Information från Läkemedelsverket nr 4 2015

Transcription

Information
Information
från
från
Läkemedelsverket
Läkemedelsverket
Årgång 24 • supplement
Årgång 26•• september
nummer 42013
• juni 2015
sid 44
Läkemedelsbehandling av hepatit C-virusinfektion
hos vuxna och barn – behandlingsrekommendation
Mot bakgrund av att flera direktverkande antivirala läkemedel har godkänts i EU samt att
det har tillkommit nya behandlingsdata, arrangerade Läkemedelsverket i samverkan med
R AV (Referensgruppen för antiviral terapi) ett expertmöte i april i syfte att ta fram en ny
behandlingsrekommendation. Några av de viktigaste nyheterna är att gruppen patienter
som är prioriterade för att få behandling har vidgats och att interferon inte längre anges
som rekommenderat behandlingsalternativ, utan endast bör ges undantagsvis efter en
individuell risk-nyttabedömning.
sid 10
Tema: Kliniska prövningar och licenser
Ett läkemedel som ges till en patient i Sverige måste vara godkänt för försäljning i vårt land,
men vilka möjligheter finns om alla godkända behandlingsalternativ är uttömda eller om
det behövs en specialanpassning av en produkt till en patient?
I detta temanummer kan du läsa om vilka alternativ som då finns att tillgå, till exempel
att pröva en produkt under utveckling inom ramen för en klinisk prövning eller ett
compassionate use-program, eller att genom licensförskrivning tillhandahålla en godkänd
produkt som saknar försäljningstillstånd i Sverige.
Temat ger också en inblick i hur Läkemedelsverket handlägger och utreder dessa olika
tillståndsansökningar samt ger tips och råd till den som planerar att ansöka om klinisk
prövning för ett läkemedel eller en medicinteknisk produkt.
sid 31
Hållbarhet – i evighet?
Läkemedels hållbarhet är en ständig källa till oro och diskussioner, där många åsikter och
myter florerar. Ibland ser man jämförelser med livsmedel som man kan äta så länge de inte
luktar eller smakar illa. Med läkemedel är det tyvärr lite svårare… I denna artikel försöker vi
reda ut begreppen om bland annat hållbarhetstid, förvaringsanvisning och användningstid,
vilket kan passa bra nu i sommartider.
sid 80
TLV informerar
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati
• inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati
• transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog
• directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi
• information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics
www.lakemedelsverket.se
www.lakemedelsverket.se
L E DA R S I DA
Tydligare prioriteringar i den nationella
läkemedelsstrategin
Läkemedelsverket kommer under de närmaste åren arbeta
för att samarbetet mellan våra systermyndigheter blir tätare
och mer effektivt. Jag tror att den svenska folk- och djurhälsan har mycket att vinna på ett mer utvecklat samarbete med
framför allt Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV),
vården och landstingen. I höst kommer den nya handlingsplanen för det fortsatta arbetet med den nationella läkemedelsstrategin, ett arbete som är avgörande för den framtida
läkemedelsanvändningen i Sverige. Här har Läkemedelsverket som expertmyndighet, med sin stora erfarenhet och
medicinska expertis, en viktig roll.
Läkemedelsbehandling vid hepatit C
Nyligen godkändes flera nya läkemedel för behandling av
infektion med hepatit C-virus (HCV). Läkemedelsverket
har i samverkan med Referensgruppen för antiviral terapi
(R AV) tagit fram nya behandlingsrekommendationer som
presenteras i detta nummer. En av nyheterna är att fler av de
svårast leversjuka nu kan få effektiv behandling. I Sverige
anmäls årligen cirka 2 000 patienter med nyupptäckt HCVinfektion. Världshälsoorganisationen (WHO) beräknar att
det i hela världen finns ungefär 170 miljoner HCV-infekterade. I Sverige uppskattas idag cirka 45 000 personer vara
drabbade.
finns att tillgå, till exempel att pröva en produkt under utveckling inom ramen för en klinisk prövning eller ett compassionate use-program, eller att genom licensförskrivning
tillhandahålla en godkänd produkt som saknar försäljningstillstånd i Sverige.
Köpa läkemedel via internet
Läkemedelsverket arbetar med att informera allmänheten
om hur man handlar läkemedel på rätt sätt och om riskerna
med att handla läkemedel från osäkra källor, till exempel via
internet. För att få mer information om omfattningen av
problemen och om hur konsumenter i riskzonen resonerar,
genomförde Läkemedelsverket förra året en undersökning
tillsammans med TNS Sifo. Sammanlagt deltog 2 000 personer i undersökningen. Resultatet av undersökningen visade bland annat att 40 % av de tillfrågade kan tänka sig att
köpa receptbelagda läkemedel utan recept på internet.
Informationsbroschyr på 28 språk
Det är kanske lite tidigt att börja prata om svampplockning
redan nu i början av sommaren, men snart är svampsäsongen här igen. Giftinformationscentralen (GIC) jobbar
kontinuerligt med att minska antalet förgiftningstillbud i
samband med svampplockning. Idag är icke svensktalade
personer och turister överrepresenterade när det gäller antalet inkomna svampförgiftningar. Därför har
GIC tagit fram en informationsbroschyr som
översatts till 28 språk,
om Sveriges giftigaste
svampar. Det och mycket
mer kan du läsa om i
detta nummer.
Tema kliniska prövningar och licenser
Ett läkemedel som ges till en patient i Sverige måste vara
godkänt för försäljning i Sverige, men vilka möjligheter
finns det när alla godkända behandlingsalternativ är uttömda? I detta nummer kan du läsa om de alternativ som
Sommarhälsningar
från Uppsala
Inger Andersson
Tillförordnad generaldirektör
Ansvarig utgivare: Catarina Andersson Forsman
Redaktion: Kristina Bergström, Christina Hambn,
Ulrika Jonsson, Helén Liljeqvist och Sophia Persson Käll.
Information från Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66
E-post: tidningsredaktionen@mpa.se
Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Medicinsk information
ISSN 1101-7104
Tryck: Taberg Media AB, 2015
Har du ändrat adress?
Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.
2
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
Foto: Sveriges lantbruksuniversitet (SLU).
Ett viktigt uppdrag som Läkemedelsverket ansvarar för
sedan ett antal år är den nationella läkemedelsstrategin
(NLS). Effektiv och rationell läkemedelsbehandling,
oavsett var man bor i landet, är viktigt för mig som
tillförordnad generaldirektör på Läkemedelsverket.
Därför är det glädjande att regeringen vill prioritera
dessa frågor i den nationella läkemedelsstrategin och
pekar ut arbetet för en mer jämlik vård i hela landet och
innovation som viktiga fokusområden inom strategin.
INNEHÅLL
Innehåll
Nyheter och rapporter
Giftinformationscentralen
Egenvård med receptfria läkemedel ............................................ 4
Strukturerade läkemedelssamtal på apotek ......................... 6
Många kan tänka sig handla receptbelagda
läkemedel på internet utan recept ................................................ 8
Tema kliniska prövningar och licenser:
När godkända läkemedel inte räcker till ................................. 10
Kliniska prövningar i Sverige ............................................................. 10
Värt att veta för dig som vill utföra en klinisk prövning ...... 15
Ny förordning om kliniska läkemedelsprövningar .......... 22
Compassionate Use Programme – möjlighet för
allvarligt sjuka patienter att få tillgång till läkemedel
under utveckling .......................................................................................... 24
Licenser .............................................................................................................. 27
Extemporeläkemedel, lagerberedning och rikslicens .... 29
Hållbarhet – i evighet? ............................................................................ 31
Barn och läkemedel – vilka kunskapsluckor prioriteras
inom somatisk barnsjukvård?........................................................... 32
Frågor om läkemedel till barn och under graviditet
och amning ...................................................................................................... 34
Ny typ av nagellack kan ge upphov till hudbesvär ........ 36
Brister i märkningen och flera förbjudna ämnen i
hårfärgningsprodukter .......................................................................... 37
EMA rekommenderar att samtidig användning av
vissa hepatit C-läkemedel och amiodaron undviks ..... 38
Förslag till utveckling av kommunikation om
läkemedelssäkerhet ................................................................................. 39
Försäljning av paracetamol i tablettform i
detaljhandeln upphör 1 november .............................................. 39
Läkemedelsverket fortsätter att hitta avvikelser
vid apotek ......................................................................................................... 40
Nya åtgärder för att minska risken för osteonekros
i käken med zoledronsyra och denosumab.......................... 40
Uppdaterade råd för användning av höga doser
ibuprofen ............................................................................................................ 41
Giftinformationscentralen ................................................................ 43
Läkemedelsbehandling av hepatit Cvirusinfektion hos vuxna och barn
– Behandlingsrekommendation ................................................... 44
– Bakgrundsdokumentation ........................................................... 57
Naturalförlopp och behandlingsindikationer
vid hepatit C ....................................................................................................
Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion
med interferonfria regimer ..................................................................
Behandling och uppföljning av hepatit C
vid levercirros .................................................................................................
Antiviral behandling av patienter före och efter
levertransplantation .................................................................................
Läkemedel som ingår i interferonfria
behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektion .........
58
62
70
73
76
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket informerar
TLV informerar .............................................................................................. 80
Biverkningsblanketter
Biverkningsrapportering, djur ............................................................ 82
Biverkningsrapportering ....................................................................... 83
Anmälan om negativa händelser och tillbud
med medicintekniska produkter ...................................................... 85
Frågor till Läkemedelsverket
Tidigare utgivna nummer
Frågor till Läkemedelsverket .......................................................... 42
Tidigare utgivna nummer ...................................................................... 88
•
3
NYHE TER OCH R APPORTER
Nyheter och rapporter
Söker du nyheter om bristsituationer, indragningar eller säkerhetsfrågor? På vår webbplats, www.lakemedelsverket.se,
publicerar vi löpande information om detta, men även om större utredningar, lagändringar och mycket annat.
Här följer artiklar om aktuella frågor vi vill informera om.
Egenvård med receptfria läkemedel
Läkemedelsverket har genom en rad studier sökt kartlägga användning, attityder, rådgivning och säkerhet
rörande receptfria läkemedel, som har rapporterats till
Socialdepartementet och publicerats i en rapport.
Läkemedelsverkets (LV:s) uppdrag innebär att främja den
svenska folkhälsan genom att den enskilda patienten och
konsumenten ska få tillgång till läkemedel med god balans
mellan nytta och risk. Detta innebär även att kontinuerligt
följa upp säkerhets- och användningsmönster (Figur 1).
I uppdraget ingår att besluta om marknadsföringstillstånd
för receptfria läkemedel och godkänna försäljningsställen.
När ett företag ansöker om receptfri status, görs en effektoch säkerhetsbedömning av aktuellt läkemedel. Det görs
även en bedömning av om de sjukdomar och besvär som de
aktuella läkemedlen är avsedda att användas för är lämpliga
för egenvård. Beslutet fattas för varje enskild produkt, det
vill säga för ett specifikt läkemedels beredningsform, styrka
och förpackning, vilket innebär att samma läkemedelssubstans kan vara receptbelagd för en styrka men receptfri för en
annan. Tillgängligheten av receptfria läkemedel har ökat i
samband med att regeringen beslutade tillåta andra aktörer
än öppenvårdsapotek, att från och med den 1 november 2009 sälja vissa receptfria läkemedel. Det är också en
pågående trend sedan länge att fler läkemedel blir receptfria.
Figur 1. Ett läkemedels livscykelperspektiv.
Det förekommer att receptfria läkemedel förskrivs på recept
och då dokumenteras det i journalens läkemedelslista, men
majoriteten av de receptfria läkemedel som används finns
inte med i journalen eftersom det är konsumenten själv som
initierat användningen i egenvårdssyfte. Det är bara de läkemedel som har hämtats ut mot recept på ett apotek som registreras i Socialstyrelsens läkemedelsregister. Uppföljning
och utvärdering av läkemedelsanvändning har traditionellt i
första hand berört receptbelagda läkemedel. Syftet med den
rapport som Läkemedelsverket genomfört är att kartlägga
användning, attityder, rådgivning och säkerhet för receptfria
läkemedel. Kartläggningen har skett mellan 2008 och 2013,
det vill säga till övervägande del sedan vissa receptfria läkemedel får säljas i butiker utanför apotek. Läkemedelsverket vill
med rapporten skapa ett underlag för fortsatt uppföljning av
användningen av receptfria läkemedel för att bidra till en ökad
patientsäkerhet och nytta. Den färdiga rapporten publicerades
i sin helhet i samband med att den skickades in till Socialdepartementet i början av juni 2015 och den återfinns på Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se.
”Med rapporten vill vi skapa
ett underlag för fortsatt
uppföljning av användningen
av receptfria läkemedel”
Totalt har sex delstudier genomförts, där data har samlats in
under olika perioder mellan 2008 och 2013 (Figur 2). Den
första delstudien beskriver användningen av receptfria läkemedel i den allmänna befolkningen över 18 år. Delstudie 2
studerar ungdomars attityder till användningen av receptfria
smärtläkemedel. I delstudie 3 observeras rådgivning kring
användningen av receptfria läkemedel, dels på apotek och
dels inom detaljhandeln. I delstudie 4 analyseras de frågor
som allmänheten ställer till olika callcenter avseende receptfria läkemedel. I delstudie 5 beskrivs de biverkningsrapporter
gällande receptfria läkemedel som konsumenterna själva
anmält. Delstudie 6 är en översikt över förfrågningarna till
Giftinformationscentralen (GIC) om negativa effekter som
förgiftningar av receptfria substanser. Nedan sammanfattas
rapportens resultat avseende receptfria läkemedel och användning, attityder, rådgivning och säkerhet.
4
•
Figur 2. Ingående delstudier i kartläggningen av
receptfria läkemedel.
1.
Allmänhetens
användning och
riskbedömning
6.
Samtal till
Giftinformationscentralen om
tillbud och
förgiftningar
5.
Konsumentrapporter om
biverkningar
Kartläggning
av receptfria
läkemedel:
användning,
attityder,
rådgivning och
konsekvenser
2.
Ungdomars
uppfattning om
läkemedel med
fokus på receptfria analgetika
3.
Försäljning
av receptfria
läkemedel – hur
gör personalen?
4.
Allmänhetens
frågor till callcenter
Användning
Baserat på en befolkningsenkät köper en majoritet av vuxna
oftast sina receptfria läkemedel på apotek och de vanligaste
motiven för val av inköpsställe är i fallande ordning: gammal
vana, rådgivning, sortiment samt förtroende för personalen.
För dem med hemmaboende barn är även öppettiderna ett
skäl för val av inköpsställe. De flesta vuxna uppger att de har
minst ett receptfritt läkemedel hemma, åtminstone något
mot värk och feber. Utifrån en fokusgruppsstudie uppgav
flickor i större utsträckning än pojkar att de använder läkemedel mot värk och feber och även på andra indikationer, till
exempel för att må allmänt bättre, för att bli lugna eller för
att sova bättre. Ungdomar uppgav även att det är lätt att få
tag på receptfria läkemedel och att de framför allt får sina
läkemedel av föräldrarna.
Attityder
Utifrån befolkningsenkäten anser få vuxna att receptfria läkemedel är helt ofarliga, oavsett hur de används. Nästan
hälften instämmer i att det finns risker med receptfria läkemedel även då man följer anvisningarna på förpackningen.
Dock tycker en majoritet att receptfria läkemedel inte bara
ska användas på apoteks- eller sjukvårdspersonals rekommendation. I fokusgruppsstudien framkom att ungdomar
anser att de känner till det de behöver veta om läkemedel
mot värk och feber, men de hade samtidigt många frågor om
hur de skulle användas. Ungdomar tror att de ibland kan ta
läkemedel för ofta utan att vara medvetna om det själva.
Vanor för hur receptfria läkemedel används grundläggs
genom föräldrarnas användningsmönster.
Rådgivning
Baserat på befolkningsenkäten anger en stor majoritet att de
frågar på apotek om de undrar över användning av receptfria
läkemedel. Den näst vanligaste informationskällan är texten
på läkemedelsförpackningarna och bipacksedlarna. Utifrån
en observationsstudie framkom uppgifter om att personalens rådgivning inom såväl apotek som i detaljhandeln har
brister och kan förbättras. Personalen på apotek ställde för få
frågor i samband med de observerade scenarierna. I detaljhandeln får inte personalen ge råd om läkemedel, men där
gavs förslag på läkemedel under graviditet vid över hälften av
besöken som rörde detta scenario. Dessutom gav personalen
i detaljhandeln ibland felaktiga råd och hänvisade oftast inte
vidare till apotek eller sjukvård, när detta skulle ha gjorts.
