento en las concentraciones de testosterona total en estas pacientes.
La elevación de los andrógenos, aun en la variante clı́nica
más leve de la preeclampsia, puede representar el resultado
de una alteración funcional placentaria y contribuir parcialmente a la elevación de la presión arterial observada en estas
pacientes. Lo anterior apoya el concepto de Troisi et al.15
quienes describieron que las placentas pequeñas o lesionadas
tienen alteración de su función, con disminución de la conversión de andrógenos a estrógenos. Las concentraciones de
testosterona total y libre, en esta investigación, fueron mas
altas en las preeclámpticas que en los controles sanos, lo cual
apoyarı́a esta hipótesis, esto acentuarı́a la saturación de la
globulina transportadora de hormonas sexuales3,15.
En las mujeres, la hiperandrogenemia actúa como un
factor de riesgo cardiovascular. La evidencia epidemiológica
demuestra que las mujeres con sı́ndrome de ovarios poliquı́sticos que tienen concentraciones elevadas de andrógenos
desarrollan enfermedad cardiovascular16,17. El motivo de
este aumento en el riesgo aun no ha sido explicado. Sin
embargo, la asociación directa entre los andrógenos, resistencia a la insulina y alteración de la función endotelial en el
sı́ndrome de ovarios poliquı́sticos que ha sido descrita parece
sugerir que las alteraciones metabólicas y hormonales tienen
un papel importante en el desarrollo de este18,19. Las concentraciones de testosterona total, testosterona libre y sulfato de DHEA en esta investigación fueron significativamente
más altas en las preeclámpticas que en los controles. Este
resultado es consistente con la evidencia del aumento de las
concentraciones de andrógenos durante el embarazo en
pacientes preeclámpticas15,20. En esta investigación, las
concentraciones de testosterona total, testosterona libre y
sulfato de DHEA se correlacionan con las concentraciones de
homocisteı́na, un factor de riesgo independiente de disfunción endotelial. Hasta la fecha, este es el primer estudio que
establece la asociación entre las concentraciones de hormonas sexuales y de homocisteı́na en preeclámpticas y embarazadas normotensas, y los resultados sugieren que los
andrógenos pueden actuar como un factor de riesgo en las
preeclámpticas, sin signos clı́nicos de hiperandrogenemia.
Los esteroides sexuales pueden ser importantes en la
regulación del metabolismo de la homocisteı́na. Las concentraciones de homocisteı́na parecen relacionarse con el estado
estrogénico de la mujer y la fase del ciclo menstrual21. Se ha
reportado que la homocisteı́na esta más baja en pacientes
premenopáusicas que menopáusicas22. Otros investigadores,
sin embargo, no han reportado la influencia de la menopausia
sobre las concentraciones de homocisteı́na23. También se han
reportado concentraciones más altas en hombres que mujeres de edades comparables, incrementarse en transexuales
tratados con andrógenos y disminuir en transexuales tratados
con estrógenos24.
Los posibles efectos de las alteraciones de las hormonas
sexuales en la preeclampsia en el metabolismo de la homocisteı́na pueden ser secundarios a otros efectos biológicos de
estos esteroides. Las deficiencias de vitamina B12 y folato
llevan a un marcado incremento de las concentraciones
plasmáticas de homocisteı́na25. Los efectos inducidos por
los estrógenos en estas vitaminas deberı́an llevar a un incremento en las concentraciones de homocisteı́na.
Las concentraciones de homocisteı́na están relacionadas
con el recambio de proteı́nas y masa muscular. En dos
estudios, las diferencias en las concentraciones totales de
creatinina desaparecen después del ajuste por las concentraciones de creatinina plasmática26. Una explicación para
esto puede ser que la producción de homocisteı́na ocurre en
conjunción directa con el metabolismo de la creatina. Entre
las pacientes en estudio, no se observó ningún caso de
insuficiencia renal, una causa conocida de aumento de las
concentraciones de homocisteı́na27, por lo que se puede
pensar que los cambios inducidos por las hormonas sexuales
sobre las concentraciones de homocisteı́na en las preeclámpticas pueden ser explicado por los efectos anabólicos/catabólicos de las hormonas. Tres vı́as metabólicas están
disponibles para la depuración de la homocisteı́na en el
riñón: la sintetasa de metionina, la [betaı́na]-homocisteı́na
metiltransferasa y la cistationina beta-transferasa. En respuesta a la testosterona, la actividad de la sintetasa de
metionina renal no se altera28, mientras que la expresión
del ARN mensajero de la [betaı́na]-homocisteı́na metiltransferasa está disminuida29. Sin embargo, para otros
investigadores, la diferencia en la actividad de la
[betaı́na]-homocisteı́na metiltransferasa no es estadı́sticamente diferente28.
230
Una gran cantidad de homocisteı́na (cerca del 70%) está
unida a las proteı́nas, principalmente a la albúmina, la cual
disminuye durante la preeclampsia. Además de los efectos
dilucionales y catabólicos7, un aumento en las concentraciones de homocisteı́na plasmática puede ser el resultado
directo de la unión de la homocisteı́na a la albúmina en las
preeclámpticas. Sin embargo, parece poco probable, debido
a que la capacidad de unión de la homocisteı́na a la albúmina
es alta y esta última arrastrarı́a la homocisteı́na a través de la
excreción urinaria de proteı́nas.
Los andrógenos también tienen efectos anabólicos sobre
la eritropoyesis. En una pequeña extensión, la sı́ntesis de
homocisteı́na ocurre en los eritrocitos, una fuente potencial
de homocisteı́na30. Sin embargo, no existe relación entre los
cambios en la hemoglobina o en el hematocrito con las
concentraciones plasmáticas de homocisteı́na. Los esteroides
anabólicos pueden inducir daño renal y la enzima [betaı́na]homocisteı́na metiltransferasa, necesaria para la conversión
de homocisteı́na en metionina, está confinada al hı́gado25. En
las pacientes preeclámpticas existen cambios en los valores
de las enzimas hepáticas en respuesta a todos los cambios
fisiopatológicos producidos por el sı́ndrome.
Se concluye que, de acuerdo con los hallazgos de esta
investigación, que las concentraciones plasmáticas de
homocisteı́na son afectadas en forma positiva por testosterona, sulfato de DHEA y testosterona libre y negativa por
el estradiol en pacientes preeclámpticas y embarazadas
normotensas.
Bibliografı́a
1. Kuklina E, Ayala C, Callaghan W. Hypertensive disorders and
severe obstetric morbidity in the United States. Obstet Gynecol.
2009;113:1299—306.
2. Lyall F. Mechanisms regulating cytotrophoblast invasion in normal
pregnancy and pre-eclampsia. Aust N Z J Obstet Gynaecol.
2006;46:266—73.
3. Gerulewicz D, Camero Y, Salas J, Hernández E. Niveles elevados
de andrógenos plasmáticos en mujeres con hipertensión asociada
al embarazo. Invest Clin. 2006;58:228—33.
4. Salamalekis E, Bakas P, Vitoratos N, Eleptheriadis M, Creatsas G.
Androgen levels in the third trimester of pregnancy in patients
with preeclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2006;126:
16—9.
5. Acromite M, Mantzoros C, Leach R, Hurwitz J, Dorey L. Androgens
in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1999;180:60—3.
6. Heil S, Riksen N, Boers G, Smulders Y, Blom H. DNA methylation
status is not impaired in treated cystathionine beta-synthase
(CBS) deficient patients. Mol Genet Metab. 2007;91:55—60.
7. Guven M, Kilinc M, Batukan C, Ekerbicer H, Aksu T. Elevated
second trimester serum homocysteine levels in women with
gestational diabetes mellitus. Arch Gynecol Obstet. 2006;274:
333—7.
8. Chiantera V, Sarti C, Fornaro F, Farzati A, De Franciscis P, Sepe E,
et al. Long-term effects of oral and transdermal hormone replacement therapy on plasma homocysteine levels. Menopause.
2003;10:286—91.
9. Reyna-Villasmil E, Torres-Cepeda D, Peña-Paredes E,
Reyna-Villasmil N, Mejia-Montilla J. Homocistéina y óxido
nı́trico en preeclámpticas y eclámpticas. Rev Obstet Ginecol
Venez. 2007;67:167—73.
10. Emmelot-Vonk M, Verhaar H, Nakhai Pour H, Aleman A, Lock T,
Bosch J, et al. Effect of testosterone supplementation on functional mobility, cognition, and other parameters in older men: a
randomized controlled trial. JAMA. 2008;299:39—52.
11. Turner L, Conway A, Jimenez M, Liu P, Forbes E, McLachlan R,
et al. Contraceptive efficacy of a depot progestin and androgen
combination in men. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:4659—67.
12. Wysoczanski M, Rachko M, Bergmann S. Acute myocardial infarction in a young man using anabolic steroids. Angiology.
2008;59:376—8.
13. Kashyap S, Claman P. Polycystic ovary disease and the risk of
pregnancy-induced hypertension. J Reprod Med. 2000;45:
991—4.
14. Atamer Y, Erden A, Demir B, Koçyigit Y, Atamer A. The relationship between plasma levels of leptin and androgen in healthy and
preeclamptic pregnant women. Acta Obstet Gynecol Scand.
2004;83:425—30.
15. Troisi R, Vatten L, Hoover R, Roberts J, Cole B, Potischman N.
Maternal androgen and estrogen concentrations are not associated with blood pressure changes in uncomplicated pregnancies.
Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006;15:2013—5.
16. Talbott E, Zborowski J, Rager J, Stragand J. Is there an independent effect of polycystic ovary syndrome (PCOS) and menopause on the prevalence of subclinical atherosclerosis in middle
aged women? Vasc Health Risk Manag. 2008;4:453—62.
17. Azevedo G, Duarte J, Souza M, Costa-E-Silva T, Soares E,
Maranhão T. Menstrual cycle irregularity as a marker of cardiovascular risk factors at postmenopausal years. Arq Bras Endocrinol Metabol. 2006;50:876—83.
18. Vryonidou A, Papatheodorou A, Tavridou A, Terzi T, Loi V,
Vatalas I, et al. Association of hyperandrogenemic and metabolic
phenotype with carotid intima-media thickness in young women
with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab.
2005;90:2740—6.
19. Arikan S, Akay H, Bahceci M, Tuzcu A, Gokalp D. The evaluation of
endothelial function with flow-mediated dilatation and carotid
intima media thickness in young nonobese polycystic ovary
syndrome patients; existence of insulin resistance alone may
not represent an adequate condition for deterioration of endothelial function. Fertil Steril. 2009;91:450—5.
20. Serin IS, Kula M, Başbuğ M, Unlühizarci K, Güçer S, Tayyar M.
Androgen levels of preeclamptic patients in the third trimester
of pregnancy and six weeks after delivery. Acta Obstet Gynecol
Scand. 2001;80:1009-13.
21. Elhadd T, Neary R, Abdu T, Kennedy G, Hill A, McLaren M, et al.
Influence of the hormonal changes during the normal menstrual
cycle in healthy young women on soluble adhesion molecules,
plasma homocysteine, free radical markers and lipoprotein
fractions. Int Angiol. 2003;22:222—8.
22. Marchesoni D, Driul L, Plaino L, Villani M, Becagli L, Mozzanega B.
Menopause rather than estrogen modifies plasma homocysteine
