Ebeling Freja Myelodysplastisen syndrooman diagnostiikka

Myelodysplastisen syndrooman
diagnostiikka ja hoito
Hematologian alueellinen
koulutuspäivä 16.4.2015
Freja Ebeling
Kuva 1. MDS:ien yleisyys
Uusien tapausten määrä
vuodessa / 100 000 asukasta
35
30
25
20
15
10
5
0
<30
30-40 40-50 50-60 60-70 70-80 80-90
Ikäryhmä (vuosina)
MDS: Diagnostiikka ja hoito
•
•
•
•
•
•
Diagnoosin perusteet
Hoitoindikaatiot
Matalamman riskin MDS:n hoito
Korkeamman riskin MDS:n hoito
Tutkimusta, uutta
Potilasoppaat
MDS: Diagnoosin perusteet
• PVKT: verisoluarvojen poikkeavuudet, TVK: diffi
– (makrosytaarinen) anemia (80%:lla)
– neutropenia, trombosytopenia
• Luuydinaspiraatti
– verisolujen kypsymishäiriö eli dysplasia
• yli 10%:ssa vähintään yhden hematopoieettisen linjan soluista
– kromosomitutkimus
• Luuydinbiopsia
– solukkuus
• Noin 10%:ssa alentunut, erotusdg aplastisen anemian suhteen
– fibroosi
Babushok DV. Best Practice & Research Clinical Hematology 2015;28:55-68
MDS: Diagnoosin perusteet
• PVKT: verisoluarvojen poikkeavuudet, TVK: diffi
– (makrosytaarinen) anemia (80%:lla)
– neutropenia, trombosytopenia
• Luuydinaspiraatti
– verisolujen kypsymishäiriö eli dysplasia
• yli 10%:ssa vähintään yhden hematopoieettisen linjan soluista
– kromosomitutkimus
• Luuydinbiopsia
– solukkuus
• Noin 10%:ssa alentunut, erotusdg aplastisen anemian suhteen
– fibroosi
Figure 1
Cazzola et al., Blood 2013
MDS: Hoitoindikaatiot
• Matalamman riskin MDS:n hoito
– tavoitteena on korjata anemiasta johtuvia oireita
ja parantaa elämänlaatua
• Korkeamman riskin MDS:n hoito
– ennuste on huono (noin yksi vuosi), ja hoidon
tavoitteena on estää leukemisoitumista ja
pidentää elinikää
Sytopenioiden tukihoidot
Punasolujensiirrot anemiaan
•
•
•
•
huonontunut elämänlaatu
suurentunut sydäntapahtumavaara
oireiseen anemiaan (B-Hb < 80-100 g/l)
raudan kertyminen elimistöön
Trombosyyttisiirrot
•
•
•
trombosyyttisiirtoja vain merkittäviin vuotoihin, ei
trombosyyttilukeman perusteella
poikkeus: toimenpiteet, hoitoihin liittyvät trombosytopeniat
traneksaamihaposta (Cyklokapron®) voi olla hyötyä
Infektiot
•
•
infektioiden nopea ja tehokas hoito on keskeistä
ei rutiininomaisesti ennaltaehkäisevää valkosolukasvutekijää
Association of anemia and cognitive dysfunction in patients with
acute myelogenous leukemia and myelodysplastic syndrome
Wood SM et al., American Journal of Hematology 2011
• Hemoglobiinitason lasku huonontaa aivojen
tietojenkäsittelykapasiteettia
• Tutkittiin lievää, keskivaikeaa ja vaikeaa anemiaa 88 AML- tai
MDS-potilaalla
• Tietojenkäsittely huononi Hb-tasolla < 100 g/l
– Sanojen löytäminen, tarkkaavaisuus, hienomotoriikka herkimpiä
heikkenemään (aivojen otsa-ohimolohkoalue)
Laadukas verensiirtohoito
Raudan kelaatiohoito
• punasolusiirtoja vaativa anemia ja odotettavissa oleva elinaika >2 v
• P-Ferrit > 1500 µg/l (yleensä noin 25 punasoluyksikön annon jälkeen)
• Deferasiroksi (Exjade®)
–
–
–
–
lasilliseen vettä tai mehua hajoavat tabletit
tyhjään mahaan ≥ 30 min ennen ateriaa
ruoansulatuskanavan haittavaikutuksia ja kreatiniinin suurenemista 25%:lle
kreatiniinin seuranta alkuun viikottain 1 kk, myöhemmin kuukausittain
• Deferiproni (Ferriprox®)
– neutropeniariski, tarkkailtava viikottain
• Desferrioksamiini (Desferal®)
– 5-7 tunnin jatkuva infuusio pumpulla ihon alle, 5-7 vrk/viikko
Tavoite:
P-ferritiini < 1000 µg/l
Desferrioksamiinin subkutaaniannostelun
yksi mahdollisuus
• Kertakäyttöinen Infusor® -subkutaanipumppu (Baxter)
• malli 2C1073KJP 12 tunnin infuusioon nopeudella 5 ml/h,
jääkaappisäilytys, apteekki täyttää
Kuva 3. Matalamman riskin MDS:ien hoito.