Cirka hälften av alla frågor till callcentren rör receptfria läkemedel mot värk och feber. Ungdomar är den åldersgrupp
som i minst utsträckning vänder sig till callcenter. De uppger
också att de inte heller får någon information i skolan om
receptfria läkemedel. Det framkom i fokusgrupperna att de i
stället får information om de receptfria läkemedel de använder från sina föräldrar. De flesta frågor till Läkemedelsupplysningen på Läkemedelsverket rörde eventuella risker för
interaktion, medan frågorna till 1177 Vårdguiden, som ger
sjukvårdsrådgivning och information, mestadels handlade
om biverkningar och dosering.
Säkerhet
Det var få biverkningsrapporter (4 %) från konsumenter av
läkemedel som köptes utan recept. En tiondel av dessa bedömdes som allvarliga. De biverkningsrapporter som kom in
rörde till övervägande del kvinnor. Eftersom det var få inkomna rapporter, är det svårt att dra några slutsatser om biverkningsmönster. Var sjätte fråga till alla callcenter gällde
redan inträffade biverkningar. En tredjedel av alla frågor om
förgiftningar eller tillbud till GIC från vårdpersonal och
allmänhet rör receptfria substanser. En av de vanligaste orsakerna till tillbudet är olycksfall, bland annat på grund av att
det aktuella läkemedlet troligen förvaras lättillgängligt.
I befolkningsstudien uppgav en femtedel att de förvarar sina
receptfria läkemedel inlåsta, men de flesta receptfria läkemedel förvaras lättillgängligt, till exempel i badrumsskåpet.
Hälften av alla samtal till GIC om receptfria substanser handlar om medel mot värk och feber och den i särklass vanligaste substansen som samtalen gäller är paracetamol. Antalet
samtal med tillbud/förgiftningar med paracetamol ökade
under studieperioden med 25 %.
Läkemedelsverkets slutsatser
Resultatet visar som förväntat att användningen av receptfria
läkemedel är vanlig i Sveriges befolkning samt att dessa läkemedel i huvudsak används på ett ändamålsenligt sätt. Kartläggningen indikerar brister avseende
• förvaring och kassation av receptfria läkemedel
• ungdomars användning av receptfria läkemedel mot
värk och feber
• rådgivningen på apotek och dagligvaruhandelns följsamhet till rådande regelverk vad gäller hänvisning till
apotek och hälso- och sjukvård
• användningen av paracetamol.
•
5
Strukturerade läkemedelssamtal på apotek
Strukturerade läkemedelssamtal syftar till att öka patientens förståelse för sin behandling, stödja följsamheten och undvika felaktig läkemedelsanvändning. Läkemedelsverket har kartlagt genomförbarheten av
strukturerade läkemedelssamtal på apotek, och kommit fram till att samtalen går att genomföra, men att det
bland annat förutsätter att apoteken har tillräckliga resurser för att genomföra samtalen samt att de identifierade juridiska frågorna utreds. Rapporten som beskriver
pilotstudien skickades in till Socialdepartementet den
15 december 2014 och den finns också att läsa på Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se.
Läkemedelsverket (LV) fick den 28 februari 2013 i uppdrag
att initiera och utvärdera en försöksverksamhet med strukturerade läkemedelssamtal på apotek. Försöksverksamheten
skulle utformas för en avgränsad patientgrupp och syfta till
att uppnå ökad följsamhet till ordinerad behandling. I uppdraget ingick också att göra en bedömning av behovet av
förändringar i befintlig lagstiftning, särskilt bestämmelser
om sammanhållen journalföring i patientdatalagen (2008:355),
till följd av en utbyggd verksamhet med strukturerade läkemedelssamtal på apotek. Uppdraget delrapporterades i form
av en kunskapsöversikt den 27 september 2013 (se ”Delrapport om strukturerade läkemedelssamtal på apotek” på
www.lakemedelsverket.se). Kunskapsöversikten baserades
på en kartläggning av litteraturen samt på information inhämtad vid samrådsmöten och studiebesök. Efter en avstämning med Socialdepartementet begränsades försöket
med strukturerade läkemedelssamtal på apotek till en studie
av om det är möjligt att genomföra strukturerade läkemedelssamtal på svenska apotek. Dessutom beslutades att ingen
informationsöverföring mellan apotek och förskrivare skulle
ske inom ramen för studien på grund av begränsningar i resurser. Samråd skulle genomföras med bland annat företrädare för läkar- och farmaceutprofessionerna samt med företrädare för patientorganisationer.
Skillnaden mellan ordinarie receptexpediering och den begränsade variant av strukturerade läkemedelssamtal som
testades i denna studie är att man i de strukturerade läkemedelssamtalen specifikt eftersträvar samsyn mellan farmaceut
och patient avseende åtgärder för att förbättra följsamheten
till ordinerad behandling, vidare att samtalen sker på bokad
tid, att man dokumenterar samtalets innehåll på individnivå
och att det första samtalet följs upp med ytterligare ett bokat
samtal. Studien omfattade patienter med receptförskrivna
läkemedel mot astma eller kronisk obstruktiv lungsjukdom
(KOL) som hämtade ut sina läkemedel på ett av de apotek
som ingick i studien, oberoende av om receptet var förskrivet
för första gången eller inte. Interventionen (se Figur 1)
innebar att patienten deltog i ett första samtal med en farmaceut om användningen av sina läkemedel mot astma eller
KOL samt ett uppföljningssamtal efter 1–2 veckor, med
fokus på följsamhet till ordinerad behandling inklusive
hinder för följsamheten, till exempel bristande inhalationsteknik. Samtalen genomfördes huvudsakligen på öppenvårdsapotek och, när det gäller uppföljningssamtal, i vissa
fall per telefon. Samtalen genomfördes på ett strukturerat
sätt, baserat på en särskilt framtagen intervjuguide och dokumenterades skriftligt.
Rapporten omfattar också information om de faktorer
som kan tänkas påverka en eventuell implementering och
långsiktig användning av strukturerade läkemedelssamtal
på svenska apotek. Information om eventuella påverkande
faktorer samlades in med hjälp av enkäter bland deltagande
farmaceuter och patienter och dessutom via intervjuer med
tio läkare. Vidare samlades information in vid utvärderingsseminarier med farmaceuter, Sveriges Apoteksförening och
Läkemedelsakademin samt vid de samråd med företrädare
för apoteksbranschen, läkar- och farmaceutprofessionerna,
patientorganisationer och myndigheter som hölls före och
efter studiens genomförande.
Figur 1. Flödesschema för strukturerade läkemedelssamtal på apotek.
Dag
7–14
Dag
0
Dag
21–35
Inom 1 vecka
Patient
besvarar en
webbenkät
Patient hämtar
ut astma/KOLläkemedel på
apotek
Farmaceut
beskriver SLSstudien och tillfrågar patient
om deltagande
Andra samtalet på apotek
eller via telefon
Patient tackar JA
Tid bokas för
första samtalet
1–2 veckor efter första samtalet
1–2 veckor efter tackat JA
Inom 1 vecka
Första samtal på apotek
Studien avslutas
Tid bokas för andra samtalet
Patient tackar NEJ
6
•
Läkemedel
expedieras som
vanligt vid nästa
apoteksbesök
Patient
besvarar en
webbenkät
Figur 2. Processen för det ursprungliga respektive det reviderade uppdraget som blev en pilotstudie av
genomförbarhet.
Uppdraget i sin ursprungliga form – samverkan (remittering och återkoppling) med förskrivare ingår
Det som genomförts
Reviderat uppdrag - strukturerade läkemedelssamtal
på apotek - ingen samverkan (remittering och återkoppling)
med förskrivare
Remittering från
förskrivare alt.
samråd med
förskrivare
avseende
inkludering av
specifik patient
Inkludering
av patienter
på apotek
Genomförande
av samtal
mellan
farmaceut och
patient på
apotek
Dokumentering
av samtalens
innehåll av
farmaceut på
apotek
Återkoppling
till förskrivare
Det som genomförts
Kartläggning bl.a. genom samråd av faktorer som kan
påverka en eventuell implementering och långsiktig användning
av strukturerade läkemedelssamtal på svenska apotek.
Resultat
I studien deltog 43 apotek med 66 farmaceuter under tre
månader våren 2014. Data rapporterades från 36 apotek för
901 patienter. Av dessa patienter var det 338 som inte uppfyllde inklusionskriterierna, 321 som tackade nej till att delta
och 242 som tackade ja. Av de 242 patienter som tackade ja
deltog 196 i det första och 169 också i det andra samtalet.
Tiden för inkludering i interventionen var i genomsnitt 9
minuter och tiden det tog att genomföra båda samtalen inklusive dokumentering av samtalets innehåll i intervjuguiden
var i genomsnitt 43 minuter.
Patienterna som deltog i de strukturerade samtalen tyckte
att kontakten med farmaceuten var god (83 %) och att det
som de upplevde som det viktigaste avseende deras läkemedelsanvändning togs upp under samtalet (98 %), samt att
antalet samtal var lagom många (98 %). Nästan 90 % kunde
tänka sig att delta i liknande samtal framöver och nästan
70 % av patienterna tyckte att deras läkare skulle kunna ha
nytta av informationen från samtalen på apoteket. Vidare
ansåg 80 % av patienterna att informationen från samtalen
skulle kunna dokumenteras i den elektroniska patientjournalen. Både patienterna och farmaceuterna bedömde att de
strukturerade läkemedelssamtalen var till nytta för patienternas användning av deras läkemedel mot astma eller KOL.
Baserat på en sammanställning av avidentifierade patientfall
uttryckte de tillfrågade läkarna att informationen från samtalen kunde vara till nytta i vården av patienter.
En eventuell implementering och långsiktig användning
av strukturerade läkemedelssamtal på svenska apotek underlättas av att såväl deltagande patienter som farmaceuter bedömde att patienterna hade nytta av samtalen i användning
av sina läkemedel. Detta var en av synpunkterna som framkom i intervjuer med patienter, farmaceuter och vid de genomförda samråden. Vidare uttryckte patientorganisationerna en positiv inställning till den genomförda varianten av
strukturerade samtal; de ville bland annat att patienten
skulle kunna ta initiativ själv. Företrädare för apoteksbranschen uttryckte också en positiv inställning till samtalsmodellen. Detsamma gäller de myndigheter som var med på
samrådsmötena, medan företrädare för läkarorganisationerna var mer tveksamma och kritiska.
”Samtalens mål är att
förbättra följsamheten”
I samråden och intervjuerna framkom även att en implementering och långsiktig användning av de strukturerade samtalen skulle underlättas av om resurserna på de enskilda apoteken för denna typ av verksamhet upplevdes vara tillräckliga
och om fler apotek hade tillgång till avskilt utrymme för
samtal. Vidare skulle det underlättas om samverkan med
förskrivare kunde ske, och då helst på ett tidseffektivt sätt
genom till exempel elektronisk överföring av information
avseende remittering av patienter till samtalen och återkoppling av samtalens innehåll till förskrivare. Vid samråden
framkom tveksamheter från flera av aktörerna till att den
lagstiftning som gäller för hälso-och sjukvården skulle omfatta de strukturerade samtalen.
•
7
Läkemedelsverkets slutsatser
utredas om hälso- och sjukvårdslagstiftningen är den lämpligaste och mest ändamålsenliga regleringen av strukturerade läkemedelssamtal eller om det hellre bör införas regler
som är anpassade till de förhållanden som gäller för apoteksverksamheten. Även i övrigt bör frågan om vilken reglering
av de strukturerade läkemedelssamtalen som är mest ändamålsenlig närmare övervägas vid en eventuell implementering av de strukturerade läkemedelssamtalen.
Läkemedelsverket tar inte ställning till om strukturerade
läkemedelssamtal bör genomföras eller inte, det är endast
genomförbarheten som har utretts. Arbetet har inte heller i
detalj omfattat dokumenterade effekter av de strukturerade
samtalen på patientnivå, till exempel påverkan på följsamhet
till behandling eller patientens hälsostatus. Det är viktigt att
notera att denna studie är en pilotstudie (Figur 2) som bidrar
med en pusselbit, men att effekten av interventionen måste
undersökas vidare.
Läkemedelsverket har genomfört en studie med strukturerade läkemedelssamtal på apotek med momenten involvering
och inkludering av patienter, genomförande av två samtal
och dokumentering av samtalen. Studien omfattade inte
samverkan med förskrivare. Resultatet visar att den begränsade variant av strukturerade läkemedelssamtal som prövats
går att använda med de begränsningar som redovisas i rapporten. Resultat från intervjuer, utvärderingsseminarier och
samråd visar att en implementering och långsiktig användning av strukturerade läkemedelssamtal skulle underlättas
av samverkan med förskrivare, dessutom av om apoteken
hade tillräckliga resurser samt tillgång till ett användarvänligt och informationssäkert elektroniskt system för dokumentering och återkoppling av samtalen.
I rapporten redogörs för vissa juridiska frågeställningar
som har identifierats. Om samtalen genomförs i samverkan
med förskrivare bör det enligt Läkemedelsverket närmare
Många kan tänka sig handla receptbelagda
läkemedel på internet utan recept
Bakgrund
En undersökning som Läkemedelsverket låtit göra visar
att 40 % av de tillfrågade kan tänka sig att köpa receptbelagda läkemedel utan recept på internet. Det gäller
bland annat läkemedel för behandling av värk, sömnproblem och infektioner.
Sedan snart tio år har det varit möjligt att köpa receptbelagda läkemedel lagligt via internet i Sverige. Idag säljer alla
apotekskedjor i Sverige läkemedel på detta sätt. Några siffror
över omsättningen finns dock inte offentliggjorda. Samtidigt finns en uppsjö av webbplatser som inte tillhör godkända apotek och som utan tillstånd och tillsyn säljer receptbelagda läkemedel.
Figur 1. Kan du tänka dig att köpa följande typer av receptbelagda läkemedel på internet, utan recept från sjukvårds- eller tandvårdspersonal?
%
4
1
5
1
1
2
4
2
7
2
6
1
1
3
6
1
1
4
8
2
2
4
7
1
3
5
6
1
2
5
6
1
1
5
5
1
3
9
7
2
3
9
5
2
4
10
Tveksamt, vet ej
4
3
8
11
5
3
10
14
Kan tänka mig att
köpa regelbundet
Kan tänka mig att 95
köpa då och då
90
93
90
89
89
Kan tänka mig
att köpa någon
enstaka gång
85
84
87
88
81
80
80
74
Kan inte tänka
mig att köpa
Hosta/luftrörsbesvär
Smärta och värk
Antibiotika/penicillin
Potensmedel
Sömn/insomning
Ångestdämpande
Bantningspiller
Klimakteriebesvär
P-piller
Antidepressiva medel
Prostatabesvär
ADHD-läkemedel
Injektion skönhet
•
Hjärt-/kärlbesvär
Dopningspreparat
8
68
Läkemedelsverket bedriver sedan snart tio år ett arbete för
att informera allmänheten om hur man handlar läkemedel på
rätt sätt och om riskerna med att handla läkemedel från
osäkra källor, till exempel på internet. För att få mer information om omfattningen av problemen och om hur konsumenter i riskzonen resonerar, lät Läkemedelsverket i höstas
TNS Sifo genomföra en webbaserad undersökning med
2 000 vuxna personer bosatta i Sverige.
Många kan tänka sig köpa receptbelagda
läkemedel utan recept – få har gjort det
dahåller receptet. Av dem som handlat receptbelagda läkemedel på internet anger 6 % ”Jag behöver inte träffa en läkare först” som ett skäl att handla receptbelagda läkemedel
på internet.
Den nationella apotekssymbolen visar
vägen
Internetförsäljning av läkemedel kan ha fördelar för konsumenten, men budskapet till konsumenten är enkelt. Det går
inte att med blotta ögat se om läkemedel har bra kvalitet eller
inte. Enda sättet att veta vad man får är att handla från rätt
kanaler. Receptbelagda läkemedel får bara säljas av godkända
apotek.
Alla godkända apotek i Sverige ska skylta med den nationella apotekssymbolen (Figur 2), även på apotekskedjornas
webbplatser. I sommar införs dessutom en ny och klickbar
symbol, som alla som har rätt att sälja läkemedel på internet
inom EU ska skylta med.
Läs hela rapporten om undersökningen på Läkemedelsverkets webbplats: www.lakemedelsverket.se, fliken Publi-
Av de tillfrågade uppger 1 % att man handlat receptbelagda
läkemedel mot hosta, potensproblem och smärta på internet
utan recept. Samtidigt uppger 40 % av de tillfrågade att man
kan tänka sig att handla läkemedel från någon av de uppräknade grupperna av receptbelagda läkemedel på internet utan
recept. Exempelvis kan 22 % av dem som svarat tänka sig att
köpa receptbelagda läkemedel mot smärta och värk (Figur 1).
Unga män bosatta i storstäder är mer benägna att handla
receptbelagda läkemedel på internet utan recept än andra.
Trots att många uppenbarligen är beredda att göra detta
uppger ändå många att de är väl medvetna om riskerna.
kationer/Rapporter/Kontroll av läkemedelsprodukter och
narkotika/
Nätapotek som tillhandahåller recept
Figur 2. Den nationella apotekssymbolen.