levels. Int J Gynaecol Obstet. 2003;81:293—7.
23. Strassburg A, Krems C, Lührmann P, Hartmann B,
Neuhäuser-Berthold M. Effect of age on plasma homocysteine
concentrations in young and elderly subjects considering serum
vitamin concentrations and different lifestyle factors. Int J
Vitam Nutr Res. 2004;74:129—36.
24. Giltay E, Hoogeveen E, Elbers J, Gooren L, Asscheman H,
Stehouwer C. Effects of sex steroids on plasma total homocysteine levels: a study in transsexual males and females. J Clin
Endocrinol Metab. 1998;83:550—3.
25. Gonzalez-Gross M, Sola R, Albers U, Barrios L, Alder M, Castillo M,
et al. B-vitamins and homocysteine in Spanish institutionalized
elderly. Int J Vitam Nutr Res. 2007;77:22—33.
26. Cetin O, Bekpinar S, Unlucerci Y, Turkmen A, Bayram C, Ulutin T.
Hyperhomocysteinemia in chronic renal failure patients:
relation to tissue factor and platelet aggregation. Clin Nephrol.
2006;65:97—102.
27. Tungkasereerak P, Ong-ajyooth L, Chaiyasoot W, Ong-ajyooth S,
Leowattana W, Vasuvattakul S, et al. Effect of short-term folate
and vitamin B supplementation on blood homocysteine level and
carotid artery wall thickness in chronic hemodialysis patients.
J Med Assoc Thai. 2006;89:1187—93.
28. Grillo M, Colombatto S. S-adenosylmethionine and its products.
Amino Acids. 2008;34:187—93.
231
29. Rinn J, Rozowsky J, Laurenzi I, Petersen P, Zou K, Zhong W, et al.
Major molecular differences between mammalian sexes are
involved in drug metabolism and renal function. Dev Cell.
2004;6:791—800.
30. Sydow K, Schwedhelm E, Arakawa N, Bode-Böger SM, Tsikas D,
Hornig B, et al. ADMA and oxidative stress are responsible
for endothelial dysfunction in hyperhomocyst(e)inemia:
effects of L-arginine and B vitamins. Cardiovasc Res. 2003;
57:244—52.
PROGRESOS de
OBSTETRICIA Y
GINECOLOG ÍA
CASO CLÍNICO
Prolapso genital en una gestante con antecedente de accidente
de tráfico y lesión perineal severa
Mariona Veciana Colillas *, Marı́a Luisa Monje Beltran, Eva Marı́a Vicedo Madrazo
y José Manuel Marqueta Sánchez
Departamento de Ginecologı́a y Obstetricia, Hospital de Palamós, Palamós, Girona, España
Recibido el 14 de noviembre de 2011; aceptado el 1 de febrero de 2012
PALABRAS CLAVE
Prolapso genital;
Embarazo;
Histerocele y embarazo;
Parto y prolapso;
Prolapso genital y
complicaciones y
embarazo
KEYWORDS
Genital prolapse;
Pregnancy;
Hysterocele and
pregnancy;
Delivery and prolapse;
Genital prolapse and
complications and
pregnancy
Resumen
La asociación de prolapso genital y gestación es más frecuente a partir de la segunda
mitad del embarazo y a menudo se corrige después del parto. No hay datos sobre la incidencia ni
prevalencia del prolapso uterino desde el inicio del embarazo, ni desarrollado a lo largo de este
ni en el postparto.
En nuestro caso, nos encontramos con una mujer de 35 años, tercigesta, con un prolapso de
tercer grado previo al embarazo en el contexto de un accidente de tráfico, con lesión perineal.
Describimos el manejo durante la gestación y la vı́a del parto.
Genital prolapse in a pregnant woman with a history of severe perineal injury caused
by a traffic accident
Abstract
The association between genital prolapse and pregnancy is more common in the
second half of pregnancy and is often corrected after childbirth. There are no data on
the incidence or prevalence of uterine prolapse from the beginning of pregnancy or on those
developing during the course of pregnancy or in the postpartum.
We present the case of a 35-year-old woman in her third pregnancy who was diagnosed with a
third-grade prolapse that occurred as a result of a traffic accident causing a perineal injury before
conception. We describe the management of this entity during pregnancy and the route of
delivery.
Introducción
Correo electrónico: marionaveciana@gmail.com
(M. Veciana Colillas).
El prolapso genital consiste en el descenso de los órganos
pélvicos como consecuencia del fallo de las estructuras de
doi:10.1016/j.pog.2012.02.002
Prolapso genital en una gestante con antecedente de accidente de tráfico y lesión perineal severa
soporte y sostén. Constituye una parte importante de la
patologı́a del suelo pélvico. Puede asociar disfunción urinaria, defecatoria y sexual, y dolor pélvico crónico.
Dentro del prolapso genital encontramos diferentes tipos
en función del compartimento afectado (en el compartimento anterior: uretrocele y cistocele; en el medio: prolapso
uterino, prolapso de cúpula y enterocele, y en el posterior:
rectocele). El grado de descenso se define como: grado I:
entre posición normal e introito; grado II: a nivel de introito;
grado III: descenso por fuera del introito, y grado IV: prolapso
total, fuera del plano vulvar.1
Entre los factores de riesgo encontramos posibles alteraciones del tejido conectivo, el embarazo y el parto, el
envejecimiento, la obesidad, la cirugı́a pélvica previa y todas
las situaciones que impliquen un aumento crónico de la
presión abdominal.1,2
Respeto al prolapso genital asociado al embarazo, en la
literatura solo encontramos algunos casos descriptivos,
muchos de los cuales ocurren en paı́ses en desarrollo donde
la multiparidad y los problemas obstétricos son más frecuentes. En nuestro medio, sin embargo, el prolapso uterino es
más común en mujeres posmenopáusicas.1
La asociación de prolapso y gestación es más frecuente la
segunda mitad del embarazo y a menudo este se corrige en el
posparto, pero se desconoce la frecuencia de dicha asociación. Todas las publicaciones coinciden en que el prolapso
uterino comprende un riesgo para la gestación y que su
incidencia aumenta el tercer trimestre.
Entre los artı́culos previamente publicados, hemos encontrado un caso similar al nuestro, por el hallazgo del prolapso
previo al embarazo, ocurrido en Nueva York, de una gestante
de 44 años con un prolapso uterino total. El manejo fue
conservador, con reposo en la cama con las caderas flexionadas y tratamiento local de las úlceras cervicales. La
paciente tuvo un parto vaginal sin complicaciones.6
Entre sus complicaciones se encuentra el parto prematuro, la rotura prematura de membranas, la cervicitis, la
vaginitis, el sangrado vaginal originado por una úlcera cervical, las infecciones urinarias de repetición la retención aguda
de orina y el discomfort pélvico.8
En cuanto a su tratamiento, no hay un consenso claro. Se
plantean actuaciones como restringir la actividad fı́sica,
permanecer en reposo relativo, mantener posición de Trendelemburg al estar en decúbito, hacer lavados antisépticos
vaginales periódicos, controlar posibles infecciones de orina,
controlar el crecimiento fetal, colocar pesario en casos
seleccionados (más éxito en la primera mitad del embarazo,
en el tercer trimestre aumenta el riesgo de expulsión) y
opcionalmente administrar progesterona como tratamiento
profiláctico del parto pretérmino, aunque hasta ahora no hay
estudios que demuestren su efectividad en las gestantes con
prolapso uterino.3—8
En cuanto a la vı́a del parto, en los casos descritos se
contempla tanto el parto vaginal como la cesárea electiva
como el mejor método para finalizar la gestación.
233
colocó un fijador externo; un desgarro perineal infectado por
estafilococos desbridado quirúrgicamente y una lesión del
nervio ciático izquierdo, a consecuencia de la cual presentaba incontinencia urinaria y de heces lı́quidas, y gases de
origen neurológico.
Su fórmula obstétrica era 1.1.2.1, una muerte fetal
intraútero de 25 semanas en 2003 sin causa aparente (en
el estudio se diagnosticó una alteración cromosómica
paterna), un recién nacido a término en 2004 con gestación
de curso normal y sin constancia de prolapso genital y 2
abortos en 2007, el primero un aborto diferido de 6 semanas y
el segundo un aborto tardı́o por corioamnionitis a las 20
semanas posterior a una amniocentesis diagnóstica. En ese
momento presentaba un cistocele y un prolapso uterino de
tercer grado con la maniobra de Valsalva sin sintomatologı́a
acompañante; la urodinamia reportaba una incontinencia
urinaria leve.
En 2008 consultó por empeoramiento de la incontinencia
urinaria de esfuerzo (IUE) y por sensación de bultoma vaginal.
En la exploración aparecı́a un prolapso de tercer grado con
IUE. Se decidió conducta expectante por la voluntad de la
paciente de quedar embarazada y se colocó un pesario del n.8
8. Tras un año intentando quedar embarazada, se le hicieron
4 IAC sin éxito y, previo a la práctica de una FIV, en agosto de
2010, se quedó embarazada de forma espontánea.
En la primera visita obstétrica se objetivó el prolapso
descrito, decidiéndose no retirar el pesario. El seguimiento
del embarazo consistió, además de las ecografı́as y analı́ticas
habituales, en visitas en la consulta de obstetricia de alto
riesgo cada 4 semanas, durante las cuales se procedı́a al
recambio del pesario y se tomaban un frotis vaginal y un
sedimento urinario para cultivo. Todos los urinocultivos y
cultivos vaginales fueron negativos. A las 33 semanas se
diagnosticó diabetes gestacional, iniciando dieta y controles
de glucemia según protocolo, aumentando el riesgo de su
embarazo. A las 34 semanas inició dinámica uterina irregular
con modificaciones cervicales. Ante el riesgo de parto prematuro y las caracterı́sticas particulares de su embarazo,
quedó ingresada en observación 48 h. Durante su estancia
hospitalaria permaneció asintomática, siendo dada de alta
con reposo relativo. La cervicometrı́a al alta era de 16 mm.
A las 39 semanas ingresó en trabajo de parto, se le extrajo
el pesario y tuvo un parto eutócico con anestesia peridural,
naciendo un niña de 3.250 g, con un Apgar de 9-10. La
primera fase del trabajo de parto duró 5 h 45 min y la
segunda fase 45 min. El alumbramiento fue espontáneo.
La exploración al alta fue de un prolapso uterino de
segundo grado, encontrándose asintomática.
A los 15 dı́as posparto, el prolapso uterino era de tercer
grado, colocándosele de nuevo un pesario y estando pendiente a fecha de hoy de tratamiento quirúrgico definitivo
(histerectomı́a vaginal más malla anterior más miniarc más
perineoplastia).
Bibliografı́a
Caso clı́nico
Paciente de 35 años, con el antecedente de accidente de
tráfico en 1992, que presenta una fractura de las 4 ramas
isquiopubianas, el arco pélvico y el sacro, por la cual se le
1. SEGO. Prolapso genital. Protocolos Prosego. 2006;1—5.
www.prosego.es.
2. O’Grady JP, Rivlin ME. Malposition of the Uterus. Medscape. 2011.
http://emedicine.medscape.com/article/272497-overview#a30.
page 1-3.
234
3. Yousaf S, Haq B, Rana T. Extensive uterovaginal prolapse during
labor. J Obstet Gynaecol Res. 2011;37:264—6.
4. Partsinevelos GA, Mesogitis S, Papantoniou N, Antsaklis A. Uterine
prolapse in pregnancy: a rare condition an obstetrician should be
familiar with. Fetal Diagn Ther. 2008;24:296—8.
5. Yogev Y, Horowitz ER, Ben-Haroush A, Kaplan B. Uterine cervical