Oireinen anemia
MDS del 5q-
Jos S-EPO < 500 U/l,
ensin EPO-hoitokokeilu 3kk
Ei vastetta tai
S-EPO > 500 U/l
S-EPO < 500 U/l
S-EPO > 500 U/l
EPO-hoitokokeilu 3kk
Jos RARS EPO+G-CSF
Ei vastetta
Lenalidomidi
Harkitse atsasitidiinia
Harkitse allogeenista kantasolusiirtoa*
Punasolusiirrot +/- rautakelaatio
Kokeelliset hoidot
Jos RA / RCMD ja < 60 v sekä
hyposellulaarinen luuydin, HLA-DR15 tai PNH
 ATG+syklosporiini-hoito mahdollinen
*Jos hyväkuntoinen < 70 v potilas, allogeeninen kantasolusiirto voi tulla kyseeseen, jos
- hoitoon reagoimaton vaikea sytopenia, huonoennusteinen sytogenetiikka tai etenevä luuytimen blastiylimäärä
Anemian EPO- ja valkosolukasvutekijähoito
Indikaatio
•
•
•
oireinen (<100 g/l) anemia
matalamman riskin tauti
vaste paras, jos S-EPO < 500 U/l ja ps-tarve < 2 yks kuukaudessa
Toteutus
•
•
•
•
epoetiini (Binocrit®, Eporatio®, Eprex®, Mircera®, Neorecormon®)
darbepoetiini (Aranesp®)
vastearvio 8 (+ 8) viikon kuluttua
jos Hb suurenee > 120 g/l, pienennetään tai harvennetaan annoksia
Hoitovaste
•
korjaa anemiaa noin puolella potilaista, parantaa elämänlaatua
•
•
lähes kaikki vasteet nähdään 12 viikossa, vasteen kesto 2 vuotta
jos ei saavuteta vastetta, hoito lopetetaan tehottomana
Immunosuppressiiviset hoidot
• EPO-hoidolle resistentit matalan riskin alle 60-vuotiaat potilaat, joilla
on vaikea sytopenia, hypoplastinen ydin eikä korkean riskin
kromosomipoikkeavuuksia
• antilymfosyyttiglobuliini (ATG) yksin tai yhdessä siklosporiinin kanssa
– prednisoloni 1 mg/kg/vrk päivinä 1-10 asteittain päivinä 11-24 purkaen
– iäkkäillä voidaan harkita siklosporiinia monoterapiana
• vaste 30-60%:lle, keskimäärin 2,5 kuukaudessa
• anemian lisäksi myös muissa sytopenioissa korjautumista
• vasteen kesto keskimäärin 3 vuotta
Lenalidomidi (Revlimid®)
Indikaatiot
•
•
matalamman riskin MDS:ssä, jossa 5qharkittavissa toisen linjan hoitona EPO-resistenteillä potilailla
Toteutus
•
•
aloitusannos 10 mg/pv päivinä 1-21, syklien pituus 28 pv
alkuvaiheen neutro- ja trombosytopenioita n. 50%:lla
•
kahden ensimmäisen hoitosyklin aikana verenkuvaseuranta viikottain
Hoitovaste
•
•
•
67% punasolusiirroista riippumattomiksi
vasteen ilmaantumisajan mediaani 4.4 viikkoa, kesto 2,2 v
osalle potilaista kehittyy jopa venesektiot indisoiva erytrosytoosi
Kuva 4. Korkeamman riskin MDS:ien hoito.