Det är osäkert hur den svarande uppfattat vad som är att
handla ”utan recept”. Idag finns det internetapotek i andra
EU-länder som säljer receptbelagda läkemedel i samband
med ”online-konsultation” utan att det behöver vara i strid
med gällande nationella regler. Köparen får fylla i ett antal
frågor om sin hälsa på webbplatsen i samband med läkemedelsköpet, och i paketet som sedan kommer hem i brevlådan
följer det med ett recept utskrivet av internetapotekets läkare.
Även i Sverige förekommer förskrivning av läkemedel på
distans via webbplatser, men Läkemedelsverket har inte sett
detta kombineras med läkemedelsförsäljning.
Det är oklart hur vanligt förekommande ”online-konsultation” är och om företeelsen påverkat utfallet i undersökningen. Det går dock att konstatera att 13 % av de tillfrågade
anger att det är viktigt för dem att nätapoteket också tillhan-
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se
•
9
Tema kliniska prövningar och licenser:
När godkända läkemedel inte räcker till
Enligt lagstiftningen måste ett läkemedel som ska ges till en patient i Sverige vara godkänt för försäljning i vårt land. Men vad
finns det för möjligheter om alla godkända behandlingsalternativ är uttömda eller om det behövs en specialanpassning av en
produkt till en patient? I detta temanummer ger Enheten för kliniska prövningar och licenser en överblick över de alternativ
som då finns att tillgå och de krav som gäller för att få tillstånd från Läkemedelsverket för att till exempel inom ramen för en
klinisk prövning eller ett så kallat compassionate use-program, få möjlighet att pröva en produkt under utveckling. Eller för att
genom licensförskrivning få tillhandahålla en godkänd produkt som saknar försäljningstillstånd i Sverige. Temat ger också en
inblick i hur Läkemedelsverket handlägger och utreder dessa olika tillståndsansökningar samt ger tips och råd till den som
planerar att ansöka om klinisk prövning för ett läkemedel eller en medicinteknisk produkt.
Vi vill också uppmärksamma att den EU-gemensamma lagstiftningen för såväl läkemedel som medicintekniska produkter
har genomgått eller genomgår förändringar som kommer att implementeras inom några år. I detta nummer ger vi en uppdatering av vad den nya EU-förordingen för kliniska läkemedelsprövningar, (EU) nr 536/2014, kommer att innebära för
framtida ansökningar om klinisk prövning.
Kliniska prövningar i Sverige
Antalet kliniska läkemedelsprövningar har minskat i
Sverige sedan mitten av 2000-talet. Hur ser den senaste
statistiken på området ut och kan vi säga något om
framtidens prövningar? Vad gör Läkemedelsverket för
att stärka den kliniska forskningen i Sverige? Detta är
frågor vi försöker besvara i denna artikel.
Inledning
Kliniska prövningar utgör en viktig del i utvecklingen av nya
ändamålsenliga läkemedel och medicintekniska produkter
samt för att följa upp användningen av dessa produkter inom
vården. Som en del av det medicinska utvecklingsarbetet
bidrar dessutom de kliniska prövningarna till samhällsnyttan genom att främja kompetensutveckling och utbildning
inom såväl hälso- och sjukvården som universitet och högskolor.
Under många år har antalet kliniska läkemedelsprövningar i Sverige minskat (se Figur 1). Främst är det de företagssponsrade prövningarna som har gått ned. Detta beror
bland annat på en kombination av att de globala läkemedelsföretagen i större utsträckning koncentrerar prövningar till
färre länder och till tillväxtmarknader samt att det är svårt
att få utrymme för klinisk forskning inom svensk sjukvård.
Figur 1. Antal inkomna ansökningar om klinisk läkemedelsprövning åren 2005–2014.
Källa: EudraCT/Läkemedelsverket.
10
•
Nationellt engagemang för att stärka den kliniska
forskningen i Sverige
För att vända denna trend samt främja den kliniska forskningen i Sverige gjordes under 2012–2014 två resultatorienterade utredningar: ”Prövningar för svensk medicin”,
lett av Kungl. Ingenjörsvetenskapsakademien (1), samt
Ingrid Petersons statliga utredning ”Starka tillsammans” 2).
Båda initiativen – som involverat såväl hälso- och sjukvård,
akademi, industri som myndigheter, däribland Läkemedelsverket – pekar på vikten av att förbättra samarbete och samordning för att stimulera klinisk forskning. Ett antal konkreta förslag finns för att vända den negativa trenden. Bland
annat har ett nationellt center för klinisk forskning inrättats
i Göteborg med uppgift att bland annat samordna de regionala noderna för kliniska prövningar som finns kopplade till
universitetssjukhusen. Utredningarna har också visat på att
det finns utrymme att förbättra de regulatoriska processerna
och det nationella samarbetet mellan myndigheter. Implementering av ny lagstiftning om kliniska läkemedelsprövningar inom de kommande åren förväntas bidra med sådan
förbättring, bland annat genom att en koordinerad handläggning av ansökningar om kliniska prövningar mellan
Läkemedelsverket och berörd etikprövningsnämnd införs.
Om man genomför en klinisk prövning i mer än ett europeiskt land kommer sökanden enbart att behöva göra en ansökan via en gemensam EU-portal. Mer om den nya lagstiftningen finns att läsa i artikeln Ny förordning om kliniska
läkemedelsprövningar i detta nummer.
”Ett antal konkreta
förslag finns för att vända
den negativa trenden”
Nationell statistik och tendenser på
området kliniska prövningar
Läkemedelsverkets statistik för kliniska prövningar
under en 10-årsperiod
Läkemedelsprövningar
Vi följer kontinuerligt utvecklingen av kliniska läkemedelsprövningar genom att studera statistik från den så kallade
EudraCT-databasen som samlar data från alla ansökningar
om kliniska läkemedelsprövningar som görs i Europa. Då
relativt få ansökningar avslås (cirka 1–2 % per år) ger denna
statistik en god uppfattning om antalet kliniska läkemedelsprövningar som påbörjas i Sverige. Som nämnts ovan visar
statistiken på en nedgång av antalet företagsprövningar under
de senaste tio åren (Figur 1). Idag hanterar vi strax under
300 ansökningar per år jämfört med drygt 400 för tio år
sedan. Den markanta minskningen under åren 2008–2009
tror vi främst reflekterar det allmänna ekonomiska läget i
Europa under den tiden. I kontrast till företagssponsrade
prövningar under de senaste tio åren har antalet kliniska
läkemedelsprövningar från akademiska prövare inte följt
samma nedåtgående trend. Med viss fluktuation har antalet
akademiska prövningar legat relativt stabilt runt cirka 80
prövningar per år (variation mellan 66 prövningar år 2011
och 95 prövningar år 2011). Det är också värt att poängtera
att även om den totala minskningen av prövningar nationellt
är oroväckande, så är Sverige sett till befolkningsantal ändå
fortfarande att betrakta som ett betydelsefullt land för klinisk prövning.
Medicintekniska prövningar
Läkemedelsverket handlägger och utreder även anmälningar
om kliniska prövningar med medicintekniska produkter.
Här har antalet anmälningar legat på runt 20–30 anmälningar per år (se Tabell I) och det finns inga tydliga tecken på
trendbrott inom detta område. En ny förordning för medicintekniska produkter är under förhandling inom unionen
som bland annat berör kliniska prövningar av dessa produkter. Det kommer dock att dröja några år innan den förordningen är på plats och vi vet hur den kommer att påverka det
medicintekniska området.
Tabell I. Antal anmälningar om klinisk prövning med
medicinteknisk produkt.
År
Antal inkomna anmälningar
2007
24
2008
23
2009
21
2010
26
2011
19
2012
28
2013
25
2014
23
Källa: Läkemedelsverket.
Statistik och tendenser för prövningar i tidig respektive
sen fas
Den nedgång vi sett i antalet prövningar i Sverige har berört
prövningar i alla faser, men har under åren 2009–2013 varit
särskilt markant för prövningar i fas I och fas IV (Figur 2).
För prövningar i tidig fas var AstraZenecas beslut att flytta
fas I-studier från Sverige till andra regioner i världen samt
den efterföljande nedläggningen av Quintiles fas I-enhet i
Sverige troligtvis viktiga bidragande orsaker. Under 2012
och 2013 observerades en nedgång också av akademiska
fas I-studier (Figur 3).
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2015 finns på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015
•
11
Figur 2. Antal ansökningar företagssponsrade kliniska läkemedelsprövningar i Sverige 2005–2014.
Figur 3. Antal ansökningar om akademiska kliniska läkemedelsprövningar i Sverige 2005–2014.
Enligt EudraCT-statistik från 2014 handlade vi under det
gångna året 274 ansökningar om klinisk läkemedelprövning, varav 193 gällde företagsponsrade prövningar och 81
akademiska prövningar. Det är återigen de företagssponsrade
prövningsansökningarna som minskat ytterligare något jämfört med 2013 (218 ansökningar av 295 handlagda ansökningar). Denna nedgång är framför allt kopplad till en nedgång av företagssponsrade fas II-prövningar (Figur 2).
Orsaken bakom denna nedgång är i dagsläget oklar.
När det gäller de akademiska prövningarna visar statistiken från 2014 på en återhämning av den tidigare nedgången
i tidig fas (Figur 3). Om denna tendens fortsätter vore det
12
•
mycket positivt ur ett nationellt perspektiv eftersom kompetensen inom tidig läkemedelsutveckling är viktig att bibehålla i Sverige.
När det gäller prövningar i sen fas (III och IV) har andelen fas III-studier (som också är den vanligaste prövnings-typen) legat relativt konstant på cirka 140 stycken
per år under perioden 2009–2014. För fas IV-prövningar
noterades en nedgång under 2012 av såväl industrisponsrade som prövarinitierade studier som sedan återhämtat sig
till en nivå på 50 prövningar sammanlagt per år. Intressant
för 2014 är en tendens till ökad andel industrisponsrade
fas IV-prövningar.
Figur 4. Fas I-prövningar i Sverige med produkt av biologiskt respektive kemiskt ursprung.
Vilka typer av produkter och nya terapier studeras i
prövningar i tidig fas?
Vi har också gjort en närmare genomgång av statistiken med
fokus på ansökningar om fas I-studier under de senaste fem
åren, för att få en uppfattning om vilka typer av produkter
eller inom vilka områden nya terapier är att vänta (Figur 4).
Det vi ser är – kanske inte oväntat – en trend mot en ökad
andel produkter av biologiskt ursprung (till exempel monoklonal antikropp eller annat rekombinant protein, vaccin
eller läkemedel för avancerad terapi). Hela 50 % (16/32) av
ansökningarna om fas I under 2014 gällde utvärdering av ett
sådant prövningsläkemedel. Ökningen av denna typ av produkt är inte lika tydlig sett till antalet prövningar, vilket indikerar en numerär minskning av prövningar med produkter
av kemiskt ursprung. Bland terapiområdena dominerar onkologiområdet (cirka en tredjedel av prövningarna), följt av
neurologiska eller psykiatriska indikationer och hjärta/kärl.
”Hela 50 % av ansökningarna
om fas I under 2014 gällde
utvärdering av produkter
av biologiskt ursprung”
Framtidens prövningar
Vilka typer av prövningar förutser vi kommer att öka
under de kommande åren?
Avancerade terapier
De senaste årtiondenas snabba utveckling inom bioteknologi
och regenerativ medicin har lett till utveckling av nya avancerade terapier såsom genterapi, cellterapi och vävnadstekniska produkter och, med dessa, möjligheten att erbjuda helt
nya behandlingsmöjligheter för tidigare svårbehandlade
sjukdomar. En stor del av denna utveckling drivs av akademisk forskning, även om de globala läkemedelsföretagen på
senare år visat ett ökat intresse för denna produktgrupp.
I och med implementeringen av den EU-gemensamma förordningen om läkemedel för avancerad terapi (1394/2007)
för sex år sedan klassas många av dessa terapier som läkemedel. Detta innebär bland annat att man, för en systematisk
klinisk utvärdering av en sådan produkt i Sverige, behöver
ansöka om tillstånd för klinisk läkemedelsprövning från Läkemedelsverket. Som följd av detta har vi också sedan 2009
sett en ökning av prövningsansökningar som gäller avancerad terapi, även om dessa typer av produkter fortfarande
utgör en relativt liten andel av alla prövningar (cirka 4–6
ansökningar per år av cirka 300 totalt). Även om antalet
prövningar med läkemedel för avancerad terapi fortfarande
är relativt få har vi under de senaste åren, på såväl nationell
som europeisk nivå, sett en tydlig ökning av rådgivningar
som rör tidiga utvecklingsprogram för dessa produkter
(källa: Läkemedelsverket/EMA). Detta visar på en växande
aktivitet inom området och ger en indikation om att antalet
ansökningar om prövningar med läkemedel för avancerad
terapi kommer att öka under de närmaste åren.
Registerstudier
I Skandinavien och inte minst i Sverige finns ett stort antal
patientregister inom vården. Ett mindre antal av dessa så
kallade kvalitetsregister innehåller data om läkemedel och
deras effekter. De senaste åren har intresset ökat för att använda dessa register i kliniska studier för att kunna utvärdera
behandlingar i ett större patientmaterial i klinisk praxis.
Framför allt används registren i icke-interventionella studier
som inte kräver tillstånd från Läkemedelsverket, men vi har
också under de senaste åren sett en del ansökningar om klinisk läkemedelsprövning från både akademiska prövare och
läkemedelsindustri, där insamling av data är tänkt att ske
genom befintliga eller nyskapade register. Randomiserade
registerstudier (RRCT) är exempel på en typ av klinisk prövning som innebär att patienter i den ”vanliga” sjukvården
randomiseras till olika behandlingar, men där resultatet av
behandlingen följs upp inom ramen för ett befintligt register
med patientdata.
• 13
Vi ser, utifrån förfrågningar, att gränsdragningen mellan
vad som kräver tillstånd för klinisk läkemedelsprövning och
vad som inte kräver tillstånd från Läkemedelsverket är oklar
för många. Läkemedelsverkets föreskrift (LVFS 2011:19)
om kliniska läkemedelsprövningar på människor beskriver
vad som är en klinisk läkemedelsprövning. Vill man få det
ytterligare belyst har EU-kommissionen tagit fram ett dokument med frågor och svar, i vilket man också kan hitta ett
beslutsträd som stöd för när en studie är att betrakta som en
klinisk läkemedelsprövning (3).
När det gäller våra bedömningar har vi internationellt överenskomna riktlinjer att förhålla oss till. Sådana riktlinjer
utvecklas kontinuerligt, om än långsamt, baserat på vetenskapligt grundade erfarenheter där Läkemedelsverket är
engagerat i normerande arbete på EU-nivå. En annan viktig
del i vår verksamhet som syftar till att stödja utvecklingen är
att vi bidrar med expertkunskap om tidig läkemedelsutveckling och klinisk prövning vid vetenskaplig eller regulatorisk
rådgivning.
”Vi bidrar med expertkunskap om tidig läkemedelsutveckling vid vetenskaplig
eller regulatorisk rådgivning”
Hur kan man nå oss med frågor kring kliniska
prövningar?
Grundläggande frågor kring kliniska prövningar kan besvaras av oss via registrator@mpa.se eller genom telefonkontakt
med kansliet för kliniska prövningar (se Faktaruta 1).
Faktaruta 1. Kontaktuppgifter till kansliet för
kliniska prövningar.
Hur kan Läkemedelsverket stödja kliniska
prövningar i Sverige?
Som en del av vårt övergripande mål arbetar vi på Läkemedelsverket och Enheten för kliniska prövningar kontinuerligt för att på olika sätt förbättra stödet till dem som vill göra
kliniska läkemedelsprövningar i Sverige. Även om vi inte kan
sänka våra krav på en produkts kvalitet, effekt och säkerhet
kan vi, genom att ge relevant och lättillgänglig information
om regelverket, möjliggöra för sökanden att göra rätt från
början när prövningen utformas och ansökningsdokumentationen sätts samman. På så sätt så kan många onödiga
frågor undvikas och fler prövningar godkännas redan efter
30 dagar. För närvarande pågår bland annat arbete med att
utöka enhetens webbplats med relevant och bra information
som rör kliniska prövningar www.lv.se/kp). För att ytterligare stärka stödet till klinisk prövning har vi etablerat ett
samarbete med de regionala noderna för kliniska prövningar.
Vi är ofta ute och föreläser om god klinisk sed (GCP) och
regelverk för kliniska prövningar, till exempel i Läkemedelsakademins regi.
Telefon 018-17 42 69
Mån–fre: kl. 9.15–11.00
(Vecka 26–33: Tis och tors kl. 9.15–11.00)
E-post: registrator@mpa.se
Referenser
1.
2.
3.