elongation and prolapse during pregnancy: an old unsolved problem. Clin Exp Obstet Gynecol. 2003;30:183—5.
M. Veciana Colillas et al
6. Eddib A, Allaf MB, Lele A. Pregnancy in a woman with uterine
procidentia: a case report. J Reprod Med. 2010;55:67—70.
7. Alonso L, Barber MA, Eguiluz I, Hijano JV, Herrera JA, Gallo M,
Larracoechea JM, Abehsera M. Gestación incipiente y prolapso
uterino. Clin Invest Ginecol Obstet. 2000;27:317—9.
8. Alegrı́a R, Donayre A, Limas M, Benavente L. Prolapso uterino y
embarazo. Ginecologı́a y Obstetricia. 1996;42. Vol 42; n83.
PROGRESOS de
OBSTETRICIA Y
GINECOLOG ÍA
CASO CLÍNICO
Secuestro broncopulmonar fetal con resolución espontánea
intraútero
Ana Belén Partal Lorente *, Silvia Pérez López, Teresa Mena Ramı́rez,
Marı́a del Carmen Pallarés Ayuso, Vicente Maldonado Ezequiel y Juan Manuel Torres Martı́
Unidad de Gestión Clı́nica de Obstetricia y Ginecologı́a, Hospital Materno Infantil Ciudad de Jaén, Jaén, España
Recibido el 18 de mayo de 2011; aceptado el 31 de enero de 2012
PALABRAS CLAVE
Secuestro pulmonar;
Diagnóstico prenatal;
Pronóstico
KEYWORDS
Pulmonary
sequestration;
Prenatal diagnosis;
Prognosis
Resumen
Presentamos un caso de secuestro broncopulmonar (SBP) sospechado en la
ecografı́a morfológica de la semana 20 de gestación, debido al hallazgo de una imagen triangular
ecogénica homogénea en el pulmón izquierdo del feto, que se confirma 2 semanas más tarde al
detectar el vaso sistémico que irriga la lesión.
Debido a la ausencia de factores de mal pronóstico, se decide mantener una actitud
expectante, observándose una disminución progresiva de la lesión hasta su completa desaparición ecográfica en la semana 37.
Fetal bronchopulmonary sequestration with spontaneous intrauterine resolution
Abstract
We present a case of bronchopulmonary sequestration suspected in the morphological ultrasound at 20 weeks of gestation based on the finding of a homogeneous hyperechoic
triangular image in the left lung of the fetus, which was confirmed 2 weeks later with the
observation of a blood vessel from the aorta feeding the mass. Due to the absence of poor
prognostic factors, an expectant attitude was adopted, with a progressive decrease of the mass
until its complete disappearance on ultrasound at 37 weeks.
Introducción
El secuestro broncopulmonar (SBP) es una rara malformación
congénita del tracto respiratorio que se caracteriza por una
Correo electrónico: anabelenpartal@hotmail.com
(A.B. Partal Lorente).
masa de tejido pulmonar no funcionante, no comunicado con
el árbol traqueobronquial1. El diagnóstico se establece al
observar por ecografı́a un aumento homogéneo de la ecogenicidad pulmonar y al identificar con el Doppler color la
arteria sistémica que nutre la lesión, y que es caracterı́stica
de esta patologı́a2—4. Aunque actualmente la ecografı́a 3D
Doppler puede aportar más sensibilidad al diagnóstico3, es la
resonancia magnética nuclear fetal la que está adquiriendo
más importancia como herramienta complementaria a la
doi:10.1016/j.pog.2012.01.008
236
A.B. Partal Lorente et al
Figura 2 Corte transversal donde se observa la forma triangular hiperecogénica de la lesión.
Figura 1 Corte longitudinal del tórax y el abdomen del feto en
la semana 26 de gestación donde se observa la masa hiperecogénica pulmonar.
ecografı́a, para que nos permita establecer un diagnóstico
más fiable de las lesiones pulmonares fetales5.
El pronóstico perinatal del secuestro pulmonar no complicado es favorable y justifica el manejo expectante, ya que
en aproximadamente la mitad de los casos la lesión regresa
antenatalmente de forma espontánea, sin necesidad de
tratamiento posnatal3,6,7. Sin embargo, una actitud más
invasiva debe plantearse ante la presencia de derrame pleural o hı́drops, ya que en estos casos el pronóstico fetal
empeora drásticamente (fig. 1)3,8.
Caso clı́nico
Primigesta de 27 años, sin antecedentes personales de interés, que presenta una ecografı́a del primer trimestre sin
alteraciones de interés y con cribado prenatal de bajo riesgo.
En la ecografı́a morfológica de la semana 20, se observa una
pequeña lesión ecogénica homogénea en el pulmón
izquierdo, sin ninguna otra alteración anatómica. Se realiza
un control ecográfico en 15 dı́as, persistiendo la presencia de
una imagen triangular, hiperecogénica de 23 27 21 mm
en el pulmón izquierdo, con una desviación mediastı́nica leve
hacia el lado derecho. Entre los hallazgos ecográficos también se encuentra un vaso que procede directamente de la
aorta y que irriga esta lesión, estableciendo como diagnóstico de sospecha un secuestro pulmonar intralobar. El feto
presenta una biometrı́a acorde a su edad gestacional y no se
observa ninguna otra alteración anatómica significativa.
Debido a la ausencia de derrame pleural e hı́drops fetal,
se decide mantener una actitud expectante, realizando ecografı́as periódicas.En la evaluación ecográfica realizada un
mes más tarde persisten los hallazgos fetales sugestivos de
secuestro pulmonar izquierdo, aunque la lesión parece haber
disminuido de tamaño en relación con la ecografı́a previa,
puesto que permanece igual para un feto 4 semanas mayor.
No se observan datos de hı́drops ni de ascitis fetal. El corazón
persiste levemente desplazado al lado derecho, pero es
estructuralmente normal y presenta una desviación menor
que en la anterior visita. La valoración Doppler de la arteria
Figura 3
Identificación del vaso sistémico que irriga la lesión.
umbilical y la arteria cerebral media es normal, al igual que el
volumen de lı́quido amniótico (fig. 2).Se continuaron los
controles ecográficos periódicos, observando una disminución progresiva en el tamaño de la lesión, llegando a su
completa desaparición en la semana 37 de gestación.El
embarazo finalizó de forma espontánea mediante un parto
eutócico, con un recién nacido de 3.580 g y un Apgar 9/10 al
nacimiento, sin necesidad de tratamiento por parte
de pediatrı́a. El control del neonato incluyó analı́tica,
ecografı́a toracoabdominal y radiologı́a de tórax, siendo
todas las pruebas normales. Aunque se planteó la realización
de una TC torácica, debido a la ausencia de sintomatologı́a y
a la regresión antenatal de la lesión, se decidió seguimiento
del neonato, que un año más tarde continuaba asintomático
(fig. 3).
Discusión
El secuestro pulmonar representa entre el 1 y el 6% de las
lesiones torácicas, pero a pesar de ser una rara anomalı́a, es
preciso tenerla en cuenta en todo feto con una masa sólida
Secuestro broncopulmonar fetal con resolución espontánea intraútero
torácica, especialmente si tiene forma triangular y está en el
lóbulo inferior9.
El diagnóstico diferencial del SBP incluye otras lesiones
quı́sticas pulmonares, como la malformación adenomatoidea
quı́stica (MAQ) que es la lesión torácica más frecuente2. A
diferencia del SBP, la MAQ está conectada al árbol traqueobronquial y su aporte sanguı́neo proviene de la circulación
pulmonar. Sin embargo, hay que tener en cuenta que son
frecuentes los tumores hı́bridos, que contienen una mezcla
de componentes quı́sticos y sólidos, pero que están irrigados
por un vaso anómalo sistémico3,10. De hecho, hay un estudio
en el que 25 de los 50 casos de secuestro pulmonar estaban
asociados a MAQ11. En ausencia de hı́drops, el pronóstico de la
MAQ microquı́stica, al igual que el SBP, es bueno, con una tasa
de supervivencia superior al 95% sin necesidad de intervención antenatal. Sin embargo, los tipos macroquı́stico y mixto
normalmente persisten a lo largo del embarazo y requieren
toracotomı́a y lobectomı́a postnatal7,12,13.
El diagnóstico diferencial del SBP incluye otras lesiones
torácicas ocupantes de espacio, como la hernia diafragmática, el quiste broncogénico o el enfisema lobar congénito.
Como ya hemos comentado, el pronóstico del SBP no
complicado, es decir, en ausencia de hı́drops y derrame
pleural, es muy favorable. De hecho, hay series que hablan
de regresiones parciales o completas de las lesiones antenatalmente en hasta el 68% de los casos. Sin embargo, aunque
la mayorı́a de estos niños están asintomáticos al nacimiento,
y no se aprecian lesiones pulmonares ecográficamente ni en
la radiografı́a de tórax, en gran parte de estos neonatos la
lesión es visible al realizar una RM posnatal14.
Aunque no se sabe con seguridad, se piensa que la disminución de la ecogenicidad de la masa pulmonar fetal puede
deberse a la pérdida de la interfase fluido/tejido en la
gestación avanzada5. Por esta razón, hay autores que aconsejan la realización de estudios de imagen posnatales a todos
los neonatos diagnosticados de una masa pulmonar fetal que
se haya resuelto intraútero, ya que en muchos de ellos la
lesión se detectará14.
Hay autores que defienden que en algunos de los casos en
los que se produce la resolución antenatal de la lesión y no se
demuestra en los estudios posnatales, una obstrucción baja
del árbol respiratorio con retención de moco distal a la
obstrucción, puede ser la causa subyacente de la hiperecogenicidad pulmonar. Durante la gestación, con el crecimiento
y la maduración pulmonar, el mecanismo obstructivo puede
revertir y la apariencia sonográfica de los pulmones volver a
la normalidad15,16.
Actualmente, existe una gran controversia respecto al
seguimiento que debe hacerse a los neonatos diagnosticados
de secuestro pulmonar y que permanecen asintomáticos. Hay
autores que recomiendan la resección quirúrgica de estas
lesiones durante el primer año de vida, con objeto de prevenir complicaciones, que pueden dificultar la cirugı́a. Las
complicaciones más comunes son el distrés respiratorio, las
infecciones pulmonares recurrentes y, con menos frecuencia,
la hemoptisis y el fallo cardı́aco por el alto flujo a través
del vaso anómalo. También hay muchos pacientes en los que
el diagnóstico se establece de forma casual en la edad adulta,
al realizar una radiografı́a de tórax por otro motivo5,17.
En aquellos casos en los que el secuestro pulmonar se
asocia a derrame pleural, puede progresar hacia hı́drops y
muerte perinatal8. De hecho, en presencia de hı́drops el
237
pronóstico fetal se ha descrito como extremadamente
pobre, con unas tasas de mortalidad próximas al 100%3,8.
Por ello, en estos casos debe plantearse un posible tratamiento intraútero.
Podemos concluir que el secuestro pulmonar es una rara
malformación pulmonar con buen pronóstico en la mayorı́a
de los casos, siendo sólo preciso realizar controles ecográficos para comprobar su evolución. Aunque en muchos casos se
producirá una regresión espontánea de la lesión, y el recién
nacido está asintomático al nacimiento, es importante realizar una RM en el neonato para confirmar la persistencia de la
lesión y realizar el correcto seguimiento y tratamiento de
estos pacientes.
Bibliografı́a
1. Oepkes D, Devlieger R, Lopriore E, Klumper FJCM. Successful
ultrasound-guided laser treatment of fetal hydrops caused by