Korkeamman riskin MDS
IPSS >1,5
< 70 v ja hyväkuntoinen
Kantasoluluovuttaja olemassa
- allogeeninen kantasolusiirto
- ennen siirtoa blastiylimääräiset
hoidetaan joko monisolunsalpaajalla tai
atsasitidiinilla
Ei luovuttajaa
- atsasitidiini (ensisijainen)
- monisolunsalpaaja (ei, jos korkean
riskin sytogenetiikka)
muut
- atsasitidiini
- huonokuntoisille
oireenmukainen tukihoito
Atsasitidiini (Vidaza®)
• Tavallinen annos 75 mg/m2 sc kerran vuorokaudessa 5-7
vrk:n ajan 4 viikon välein
• > 100mg:n annokset suositellaan annettavaksi kahteen
eri kohtaan, injektiopaikkaa vaihdellaan
• Hoidon tehon arviointia varten tarvitaan usein 4-6
hoitojaksoa
• 50%:lla hoitovaste, jonka kesto keskimäärin 13,6 kk
– punasolujen siirtotarve lakkaa 45%:lla, trombosyyttiluvut
korjautuvat 20-30%:lla
• Jos saavutetaan vaste, hoitoa jatketaan progressioon
saakka
Atsasitidiini (Vidaza®)
• Tavallinen annos 75 mg/m2 sc kerran vuorokaudessa 5-7
vrk:n ajan 4 viikon välein
• > 100mg:n annokset suositellaan annettavaksi kahteen
eri kohtaan, injektiopaikkaa vaihdellaan
• Hoidon tehon arviointia varten tarvitaan usein 4-6
hoitojaksoa
• 50%:lla hoitovaste, jonka kesto keskimäärin 13,6 kk
– punasolujen siirtotarve lakkaa 45%:lla, trombosyyttiluvut
korjautuvat 20-30%:lla
• Jos saavutetaan vaste, hoitoa jatketaan progressioon
saakka
24 tuntia Vidazan jälkeen
24 tuntia Vidazan ja helokkiöljyn jälkeen
- Dresdenissä n. 60%:lle Vidaza-potilaista pistokohdan ärsytysreaktio
- potilaan havainto: helokkiöljy pistokohdalle injektion jälkeen lievensi
- testattiin : 6/10 potilaasta merkittävä väheneminen pistopaikkareaktioissa
- sisältää mm. gamma-linoleenihappoa
Intensiivinen solunsalpaajahoito
•
yleisimmin antrasykliini-AraC –yhdistelmä
Indikaatio
•
< 65-vuotiaille korkeamman riskin potilaille
•
harkitaan, jos atsasitidiinihoidolle ei saada vastetta (korkean riskin
kromosomilöydöspotilaat eivät kuitenkaan hyödy)
voidaan käyttää ennen allogeenista kantasolujensiirtoa pienentämään
ytimen blastiosuutta
•
Hoitovaste
•
•
•
remissioon 40-60%, kesto 10-12 kk
10%:lle pitkäaikainen remissio (nuoria potilaita, joilla normaali
kromosomitutkimuslöydös)
ei elinaikahyötyä, ellei päästä täydelliseen remissioon ja sen jälkeen
allogeeniseen kantasolujensiirtoon
Allogeeninen kantasolujensiirto
Indikaatio
•
<70-vuotias korkeamman riskin potilas, jolla ei ole
merkittäviä muita sairauksia
Toteutus
•
täysimittainen tai kevennetty esihoito
•
jos ytimen blastiosuus >10%, ennen siirtoa intensiivinen
solunsalpaajahoito tai atsasitidiini
Hoitovaste
•
keskimäärin 35-40% pitkäaikaiseen remissioon
•
matalamman riskin taudeissa siirtojen pitkäaikaistulokset
selvästi paremmat kuin blastiylimääräisissä taudeissa
•
kuolleisuus 30-40% ja relapsiriski 20-30%
MDS: Tutkimusta, uutta
• Uuden sukupolven syväsekvensoinnilla osoitettu
MDS:ssä n. 90%:lla potilaista yksi tai useampia
mutaatioita, noin 50 mutaatiota kuvattu
– Tulossa diagnostiikkaan?
– Tulossa hoidon seurantaan?
– mutaatio- tai signalointireittispesifisiä hoitoja?
• Uusia lääkkeitä tutkimusvaiheessa
– Peroraalinen atsasitidiini (faasi III)
– TPO-agonistit
– Rigosertibi, PD1-estäjät, sytidiinideaminaasiestäjät,
ym.
Taulukko 1. Yleisimmät geenimutaatiot MDS:issa
Poikkeva geeni
Yleisyys (%)
Geenin toimintakohta
Ennustevaikutus
SF3B1
25-30
RNA:n silmikoitumisen säätely
Hyvä ennuste
TET2
20-25
Epigeneettinen säätely
RUNX1
15-20
Transkriptiotekijä
Huono ennuste
ASXL-1
10-15
Epigeneettinen säätely
Huono ennuste
SRSF2
10
RNA:n silmikoitumisen säätely
Huono ennuste
TP53
10
Transkriptiotekijä
Huono ennuste
RAS
10
Signaalin kuljetus solussa
4-11
Epigeneettinen säätely
Huono ennuste
DNMT3A
8
Epigeneettinen säätely
Huono ennuste
EZH2
5
Epigeneettinen säätely
Huono ennuste
CBL
2
Signaalin kuljetus solussa
IDH1, IDH2
Suomen Lääkärilehti 35/2014 vsk 69, s. 29-34
Kaksi uutta potilasohjetta
• Potilaan lääkärilehden artikkeli
– http://www.potilaanlaakarilehti.fi/tiedeartikkelit/mds-ndashmonikasvoinen-luuytimen-toimintahairio/#.VDOe0Cl_u4A
• Pohjoismaisen MDS-ryhmän juuri päivitetty ohje
suomeksi käännettynä (www.nmdsg.org)
www.hematology.fi
-sivusto
Taulukko 6. Hoitovasteen ennustetekijät
erytropoetiinihoidossa
Muuttuja
Arvo
Punasolutarve /kk
S-erytropoetiini
Pisteet
<2 yksikköä
0
>2 yksikköä
1
< 500 U/l
0
> 500 U/l
1
Hoitovasteen
ennuste
Pisteet
Vaste
Hyvä
0
74 %
Keskinkertainen
1
23 %
Huono
2
7%