Kungl. Ingenjörvetenskapsakademien. Tillväxtmedicin för kliniska
studier-Slutrapport från Prövningar för svensk medicin. April 2014
[2015-05-19]. http://www.iva.se/globalassets/info-trycksaker/provningar-for-svensk-medicin/provningar-for-svensk-medicin-slutrapport.pdf
Regeringen. Statens offentliga utredningar (SOU) 2013:87 - Starka
tillsammans. December 2013 [2015-05-19]. http://www.regeringen.
se/content/1/c6/23/09/39/6c0f2d00.pdf
European commission. VOLUME 10 NOTICE TO APPLICANTS
Questions & Answers Clinical Trial Documents. April 2006 [2015-05-19].
http://ec.europa.eu/health/files/pharmacos/docs/doc2006/04_2006/
clinical_trial_qa_april_2006_en.pdf
14
•
Värt att veta för dig som vill utföra en klinisk prövning
Kliniska prövningar är en central del i utvecklingen av
nya medicinska produkter och behandlingsrutiner. De
görs för att under välkontrollerade former dokumentera
en produkts effekt (eller prestanda för en medicinteknisk produkt) samt säkerhet. Resultaten från kliniska
prövningar utgör en viktig del av den dokumentation
som krävs för att få ett läkemedel godkänt för försäljning
och är ofta ett krav för att en medicinteknisk produkt
ska kunna CE-märkas och sättas på marknaden. Försökspersonernas säkerhet är i fokus vid bedömning av
en klinisk prövning.
Alla kliniska prövningar som genomförs i Sverige, oavsett
om det gäller läkemedel eller medicintekniska produkter,
behöver tillstånd från Läkemedelsverket. Enheten för kliniska prövningar och licenser (KP & L) handlägger och utreder varje år cirka 300 ansökningar om tillstånd för klinisk
läkemedelsprövning, och tillsammans med Enheten för
medicinteknik även ett 30-tal så kallade anmälningar om
klinisk prövning av medicinteknisk produkt. Förklaring av
termer ses i Faktaruta 1.
”Alla kliniska prövningar
som genomförs i Sverige
behöver tillstånd från
Läkemedelsverket”
Två olika regelverk anger kraven för klinisk
prövning
De krav samhället ställer på kliniska läkemedelsprövningar
och klinisk prövning med medicintekniska produkter utgår
från två skilda EU-regelverk som införlivats i svensk lag.
Baserat på dessa har Läkemedelsverket utformat ett flertal
föreskrifter, exempelvis Läkemedelsverkets föreskrift (LVFS
2011:19) om kliniska läkemedelsprövningar på människor.
Föreskriften beskriver vilka allmänna krav som ska uppfyllas
för att få genomföra en klinisk läkemedelsprövning och vilka
dokument en ansökan om klinisk prövning ska innehålla.
På Läkemedelsverkets webbplats finns mer information
om kliniska prövningar med läkemedel (www.lv.se/kp) eller
medicintek niska produkter ( w w w. l v.se/mt), bland annat
en sammanställning över regelverk och ytterligare vägled-
ning till hur man ansöker om/anmäler en klinisk prövning
till Läkemedelsverket. Där finns också länkar till den europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) och Swedish Standards Institute (SIS), som har ett stort antal internationellt
överenskomna vetenskapliga (tekniska) riktlinjer samlade,
som specificerar hur en viss produkts effekt eller prestanda
och säkerhet ska dokumenteras.
Flera olika experter bidrar till bedömningen
av kliniska prövningar
Procedurerna för att handlägga en ansökan om klinisk läkemedelsprövning eller en anmälan om klinisk prövning med
medicinteknisk produkt är likartade. Även om bedömningen
av en klinisk läkemedelsprövning respektive en medicinteknisk prövning baseras på två olika regelverk är det övergripande syftet med granskningen detsamma. Syftet är att se
till att den kliniska prövningen är utformad så att försökspersonerna skyddas från onödiga risker samt att resultatet av
studien blir vetenskapligt korrekt. För medicinteknik är det
också viktigt att granska att produkten har de prestanda som
tillverkaren uppger.
Det första som sker när ansökan/anmälan kommit in till
prövningskansliet på KP & L är en kontroll av att nödvändiga
dokument finns med, en så kallad validering. Därefter fördelas ansökningen utifrån typ av produkt samt indikation
till olika experter med speciell kompetens att bedöma de
olika delarna av ansökan. För till exempel en läkemedelsprövning delas ansökan till farmaciutredare, prekliniker och
kliniker samt vid behov även till statistiker och farmakokinetiker (Figur 1). Många av kompetenserna finns inom
KP & L, men vid behov kopplas experter från andra enheter
på Läkemedelsverket in, exempelvis en kliniker specialiserad
på medicintekniska produkter eller med annan specialistkompetens, eller en veterinär (i de fåtal ärenden som gäller
klinisk prövning på djur). När delutredningarna är klara
görs en sammanvägd bedömning – en så kallad sluthandläggning – av en läkare vid KP & L. För medicintekniska
produkter sker den i samråd med läkare vid Enheten för
medicinteknik. Denna primära handläggning tar ungefär
30 dagar. Sökanden, eller sponsorn som det också kallas, för
prövningen har därefter tio dagar på sig att komplettera
eventuella brister och oklarheter. Om inga brister identifierats beviljas för en klinisk läkemedelsprövning tillstånd för
prövningen. För en medicinteknisk produkt meddelas att
det inte finns några hinder för att starta prövningen.
•
15
Faktaruta 1. Förklaring av termer.
Anmälda organ (notified bodies)
Anmälda organ är fristående aktörer på medicinteknikområdet, ackrediterade av sina medlemsländer. De har delegerats rätten att
uttala att en produkt uppfyller regelverkets krav. Tillverkare av medicintekniska produkter kan fritt välja bland de anmälda organ som
har kompetens inom det aktuella produktområdet.
CE-märkning
CE-märket är en försäkran från tillverkaren att produkten uppfyller tillämpliga krav i EU:s regelverk för medicintekniska produkter.
Bland annat innebär försäkran att produkten har den prestanda tillverkaren uppger och att den kliniska nyttan överväger eventuella
risker när produkten används på föreskrivet sätt. För enklare produkter med låg riskklass är det tillverkaren själv som försäkrar att
produkten uppfyller de regler som gäller för medicintekniska produkter inom EU. För produkter med medelhög eller hög riskklass
ska ett så kallat anmält organ bistå och övervaka tillverkarens arbete med att verifiera att kraven efterlevs, vilket bekräftas med en
EC-certifiering. Specialanpassade och egentillverkade medicintekniska produkter CE-märks inte men de ska ändå uppfylla det
medicintekniska regelverkets krav.
Referenssäkerhetsinformation (RSI)
Referenssäkerhetsinformationen är en viktig del av dokumentationen av prövningsläkemedlet och utgör underlaget för sponsors
bedömning om en allvarlig biverkning av prövningsläkemedlet kan anses vara förväntad. RSI:n är en del av produktresumén eller
prövarhandboken och beskriver vilka incidenter (biverkningar) som kan förväntas av prövningsläkemedlet och anger typ, svårighetsgrad och frekvens för kända biverkningar och vilka försiktighetsåtgärder som bör iakttas.
Riskklass
Medicintekniska produkter indelas i olika riskklasser: I, II a, II b och III, utifrån risker som patienten kan utsättas för på grund produktens
konstruktion, tillverkningssätt eller användning. Några faktorer som vägs in vid klassificeringen är bland annat användningstid, om
produkten är invasiv eller ej och om den avger energi till patienten. Bedömningen kan i regel göras av tillverkaren när det gäller klass
I-produkter, men för högre riskklasser sker klassificeringen i samarbete med ett anmält organ.
Sponsor
En fysisk eller juridisk person, vanligen produktens tillverkare, som ansvarar för initiering och planläggning av en klinisk prövning och
att den sedan genomförs planenligt. Sponsor svarar för att överenskommelse träffas med huvudmannen för berörd vårdgivare om
att genomföra prövningen. Om klinisk prövare och/eller dennes huvudman svarar för initiering och planläggning av prövningen intar
dessa rollen som sponsor.
Figur 1. Exempel på vad olika utredare granskar i en ansökan om klinisk läkemedelsprövning.
Statistiker
• Är studiedesignen adekvat och dimensionerad
för att besvara studiens frågeställningar?
• Hur ska studien utvärderas?
• Hur hanteras bortfall av patienter?
Kliniker*
• Styrker rationalen behovet av studien?
• Är studiedesignen och utfallsmåtten lämpliga?
• Är inklusions- och exklusionskriterier
acceptabla, dosvalet rimligt och metoder/
prover för uppföljning av säkerhet relevanta?
• Är nytta/risk-balansen positiv för studien?
• Är patienten beslutskompetent och kan förstå
patientinformationen?
Sluthandläggare*
• Uppfyller protokollet regulatoriska krav, t.ex.
god klinisk sed (GCP)?
• Är den övergripande bedömningen att
prövningen är godtagbar eller ej?
Farmaciutredare
• Tillverkas, märks och hanteras prövningsläkemedlet på ett säkert och kontrollerat sätt?
• Uppfyller märkningstexten kraven?
• Är läkemedlets kemiska och farmaceutiska
egenskaper tillräckligt dokumenterade?
Prekliniker
• Finns stöd för studiens rational inklusive dosregim samt säkerhet, utifrån in vitro-data och
relevanta djurmodeller?
• Har potentiellt kliniskt relevanta fynd i toxstudier i djur hanterats i studieprotokollet?
Farmakokinetiker
• Är dosvalet lämpligt för tänkt studiepopulation?
• Finns interaktionsproblematik?
• Finns behov av dosjustering för vissa patientgrupper (t.ex. med nedsatt njur- och leverfunktion)?
Omfattningen av granskningen kan variera, t.ex. beroende på om prövningen gäller en godkänd produkt eller en produkt under utveckling.
* Klinisk bedömning och sluthandläggning görs ofta av samma person (en läkare vid Enheten för kliniska prövningar och licenser). Vid behov
konsulteras en regulatorisk utredare eller en specialist utanför enheten.
16
•
Om ansökan efter kompletteringen fortfarande inte kan accepteras, eller kompletteringen inte kommit in i tid, avslås/
avstyrks ansökan. Normalt tar det maximalt 60 dagar att
handlägga en ansökan/anmälan om klinisk prövning. För
prövningar med gen- eller cellterapiprodukt, liksom prövningar där genetiskt modifierade organismer ingår är dock
handläggningstiden 90 dagar. För xenogen cellterapi finns
ingen begränsning i handläggningstid.
I denna artikel återges intervjuer av två medarbetare på
myndigheten. Vi hoppas att du som läsare ska få större förståelse för hur arbetet med kliniska prövningar ser ut och
varför. Läkemedelsverkets ambition är att myndigheten ska
uppfattas mer som ett stöd än som ett hinder för den kliniska forskningen och den enskilda forskaren.
Cecilia Ahlin, klinisk utredare.
Vilka delar i en prövningsansökan tittar ni särskilt
noga på?
Som kliniker gör jag en vetenskaplig och regulatorisk
bedömning av de kliniska delarna i en prövningsansökan.
Jag tittar till exempel på att det finns en vetenskapligt
underbyggd rational för prövningen inklusive vald dosering
samt att primära och sekundära utfallsmått är relevanta och
valida. Särskilt fokus lägger jag sedan på att stämma av att alla
identifierade risker samt potentiella risker har tagits omhand i
protokollet. Jag utgår då från produktresumén (om produkten är godkänd) eller prövarhandboken samt prövarens nyttariskbedömning. Jag bedömer om inklusions- och exklusionskriterier är anpassade till den aktuella patientpopulationen
samt att säkerhetsuppföljningen hanterar identifierade och
möjliga risker: Är monitoreringen och uppföljningstiden
tillräcklig, finns behov av en säkerhetskommitté, finns tydliga stoppkriterier definierade samt finns rutiner för rapportering av incidenter och biverkningar? Som kliniker ansvarar jag också för att utifrån alla delutredningar bedöma
den övergripande nytta-riskbalansen för prövningen och
fatta beslut om en ansökan kan godkännas. Ibland behöver
vi ytterligare information för att kunna fatta beslut och
sponsorn har då tio dagar på sig att besvara våra frågor. Ofta
är svaren tillräckliga och prövningen blir godkänd.
Inte sällan behövs tvärvetenskapliga diskussioner. Det
kan till exempel gälla om det finns stöd från prekliniska data
för vald dosregim, om potential för interaktionsrisker är
tillräckligt belyst i protokollet eller att produktföroreningar
som kan innebära risk för patienten har identifierats. Det
kan också vara bra att veta att vi har rutiner för att kvalitetssäkra våra beslut, dels med kollegor med samma specialisering, dels på högre nivå i ett verksgemensamt multidisciplinärt forum.
”Kliniker ansvarar för att
bedöma den övergripande
nytta-riskbalansen för
prövningen”
Kliniska prövningar av läkemedel
Cecilia Ahlin är docent och specialist i onkologi och gynekologisk onkologi med mångårig klinik- och forskningserfarenhet som onkolog vid Örebro universitetssjukhus. Möjligheten att förkovra sig vetenskapligt inom den snabba
utveckling som sker inom området onkologi fick henne att
söka sig till Läkemedelsverket, där hon sedan ett år arbetar
som klinisk utredare vid Enheten för kliniska prövningar
och licenser.
Enligt din erfarenhet, vad är det oftast för typ av brister
du ser i en ansökan från en akademisk prövare?
När det brister i en ansökan handlar det ofta om att dokumentationen, exempelvis protokollet, är otydligt formulerat
eller att det finns en osäkerhet kring på vilken detaljnivå data
ska beskrivas eller att vissa uppgifter helt enkelt saknas. Det
är oftast kopplat till att prövaren är oerfaren i att sätta samman prövningsdokumentationen.
•
17
Ibland missar sökanden att ange i följebrevet var i ansökningsdokumentationen den så kallade referenssäkerhetsinformationen går att hitta. Det kan tyckas vara en petig detalj
men att det finns med bidrar till att vi snabbt kan bedöma
risknivån av prövningen.
Andra brister kan vara att inklusions- och/eller exklusionskriteriererna inte stämmer överens med uppgifterna i
produktresumén alternativt prövarhandboken. Det kan till
exempel vara att kontraindikationer eller potentiella läkemedelsinteraktioner inte beaktats. Det kan också vara att
sponsor inte tydligt redovisat vilka stoppkriterier som gäller
för att avbryta behandlingen eller vilka så kallade ”Adverse
events of special interest” man ska vara uppmärksam på
under prövningen.
”Gå i förväg igenom vilka
regler och lagar du som
prövare förväntas följa”
Enheten för kliniska prövningar och licenser får
ibland kritik av akademiska prövare som tycker att
det ställs onödigt petiga frågor i samband med en
prövningsansökan och som anser att Läkemedelsverket hämmar läkemedelsutveckling. Har ni förståelse för denna kritik?
Vi måste vara ödmjuka och ha förståelse för den frustration
som vi möter hos läkare som är djupt engagerade i att förbättra vård och behandling av sina patienter. Samtidigt är
det vårt ansvar som myndighet att se till att prövningen
uppfyller EU-reglerna och de internationellt överenskomna
riktlinjer som gäller för kliniska läkemedelsprövningar.
Reglerna ska se till att prövningarna utformas så att resultaten har en hög vetenskaplig validitet och inte utsätter patienterna för onödiga risker. Det långsiktiga målet med all klinisk
läkemedelsforskning är att patienterna får tillgång till nya
ändamålsenliga produkter. De regulatoriska kraven är också
desamma oavsett om det är ett företag eller en akademisk
prövare som står bakom en prövningsansökan.
Däremot kan vi som myndighet säkert göra ännu mer för
att bättre kommunicera vilka kraven är och varför de finns.
Eftersom det bara finns utrymme för en frågerunda i proceduren för kliniska prövningar så lägger vi stor vikt vid att
formulera tydliga frågor. Ibland kan dessa frågor uppfattas
som byråkratiska. Där kanske vi behöver bli mer pedagogiska
i motiveringen till våra frågor.
Vad har du då för tips och råd till akademiska prövare
som vill göra en klinisk läkemedelsprövning men som
inte har så mycket erfarenhet av detta?
Ett generellt råd är att inte tveka att ta hjälp av någon som vet
hur man gör. Det kan vara en kollega med erfarenhet av kliniska prövningar. Numera finns också en regional klinisk
prövningsenhet vid de flesta universitetssjukhus, dit akademiska prövare kan vända sig för att få hjälp med utformning
av studieprotokollet samt ansökan om klinisk prövning. På
de flesta universitetssjukhus finns också statistiker som kan
hjälpa till med att utforma en bra studiedesign.