pulmonary sequestration. Ultrasound Obstet Gynecol. 2007;
29:457—9.
2. Harmath A, Csaba A, Hauzman E, Hajdú J, Pete B, Papp Z.
Congenital lung malformations in the second trimester: prenatal
ultrasound diagnosis and pathologic findings. J Clin Ultrasound.
2007;35:250—5.
3. Hung J, Shen S, Guo W, Chen C, Chao K, Yang M, et al. Prenatal
diagnosis of pulmonary sequestration by ultrasound and magnetic resonance imaging. J Chin Med Assoc. 2008;71:53—7.
4. Bhide A, Murphy D, Thilaganathan B, Carvalho JS. Prenatal
findings and differential diagnosis of scimitar sı́ndrome and
pulmonary sequestration. Ultrasound Obstet Gynecol. 2010;
35:398—404.
5. Liu Y, Chen C, Shih S, Chen Y, Yang F, Chen S. Fetal cystic lung
lesions: Evaluation with mangetic resonance imaging. Pediatr
Pulmonol. 2010;45:592—600.
6. Witlox RSGM, Loprigre E, Walther FJ, Rikkers-Mutsaerts ERVM,
Klumper FJCM, Oepkes D. Single-needle laser treatment with
drainage of hydrothorax in fetal bronchopulmonary sequestration with hydrops. Ultrasound Obstet Gynecol. 2009;34:355—7.
7. Cavoretto P, Molina F, Poggi S, Davenport M, Nicolaides KH.
Prenatal diagnosis and outcome of echogenic fetal lung lesions.
Ultrasound Obstet Gynecol. 2008;32:769—83.
8. Hayashy S, Sago H, Kitano Y, Kuroda T, Honna T, Nakamura T,
et al. Fetal pleuroamniotic shunting for bronchopulmonary
sequestration with hydrops. Ultrasound Obstet Gynecol. 2006;
28:963—7.
9. Gomez G, Robert JA, Sepulveda W. Fetal retroperitoneal pulmonary sequestration with an atypical vascular pattern. Prenat
Diagn. 2009;29:290—1.
10. Aite L, Zaccara A, Trucchi A. When uncertainty generates more
axiety than severity: the prenatal experience with cystic adenomaotid malformation of the lung. J perinatal Med. 2009;37:539.
11. Conran RM, Stocker JT. Extralobar sequestration with frequently
associated congenital cystic adenomatoid malformation, type 2:
report of 50 cases. Pediatr Dev Pathol. 1999;2:454.
12. Mann S, Wilson RD, Bebbington MW, Adzick NS, Johnson MP. Antenatal diagnosis and management of congenital cystic adenomatoid
malformation. Semin Fetal Neonatal Med. 2007;12:477.
13. Crombleholme TM, Coleman B, Hedrick H, Liechty K, Howell L,
Flake AW, et al. Cystic adenomatoid malformation volume ratio
predicts outcome in prenatally diagnosed cystic adenomatoid
malformation of the lung. J Pediatr Surg. 2002;37:331.
238
14. Lee BS, Kim JT, Kim EA, Kim K, Pi S, Sung K, et al. Neonatal
pulmonary sequestration: Clinical experience with transumbilical arterial embolization. Pediat Pulmonol. 2008;43:404—13.
15. Achiro R, Strauss S, Seidman DS, Lipitz S, Mashiach S, Goldman B.
Fetal lung hyperechogenicity: prenatal ultrasonographic diagnosis, natural history and neonatal outcome. Ultrasound Obstet
Gynecol. 1995;6:40—2.
A.B. Partal Lorente et al
16. Calvert JK, Boyd PA, Chamberlain PC, Said S, Lakhoo K. Outcome
of antenatally suspected congenital cystic adenomatoid malformation of the lung: 10 years’ experience 1991-2001. Arch Dis
Child Fetal Neonatal Ed. 2006;91:26—8.
17. Gezer S, Tastepe I, Sirmali M. Pulmonary sequestration; a singleinstitutional series composed of 27 cases. J Thorac Cardiovasc
Surg. 2007;133:955.
PROGRESOS de
OBSTETRICIA Y
GINECOLOG ÍA
CASO CLÍNICO
Gestación en paciente con anemia de Cooley
Estefanı́a Ruipérez Pacheco *, Nuria Izquierdo Méndez, Eloy Asenjo de la Fuente,
Miguel Ángel Herráiz Martı́nez y José Antonio Vidart Aragón
Departamento de Obstetricia y Ginecologı́a, Hospital Clı́nico San Carlos, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid,
Madrid, España
Recibido el 4 de agosto de 2011; aceptado el 14 de diciembre de 2011
PALABRAS CLAVE
Talasemias beta;
Anemia de Cooley;
Gestación
Resumen
Los sı́ndromes talasémicos son trastornos hereditarios de la biosı́ntesis de la globina
alfa o la beta. La disponibilidad reducida de globina disminuye la producción de tetrámeros de
hemoglobina, lo que da lugar a hipocromı́a y microcitosis. Se produce una acumulación desequilibrada de subunidades alfa o beta porque las sı́ntesis de las globinas no afectadas continúan a
una velocidad normal. La acumulación desequilibrada de cadenas domina el fenotipo clı́nico. La
gravedad clı́nica varı́a mucho, dependiendo del grado de trastorno de la sı́ntesis de la globina
afectada, de la sı́ntesis alterada de otras cadenas de globina y de la herencia simultánea de otros
alelos anormales de la globina. La incidencia de estos sı́ndromes durante el embarazo en todas las
razas es de uno en 300 a 500.
KEYWORDS
Pregnancy in patients with Cooley anemia
Beta thalassemia;
Cooley anemia;
Pregnancy
Abstract
Thalassemia syndromes are inherited disorders of alpha- or beta-globin biosynthesis.
The reduced availability of globin decreases the production of hemoglobin tetramers, giving rise
to hypochromia and microcytosis. There is unbalanced accumulation of alpha or beta subunits
because the synthesis of unaffected globins continues at a normal speed. This unbalanced
accumulation dominates the clinical phenotype. The clinical severity varies widely, depending on
the degree of disorder of the synthesis of the affected globin, the altered synthesis of other
globin chains and simultaneous inheritance of other abnormal globin alleles. The incidence of
these syndromes during pregnancy in all races is one in 300 to 500.
Introducción
Correo electrónico: estefaniaruiperez@yahoo.es
(E. Ruipérez Pacheco).
La disminución de sı́ntesis de cadenas beta (betatalasemias)
es más frecuente en el área mediterránea (y, por tanto, en
nuestro medio), Oriente Próximo y África, mientras que la
doi:10.1016/j.pog.2011.12.006
240
disminución de sı́ntesis de cadenas alfa (alfatalasemias) es
más frecuente en Asia.
Las talasemias beta son la consecuencia de alteraciones
de la producción de cadenas de globina beta o estabilidad
alterada de cadenas alfa. Los genes de la cadena beta
se localizan en el cromosoma 11. Se han descrito más de
150 mutaciones en el gen que codifica para la globina beta.
Casi todas son sustituciones de un solo nucleótido que producen defectos de transcripción o de traducción, empalme o
modificación de ARN, o desviaciones de marco que dan por
resultado hemoglobinas muy inestables.
En la talasemia beta, hay un decremento de la producción
de cadena beta y el exceso de cadenas alfa se precipita para
causar daño de la membrana celular, produciendo hemólisis,
además de eritropoyesis ineficaz. El dato caracterı́stico de las
talasemias beta es una concentración alta de hemoglobina
A2.
Según la gravedad clı́nica y la forma genética (la herencia
es autosómica recesiva), se reconocen principalmente 3 tipos
de betatalasemias: talasemia mayor (anemia de Cooley) o
talasemia homocigota, talasemia beta intermedia y talasemia minor o rasgo talasémico (heterocigotos simples).
Caso clı́nico
Primigesta de 30 años, de nacionalidad española. Grupo
sanguı́neo: 0+.
Antecedentes familiares: padres afectados de talasemia
minor, hermano afectado de talasemia mayor.
Antecedentes personales: alérgica a tiomersal. Diagnosticada de talasemia mayor al año de edad (homocigota para
la mutación IVS-I nt-6; 4 genes alfa). Seguida durante las 2
primeras décadas de su vida en el servicio de pediatrı́a en
conjunto con los servicios de hematologı́a, cardiologı́a, endocrinologı́a, reumatologı́a, radiologı́a y oftalmologı́a, no presenta ninguna alteración orgánica secundaria a su
enfermedad. En régimen transfusional desde su primera
infancia, para mantener hemoglobina > 9-10 g/dl, con
sobrecarga férrica secundaria, por lo que ha recibido tratamiento quelante con desferroxamina subcutánea 2,5 g/dı́a
en bomba de infusión 8-10 h y vitamina C (200 mg/dı́a por vı́a
oral).
Antecedentes quirúrgicos: foliculitis vulvar en 2007. El
resto, sin interés clı́nico.
Historia menstrual: menarquia: 12 años. Tipo: 2 d/28 dı́as.
FUR: 7 de marzo de 2009.
Antecedentes obstétricos: primigesta.
Antecedentes de la pareja: 34 años, GS: 0 +. El resto, sin
interés.
La paciente acude por primera vez a consultas de alto
riesgo obstétrico, el 23 de abril de 2009, tras conseguir
una gestación espontánea; gestante de aproximadamente
7 semanas. La paciente se encuentra asintomática, con un
peso de 51,700 kg, talla: 1,55 m, PA: 110/70. Se solicitan una
analı́tica, una serologı́a y una ecografı́a de primer trimestre y
desde este momento es seguida junto con el servicio de
hematologı́a.
La paciente desea realizar cribado, que resulta de riesgo
bajo. En la analı́tica del primer trimestre se objetiva una
hemoglobina de 8,8 g/dl y hematocrito del 26%, por lo que la
paciente recibe transfusión de 2 concentrados de hematı́es.
E. Ruipérez Pacheco et al
La serologı́a primer trimestre, negativa. Sigue tratamiento
con ácido fólico y calcio.
En los sucesivos controles la paciente va ganando peso y,
junto con el servicio de hematologı́a, se decide someter a la
paciente a transfusiones quincenales. La paciente, previo al
embarazo, habı́a seguido tratamiento con soporte transfusional de 2-3 CH cada 3-4 semanas y quelación de hierro con
deferasirox (Exjade) desde marzo del año 2006, que suspendió en abril por la gestación.
En la ecografı́a del segundo trimestre se observa un feto
único en cefálica, con desarrollo correcto, LA normal, sexo
mujer y sin alteraciones estructurales fetales. Test de ÓSullivan: 74 mg/dl/86 mg/dl.
En la ecografı́a del tercer trimestre se objetiva un feto
único en podálica, con DBP: 78 mm, CA: 260 mm, LF: 56 mm,
placenta de borde izquierdo, LA normal, no abundante, PFE:
1.540 g, IRU: 0,67, IRACM: 0,77 y arterias uterinas sin Notch
postsistólico, por lo que se diagnostica de feto pequeño para
la edad gestacional, pautando control en 2 semanas y valoración del crecimiento fetal.
En este último control se objetiva un feto único vivo y
móvil, en podálica, DBP: 8,4 cm, CA: 28,3 cm, LF: 6 cm, PFE:
1.950 g, IRU: 0,59 e IRACM: 0,73.
A partir de las 36 semanas de edad gestacional la paciente
es controlada en consultas de FPF, presentando MFNE reactivos, con AT, no DIPS, V II. Adinamia. EF: cérvix posterior,
formado y cerrado. Junto con el servicio de hematologı́a se
decide programar cesárea a las 38 semanas por presentación
podálica el 3 de diciembre de 2009.
La última transfusión precesárea la recibió el dı́a 17 de
noviembre de 2009, con 9,8 g/dl de Hb, por lo que hematologı́a recomendó la siguiente transfusión sobre el dı́a 8 de
diciembre de 2009, aconsejando realizar hemograma antes
de la cesárea para valorar transfusión.
El 3 de diciembre de 2009 a las 11:30 h se obtuvo una
recién nacida viva mujer, de 2.400 g y Apgar: 9/10, tras
realizarse una cesárea que cursó sin incidencias.
Tras 4 dı́as de evolución puerperal normal, con mejorı́a de
los parámetros clı́nicos y analı́ticos, se decidió el alta hospitalaria.
Discusión
La gran disminución de sı́ntesis de la cadena beta ocasiona un
descenso importante de sı́ntesis de hemoglobina A1, con
un aumento de la formación de hemoglobina A2 y hemoglobina F. La grave anemia ocasiona un aumento de eritropoyetina, que a su vez da lugar a una enorme hiperplasia de
médula ósea, originando malformaciones óseas en el niño,
como seudoquistes en manos y pies, y deformidad de cráneo,
como cráneo en cepillo (fig. 1), alteración de la neumatización de los senos y mala colocación dentaria.
La disminución de la cadena beta origina un aumento de la
hemoglobina fetal, que tiene mayor afinidad por el oxı́geno,
por lo que se produce una cesión defectuosa de oxı́geno hacia
los tejidos, provocando hipoxia tisular crónica, que incrementa la formación de eritropoyetina, produciendo más
hiperplasia medular y un aumento en la absorción de hierro,
con la consiguiente hemosiderosis secundaria.
Aparte de la anemia hemolı́tica, los pacientes presentan
organomegalias (hepatoesplenomegalia). A consecuencia de
Gestación en paciente con anemia de Cooley
Figura 1
Cráneo en cepillo.
la hemosiderosis, se producen anomalı́as en el funcionamiento del hı́gado, las glándulas endocrinas y, sobre todo,
el corazón, causante del mal pronóstico de la enfermedad y
la mortalidad de los niños.
El diagnóstico se ha de sospechar en un enfermo con
hemólisis congénita severa, microcitosis e hipocromı́a (fig.
2). La hemoglobina puede estar en cifras de 5 g/dl, la bilirrubina sérica se encuentra elevada, la transferrina está
saturada y la concentración sérica de hierro es alta. En la
orina hay compuestos pirrólicos que le confieren un color
pardo oscuro. Se confirma con electroforesis de hemoglobina, objetivándose descenso de hemoglobina A1 e incremento de hemoglobina A2 y hemoglobina F. El diagnóstico
prenatal de talasemia beta, al usar muestreo de vellosidades
coriónicas, puede llevarse a cabo de las 9 a las 13 semanas1.
Este análisis puede resultar difı́cil y no siempre es exitoso. Las
técnicas incluyen una combinación de análisis de endonucleasa de restricción especı́fica para sitio, análisis de enlace
de polimorfismo de fragmento de restricción, reacción en
cadena de la polimerasa, y sondas de oligonucleótido. Además se han descrito la biopsia de blastómera antes de la
implantación2-4, y la tipificación de antı́geno leucocı́tico
humano fetal5.
Ha de tenerse en cuenta que las alteraciones clı́nicas no
aparecen en el recién nacido, sino a los 6-8 meses de vida,
cuando presenta anemia grave y no muestra crecimiento del
desarrollo, ya que es cuando la hemoglobina F tiene que ser
suplida por la hemoglobina A1 del adulto, pero el déficit de
cadenas beta impide su sustitución.
El tratamiento de elección, cuando sea posible, debe ser
el trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos, ya
que es una enfermedad genética.
Si no se puede realizar trasplante, la esplenectomı́a
mejora la sintomatologı́a de la enfermedad.
Debido a la gravedad de la anemia, se aconseja realizar
transfusiones sanguı́neas. Las transfusiones evitan las
241
malformaciones óseas, al disminuir el estı́mulo de la hiperplasia medular por la eritropoyetina. Deben administrarse
con quelante del hierro, como la desferroxamina, para evitar
la sobrecarga de hierro, comprobándose que el pronóstico
mejora6,7. Un niño que ingresa en un programa de transfusión
adecuado se desarrolla normalmente hasta el final del primer
decenio, cuando quedan de manifiesto los efectos de la carga
de hierro. Una mujer que sobrevive más allá de la niñez por lo
general es estéril y la esperanza de vida incluso con transfusión está acortada. Antes de la estandarización de la quelación de hierro y de las transfusiones, el embarazo en mujeres
con talasemia grave era raro. Aessopos8, Daskalakis9 y
Kumar10, y sus respectivos colaboradores, informaron un
total de 63 embarazos sin complicaciones graves. Todos estos
investigadores recalcaron la necesidad de vigilancia intensiva
y la exclusión de mujeres con miocardiopatı́a subyacente.
No hay fármacos que aumenten la formación de la cadena
beta, pero se ha observado que los hematı́es en los que existe
mayor cantidad de hemoglobina fetal presentan una vida
media más prolongada y la anemia mejora. Fármacos que
incrementen la sı́ntesis de cadenas gamma (y, por tanto, la
hemoglobina fetal) son el butirato, la 5-azacitidina y
la hidroxiurea11.
La expansión masiva de la médula ósea altera el crecimiento y el desarrollo. Los niños presentan facies caracterı́stica de ardilla por hiperplasia de la médula ósea maxilar y
abombamiento frontal, adelgazamiento y fracturas patológicas de los huesos largos y las vértebras por invasión cortical
de elementos eritroides, y un profundo retraso del crecimiento.
La anemia hemolı́tica provoca hepatoesplenomegalia,
úlceras en las piernas, cálculos biliares e insuficiencia cardiaca de gasto alto.
El consumo de recursos calóricos para el soporte de la
eritropoyesis lleva a la inanición, la propensión a infecciones,
la disfunción endocrina y en los casos más graves a la muerte
en el transcurso del primer decenio de la vida.
Las transfusiones mejoran el suministro de oxı́geno, inhibiendo la eritropoyesis ineficaz, y prolongan la vida, pero los
efectos secundarios inevitables, en especial la sobrecarga de
hierro, suelen revelarse mortales hacia los 30 años.
El único tratamiento curativo es el trasplante de médula
ósea en la niñez. La esplenectomı́a se podrı́a realizar cuando
las necesidades anuales de transfusión aumentaran más del
50%.
Pueden resultar útiles los suplementos de ácido fólico.
Se recomienda la vacunación frente al neumococo, meningococo y virus de la hepatitis B, para anticipar una posible
esplenectomı́a, al igual que una vigilancia estrecha de las
infecciones, las úlceras en las piernas y la patologı́a de la vı́a
biliar12. Es necesaria una valoración endocrinológica temprana, buscando intolerancia a la glucosa, disfunción tiroidea
y retraso puberal o de los caracteres sexuales secundarios.
Muchos pacientes presentan carencias endocrinas como consecuencia de la sobrecarga de hierro.
Prevención
Figura 2
Hematı́es microcı́ticos e hipocrómicos.
En la actualidad, se dispone en muchos lugares de un diagnóstico prenatal de los sı́ndromes talasémicos. El diagnóstico
del ADN se basa en la amplificación por PCR del ADN fetal,
242
obtenido mediante amniocentesis o biopsia de las vellosidades
coriónicas, seguido de hibridación con sondas de oligonucleótidos especı́ficas de alelo. Las sondas se pueden diseñar para
detectar de manera simultánea el conjunto de mutaciones que
explican del 95 al 99% de las alfatalasemias o betatalasemias
que se dan en un determinado grupo étnico.
De confirmarse la alteración homocigota, podrı́a ser una
enfermedad tratable in utero, provocando quimeras hematopoyéticas alogénicas en el periodo preinmunitario con stem
cells que enraı́cen cepas hematopoyéticas normales.
Bibliografı́a
1. Weatherall DJ, Provan AB. Red cell I: Inherited anaemias. Lancet. 2000;355:1169.
2. Monni G, Ibba RM, Lai R, Cau G, Mura S, Olla G, et al. Early
transabdominal chorionic villus sampling in couples at high
genetic risk. Am J Obstet Gynecol. 1993;168:170.
3. Galvani DW, Jayakumar KS, Jordan A, Dasgupta R, Deeble TJ.
Antenatal testing for haemoglobinopathies. Br J Haematol.
2000;108:198.
E. Ruipérez Pacheco et al
4. Kanavakis E, Vrettou C, Palmer G, Tzetis M, Mastrominas M,
Traeger-Synodinos J. Preimplantation genetic diagnosis in 10
couples at risk for transmitting beta-thalassaemia major: Clinical experience including the initiation of six singleton pregnancies. Prenat Diagn. 1999;19:1217.
5. Orofino MG, Argiolu F, Sanna MA, Rosatelli MC, Tuveri T,
Scalas MT, et al. Fetal HLA typing in beta-thalassaemia: Implications for haemopoietic stem-cell transplantation. Lancet.
2003;362:41.
6. Olivieri NF, Brittenham GM, McLaren CE, Templeton DM, Cameron RG, McClelland RA, et al. Long—term safety and effectiveness of iron-chelation therapy with deferiprone for thalassemia
major. N England J Med. 1998;339:417.
7. Olivieri NF. The beta-thalassemias. N Engl J Med. 1999;341:99.
8. Aessopos A, Karabatsos F, Farmakabis D, Katsantoni A, Hatziliami
A, Youssef J, et al. Pregnancy in patients with well-treated bthalassemia: Outcome for mothers and newborn infants. Am J
Obstet Gynecol. 1999;180:360.
9. Daskalakis GJ, Papageorgiou IS, Antsaklis AJ, Michalas SK. Pregnancy and homozygous beta thalassaemia major. Br J Obstet
Gynaecol. 1998;105:1028.
10. Kumar RM, Rizk DEE, Khuranna A. beta-thalassemia major and
successful pregnancy. J Reprod Med. 1997;42:294.
11. Forget BG. Thalassemia sı́ndromes. En: Hematology: basic principles and practice.3.a ed. Nueva York: Churchill Livingstone;
2000. 510-554.
12. Harrison. Principios de medicina interna. 15.a ed. Madrid:
McGraw-Hill; 2002. 795-6.
PROGRESOS de
OBSTETRICIA Y
GINECOLOG ÍA
CASO CLÍNICO
Oligoamnios severo tras la administración de diclofenaco
en el tercer trimestre de gestación
Esther López del Cerro *, Carolina Serrano Diana, Amparo Argüello González,
Teresa Gómez Garcı́a y Gaspar González de Merlo
Servicio de Obstetricia y Ginecologı́a, Hospital General Universitario de Albacete, Albacete, España
PALABRAS CLAVE
Diclofenaco;
Antinflamatorios no
esteroideos;
Oligoamnios;
Fracaso renal
KEYWORDS
Diclofenac;
Non-steroideal antiinflammatory drugs;
Oligohydramnios;
Renal failure
Resumen
Objetivo: Describir los hallazgos clı́nicos en un caso de oligoamnios fetal severo asociado a la
administración materna de diclofenaco, ası́ como revisar los efectos de los antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) durante la gestación.
Sujetos y métodos: Presentamos un caso clı́nico que ilustra la complicación descrita en una
gestante de 27 semanas con un cólico nefrı́tico, que desarrolló oligoamnios agudo tras la terapia
antiinflamatoria.
Resultados: Resolución del oligoamnios tras la supresión de diclofenaco.
Conclusiones: El uso de AINE debe realizarse con precaución durante la gestación por sus
posibles efectos adversos, entre los que destaca la alteración de la función renal y el cierre
prematuro del ductus arterioso.
Severe oligohydramnios after diclofenac administration in the third trimester of
pregnancy
Abstract
Objective: To describe the clinical findings in a case of severe fetal oligohydramnios associated
with maternal ingestion of diclofenac, as well as to review the adverse effects of non-steroidal
anti-inflammatory drugs (NSAIDs) during pregnancy.
Subjects and methods: We present the case of a woman at 27 weeks of pregnancy with nephritic
colic who developed acute oligohydramnios after receiving anti-inflammatory treatment.
Results: The oligohydramnios resolved after discontinuation of diclofenac.
Conclusions: NSAIDs should be used with caution during pregnancy due to possible adverse
effects, including impaired renal function and premature constriction of the ductus arteriosus.