18
•
Gå också gärna in på vår hemsida för kliniska prövningar
(www.lv.se/kp). Där finns mycket matnyttigt för den som
behöver sätta sig in i regelverket eller som behöver konkreta
råd om hur ett bra protokoll utformas. På vår webbplats finns
också svar på vanliga frågor om Good Clinical Practice (GCP)
och Good Manufacturing Practice (GMP) samt länkar till
regelverk och vägledningar som berör kliniska prövningar.
Vilka är dina råd vid utformandet av ansökningsdokumentationen?
Var gärna övertydlig. Genom att undvika begrepp som ”enligt klinisk praxis” och istället beskriva i klartext hur till exempel uppföljningen av patienterna kommer att utföras
undviks många onödiga frågor.
Lägg ner extra kraft på den övergripande nytta-riskbedömningen i protokollet. Beskriv och diskutera relevansen
av alla identifierade och möjliga risker, möjliga situationer
som kan uppstå och hur detta kommer att hanteras.
Ta ställning till om fertila kvinnor kan ingå i studien och,
om så är fallet, ange vilka krav på graviditetstestning och
antikonception som ställs. Bra råd om vad som bedöms som
tillräcklig antikonception finns beskrivna i en ny vägledning
framtagen av Clinical Trials Facilitation Group. Dokumentet ”Recommendations related to contraception and pregnancy testing in clinical trials” kan laddas ner från Heads of
Medicines Agencies (HMA) webbplats, www.hma.eu (1).
Gå igenom vilka regler och lagar du som prövare förväntas
följa, till exempel riktlinjerna för god klinisk sed (Good Clinical Practice, GCP) innan du börjar utforma protokollet och
andra dokument i ansökan. Vi har förståelse för att GCP
ibland uppfattas som byråkratiskt men det är viktigt att förstå
att syftet är att säkerställa försökspersonernas säkerhet och att
resultaten från studien blir utvärderbara och solida. Om protokollet är utformat enligt kraven i GCP undviks många
onödiga frågor från oss (både vetenskapliga och regulatoriska).
För den som dragit sig för att lägga tid på att utforma och
ansöka om läkemedelsprövning vill jag ge rådet att inte se
regelverket som ett omöjligt hinder utan som en hjälp till att
bedriva forskning med hög kvalitet. Ett bra första steg mot en
läkemedelsprövning kan vara att ta kontakt med en kollega
med stor erfarenhet av kliniska prövningar för att bolla sin
idé, diskutera hur man tar frågeställningen vidare och därefter kontakta den regionala kliniska prövningsenheten för
konkret hjälp med utformandet av prövningen och ansökan.
På Läkemedelsverket finns också en uttalad vilja att försöka
hjälpa akademiska prövare över ribban. Detta gör vi genom
att vara tillgängliga för frågor och diskussioner och ge regulatoriskt stöd i form av rådgivningar. Vi erbjuder också
kostnadsfria protokollrådgivningar eller vetenskapliga rådgivningar för akademiska prövare. Även om man befinner sig
i en tidig fas av utvecklingen så finns det möjlighet att diskutera den fortsatta läkemedelsutvecklingen med oss (exempelvis diskutera farmaceutisk eller preklinisk utveckling eller
diskutera särskilda frågor vid utformning av protokollet).
Andra anpassningar Läkemedelsverket har gjort i syfte att
underlätta för akademiska prövare är att vi kan bevilja kostnadsbefrielse från ansökningsavgiften för klinisk läkemedelsprövning (i dag 45 000 SEK). Vi kan också godta att ett
studieläkemedel förskrivs via recept istället för att
tillhandahållas kostnadsfritt för de deltagande patienterna
(gäller endast godkända läkemedel) och vi kan hjälpa till
med att lägga in biverkningsrapporter i europeiska biverkningsdatabasen, EudraVigilance.
Vad är Voluntary Harmonisation Procedure (VHP)?
Om en prövning ska gå i flera länder i Europa finns möjlighet att få en koordinerad och harmoniserad bedömning i
berörda länder genom en procedur kallad VHP. Det är ett
samarbetsprojekt mellan läkemedelsmyndigheter inom Europa som utvecklats och drivs genom Clinical Trials Facilitation Group (CTFG) under HMA.
I VHP-proceduren skickas ansökan om tillstånd för klinisk läkemedelprövning till ett särskilt VHP-kansli vid
Paul-Erlich Institute i Tyskland. Ansökan ska i stort innehålla samma typ av dokument som vid nationell ansökan om
klinisk läkemedelsprövning. Den bedöms av de länders
myndigheter som är berörda av prövningen under ledning
av en av myndigheterna (så kallad referensmyndighet).
VHP-utredningen rekommenderar ett beslut och följs sedan
av ett kortare nationellt ansökningssteg där det formella
beslutet om tillstånd för prövningen fattas. På vår webbplats
för kliniska prövningar finns mer information om vad VHP
innebär samt länkar till vägledningar om hur du ansöker om
en multinationell prövning genom denna procedur.
Vart vänder man sig för råd kring ansökan om till
exempel en klinisk prövning?
Det går alltid bra att skicka e-post via registrator@mpa.se
eller att ringa till oss. Kontakta kansliet för kliniska prövningar (kontaktinformation finns i Faktaruta 1 på sidan 14)
som hjälper dig att komma till rätt person. Vissa grundläggande frågor kan vi besvara direkt, om de är mer komplexa kan
vi föreslå att ni ansöker om rådgivning från Läkemedelsverket.
Kliniska prövningar av medicintekniska
produkter
Jan Thorelius, klinisk utredare vid Enheten för medicinteknik, svarar här på frågor om kliniska prövningar av medicintekniska produkter. Han har lång klinisk erfarenhet, bland
annat som thoraxkirurg vid Akademiska sjukhuset, mångårig erfarenhet av klinisk forskning och har disputerat inom
hjärtkirurgi vid Uppsala universitet.
Vad fick dig att välja att arbeta på Enheten för
medicinteknik?
Efter över 30 års kliniskt arbete, varav mer än 25 inom
hjärtkirurgi, utlystes en intressant tjänst på Läkemedelsverket. Den passade mig bra eftersom jag tidigare inom min
kliniska verksamhet arbetat en hel del med högriskprodukter
som exempelvis implantat och min avhandling rörde hjärtmetabolism under hjärtkirurgiska ingrepp. Jag trivdes väldigt bra med mitt arbete på sjukhuset, men såg samtidigt
denna tjänst som en utmaning och det kändes naturligt och
spännande att kunna byta bana efter alla år.
Medicinteknik är ett mycket intressant område. Redan
idag finns cirka 500 000 produkter på marknaden och antalet ökar kraftigt. Det mest expansiva området för närvarande
är mjukvarusystem, allt från smartphone-appar till komplicerade medicinska informations- och journalsystem.
”En klinisk prövning
är en del av den kliniska
utvärderingen”
Vad är din roll på Läkemedelsverket?
Den omfattar flera saker, bland annat bedömning och beslutstagande gällande kliniska prövningar, men även vad
gäller klinisk utvärdering (varav kliniska prövningar utgör
en del av underlaget i den kliniska utvärderingen). Jag har
också en rad andra uppgifter, som tillsynsärenden avseende
produkter på marknaden, inspektioner av pågående kliniska
prövningar och anmälda organ. Jag deltar också i expertarbete i olika grupper på svensk respektive EU-nivå och är
kontaktperson i ärenden inom och utom Läkemedelsverket.
Inte minst roligt är all kontakt jag får med forskare, enskilda
och företag som har frågor eller vill diskutera medicinteknik.
Jan Thorelius, klinisk utredare.
När behöver man göra en klinisk prövning med en
medicinteknisk produkt?
I korthet, när det inte finns tillräckligt med kliniska data
som visar att en produkt uppfyller det medicintekniska regelverkets krav. Innan en medicinteknisk produkt (Faktaruta 2) får sättas på marknaden måste tillverkaren visa just
detta. Bland annat ska produktens konstruktion vara dokumenterad, alla tänkbara risker ska ha belysts och hanterats,
och det ska finnas kliniska belägg för att produkten fungerar
ändamålsenligt och säkert. Tillverkaren visar detta genom
att göra en klinisk utvärdering av produkten. En klinisk
prövning är en del av den kliniska utvärderingen och måste
•
19
Faktaruta 2. Vad är en medicinteknisk produkt?
En medicinteknisk produkt definieras enligt lagen om medicintekniska produkter (SFS 1993:584) som en produkt, vilken enligt tillverkarens uppgift ska användas, separat eller i kombination med annat, för att hos människor
1. påvisa, förebygga, övervaka, behandla eller lindra en sjukdom,
2. påvisa, övervaka, behandla, lindra eller kompensera en skada eller en funktionsnedsättning,
3. undersöka, ändra eller ersätta anatomin eller en fysiologisk process, eller
4. kontrollera befruktning.
Om en produkt uppnår sin huvudsakligen avsedda verkan med hjälp av farmakologiska, immunologiska eller metaboliska medel är
den dock inte en medicinteknisk produkt utan ett läkemedel och behandlas efter lagar och föreskrifter som avser sådana.
göras om det inte redan finns kliniska data i form av vetenskaplig litteratur eller tidigare prövningar som räcker. Generellt gäller att produkter i låg riskklass (klass I, exempelvis
plåster och glasögon) oftast kan CE-märkas utan klinisk
prövning, medan implantat och högriskprodukter (klass III,
exempelvis pacemakers och hjärtklaffar) i de allra flesta fall
ska utvärderas i klinisk prövning. Även många produkter i
medelhög riskklass (klass II a och II b) genomgår kliniska
prövningar eftersom andra kliniska data som visar att regelverkets krav uppfylls inte är tillräckliga. Centralt är att en
klinisk prövning alltid är nödvändig när uppgifter om produktens prestanda, säkerhet och kliniska nytta inte kan fås på
annat sätt än att utvärdera produkten på människa. En klinisk prövning ska även göras på en redan CE-märkt produkt
för att kunna utöka eller ändra produktens användningsområde. Med några få undantag (som finns beskrivna på vår
webbplats) ska alla kliniska prövningar med medicintekniska
produkter anmälas till Läkemedelsverket samt till etikprövningsnämnden.
”Oavsett om man är
akademisk prövare eller
företag gäller samma regler”
Hur går en utredning av en anmälan om medicinteknisk prövning till, vilka delar tittar ni särskilt noga
på?
Ansvaret för att handlägga och bedöma en anmälan om
medicinteknisk prövning delas mellan Enheten för kliniska
prövningar och licenser (KP & L) och Enheten för medicinteknik. Flera olika experter – vanligtvis en kliniker, prekliniker och statistiker – granskar att produkten och prövningen
uppfyller regelverkets krav. Viktiga aspekter som jag granskar
är till exempel vilka risker som identifierats i riskanalysen för
produkten, att steriliseringsmetoden är kontrollerad så att
det inte finns risk för infektion, att valda så kallade endpoints
är relevanta, hur patienterna följs med avseende på säkerhet
och att uppföljningstiden är adekvat. Jag tittar också på om
patientdokumentationen är relevant och lätt att förstå, om
brukarhandledningen är tillräckligt välutformad och hur man
har angett att eventuella tillbud kommer att handläggas.
20
•
Till sist görs även här en sammanvägd bedömning, en sluthandläggning, av utredare vid KP & L i samråd med utredare vid medicintekniska enheten. I den händelse att kraven
på dokumentationen inte uppfylls kommer vi att begära in
ytterligare information eller komma med krav på ändringar.
Därefter kommer vi med ett yttrande, som formuleras på så
sätt att Läkemedelsverket antingen inte ser några hinder för
prövningen att genomföras, eller att det finns hinder. Oavsett om man är akademisk prövare eller företag gäller samma
regler, att prövningar ska genomföras i enlighet med det
medicintekniska regelverkets krav.
Vad är det oftast för typ av brister du ser i en anmälan
om medicinteknisk prövning?
Några särskilda tips och råd du vill dela med dig av?
Det viktigaste rådet inför prövning av en medicinteknisk
produkt lyder helt kort: Gör rätt från början! Ett viktigt initialt steg är att studera hur en klinisk prövningsanmälan för
medicinteknik ska vara utformad. En introduktion till detta
hittar man på vår webbplats, www.lakemedelsverket.se/mt.
Eventuella brister i anmälan är ofta kopplat till hur erfaren
sponsorn är i att utforma anmälningsdokumentationen. Företag med stor erfarenhet av medicintekniska prövningar har
sällan problem med att sätta ihop dokumentationen så att
det tydligt framgår att produktspecifika krav har uppfyllts
och att prövningen är utformad i enlighet med god klinisk
sed för medicintekniska produkter. Däremot har mindre erfarna sponsorer, som enskilda forskare och mindre företag,
inte alltid tillgång till hjälp med att skriva dokumentationen.
För dessa är det inte ovanligt att det behövs en omfattande
process med kompletteringar och ändringar för att Läkemedelsverket ska kunna godta dokumentationen. Ett råd till en
mindre erfaren sponsor är därför att tidigt i utvecklingsprocessen etablera ett samarbete med ett konsultföretag eller ett
anmält organ.
De flesta regulatoriska avvikelser brukar återfinnas i
prövningsplanen, Clinical Investigational Plan (CIP), eller
handla om att uppgifter inte är samstämmiga mellan de olika
dokumenten eller mellan anmälan om medicinteknisk prövning och ansökan till etikprövningsnämnd.
Läkemedelsverket får ibland kritik från akademiska
prövare om att vi ibland upplevs som byråkratiska
och hämmande för produktutveckling – hur ser du
på det?
Det är helt klart så att det medicintekniska regelverket upplevs som krångligt av många, och att skriva anmälningsdokumentationen på ett sätt som följer kraven är komplicerat.
Vi brukar då förklara regelverket och förtydligar att tillverkaren har det fulla ansvaret för sin produkt, samt att tillverkaren tillsammans med det anmälda organet är ansvarig för
hur prövningen ska designas. Det är viktigt att komma ihåg
att regelverkets syfte är att se till att användarna får tillgång
till säkra och ändamålsenliga produkter. I korthet innebär
det att de inte får äventyra tillstånd och säkerhet hos patienter eller andra, att de ska ha de prestanda som tillverkaren
angivit och att oönskade sidoeffekter måste vara godtagbara
när de vägs mot produktens avsedda prestanda.
En ny EU-gemensam förordning är på gång för medicintekniska produkter. Hur tror du det kommer att
påverka ert arbete?
Den nya förordningen för medicintekniska produkter är inte
klar och frågan är därför omöjlig att svara på. Ett av syftena
med förordningen är dock en strävan att, med bibehållna
krav för produkterna, underlätta för små och medelstora företag (SME) att vara verksamma inom EU. Detta är relevant,
eftersom majoriteten av alla medicintekniska produkter
kommer från SME. Exakt vad det innebär för vårt arbete
med bedömning av kliniska prövningar återstår att se.
”Läkemedelsverket lämnar
inte ut information om
pågående prövningar till
utomstående”
Vart ska man vända sig vid frågor om medicintekniska
produkter och prövningar av dessa?
För allmänt hållna frågor kan man lämpligtvis börja med att
läsa om medicinteknik på Läkemedelsverkets webbplats.
Där finns bland annat en sida med frågor och svar respektive
information om kliniska prövningar för MT-produkter.
Det går också bra att skicka e-post eller ringa till Enheten
för medicinteknik. För frågor gällande en specifik pågående
prövning går all kommunikation via sluthandläggaren på
KP & L. Det kan vara bra att veta att Läkemedelsverket inte
lämnar ut någon information angående pågående prövningar till utomstående.
För frågor rörande specifika frågeställningar och/eller
råd inför prövningar som rör medicinteknisk produkt har
inte Läkemedelsverket möjlighet att erbjuda vetenskaplig/
regulatorisk rådgivning utan detta ligger inom ansvarsområdet för tillverkaren och det anmälda organet. Det finns
även konsultföretag med speciell inriktning mot medicinteknik som kan anlitas för rådgivning. Undantaget är frågor
om kvalificering, det vill säga frågor som rör om en produkt
är en medicinteknisk produkt eller inte. Då vänder man sig
till oss på Läkemedelsverket.
Vilken roll har Läkemedelsverket i utvecklingen av
medicintekniska produkter innan en produkt är CEmärkt (jämfört med anmält organ)?
Det är tillverkaren och, för alla produkter utom klass I-produkter, det anmälda organet som helt och fullt ansvarar för
utveckling och CE-märkning av medicintekniska produkter.
Läkemedelsverket är inte involverat i denna process, men
som tillsynsmyndighet för dessa produkter ansvarar vi för
att bedöma om hinder finns för att göra en klinisk prövning
med sådan produkt. Den kliniska utvärderingen ska hållas
uppdaterad av tillverkaren även när produkten finns på
marknaden. Vid behov ska tillverkaren vidta nödvändiga
åtgärder i händelse av att det inträffar olyckor eller tillbud.
Läkemedelsverket utövar tillsyn över att tillverkaren fullföljer sina plikter enligt regelverket.