Correo electrónico: estherdelcerro85@gmail.com (E. López del Cerro).
doi:10.1016/j.pog.2012.01.002
244
E. López del Cerro et al
Introducción
Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) son fármacos de
uso común entre la población general en el tratamiento de
una amplia variedad de procesos inflamatorios, dolorosos,
febriles y reumáticos.
Altamente efectivos, su administración durante la gestación está limitada debido a su asociación con múltiples
efectos secundarios1. Estos se deben principalmente a su
mecanismo de acción; los AINE bloquean la sı́ntesis de prostaglandinas a través de la inhibición de la ciclooxigenasa
(COX)1—4. Se conocen 2 isoformas de la enzima: la COX-1 se
expresa de forma constitutiva en múltiples tejidos, incluyendo el renal, mientras que la COX-2 es inducida por
múltiples estı́mulos1.
La principal fuente de información acerca de la seguridad
de los AINE en el embarazo deriva de su indicación en el
tratamiento de la amenaza de parto prematuro y polihidramnios1,5. El fármaco más estudiado en relación con los efectos
maternos y fetales es la indometacina, usada como agente
tocolı́tico durante más de 30 años5.
Su uso durante el primer trimestre de la gestación se ha
relacionado con un aumento significativo del riesgo de
aborto, aunque se necesitan más estudios que confirmen
dicha asociación. Ası́ mismo, se han descrito malformaciones
cardiacas y defectos de la lı́nea media4,5 pero estudios de
cohortes y de casos-controles no han encontrado asociación
estadı́sticamente significativa entre la exposición a AINE y las
malformaciones congénitas, el bajo peso al nacimiento o el
parto prematuro6,7.
Los riesgos asociados al uso de AINE durante el tercer
trimestre de la gestación están ampliamente descritos; las
complicaciones maternas incluyen prolongación del embarazo, aumento de la hemorragia posparto y alteraciones
gástricas8,9. Las complicaciones fetales comprenden alteración de la perfusión renal con el consiguiente oligoamnios y
cierre prematuro del ductus arterioso que puede conducir a
la producción de hipertensión pulmonar persistente e ingurgitación tricuspı́dea2,8—10.
En el presente artı́culo se describe un caso clı́nico que
ilustra una de las principales complicaciones asociadas al uso
de AINE, en el que se desarrolla oligoamnios tras la exposición
de la gestante a diclofenaco en el tercer trimestre de embarazo.
Caso clı́nico
Se trata de una gestante de 38 años de edad que ingresa en la
semana 27 + 1 por sospecha de cólico nefrı́tico tras clı́nica de
dolor en la fosa renal, irradiado por el trayecto ureteral hacia
hipogastrio, habiendo presentado ingresos previos por el
mismo motivo.
Entre los antecedentes de interés destacan hipotiroidismo
en tratamiento, asma e intolerancia a codeı́na.
Durante su ingreso se practican registros cardiotocográficos que muestran patrón reactivo y adinamia; controles
analı́ticos que evidencian hemograma y fórmula normal y
ecografı́as dentro de la normalidad (fig. 1). Se realiza sobrecarga oral de glucosa por test de O’Sullivan alterado, siendo
diagnosticada de diabetes gestacional en control con medidas higiénico-dietéticas.
29/03/11 11 03 30
EG (UMP)+20S2D P80 NP C364
GE
CN0
16cm
GD60
G 50
LF 35 4mm
ICA 159mm
20S6D
20S6D
MI=0,6
Figura 1 Gestación evolutiva sin hallazgos patológicos en
semana 20 de gestación.
La paciente permanece sintomática a pesar de la sueroterapia y el tratamiento analgésico intravenoso instaurado
(buscapina, paracetamol, metamizol y diazepam), por lo que
2 dı́as más tarde se inicia tratamiento con diclofenaco 50 mg
cada 12 horas por vı́a intramuscular. Ante la persistencia del
dolor se asocia dolantina y se solicita ecografı́a renal materna
que muestra una mı́nima dilatación pielocalicial bilateral.
Posteriormente, cede la clı́nica y se realiza un control
ecográfico que evidencia una gestación única con feto en
presentación podálica y oligoamnios severo (columna
máxima vertical < 2 cm e ı́ndice de lı́quido amniótico < 5 cm), con estudio anatómico sin hallazgos patológicos
y Doppler normal (fig. 2).
Ante el hallazgo de oligoamnios grave, se descarta rotura
prematura de membranas pretérmino, CIR y malformaciones
fetales, se toman cultivos cérvico-vaginales, se pautan corticoides para la maduración pulmonar fetal y se suspende la
administración de diclofenaco tras 6 dosis.
Los controles ecográficos posteriores muestran una mejorı́a en el volumen de lı́quido amniótico (LA) hasta su completa
normalización en 48 horas (fig. 3).
Pot 100
Gn 1
FMP 160 Hz
Áng.SV 0
1am. 2,0mm
Frec medio
PRF 2,2kHz
18cm/s
-18cm/s
GE
3. Trim
Har-bajo
Pot 95 %
Gn 9
C6 / M7
P5 / E1
Pot 100 %
Gn 1,8
Frec medio
Calid norm
FMP bajo1
PRF 1,3kHz
50
50
40
40
30
20
10
cm/s
-10
30
PSV 29.66cm/s
EDV 11,08cm/s
MnV 18,81cm/s
RI 0,63
S/D 2,68
PI 0,99
HR 138bpm
Figura 2 Oligoamnios severo diagnosticado por ecografı́a tras
la terapia antiinflamatoria con estudio anatómico y Doppler
normal.
Oligoamnios severo tras la administración de diclofenaco en el tercer trimestre de gestación
2+3 Trim
Har-baja
100
Gn 4
C6 / M7
P2 / E2
SRI II 4
1 D 46,40mm
Figura 3 Normalización en el volumen de lı́quido amniótico
tras la supresión del diclofenaco.
Tras la comprobación de la recuperación del LA y la mejorı́a
clı́nica de la paciente, se procede al alta hospitalaria.
En semana 35 ingresa por hipertensión y proteinuria,
pautándose tratamiento antihipertensivo. Ante la aparición
de preeclampsia leve en la semana 35 en gestante con
diabetes gestacional y feto con maduración pulmonar realizada, se procede a la inducción del parto. Se produce un
parto eutócico y nace un recién nacido varón de 2.430 g y con
una puntuación Apgar 9/10 que vive sano. El puerperio
transcurre sin complicaciones.
Discusión
Se presenta el caso de una gestante expuesta de forma
puntual a diclofenaco durante el tercer trimestre de gestación, que desarrolló un oligoamnios grave aunque reversible tras la interrupción de la terapia establecida.
El diclofenaco, derivado arilacético, es un potente agente
analgésico y espasmolı́tico, usado de forma extensa en el
tratamiento de distintas enfermedades y condiciones11,12,
compartiendo con otros AINE sus propiedades farmacodinámicas3. Su uso durante la gestación no está exento de riesgos;
la posibilidad de alterar la función renal fetal y producir
oligoamnios, como ilustra este caso, llama a la precaución en
su administración durante el embarazo.
El diclofenaco se encuentra clasificado en la categorı́a B
de riesgo fetal, siendo D durante el tercer trimestre de la
gestación según la Food and Drug Administration11—13.
No existen estudios controlados en humanos, por lo que
sólo debe utilizarse si los posibles riesgos justifican los beneficios. Aunque el número de exposiciones es pequeño, los
resultados no ponen de manifiesto una asociación entre el uso
de este fármaco y malformaciones congénitas4.
En caso de necesidad, si se utilizaran durante la gestación,
especialmente hacia el final, se deben realizar ecocardiografı́as y estudios Doppler periódicamente para detectar de
forma temprana si se están produciendo alteraciones en el
volumen del lı́quido amniótico o cierre prematuro del ductus
arterioso14.
El hecho de que tras el cese de la terapia antiinflamatoria
se normalice el lı́quido amniótico, apoya la relación causal
245
entre la administración de diclofenaco y el oligoamnios3,13,15. En el presente caso, horas después de suspender
el tratamiento, se produjo una recuperación espontánea del
lı́quido amniótico.
La aparición de complicaciones renales, aunque infrecuentes, no deben ser infraestimadas. Los efectos nefrotóxicos de los AINE están en relación con su mecanismo de
acción1.
La especial sensibilidad a estos fármacos en las últimas
semanas del embarazo, podrı́a ser explicada a nivel molecular por un aumento en la expresión de la COX-2 cerca del
término, lo que precipitarı́a y exacerbarı́a sus efectos a nivel
del ductus arterioso y del riñón8,9,16,17. Además, su uso se
podrı́a asociar con prolongación de la gestación y aumento de
la hemorragia periparto, debido a la inhibición en la sı́ntesis
prostaglandı́nica8,9. Por tanto, la edad gestacional, el tipo de
AINE, la dosis empleada, la duración del tratamiento y la vı́a
de utilización son factores relacionados con la aparición de
estos efectos.
Existen en la literatura numerosos artı́culos sobre los
posibles efectos secundarios de la exposición a los AINE
durante la gestación, ası́ como casos clı́nicos sobre los mismos.
Algunos estudios en humanos han observado una asociación entre la exposición prenatal a AINE y el riesgo de aborto,
aunque estos resultados son limitados por diversos motivos4.
En primer lugar, que no se han considerado otros factores
confusores, como el uso de otros fármacos o la existencia de
otras condiciones que se pudieran relacionar con el evento
final. Además, el diseño de los estudios no es el adecuado
para establecer una relación de causalidad y el número de
casos estudiado es pequeño.
Un comité de expertos publicó en 2004 una guı́a sobre la
terapia antiinflamatoria durante la gestación en la que ponen
de manifiesto la relación de los AINE con la fertilidad y el
riesgo de aborto, y la posible teratogenicidad debido a su
asociación con malformaciones cardiacas y defectos de la
lı́nea media. No obstante, se necesitan más estudios que
confirmen dicha asociación5.
La expresión de la COX en el tejido endotelial y muscular
del ductus arterioso explicarı́a la relación entre la administración de AINE y el cierre prematuro del mismo, conduciendo a la producción de hipertensión pulmonar persistente,
ingurgitación tricuspı́dea y fallo del ventrı́culo derecho5,10,16.
Aunque la evidencia es insuficiente para predecir el riesgo
a largo plazo del tratamiento con AINE durante el final del
embarazo, los resultados de un metaanálisis documentaron
que su uso durante el tercer trimestre se asoció a un aumento
significativo del riesgo de constricción o cierre prematuro del
ductus arterioso comparado con placebo9.
Del mismo modo, la COX se expresa en los túbulos y en la
médula renal, de manera que es la inhibición en la sı́ntesis de
prostaglandinas la que ocasiona una disminución en la perfusión renal fetal, con lo que disminuye la producción de
orina y se produce oligoamnios, pudiendo conducir al fracaso
renal en la etapa neonatal5.
Landau et al. publicaron un caso de oligoanuria persistente tras varios dı́as de tratamiento con dosis terapéuticas
con nimesulida en las últimas 2 semanas de gestación18.
Holmes et al. describieron el desarrollo de un oligoamnios
severo en una gestante de 27 semanas con el uso del mismo
fármaco19. Benini et al. relataron un caso de fracaso renal
246
transitorio en el periodo neonatal tras la ingestión materna
de diclofenaco1.
El presente caso ilustra una de las principales complicaciones asociadas al uso de antiinflamatorios durante la gestación, como es el oligoamnios. Por ello, su administración