Indirekt kan vi också påverka utvecklingen av medicintekniska produkter genom att vi är representerade i arbetet
med standarder. På så sätt kan vi bidra till att ändamålsenliga
krav ställs på produkterna.
Referens
1.
Heads of Medicines Agencies: Clinical Trial Facilitation Group. Recommendations related to contraception and pregnancy testing in
clinical trials. 2014-09-15 [2015-05-05]. http://www.hma.eu/fileadmin/dateien/Human_Medicines/01-About_HM A/ Working_
Groups/CTFG/2014_09_HMA_CTFG_Contraception.pdf
•
21
Ny förordning om kliniska läkemedelsprövningar
En ny EU-gemensam förordning har redan trätt i kraft,
(EU) nummer 536/2014. Den ersätter nationell lagstiftning om klinisk läkemedelsprövning och börjar sannolikt gälla i början av 2017. Tidpunkten avgörs av när de
funktionella kraven anses uppfyllda för den centrala
portal som samordnas av europeiska läkemedelsmyndigheten EMA (European Medicines Agency). I framtiden
kommer inte separata ansökningar om läkemedelsprövningar att skickas till Regionala etikprövningsnämnden
och Läkemedelsverket, utan alla handlingar skickas direkt till den EU-gemensamma portalen.
Lagen reglerar all prospektiv, interventionell
läkemedelsforskning
Lagtexten reglerar all prospektiv, interventionell klinisk
forskning där syftet är att studera säkerhet och/eller effekt av
läkemedel. Förordningen gäller kliniska prövningar oavsett
om de är kommersiella eller inte och omfattar därmed även
akademisk forskning. Så kallad icke-interventionell forskning, där patienter behandlas med läkemedel enligt klinisk
praxis utan ytterligare diagnostik eller övervakning omfattas
inte av prövningsförordningen. I förordningen definieras
prövningens sponsor som person, företag, institution eller
organisation som ansvarar för att inleda, leda och ordna med
finansieringen av en klinisk prövning
”Vetenskaplig kvalitet och
patientsäkerhet för medverkande försökspersoner
granskas”
Låginterventionsprövning förenklas
Prövningsförordningen innebär förenklade regler för prövningar där prövningsläkemedlen är godkända för försäljning
utan omfattande ytterligare diagnostik eller övervakning.
Villkoret är att användningen antingen sker i överensstämmelse med godkännandet för försäljning eller att den är evidensbaserad och stöds av publicerade vetenskapliga belägg
för säkerhet och effektivitet.
Internationell samordning – men nationella
beslut
De nya procedurerna för ansökning om och rapportering av
data ifrån kliniska läkemedelsprövningar ska både garantera
vetenskaplig kvalitet samt patientsäkerhet och även effektivisera beslutsprocesserna. Efter att ansökan skickats in till den
EU-gemensamma portalen, kommer de länder som prövningen omfattar att göra en bedömning om den är valid och
sedan sammanställa två olika utredningsrapporter.
22
•
Den ena rapporten, Del I, görs via internationell samverkan
för prövningar som omfattar minst två EU-medlemsstater
eller länder som ingår i det europeiska samarbetsområdet.
För varje multinationell prövning väljer de berörda medlemsstaterna en rapporterande medlemsstat, som får en koordinerande roll för Del I-rapporten. Utredningen bedömer
nyttan och riskerna med prövningen, där både den vetenskapliga kvaliteten och patientsäkerheten för medverkande
försökspersoner granskas.
Den andra rapporten, Del II, görs i varje land och omfattar det som idag till stora delar bedöms av etikprövningsnämnden. Här bedöms prövarnas och prövningsställets
lämplighet samt om det informerade samtycket är korrekt
och om den information som ges till försökspersonerna är
uttömmande, kortfattad, tydlig, relevant och begriplig för
en lekman. I den nationella utredningsrapporten, Del II,
granskas även försökspersonernas ersättning och rekryteringsprocessen, liksom ersättningssystem vid skador och att
hantering av personuppgifter, data samt biologiska prover
följer nationella bestämmelser.
I varje land fattas endast ett beslut, som omfattar slutsatserna i de två delrapporterna. Tiden från att ansökan är valid
till tidpunkt då det nationella beslutet fattas får inte överstiga
50 dagar. Dock finns möjlighet att förlänga utredningen
med maximalt ytterligare 50 dagar för vissa läkemedel, till
exempel modifierade stamcellsterapier, som är läkemedel för
avancerad terapi. Om frågor som rör ansökan behöver ställas
till den som skickat in ansökan (sponsor eller representant för
sponsor) kan ytterligare 31 dagars förlängning av utredningen medges. De korta utredningstiderna, som även omfattar etikprövning, gör att EU/Europeiska samarbetsområdet kan bli den region i världen som snabbast fattar beslut om
stora multicenterprövningar. Det förutsätter dock att
sponsorn skickar in en väl förberedd ansökan, där all dokumentation som krävs för utredningarna Del I och Del II
ingår. Beslutet om prövningen är nationellt och lagtexten ger
möjlighet att avslå ansökan om försökspersoner får sämre
behandling än om man följt normal klinisk praxis i den berörda medlemsstaten (trots positiv slutsats i utredningsrapport Del I) eller om slutsatsen för den nationella utredningsrapporten Del II är negativ. Nationell lagstiftning kan även
ge medlemsstat rätt att säga nej till prövning där etikkommitté har rätt att avge negativt yttrande för hela medlemsstaten. Tidsgränserna, som räknas i kalenderdagar men tar
hänsyn till EU:s regler om hur tidsfrister förlängs vid helger
(1182/1971), är strikta. Om medlemsstaterna inte håller
tidsramarna leder det till så kallat ”tyst godkännande”. Tillståndet förfaller om prövningen inte startats inom två år.
Krav på oberoende utredare med
medverkan av minst en lekman
De personer som bedömer ansökan ska vara oberoende av
sponsorn, prövningsstället och prövarna samt av eventuell
annan otillbörlig påverkan. Minst en lekman ska medverka
och om sårbara försökspersoner ingår i prövningen, till
exempel patienter som inte är beslutskompetenta, krävs särskild sakkunskap hos utredarna om den aktuella sjukdomen.
Skydd av försökspersoner som är beslutsinkompetenta
Prövningsförordningen anger i ett särskilt kapitel vilka krav
på vetenskaplig grund för nytta som ska vara uppfyllda för
olika sårbara grupper av försökspersoner och medger möjlighet till nationella särkrav för vissa definierade grupper, till
exempel frihetsberövade. För medvetslösa, där informerat
samtycke inte kan ges före beslutet om medverkan i prövningen, krävs särskild vetenskaplig grund för direkt kliniskt
relevant nytta för den medverkande försökspersonen. Begreppet kliniskt relevant nytta har för första gången definierats i lagtext som en mätbar hälsorelaterad förbättring som
minskar försökspersonens lidande och/eller förbättrar hans
eller hennes hälsa eller diagnosen för dennes tillstånd.
”Kliniskt relevant nytta –
nytt begrepp introduceras
i lagtext”
Publicering av resultat
Grundregeln är att en sammanfattning av prövningens resultat ska publiceras inom ett år efter det att prövningen avslutats i EU. En mer detaljerad klinisk studierapport krävs
inom 30 dagar efter beslut om marknadsgodkännande.
Samma tidsfrist gäller om ansökan för marknadsgodkännande dras tillbaka eller avslås.
Offentlighet och sekretess
All information i EU-databasen, som omfattar de uppgifter
som förmedlas genom EU-portalen, är offentlig om det inte
finns särskilda skäl att hålla informationen hemlig. Sådana
skäl har begränsats till skydd av personuppgifter, affärshemligheter (med hänsyn till om läkemedlet är godkänt inom
EU), konfidentiell kommunikation mellan medlemsstater
när en utredningsrapport utarbetas och tillsyn av hur prövningen genomförs. De detaljerade reglerna för vid vilken
tidpunkt olika uppgifter i prövningsansökningarna och utredningsrapporterna blir offentliga, är under utarbetande.
Svensk anpassning av lagar som rör klinisk
läkemedelsprövning
En svensk anpassning av berörda nationella lagar och andra
författningar som idag beskriver Läkemedelsverkets och regionala etikprövningsnämndernas arbete kommer att göras,
så att de överensstämmer med den nya prövningsförordningen. Den nya portalen och databasen är nyckelfunktioner
för att hantera kliniska prövningar på ett transparent sätt,
eftersom de kommer att vara den allmänt tillgängliga informationskällan. Ytterligare detaljer samt information om
datum då den nya prövningsförordningen kommer att gälla,
kommer att publiceras i Läkemedelsverkets publikationer
och webbplats. Det blir även en övergångsperiod mellan den
nu gällande svenska läkemedelslagen och EU-förordningen.
Som kontaktperson för Sverige har docent Ann Marie Janson
Lang vid Läkemedelsverket utsetts.
Säkerhetsrapportering
Reglerna för årliga säkerhetsrapporter och anmälan av misstänkta oförutsedda allvarliga biverkningar förenklas och
medlemsstater ska samarbeta i bedömningen av dessa säkerhetsrapporter.
• 23
Compassionate Use Programme – möjlighet för
allvarligt sjuka patienter att få tillgång till läkemedel
under utveckling
För tre år sedan införde Läkemedelsverket en process
för att kunna ställa ett läkemedel under utveckling till
förfogande för behandling av humanitära skäl, så kallat
compassionate use programme (CUP). Hur har det gått
sedan dess? I denna artikel berättar vi om vad CUP är
för något, hur det skiljer sig från licensansökan respektive deltagande i klinik prövning, samt hur du som behandlande läkare kan få tillgång till läkemedel under
klinisk utveckling för dina behövande patienter genom
ett CUP.
ningen av en ansökan om klinisk prövning, det vill säga
inom cirka 60 dagar. När ett CUP är godkänt av Läkemedelsverket innebär det att vi godkänt det program som beskriver användningen av läkemedlet inom ramen för ett
CUP, vilket i princip motsvarar ett studieprotokoll. Företaget är i sin tur skyldigt att se till att patienter, som omfattas
av programmet, får tillgång till läkemedlet fram till dess att
läkemedlet släpps ut på marknaden i Sverige (det vill säga
finns tillgängligt för patienter på apotek i Sverige). Dessutom
ansvarar företaget för att patienter som ingår i programmet
är försäkrade (allmän patientförsäkring och tillverkarens
läkemedelsförsäkring).
Bakgrund
Enligt lagstiftningen måste ett läkemedel som ska ges till en
patient vara godkänt för försäljning i Sverige. Detta innebär
ibland ett dilemma om patienten är allvarligt sjuk och alla
godkända behandlingsalternativ är uttömda. Patienter kan
visserligen få tillgång till produkter under utveckling inom
ramen för en klinisk läkemedelsprövning, men av flera olika
skäl kan inte alla patienter erbjudas den möjligheten. För
svårt sjuka patienter som är i behov av alternativ till godkända läkemedel och som inte kan inkluderas i en klinisk
läkemedelsprövning ger EU:s lagstiftning (Förordning
[EG] 726/2004) möjligheten till medlemsländerna att
under vissa förutsättningar ställa ett läkemedel under utveckling till förfogande genom ett compassionate use programme (CUP). Baserat på denna förordning sjösatte Läkemedelsverket 2012 en nationell procedur för CUP.
Lagstiftningen anger att ett CUP är till för patienter som
har en ”kroniskt/allvarligt försvagande sjukdom eller för
patienter vars sjukdom anses vara livshotande” och vars
sjukdom inte kan behandlas med tillfredsställande resultat
med ett godkänt läkemedel. Det aktuella läkemedlet måste
antingen vara föremål för en ansökan om godkännande för
försäljning genom den centrala godkännandeproceduren
inom den europeiska läkemedelsmyndigheten (European
Medicines Agency, EMA), eller genomgå kliniska prövningar
i eller utanför EU.
Att ansöka om CUP
Det är tillverkaren eller det företag som står för ansökan
om marknadsföringstillstånd för det aktuella läkemedlet
som ansöker om ett CUP. Detaljerad information om
denna ansökningsprocess och vilken dokumentation ansökan ska innehålla finns på Läkemedelsverkets webbplats.
Centralt för att få ett CUP-tillstånd är att det företag som
utvecklar läkemedlet kan presentera tillfredsställande dokumentation om läkemedlets effekt och säkerhet, där
nyttan i förhållande till riskerna bedöms som övervägande
positiv för patientgruppen.
Det är inte reglerat i någon föreskrift hur lång tid Läkemedelsverket har på sig att bedöma en ansökan om CUP,
men normalt sker detta inom samma tidsramar som bedöm24
•
”Ett CUP får inte användas
i forskningssyfte”
Uppföljningar under pågående CUP
Eventuella biverkningar rapporteras av den behandlande läkaren direkt till företaget enligt företagets föreskrifter, vilket
i sin tur rapporterar vidare till den europeiska farmakovigilansdatabasen (EudraVigilance). Företaget ska också skicka
in en årsrapport om CUP till Läkemedelsverket. Denna ska
innehålla information om allvarliga biverkningar av CUPläkemedlet, en förnyad nytta/risk-bedömning, information
om hur många patienter som inkluderats i programmet i
Sverige, samt en försäkran om att annan tillfredsställande
behandling fortfarande inte finns tillgänglig på marknaden.
Ett CUP får inte användas i forskningssyfte, vilket innebär att företaget inte får samla in data om effekt på ett systematiskt sätt samt att ett eventuellt resultat avseende effekt
erhållet från ett CUP inte kan användas av företaget i dess
marknadsansökan för läkemedlet. Företaget kan inte heller
stänga ett CUP för inklusion av nya patienter på grund av
företagsstrategiska beslut, utan måste hålla CUP öppet till
dess att läkemedlet finns tillgängligt på svenska apotek eller
att man har kommit överens med Läkemedelsverket om att
stänga programmet av annan anledning. Exempel på sådana
andra anledningar till att ett CUP avslutas är nya säkerhetsdata som påverkar nytta/risk-balansen till det negativa eller
att ett alternativt läkemedel blivit godkänt. Ett godkännande av ett CUP gäller dock normalt tills dess att läkemedlet finns tillgängligt på apotek i Sverige. Läkemedelsföretaget har möjlighet att ansöka om väsentlig ändring av
pågående CUP till Läkemedelsverket, till exempel på grund
av ändringar som genomförts i samband med ett marknadsgodkännande utanför EU. Läkemedelsverket bedömer om
denna ändring kan godkännas.
Hur får jag som behandlande läkare
tillgång till ett CUP-läkemedel?
Om du som behandlande läkare önskar få tillgång till ett läkemedel som ingår i ett av Läkemedelsverket godkänt compassionate use programme, kontaktar du det företag som fått
tillståndet för CUP. En lista över aktuella godkända CUP
finns på Läkemedelsverkets webbplats. Tillståndshavaren är
skyldig att tillhandahålla relevant information till den behandlande läkaren, till exempel compassionate use-programmet och den senaste prövarhandboken (Investigator’s Brochure, IB) för preparatet. Patienten ska i ett CUP få
information om läkemedlet på svenska, precis som i en klinisk
prövning. Patienten kan i vissa fall behöva skriva under ett
informerat samtycke för att visa att denne tagit del av patientinformationen och förstått att detta är ett läkemedel
under utveckling. All information som tillhandahålls är
granskad och godkänd av Läkemedelsverket.
Inom ramen för ett av Läkemedelsverket godkänt CUP
ska läkemedlet alltid tillhandahållas kostnadsfritt för patienten. Företaget ansvarar för hur distributionen via apoteken
sköts. Vanligen sker detta via rekvisition till kliniken och utdelning av CUP-läkemedlet till patienten i samband med
läkarbesöken. Det kan också ske via receptförskrivning. Om
det finns en pågående klinisk prövning i Sverige med läkemedlet i fråga, måste man först ta ställning till om patienten
uppfyller kriterierna för deltagande i denna prövning. Om så
inte är fallet, kan ett CUP eller en enskild licens bli aktuell.
Läkemedelsföretaget kan ge dig vidare information om
detta.
”Patienten ska i ett CUP få
information om läkemedlet
på svenska, precis som i en
klinisk prövning”
Erfarenhet hittills av CUP i Sverige
I Sverige har till dags dato tio olika läkemedel under utveckling godkänts av Läkemedelsverket för CUP. En lista över
godkända/pågående CUP finns på Läkemedelsverkets
webbplats.
Av dessa tio läkemedel har åtta indikationer inom onkologi, ett rör ett nytt läkemedel för kronisk hepatit C-infektion
och ett annat svårbehandlad reumatoid artrit. Inom onkologin är indikationen vanligen avancerad, inoperabel eller behandlingsresistent sjukdom. I nio av tio fall hade läkemedelsföretaget som stod bakom CUP-ansökan även skickat in
ansökan om centralt marknadsgodkännande till EMA.