debe realizarse con prudencia, especialmente cerca del
término, realizando controles ecográficos de forma periódica
para la detección temprana de posibles complicaciones.
Bibliografı́a
1. Benini D, Fanos V, Cuzzolin L, Tatò L. In utero exposure to
nonsteroideal anti-inflammatory drugs: neonatal renal failure.
Pediatr Nephrol. 2004;19:232—4.
2. Damase-Michel C, Christaud J, Berrebi A, Lacroix I, Montastruc J.
What do pregnant women know about non-steroidal anti-inflammatory drugs? Pharmacoepidemiol Drug Safety. 2009;18:1034—8.
3. Rein AJ, Nadjari M, Elchalal U, Nir A. Contraction of the fetal
ductus arteriosus induced by diclofenac. Fetal Diagn Ther.
1999;14:24—5.
4. Cassina M, De Santis M, Cesari E, Van Eijkeren M, Berkovitch M,
Eleftheriou G, et al. First trimester diclofenac exposure and
pregnancy outcome. Reprod Toxicol. 2010;30:401—4.
5. Ostensen M, Skomsvoll J. Anti-inflammatory pharmacotherapy
during pregnancy. Expert Opin Pharmacother. 2004;5:571—80.
6. Nielsen GL, Sorensen HT, Larsen H, Pedersen L. Risk of adverse
birth outcome and miscarriage in pregnant users of non-steroidal
anti-inflammatory drugs: population based observacional study
and case-control study. BMJ. 2001;322:266—9.
E. López del Cerro et al
7. Northey K, Evans M. Taking NSAIDs during pregnancy. Is it safe?
Canadian Family Physician. 2002;48:483—5.
8. Risser A, Donovan D, Heintzman J, Page T. NSAID prescribing
precautions. Am Fam Physician. 2009;80:1371—8.
9. Koren G, Florescu A, Moldovan A, Boskovic R, Moretti M. Nonsteroidal antiinflammatory drugs during third trimester and the
risk of premature closure of the ductus arteriosus: a metaanalysis. Ann Pharmacother. 2006;40:824—9.
10. Ericson A, Källén B. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in
early pregnancy. Reprod Toxicol. 2001;15:371—5.
11. Consejo General de Colegios. Oficiales de Farmacéuticos.
Madrid: Catálogo de Especialidades Farmacéuticas; 2004.
12. Briggs CG, Freeman RK, Yaffe SJ. Drugs in pregnancy and lactation. 6.a ed. Baltimore: Williams and Wilkins; 2002.
13. Romá E, Garcı́a J, Poveda JL, Ferrer E. Medicamentos y embarazo: informes de evaluación de teratogenia en el primer trimestre de embarazo. Generalitat Valenciana Conselleria de
Sanitat. 2007.
14. Mas C, Menahem S. Premature in utero closure of the ductus
arteriosus following maternal ingestion of sodium diclofenac.
Aust NZ Obstet Gynaecol. 1999;39:106—7.
15. Torloni M, Cordioli E, Zamith M, Hisaba W, Nardozza L, Santana R,
et al. Reversible constriction of the fetal ductus arteriosus after
maternal use of topical diclofenac and methyl salicylate. Ultrasound Obstet Gynecol. 2006;27:227—32.
16. Paladini D, Marasini M, Volpe P. Severe ductal constriction in the
third trimester fetus following maternal self-medication with
nimesulide. Ultrasound Obstet Gynecol. 2005;25:357—61.
17. Prefumo F, Marasini M, De Biasio P, Venturini PL. Acute premature
constriction of the ductus arteriosus after maternal self-medication with nimesulide. Fetal Diagn Ther. 2008;24:35—8.
18. Landau D, Shelef I, Polacheck H, Marks K, Holeberg G. Perinatal
vasoconstrictive renal insufficiency associated with maternal
nimesulide use. Am J Perinatol. 1999;16:441—5.
19. Holmes R, Stone P. Severe oligohydramnios induced by cycloxygenase-2 inhibitor nimesulide. Obstet Gynecol. 2000;96:810—1.
PROGRESOS de
OBSTETRICIA Y
GINECOLOG ÍA
CASO CLÍNICO
Sı́ndrome hiperhemolı́tico en gestante con drepanocitosis:
desenlace fatal
Marı́a Guzmán Muñoz a,*, Ana Cano Cuetos a, Teresa Pascual Garcı́a b, Anı́bal Nieto Dı́az a,
Noemı́ Martı́nez Parrondo a, Soraya Heron Iglesias a y Álvaro Zapico Goñi a
a
b
Departamento de Obstetricia y Ginecologı́a, Hospital Universitario Prı́ncipe de Asturias, Alcalá de Henares, Madrid, España
Departamento de Hematologı́a, Hospital Universitario Prı́ncipe de Asturias, Alcalá de Henares, Madrid, España
PALABRAS CLAVE
Resumen
Drepanocitosis;
Gestación;
Transfusiones;
Pronóstico;
Reacción hemolı́tica
La drepanocitosis es una enfermedad caracterizada por la presencia de una
hemoglobina anómala. Afecta principalmente a la raza negra. Su diagnóstico y su tratamiento
en la gestante son de vital importancia, ya que puede tener repercusiones fatales tanto para la
madre como para el feto. Presentamos el caso de una gestante de raza negra con drepanocitosis,
el manejo de la patologı́a y desenlace del mismo.
KEYWORDS
Hyperhemolytic syndrome in a pregnant woman with sickle cell disease: fatal outcome
Sickle cell disease;
Pregnancy;
Transfusions;
Outcome;
Hemolytic reaction
Abstract
Sickle cell disease is characterized by the presence of abnormal hemoglobin. This
entity primarily affects the black population. Diagnosis and treatment of sickle cell disease in
pregnant women is essential as outcome can be fatal for both mother and fetus. We report the
case of a pregnant black woman with sickle cell disease. The management and outcome are
discussed.
Introducción
La drepanocitosis es una enfermedad cada vez más prevalente en nuestro medio. Pensamos que es necesario el diag-
Correo electrónico: mguzmanm1@gmail.com
(M. Guzmán Muñoz).
nóstico correcto de la misma y conocer el tratamiento
adecuado para evitar posibles complicaciones tanto para la
gestante como para el feto. Se trata de un sı́ndrome inflamatorio crónico, caracterizado por la presencia de un tipo de
hemoglobina anormal. También llamada de células falciformes, está originada por la mutación de un aminoácido en una
de las cadenas de la hemoglobina. Su transmisión es autosómica dominante y es la hemoglobinopatı́a que más morbimortalidad origina en la gestante y en el feto. Se estima que
el 8% de los africanos que residen en América portan al menos
doi:10.1016/j.pog.2012.01.009
248
un cromosoma anormal, por lo que es la hemoglobinopatı́a
más común de los Estados Unidos1—3. Pero la razón de mortalidad en la gestante con drepanocitosis ha disminuido
significativamente desde los años setenta2.
Se ha visto que incrementa el riesgo de complicaciones
durante el embarazo.
Los riesgos maternos incluyen: dolores preparto, crisis en
el posparto, infecciones del tracto urinario, complicaciones
pulmonares, anemia, hipertensión gestacional, preeclampsia
o eclampsia, e incluso muerte por eventos tromboembólicos.
Las complicaciones fetales incluyen partos pretérmino,
crecimiento intrauterino retardado (CIR), distrés fetal
durante el parto y riesgo alto de mortalidad perinatal1—3.
Las transfusiones profilácticas son utilizadas frecuentemente, aunque se ha visto que pueden estar asociadas a
complicaciones, pero algunos estudios prospectivos han
demostrado disminución de la mortalidad perinatal y
materna4.
Exponemos el caso clı́nico de una gestante de 32 años con
anemia de células falciformes.
Caso Clı́nico
Mujer de 32 años, natural de Nigeria.
AP: alfa talasemia. Doble heterocigota para hemoglobinopatı́a C/S.
AO: 2 abortos. Parto eutócico en febrero de 2009 y cesárea
en junio de 2010.
Durante la última gestación presentó de forma episódica
dolores óseos en forma de artralgias incapacitantes, en
relación con crisis vasoclusivas. El 17 de junio del año
2010 se realizó una cesárea urgente por no progresión de
parto y riesgo de pérdida del bienestar fetal. Tras la cesárea,
la paciente requirió la administración de 2 concentrados de
hematı́es (CH) por hemoglobina de 6,1 g/dl.
Una semana tras el alta, la paciente ingresó en el servicio
de medicina interna con el diagnóstico de crisis hemolı́tica de
probable origen transfusional asociado a hemólisis en el
contexto de fiebre y neumonı́a, que se resolvió con antibioterapia empı́rica.
En septiembre del año 2010, la paciente vuelve a ingresar
a cargo de hematologı́a por nueva crisis hemolı́tica y fiebre de
probable origen urinario. Con el diagnóstico de crisis vasoclusiva y sı́ndrome hemolı́tico de origen mixto (autoanticuerpos y hemoglobinopatı́a), se administra antibioterapia
empı́rica y medidas de soporte con hidratación, alcalinización, analgesia, oxigenoterapia, heparina de bajo peso molecular y transfusión de CH.
Tras la transfusión, se detecta empeoramiento de la
hemólisis, con aparición de insuficiencia renal aguda e hipertensión arterial secundaria. Se administran esteroides e
inmunoglobulinas, e inicia diálisis, sin mejorı́a, por lo que
se realiza plasmaféresis y tratamiento con rituximab, sin
éxito. La paciente comienza con fiebre vespertina de probable causa bacteriana (hemocultivo positivo para estafilococo
coagulasa negativo). Se inicia tratamiento con ceftazidima,
ciprofloxacino, fluconazol (por mucositis) y teicoplanina. A
pesar de ello, la paciente continúa con fiebre, empeoramiento respiratorio asociado a insuficiencia cardı́aca, con
derrame pericárdico que motiva su ingreso en la unidad de
cuidados intensivos el 22 de octubre de 2010. Se realiza un
M. Guzmán Muñoz et al
ecocardiograma objetivándose la presencia de un trombo
filiforme en la cava inferior, procedente del catéter de
diálisis, iniciándose anticoagulación con heparina a dosis
bajas. Dada la insuficiencia respiratoria y la sepsis de origen
sin filiar, se instaura tratamiento con expansores de volumen,
noradrenalina y antibioterapia empı́rica con amikacina,
meropenem, teicoplanina y caspofungina. Permanece en
anuria, por lo que se decide depuración extracorpórea. A
las 24 h del ingreso se realiza una biopsia de médula ósea
encontrándose un sı́ndrome hemofagocı́tico, ante lo que se
inicia tratamiento con etopósido. A pesar del tratamiento,
persisten la fiebre y la hemólisis, con descenso progresivo de
las cifras de hemoglobina y empeoramiento del cuadro.
La paciente fallece en situación de anemia severa (Hb 2 a
pesar de transfusión previa en alı́cuotas), por fracaso multiorgánico el 23 de octubre de 2010.
Discusión
Como hemos mencionado anteriormente, la enfermedad de
células falciformes es un grupo de desórdenes caracterizado
por la presencia de una hemoglobina anormal. Tradicionalmente, se creı́a que era una enfermedad benigna, protectora
frente a la malaria, pero actualmente no se considera ası́5.
Esta enfermedad incluye la anemia drepanocı́tica y varios
genotipos heterocigóticos, caracterizados todos ellos por la
presencia de anemia hemolı́tica crónica y complicaciones
vasoclusivas6. Puede coexistir con alfatalasemia, sobre todo
en la raza negra5.
Como hemos mencionado anteriormente, el 8% de los
americanos de origen africano portan al menos un cromosoma anormal, por lo que es la hemoglobinopatı́a más común
en los Estados Unidos1,2,5.
Causa anemia y crisis vasoclusivas que afectan a todos los
órganos, incluyendo hueso, corazón, pulmón, riñón, sistema
digestivo, y cerebro. Estos pacientes pueden permanecer
grandes periodos hospitalizados por tales complicaciones3,
que son debidas al aumento de la cantidad de células falciformes en condiciones de hipoxia, acidosis, deshidratación e
hipotermia, aumentando ası́ la viscosidad sanguı́nea5.
Esta patologı́a está relacionada con aumento del riesgo de
complicaciones durante el embarazo1—4.
Los riesgos maternos incluyen dolor y crisis durante la
gestación y el puerperio, infecciones de orina, complicaciones pulmonares, anemia, hipertensión gestacional, preeclampsia o eclampsia, aumento del riesgo de cesárea y
muerte debido a eventos tromboembólicos1—5,7. Se ha observado que la gestación incrementa las crisis vasoclusivas y el
dolor, y que tales complicaciones varı́an en función del
genotipo y del grado de anemia2.
Las complicaciones fetales incluyen CIR probablemente
debido a la estasis vascular de la unidad útero-placentaria,
distrés fetal durante el parto, parto prematuro y aumento del
riesgo de mortalidad perinatal1-3,5,7,8.
Las pacientes con drepanocitosis constituyen el 1% de
todas las muertes maternas, con una mortalidad materna
global del 0,45 al 3,7% y perinatal del 2 al 12%2.
Por ello en estas mujeres los cuidados prenatales desempeñan un papel muy importante en el manejo de la anemia y
de las crisis a través de la suplementación con hierro y
folatos, tratamiento sistemático de las infecciones y monitorización del bienestar fetal3.
Sı́ndrome hiperhemolı́tico en gestante con drepanocitosis: desenlace fatal
La transfusión profiláctica ha sido el tratamiento de elección en pacientes con anemia drepanocı́tica. Las posibles
indicaciones para la transfusión son anemia asociada a compromiso cardiorrespiratorio, preclampsia refractaria y sı́ndrome torácico agudo, pero el impacto de la transfusión en
este grupo es controvertido1,4,6,7,9. Los estudios al respecto
han presentado resultados dispares; algunos indican que la
transfusión profiláctica disminuye solo el número de eventos
vasoclusivos y que podrı́a mejorar el pronóstico tanto
materno como fetal1,4,9. Algunos autores han observado
que la incidencia de las crisis disminuye significativamente
en mujeres con transfusiones profilácticas, comparado con
mujeres en las que no se realizó, pero estos hallazgos son
ampliamente discutidos9. No se han visto beneficios sobre la
circulación útero-placentaria en gestantes con una transfusión profiláctica4.
Como hemos observado en el caso anteriormente
expuesto, la formación de aloanticuerpos contra los antı́genos eritrocitarios es una de las complicaciones de la transfusión. Esta complicación no se observa con mucha
frecuencia. Además, mejoras en la selección del donante
evitarı́an una proporción importante de tales eventos1,4,6.
Para entender de forma adecuada este cuadro es importante señalar que, además de la hemólisis aloinmunitaria y
autoinmunitaria, un tercer tipo de lisis deberı́a ser explicada
y esta ocurre cuando las células o los tejidos son dañados por
reacciones inmunológicas, en las que las células actúan como
inocentes espectadoras. Está causada por un anticuerpo que
no es desarrollado en respuesta a antı́genos intrı́nsecos de la
célula lisada10. Se cree que este es el mecanismo implicado
en los casos de hemólisis postransfusional, en los pacientes
con anemia drepanocı́tica.
Ocurre aproximadamente 5-10 dı́as después de la transfusión, resultando una disminución de la hemoglobina, como
resultado de la destrucción de las células transfundidas, de
sus propios eritrocitos y de la supresión de la eritropoyesis6.
Este tipo de reacciones podrı́a corresponder a la llamada
«bystander immune histolysis», que corresponde a una destrucción inmunitaria de las células por anticuerpos dirigidos
contra un antı́geno que no es un componente intrı́nseco de la
célula. Este tipo de reacciones, como hemos explicado anteriormente, se pueden dar en pacientes con anemia drepanocı́tica y que han recibido una transfusión. Una de las
caracterı́sticas de estas reacciones es que la hemoglobina
de la paciente es significativamente más baja después de la
transfusión que antes. Esto sugiere que los propios eritrocitos
de la paciente están siendo destruidos, aparte de las células
transfundidas6,10.
La formación de estos anticuerpos desencadenarı́a un
cuadro de hemólisis fatal, como ocurrió en el caso expuesto,
con una mortalidad muy alta. En pacientes con anemia
drepanocı́tica, sus propios eritrocitos tienen una vida media
inferior a la habitual y además desarrollan supresión de
la eritropoyesis que puede ser causada por una infección o
por una transfusión10.
Se han propuesto numerosos mecanismos que podrı́an
influir en esta respuesta patológica. Un mecanismo es el
desarrollo de autoanticuerpos temporales. Demeshek enfatizó
que es una reacción aloinmunitaria que resulta en un estado
temporal de seudoautoinmunidad. Estas reacciones transitorias deberı́an ser diferenciadas de las verdaderas reacciones
autoinmunitarias, que se autoperpetúan, de estas que están
249
basadas en un antı́geno exógeno y que resultan en un autoinmunidad transitoria. Otros mecanismos implicados para
explicar este fenómeno son la hemólisis reactiva, la adsorción
de complejos antı́geno-anticuerpo desde el plasma, la alteración de los antı́genos celulares a causa de infecciones o
fármacos, o el desarrollo de aloanticuerpos a causa de reacciones cruzadas10.
También se produce la suspensión de la eritropoyesis,
contribuyendo al empeoramiento de la anemia. La reticulocitopenia no siempre es una caracterı́stica de estas reacciones, aunque muchos de estos pacientes tienen un número
inferior de los mismos6.
El diagnóstico está basado en una historia exhaustiva y
análisis de laboratorio, visualizándose hemoglobinuria. En
muchos casos, la valoración de anticuerpos es negativa, pero
una electroforesis de la hemoglobina, podrı́a ayudar al
correcto diagnóstico, ya que demostrarı́a una destrucción
de los eritrocitos del donante probado por la falta de hemoglobina A6.
El manejo correcto de estas pacientes no está claramente
definido, ya que la transfusión podrı́a conducir a una caı́da
posterior importante de la hemoglobina y el hematocrito, y
por ello no debe de ser indicada, a menos que la vida de la
paciente corra peligro. Los corticosteroides, la inmunoglobulina por vı́a intravenosa y la eritropoyetina pueden ser
beneficiosos en el manejo de las pacientes en las que ya se ha
instaurado el cuadro hemolı́tico. También se puede asociar
eritropoyetina o rituximab (anticuerpo monoclonal que se
dirige contra la unión de los linfocitos B con el CD20)6,10,
medidas que fueron empleadas en nuestra paciente.
Como hemos mencionado anteriormente, minimizar las
transfusiones y la elección de un donante adecuado
es imprescindible para evitar el cuadro, ya que las
transfusiones pueden incrementar la viscosidad de la sangre
a un grado mayor. Por ello, la hemoglobina postransfusional
no deberı́a exceder los 9-10 g/dl6.
Actualmente, se está estudiando el empleo de autotransfusión. En la enfermedad de las células falciformes, donde el
porcentaje de hemoglobina S es alrededor del 85%. La preservación sanguı́nea es generalmente evitada, ya que la
atmósfera hipóxica donde se encuentra aumentarı́a la transformación en células falciformes de los eritrocitos y la reinfusión podrı́a favorecer las crisis. Sin embargo, en pacientes
en los que este porcentaje es del 20-30%, donde existe un
porcentaje de hemoglobina normal en torno del 80%, podrı́a
ser posible este tratamiento, por lo que solo un pequeño
porcentaje de eritrocitos cambiarı́a de forma durante el
almacenaje, pero cuando se reoxigenen dentro del cuerpo,
las células volverı́an a su forma normal, ya que dentro de la
circulación las células con hemoglobina S pueden cambiar de
forma en áreas de relativa hipoxia y volver a ser esféricas
dentro de la circulación pulmonar11. De todas formas, este
tratamiento todavı́a está en estudio y no deberı́a ser indicado
de forma primaria.
Conclusiones
1. La enfermedad de las células falciformes es muy compleja, asociada a importantes complicaciones maternofetales en la gestación, por lo que requiere un seguimiento
exhaustivo.
250
M. Guzmán Muñoz et al
2. El uso de transfusiones como tratamiento está muy discutido, debiendo indicarse solo en situaciones de gravedad
extrema ya que, como hemos expuesto en nuestro caso,
puede generar reacciones autoinmunitarias con un pronóstico fatal.
5.
Bibliografı́a
7.
1. Gilli SC, De Paula EV, Biscaro FP, Marques JF, Costa FF, Saad ST.
Third-trimester erythrocytapheresis in pregnant patients with
sickle cell disease. Int J Gynecol Obstet. 2007;96:8—11.
2. Villers MS, Jamison MG, De Castro LM, James AH. Morbidity
associated with sickle cell disease in pregnancy. Am J Obstet
Gynecol. 2008;199:125.e1—5.
3. Barfield WD, Barradas DT, Manning SE, Kotelchuck M, ShapiroMendoza CK. Sickle cell disease and pregnancy outcomes.
Women of African descent. Am J Prev Med. 2010;38:S542—9.
4. Ngô C, Kayem G, Habibi A, Benachi A, Goffinet F, Galactéros F,
et al. Pregnancy in sickle cell disease: maternal and fetal
outcomes in a population receiving prophylactic partial
6.
8.
9.
10.
11.
exchange transfusions. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.
2010;152:138—42.
Tsaras G, Owusu-Ansah A, Boateng FO, Amoateng-Adjepong Y.
Complications associated with sickle cell trait: a brief narrative
review. Am J Med. 2009;122:507—12.
Scheunemann LP, Ataga KI. Delayed haemolytic transfusion reaction in sickle cell disease. Am J Med Sci. 2010;3:266—9.
Rajab KE, Issa AA, Mohammed AM, Ajami AA. Sickle cell
disease and pregnancy in Bahrain. Int J Gynecol Obstet.
2006;93:171—5.
Tan TL, Seed P, Oteng-Ntim E. Birthweights in sickle cell trait
pregnancies. BJOG. 2008;115:1116—21.
Koshy M, Burd L, Wallace D, Moawad A, Baron J. Prophylactic
red-cell transfusions in pregnant patients with sickle cell
disease. A randomized cooperative study. N Engl J Med.
1988;319:1447—52.
Petz LD. Bystander immune cytolisis.. International Society of
Haematology-European and African Division. 2007. Budapest,
Hungary.
Okunuga A, Skelton VA. Use of cell salvage in patients with sickle
cell trait. Int J Obstet Anesth. 2008;17:37—45.

Efectos de un programa de ejercicio fı´sico supervisado sobre la

Transcription

Similar documents

Presentación de PowerPoint - medicinafetalbarcelona.org

Actualizacion en Infeccion por Citomegalovirus

cfDNA

Obs-22 Hipertension y Embarazo_v0-12

Presentación

Diagnóstico Prenatal de Anomalías Cromosómicas Nuevos

PRE ECLAMPSIA – ECLAMPSIA MANEJO CLAVE AZUL Dr

Embarazo Gemelar Monocorial Biamniótico

26 Parto gemelar

Marco teórico y aplicaciones al SITP

Volumen 80, Núm. 7, julio 2012

Evaluación de la calidad del aire en Lima Metropolitana

ADN fetal en plasma materno - Universidad Autónoma de Madrid

Congreso de Métodos Numéricos

series de tiempo : una aplicacion a registros hidrometricos en una

baby steps | paso a paso

de normandía a ile de france - Maison du Tourisme Normandy