Tiden från Läkemedelsverkets godkännande av CUP till
centralt marknadsgodkännande av EMA/EU för CUP-läkemedlet var i genomsnitt cirka åtta månader. Därtill
tillkommer tiden till dess att läkemedlet finns tillgängligt på
svenska apotek, vilket vanligen dröjer ett antal månader. I de
CUP som har pågått eller pågår för närvarande i Sverige har
allt mellan 0 och cirka 100 patienter (hittills) inkluderats.
Andra sorters compassionate use
En del läkare i Sverige kan ha hört talas om CUP i ett annat
sammanhang, eftersom CUP även är ett internationellt begrepp inom företagen. Detta innebär att ett flertal multinationella läkemedelsföretag kan ha interna CUP (Named
patient’s compassionate use) utan att det finns ett CUP som
godkänts i Sverige av Läkemedelsverket. För att få tillgång
till ett sådant läkemedel måste man, i enlighet med det
svenska regelverket, ansöka om enskild licens (se artikeln
Licenser i detta nummer). Den behandlande läkaren skriver
då en licensmotivering och ett recept till apoteket, som ansvarar för själva licensansökan till Läkemedelsverket. Det är
lämpligt att först kontakta företaget som utvecklar läkemedlet för att höra efter om de har ett internt CUP. I det fall företaget har ett internt CUP, har företaget redan förberett
lämpliga dokument att bifoga apotekets ansökan om licens
till Läkemedelsverket. Den behandlande läkaren får dess
utom själv ta del av nödvändig bakgrundsinformation om
läkemedlet under utveckling för att kunna bilda sig en uppfattning om dess nytta/risk-balans och lämplighet för den
enskilda patienten. Vanligen tillhandahåller företaget prövarhandbok samt tillämpbara delar av tidigare använda studieprotokoll/checklistor eller liknande till läkaren. Skillnaden
mot den process som Läkemedelsverket har skapat, är att
dessa dokument då inte har granskats och godkänts av Läkemedelsverket och att ingen biverkningsrapportering sker via
företaget.
I de fall läkemedelsföretaget inte har någon intern process
för Named patient’s compassionate use gäller samma förfarande för läkarens ansökan om enskild licens för ett icke
godkänt läkemedel som för alla andra licensläkemedel. Eftersom det i dessa fall inte är säkert att Läkemedelsverket har
någon tidigare information om läkemedlet är det till stor
hjälp om du som behandlande läkare underlättar Läkemedelsverkets bedömning genom att till din licensmotivering
bifoga de dokument som du har som underlag för ditt beslut
om att söka licens. Det kan till exempel vara vetenskapliga
artiklar eller en rapport från en konferens om det nya läkemedlets effekter på sjukdomen i fråga. Om Läkemedelsverket
ändå saknar viss information (till exempel prövarhandbok
och farmaceutisk dokumentation/IMPD) kan det hända att
vi ber dig som förskrivare eller apoteket att kontakta företaget för att få fram denna information till oss. I Faktaruta 1
belyses skillnader och likheter mellan CUP, klinisk prövning
och enskild licens.
I kliniska sammanhang kan dessutom begreppet compassionate use användas för behandling av andra slag än den
läkemedelsbehandling som ryms inom Läkemedelsverkets
process för CUP. Notera särskilt att läkemedel för avancerad
terapi, det vill säga genterapi, cellterapi eller kombination av
exempelvis modifierade stamceller och medicinteknisk produkt, alltid kräver särskilt tillstånd från Läkemedelsverket i
förväg innan de kan ges till patient. Användning av medicintekniska produkter där läkemedel inte svarar för den huvudsakliga effekten omfattas av särskilda regler.
•
25
Internationellt perspektiv
Sammanfattning
Även om det i EU finns ett gemensamt regelverk för CUP i
förordning (EG) 726/2004 så har olika länder valt olika sätt
att implementera detta nationellt. I Norge finns ett liknande
CUP som i Sverige, men i många andra EU-länder avses
med CUP ett program för enskild licens för icke godkända
läkemedel (Named patient’s CUP). De nationella läkemedelsmyndigheterna i EU underrättar EMA om beviljade nationella CUP. På EMA:s webbplats (www.ema.europa.eu)
finns samlad EU-gemensam information och vägledning om
CUP. En nationell läkemedelsmyndighet kan också själv ta
initiativ till ett CUP genom att skicka in en begäran att
EMA utreder om ett visst läkemedel är lämpligt för CUP.
EMA:s kommitté CHMP (Committee for Medicinal Products for Human Use, för övrigt samma kommitté som ger
rekommendation till EU om godkännande av nya läkemedel) kan då publicera en rekommendation (opinion) på
EMA:s webbplats om hur ett läkemedel under utveckling
kan användas i ett CUP, inklusive vilken patientpopulation
som ska behandlas. Länk till EMA:s webbsida för CUP
finns sist i artikeln.
Om vi blickar över Atlanten så använder läkemedelmyndigheten FDA i USA begreppet Expanded Access Program,
vilket i sin tur kan delas upp i olika nivåer beroende på om
man avser tillgång för enstaka patienter (motsvarande vårt
licenssystem) eller för en grupp av patienter. I Kanada finns
Special Access Programme, som också det mer liknar vårt
svenska system för ansökan om enskild licens.
Läkemedelsverket har utarbetat en nationell process för
compassionate use programme (CUP) för en grupp patienter
som har en kroniskt/allvarligt försvagande sjukdom och där
godkänd behandling med tillfredsställande effekt på sjukdomen saknas. En förutsättning för att en patient ska kunna
gå med i ett CUP är dock att patienten inte är aktuell för
deltagande i klinisk prövning med läkemedlet i fråga. Hittills
har tio CUP godkänts av Läkemedelsverket i Sverige och patienterna har genom dessa program fått tillgång till läkemedel
under utveckling i väntan på marknadsgodkännande.
”De nationella läkemedelsmyndigheterna i EU underrättar EMA om beviljade
nationella CUP”
På Läkemedelsverkets webbplats www.lakemedelsverket.se
finns mer information om CUP i Sverige, ansökningsblanketter för företag som önskar starta CUP samt en lista över
pågående CUP i Sverige.
På EMA:s webbplats www.ema.europa.eu finns information om det europeiska regelverket för CUP och CHMP:s
rekommendation för att använda ett antal specifika läkemedel under utveckling inom ramen för compassionate use.
Faktaruta 1. CUP vs klinisk prövning och enskild licens.
Läkemedelsverkets
process
CUP
Klinisk prövning
Enskild licens för icke
godkänt läkemedel
(Named patient’s
compassionate use)
Företaget ansöker till
Läkemedelsverket.
Företaget ansöker till
Läkemedelsverket.
Läkaren skriver recept och
licensmotivering till apoteket.
Handläggningstid: Normalt
inom 60 dagar.
Handläggningstid: Inom
60 dagar.
Apoteket ansöker i sin tur
till Läkemedelsverket.
Handläggningstid: Normalt
inom sju dagar.
Godkännandetid
Godkännande för CUP gäller
tills läkemedlet finns tillgängligt på apotek eller tills Läkemedelsverket kommit överens
med företaget om avslutande
av annan orsak.
Godkännande för klinisk prövning gäller till dess att den är
avslutad enligt företagets
definition.
Godkännande för enskild
licens gäller i max ett år,
därefter vid behov ny
licensansökan.
Ansökan till Etikprövningsnämnd (EPN)
Nej, CUP är inte klinisk
forskning.
Ja, klinisk prövning är klinisk
forskning.
Nej, licens är inte klinisk
forskning.
Användning i relation till
marknadsgodkännande
Ej CUP om läkemedlet redan
är godkänt i EU.
Ett pågående CUP får dock
fortsätta tills läkemedlet finns
tillgängligt för patienterna.
Ja, kliniska prövningar även för
redan godkända läkemedel.
Licens kan beviljas för
läkemedel som ej är godkända
i Sverige.
26
•
Licenser
Enligt läkemedelslagen får ett läkemedel i Sverige säljas
först sedan det godkänts för försäljning av Läkemedelsverket. Trots detta finns möjlighet att behandla patienter
i Sverige med läkemedel som inte är godkända. I följande
artikel beskrivs vilka möjligheter som finns till förskrivning av läkemedel som inte är godkända, via så kallad
licensförskrivning.
Läkemedel som har godkänts för försäljning av Läkemedelsverket ska alltid förskrivas i första hand. När godkända läkemedel inte räcker till finns möjlighet att förskriva läkemedel
som inte är godkända i Sverige genom så kallad licensförskrivning. En licens är ett försäljningstillstånd till ett apotek
att sälja ett läkemedel som inte är godkänt i Sverige, och kan
beviljas av Läkemedelsverket för att tillgodose särskilda
behov inom hälso- och sjukvården eller den veterinärmedicinska verksamheten. Observera att licensförskrivning inte
är avsedd för forskning eller annan systematisk utvärdering
av läkemedel (se artikel om klinisk läkemedelsprövning,
sidan 10). Licensförskrivning ska inte heller blandas ihop
med Compassionate Use Program (sidan 24) eller rikslicens
(sidan 29).
Läkemedelsverket tar årligen emot cirka 60 000–70 000
licensansökningar. En komplett licensansökan handläggs
normalt inom sju arbetsdagar. Medicinskt brådskande ärenden handläggs i regel samma dag de anländer. Med medicinskt brådskande avses tillstånd där det innebär en allvarlig
risk för patientens hälsa om handläggningen av ärendet fördröjs. Vissa ärenden tar längre tid, till exempel om ansökan
avser en produkt som inte tidigare förekommit på licens.
det företag som äger försäljningstillståndet i det land där
produkten är godkänd. Om det inte finns någon tillståndsinnehavare, till exempel för produkter som inte är godkända
någonstans, anges istället ansvarigt företag.
Det finns flera olika typer av licenser, se Faktaruta 1 för en
sammanställning av de olika licenstyperna. De vanligaste
typerna är enskild licens, generell licens och veterinär licens.
En enskild licens tillgodoser behovet av ett specifikt licensläkemedel för en enskild, namngiven patient. Om läkemedelsbehovet inte kan tillgodoses med enskild licens finns möjlighet att ansöka om generell licens, som tillgodoser behovet av
kritiska, akuta och för vården nödvändiga licensläkemedel
för utredning, diagnostik och behandling av patienter på
klinik eller motsvarande. Vid generell licens får licensläkemedlet endast förskrivas genom rekvisition till kliniken och
får inte användas vid förskrivning på recept till enskilda patienter. En veterinär licens tillgodoser behovet för ett enskilt
djur, enskild djurbesättning eller ett djurslag.
För att tillgodose behovet av licensläkemedel i syfte att
hindra till exempel spridning av patogener och toxiner, i
situationer av katastrof- eller nödkaraktär, kan beredskapslicens beviljas.
”När godkända läkemedel
inte räcker till finns möjlighet
att förskriva läkemedel
genom licensförskrivning”
Olika typer av licenser
Ansökningsförfarandet
En licens är ett försäljningstillstånd till ett apotek att sälja ett
läkemedel som inte är godkänt i Sverige. En beviljad licens
gäller endast en specifik läkemedelsprodukt avseende namn,
styrka, beredningsform samt tillståndsinnehavare (Marketing Authorisation Holder, MAH). Tillståndsinnehavare är
Eftersom en licens är ett försäljningstillstånd till ett apotek,
är det alltid ett apotek som ansöker om licens till Läkemedelsverket. Apoteket ska meddelas när en licensansökan ska
göras, lämpligast genom att ansvarig förskrivare kontaktar
apoteket. Licensansökan från apoteket ska åtföljas av en li-
Faktaruta 1. Olika typer av licenser.
Licens
Tillstånd till ett apotek att sälja ett läkemedel som inte är godkänt för försäljning i Sverige.
Enskild licens
Tillgodoser behovet av licensläkemedel för en enskild patient.
Generell licens
Tillgodoser behovet av licensläkemedel för humant bruk på en klinik eller därmed likvärdig inrättning.
Veterinär licens
Tillgodoser behovet av licensläkemedel för ett enskilt djur, en enskild djurbesättning eller ett djurslag.
Beredskapslicens
Tillgodoser behovet av licensläkemedel för att hindra spridning av patogener, toxiner, kemiska agens
eller konsekvenser av radioaktiv strålning eller för att tillgodose behovet av antidoter och serum.
Extemporeläkemedel
Icke-standardiserat läkemedel som tillverkas av ett apotek för en viss patient, ett visst djur eller en viss
djurbesättning.
Lagerberedning
Standardiserat läkemedel som inte är godkänt för försäljning och som tillverkas av ett apotek.
Rikslicens
Licens avseende en lagerberedning om mer än 1 000 förpackningar per år.
•
27
censmotivering från förskrivaren som styrker behovet av licensläkemedlet, motiverar valet av licensläkemedlet samt
redogör varför godkända läkemedel inte kan användas. Licensmotiveringen skickas med fördel direkt till apoteket,
som då bifogar motiveringen med sin ansökan. För beredskapslicenser är det Socialstyrelsen, Giftinformationscentralen och Statens Veterinärmedicinska Anstalt som motiverar ansökan. Val av licensläkemedel för humant bruk ska
göras enligt följande:
1. I första hand ska läkemedel som är godkända inom det
europeiska ekonomiska samarbetsområdet (EES) väljas.
2. I andra hand kan läkemedel som är godkända i ett land
utanför detta samarbete och som omfattas av avtal med
Sverige, ett så kallat ICH-land eller MR A-land, väljas.
3. I tredje hand kan läkemedel som inte omfattas av godkännande i länder med samarbetsavtal enligt ovan väljas.
Om lämpligt läkemedel enligt punkt 1–3 inte kan tillhandahållas kan licens även beviljas för annat läkemedel,
det vill säga läkemedel som saknar godkännande i något
land. Detta förutsätter att motsvarande läkemedel inte
finns tillgängligt inom Sverige som så kallad rikslicens (se
artikel Extemporeläkemedel, lagerberedning och rikslicens
på sidan 29). Om beviljad rikslicens finns har sådant läkemedel företräde framför ett läkemedel som inte är godkänt
i något land.
Bedömning av licensansökningar
Licensansökningar bedöms och beslutas av farmaceuter, läkare och veterinärer på Läkemedelsverket. Ansökan bedöms
både ur ett farmaceutiskt och kliniskt perspektiv. Om ansökan avser ett veterinärmedicinskt läkemedel till livsmedelsproducerande djur bedömer även en preklinisk utredare
vilken karenstid som ska gälla.
Den farmaceutiska bedömningen utförs om den produkt
ansökan avser inte tidigare förekommit på licens. Bedömningen syftar till att säkerställa att produkten har en acceptabel farmaceutisk kvalitet. För produkter som är godkända i
annat land ska det framgå av ansökan i vilket land produkten
är godkänd och den godkända produktresumén ska bifogas.
I vissa fall krävs mer omfattande dokumentation för att kunna
göra en farmaceutisk bedömning. Om detta inte bifogats ansökan kommer komplettering att begäras. Ett exempel på
detta är om aktuell produkt saknar godkännande.
Den kliniska bedömningen utförs i varje enskilt fall. För
att licens ska kunna beviljas ska licensläkemedlet vara ändamålsenligt vid aktuell indikation och behovet ska inte kunna
tillgodoses av godkända läkemedel. Av licensmotiveringen
ska det därför framgå medicinska skäl till varför inte godkända läkemedel kan användas vid aktuell indikation, en
motivering till val av produkt samt en redogörelse av tidigare provade terapier och resultat. I regel bedöms licensansökan ur kliniskt perspektiv av farmaceuter. Vissa ansökningar kräver mer omfattande klinisk utredning och bedöms
då av läkare eller veterinär. Exempel på detta är när ansökan
avser ett licensläkemedel som inte tidigare förekommit på
licens och/eller när Läkemedelsverket inte tidigare har beviljat licens för aktuellt läkemedel på sökt indikation.
28
•
Ansvar som förskrivare
Förskrivaren är ansvarig för val av produkt. Uppgift om
produkter som tidigare förekommit på licens finns i förskrivarstöden. För information om vilka produkter som finns
tillgängliga att beställa bör apoteket kontaktas eftersom
Läkemedelsverket saknar uppgift om tillgänglighet. Förskrivaren ska motivera behovet av licensläkemedlet i en licensmotivering och bifoga dokumentation om aktuell
produkt i de fall den specifika produkten inte tidigare förekommit på licens. Licensmotiveringen och eventuell dokumentation skickas lämpligast till apoteket som också ska
meddelas att en licensansökan ska göras. Förskrivaren
skickar även ett recept till apoteket i vanlig ordning. Förskrivaren ansvarar också för att doseringen är medicinskt ändamålsenlig, för att information om läkemedlet ges till patienten/djurägaren samt att behandlingen följs upp på
lämpligt sätt. Eventuella biverkningar rapporteras till Läkemedelsverket på sedvanligt sätt. Läs mer om hur biverkningar rapporteras på Läkemedelsverkets webbplats,
www.lakemedelsverket.se.
”Av licensmotiveringen ska
det framgå medicinska skäl
till varför inte godkända
läkemedel kan användas”
Ansvar som sökande apotek
När apoteket har meddelats att en licensansökan ska göras
ansvarar apoteket för att ansöka om licens till Läkemedelsverket utifrån förskrivarens val av licensläkemedel. Om förskrivaren har skickat licensmotiveringen och eventuell
annan dokumentation till apoteket ska dessa handlingar bifogas ansökan. Apoteket ska kontrollera tillgängligheten för
aktuellt licensläkemedel innan ansökan skickas in. Om det
specifika licensläkemedlet som förskrivaren valt inte finns
tillgängligt att beställa ska förskrivaren kontaktas innan
byte till motsvarande tillgänglig produkt kan göras. Om licensansökan beviljas expedierar apoteket licensläkemedlet i
enlighet med de villkor avseende licenstyp, läkemedelsprodukt och totalmängd som anges i beslutet. Apoteket ska föra
anteckningar över alla expeditioner av läkemedlet. Om licensen avslås får inte licensläkemedlet expedieras, ett sådant
beslut kan dock överklagas. Om en överklagan inte medför
att beslutet omprövas av Läkemedelsverket kommer ärendet
i stället att prövas av Förvaltingsrätten i Uppsala.
Extemporeläkemedel, lagerberedning och rikslicens
Ibland uppstår situationer när varken godkända läkemedel eller licensläkemedel är lämpliga att använda. Då
finns möjlighet att förskriva särskilda apotekstillverkade
läkemedel, så kallade extemporeläkemedel. Extemporeläkemedel tillverkas efter beställning till en viss patient,
men kan även tillverkas i större volymer och kallas då
lagerberedning. När en lagerberedning tillverkas i en
mängd som överstiger 1 000 förpackningar per år ska
apoteket som tillverkar lagerberedningen ansöka om
rikslicens till Läkemedelsverket.
Enligt läkemedelslagen får ett läkemedel i Sverige säljas först
sedan det godkänts för försäljning av Läkemedelsverket. Ett
undantag från denna grundläggande regel i läkemedelslagstiftningen är licensförskrivning enligt föregående artikel på
sidan 27. Ytterligare ett undantag utgörs av extemporeläkemedel, det vill säga apotekstillverkade läkemedel som får
säljas utan godkännande.
Extemporeläkemedel är läkemedel som tillverkas av apotek för en viss patient, ett visst djur eller en viss djurbesättning. Denna typ av läkemedel tillverkas när förskrivaren
identifierat ett medicinskt behov av läkemedel som inte kan
tillgodoses med godkända läkemedel, eller läkemedel som är
godkända i annat land än Sverige och finns tillgängliga via
licensförfarandet. Exempel på sådana medicinska behov kan
vara att det saknas läkemedel med lämplig styrka eller beredningsform. Ett annat exempel är att det inte finns godkänt
läkemedel eller tillgängligt licensläkemedel med den aktiva
substans som krävs för behandlingen.
”Exempel på medicinska
behov kan vara att det
saknas läkemedel med
lämplig styrka”
Tre kategorier läkemedel som tillverkas
på apotek
Extemporeläkemedel kan användas som ett samlingsbegrepp
för tre kategorier läkemedel som tillverkas på apotek: individuell extempore, lagerberedning och rikslicens.
Individuell extempore tillverkas först när en beställning
inkommer för en specifik patient. Lagerberedningar tillverkas däremot i större satser och kan lagerhållas i väntan på
kommande beställningar. Att extemporetillverkning skalas
upp till lagertillverkning har bland annat praktiska orsaker.
När en lagerberedning tillverkas i volymer som överstiger
1 000 förpackningar per år ska tillverkande apotek ansöka
om rikslicens för lagerberedningen till Läkemedelsverket.
Ansökan om rikslicens
Apoteken som tillverkar extemporeläkemedel ska ha nödvändiga tillstånd för tillverkningen och inspekteras precis som
andra läkemedelstillverkare. På produktspecifik nivå granskas dessa läkemedel dock först när tillverkande apotek ansöker om rikslicens. En rikslicens är ett försäljningstillstånd
för en lagerberedning och ska inte blandas ihop med enskild, generell- eller beredskapslicens (se artikel om Licenser).
Skillnaderna beskrivs i Faktaruta 2.
Faktaruta 2. Skillnader mellan enskild, generell,
veterinär licens och beredskapslicens i jämförelse
med rikslicens
Enskild, generell, veterinär licens och beredskapslicens
ansöks av det expedierande apoteket till skillnad från en
rikslicens som ansöks av det tillverkande apoteket.
En annan skillnad är att licensläkemedel via enskild,
generell, veterinär licens eller beredskapslicens inte får
förskrivas och expedieras förrän licensen har beviljats av
Läkemedelsverket. En lagerberedning som omfattas av
en rikslicensansökan får förskrivas och säljas under
prövningstiden. Endast om rikslicensansökan avslås får
den aktuella lagerberedningen inte längre tillhandahållas.
Enskild, generell, veterinär licens och beredskapslicens
avser i de flesta fall läkemedel som är godkända i andra
länder än Sverige. Endast ett fåtal licensläkemedel är
läkemedel som helt saknar godkännande. Rikslicens avser
dock läkemedel som tillverkas av apotek i Sverige och
som således inte är godkända i något land.
Vilken granskning genomgår en rikslicensansökan?
Rikslicens för en lagerberedning kan beviljas om följande
kriterier uppfylls:
- Lagerberedningen är av god kvalitet.
- Lagerberedningen är ändamålsenlig.
- Lagerberedningen kan inte ersättas av befintligt godkänt
läkemedel eller läkemedel godkänt i annat land tillgängligt via licensförfarandet.
För att Läkemedelsverket ska ha möjlighet att bedöma om
lagerberedningen uppfyller dessa kriterier bifogar sökande
apotek farmaceutisk, farmakologisk/toxikologisk samt klinisk dokumentation till ansökan. Sökande apotek ska också
kunna motivera vilket kliniskt behov lagerberedningen fyller
i förhållande till befintliga godkända läkemedel eller tillgängliga licensläkemedel. Den farmaceutiska kvalitetsdokumentationen sammanfattar läkemedlets kvalitet, tillverkning
och kontroll. Den kliniska dokumentationen ska styrka beredningens ändamålsenlighet och användning vid avsett
användningsområde. Extemporeläkemedel studeras i regel
inte i kliniska studier och den kliniska dokumentationen
består framför allt av artiklar från tillgänglig litteratur.
•
29
Godkända läkemedel ska förskrivas i första
hand
Som framgår av ovanstående kriterier kan rikslicens beviljas
om lagerberedningen bedöms ändamålsenlig och inte kan
ersättas av befintligt godkänt läkemedel eller tillgängligt licensläkemedel. Syftet med detta är att kvalitet, effekt och
säkerhet för läkemedel som förskrivs till patienter ska vara så
säkerställd som möjligt. Läkemedel som har godkänts för
försäljning har genomgått noggrann myndighetsgranskning avseende effekt, säkerhet och kvalitet inför godkännandet. Som förskrivare bör man vara medveten om att den
granskning/riskbedömning som ett extemporeläkemedel
genomgår vid en rikslicensansökan är jämförelsevis begränsad. Läkemedel som godkänts för försäljning ska därför användas i första hand.
En av de grundläggande förutsättningarna för att rikslicens ska kunna beviljas är att det finns ett kliniskt behov av
lagerberedningen som inte kan tillgodoses med godkända
läkemedel eller tillgängliga licensläkemedel.
Läkemedelsverkets beslut
Rikslicens är ett försäljningstillstånd och beviljande av
rikslicens innebär att läkemedlet får säljas som lagerberedning. Avslag på en rikslicensansökan innebär däremot att
läkemedlet inte längre får tillhandahållas som en lagerberedning. Tillverkning av läkemedlet som individuell extempore är dock fortfarande tillåten vid avslag, vilket innebär att
läkemedlet kan tillverkas efter förskrivning till en enskild
patient.
”Vid en rikslicensansökan
för ett extemporeläkemedel
är riskbedömningen
jämförelsevis begränsad”
Nytt IT-stöd för licensansökningar
Läkemedelsverket och eHälsomyndigheten (tidigare
Apotekens Service AB) har sedan 2013 ett regeringsuppdrag att ta fram ett elektroniskt system för licensansökningar. Lanseringen av den nya kommunikationslösningen kommer att ske den 1 oktober 2015. Den nya
lösningen möjliggör en säker elektronisk överföring av
licensansökningar och kommer i och med detta att förbättra patientintegriteten. Regelverket kring licensförskrivning kommer dock inte att påverkas på något sätt.
”Den nya IT-lösningen blir
ett säkrare och smidigare
stöd för förskrivare, apotek
och Läkemedelsverket”
Bättre stöd och säkrare hantering
Efter omregleringen är det ett problem att apotek inte kan se
vilka licenser som finns. Apotekspersonalen behöver bättre
tillgänglighet till och sökbarhet av licensbeslut för att undvika onödig administration för alla parter. Genom att öka
informationssäkerheten i kedjan från förskrivare och apotek
till Läkemedelsverket förbättras patientintegriteten, eftersom en licensmotivering ofta innehåller känslig information
om en patient. Andra skäl till den nya kommunikationslösningen är att ge ett säkrare och smidigare stöd för förskrivare, apotekspersonal och Läkemedelsverkets personal.
30
•
Den nya kommunikationslösningen innehåller
• IT-stöd för apotekspersonalen för ansökan om licens.
• IT-stöd för registrering och förmedling av licensmotiveringar, licensansökningar, kompletteringar och licensbeslut mellan förskrivare, apotek och Läkemedelsverket.
• IT-stöd för att göra licensbeslut tillgängliga för apotekspersonalen.
Vad blir nytt för dig som förskrivare?
• Licensmotiveringen ska efter införandet lämnas via
Läkemedelsverkets webbplats.
• Du får stöd att fylla i läkemedelsuppgifter i licensmotiveringen efter sökning bland produkter som tidigare
förekommit på licens.
• De delar av licensmotiveringen som innehåller känsliga
personuppgifter är dolda för apotek.
• Licensmotiveringen valideras då du skickar iväg den
och du får ett mottagningsbevis.
Motiveringar ska skickas in via den nya kommunikationslösningen
Till dess att den nya kommunikationslösningen är på plats
ska förskrivare skicka in licensmotiveringar enligt tidigare
rutiner. När den nya kommunikationslösningen väl tas i
bruk måste licensmotiveringar skapas elektroniskt via denna,
då tidigare kanaler för licensansökningar kommer att
stängas.
Mer information om det nya licenssystemet finns på
Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se/
licens, under Nytt licenssystem.
Hållbarhet – i evighet?
Läkemedels hållbarhet är en ständig källa till oro och
diskussioner. Många åsikter och myter florerar. Ibland
ser man jämförelser med livsmedel, som man kan äta så
länge de inte luktar eller smakar illa. Med läkemedel är
det ju tyvärr lite svårare… Hållbarhetstid, förvaringsanvisning, användningstid… Vi reder ut begreppen.
Alla läkemedel har ett utgångsdatum tryckt på förpackningen, det vill säga ett datum efter vilket läkemedlet inte ska
användas. För alla läkemedel har Läkemedelsverket (LV)
godkänt en hållbarhetstid; en maximal tid mellan tillverkning och utgångsdatum, som framgår av avsnitt 6.3 i produktresumén. Den hållbarhet som godkänns baseras på resultat från hållbarhetsstudier som företagen har redovisat för
LV. Hållbarhetsstudier ska utföras med läkemedlet i sin förpackning och vid definierade temperatur- och luftfuktighetsförhållanden. Standardbetingelserna är 25ºC/60 %
luftfuktighet för långtidsstudier (hela den avsedda hållbarhetstiden) samt 40ºC/75 % luftfuktighet för accelererade
studier (6 månader). Om man vid nyansökan eller efter en
större ändring av produkten inte hunnit få fram data för hela
den avsedda lagringstiden kan de accelererade studierna, om
de visar tillfredsställande resultat, i vissa fall användas som
stöd för en längre hållbarhetstid.
”Många åsikter och myter
om läkemedels hållbarhet
florerar”
Hållbarhetstiden anger hur länge man kan garantera att läkemedlet håller fullgod kvalitet. Med tiden sker hos många
läkemedel en nedbrytning som bara undantagsvis kan observeras som färg- eller luktförändring. Detta innebär att halten
av den aktiva substansen minskar vilket kan leda till försämrad effekt. Samtidigt ökar halterna av oönskade nedbrytningsprodukter, vilka i sämsta fall kan ge biverkningar eller
långsiktiga toxikologiska effekter. Även om läkemedlen inte
blir overksamma när utgångsdatum passerat så bör man
därför inte använda sådana läkemedel, eftersom effekt och
säkerhet inte kan garanteras.
Fullgod kvalitet gäller också aspekter som frisättning av
aktiv substans, beredningsformens egenskaper, förekomst av
mikroorganismer, förpackningens hållbarhet och så vidare.
Generaliseringar som ”Läkemedel håller hur länge som
helst” eller ”Utgångsdatum är en myt” är olämpliga, helt
enkelt för att läkemedel är så olika. Några exempel:
• Flytande och halvfasta beredningsformer är i allmänhet
känsligare för nedbrytning och tillväxt av mikroorganismer än fasta beredningar som tabletter.
• Tabletter eller kapslar som är depåberedningar kan påverkas så att de frisätter för stor eller för liten mängd av
den aktiva substansen eller får ett förändrat frisättningsmönster, vilket i sin tur kan påverka effekt och säkerhet.
•
Beståndsdelar i förpackningsmaterialet kan med tiden
läcka ut i läkemedlet.
• Förpackningens integritet, det vill säga skyddet mot
mikrobiologisk kontamination, hydrolys eller oxidation
kan påverkas.
• Bipacksedeln kan bli inaktuell.
Vid tidpunkten för ett läkemedels godkännande finns
normalt resultat från pågående studier som medger 2–3 års
hållbarhetstid. Läkemedelsföretagen kan sedan, baserat på
fortsatta studier, ansöka om utökad hållbarhetstid och någon
övre gräns för hållbarhetstid finns inte.
Resultaten från hållbarhetsstudierna ligger också till
grund för de förvaringsanvisningar som anges i produktinformationen för många läkemedel. Det kan handla om att ett
läkemedel ska förvaras i viss temperatur, i skydd för kyla, i
skydd för ljus och så vidare. Det är viktigt att eventuella
förvaringsanvisningar är väl motiverade och har stöd i presenterade data från studier, då de ju ställer krav på förvaringsbetingelser i senare led.
Förvaringsanvisningarna är fastställda med tanke på läkemedlets hela hållbarhetstid och bör därför tolkas med förnuft. Exempelvis kan alla läkemedel som är märkta ”Förvaras
vid högst 25ºC” eller ”Förvaras vid högst 30ºC” under en
kortare tid förvaras vid en högre temperatur utan att effekt
eller säkerhet påverkas. Vanliga frågor från patienter är om
läkemedlet blivit förstört när man haft det hemma under
några varma sommardagar eller glömt det några timmar i en
varm bil. I sådana situationer behöver man alltså inte oroa
sig. Läkemedel som ska kylförvaras behöver i de flesta fall
inte bäras hem från apoteket i kylväska, men ska däremot
placeras i kylskåp vid hemkomsten. Det kan även vara värt att
notera att läkemedel som saknar förvaringsanvisning kan
förvaras i normal rumstemperatur och användas fram till
hållbarhetstidens slut. En bra tumregel är att om läkemedlets
utseende eller konsistens ändrats bör det inte användas.
För sterila läkemedel anges ofta en användningstid (efter
förpackningens brytande), som alltid ska respekteras. Däremot anges ibland även för andra läkemedel en hållbarhetstid
i öppnad förpackning (även benämnd ”in-use”). Denna är
viktig när det handlar om potentiell mikrobiologisk tillväxt i
flytande eller halvfasta läkemedel, men saknar helt betydelse
för torra, fasta beredningar som tabletter och kapslar, som
håller fullgod kvalitet under hela hållbarhetstiden, förutsatt
att de förvaras i sin originalförpackning. Att hållbarhetstider
i bruten förpackning ändå förekommer i produktinformation för fasta beredningar beror i praktiken på att riktlinjen
för denna typ av studier ibland tolkas olika av olika medlemsländer inom EU och att EU-procedurerna för godkännande
av läkemedel förutsätter en gemensamt överenskommen
produktinformation.
Om information om användningstid inte finns i produktresumén/bipacksedeln bör i första hand Svensk Läkemedelsstandard (SLS) följas. Kapitlet ”Förvaring, märkning, lagrings- och användningstider för läkemedel” ger
god vägledning. SLS finns på Läkemedelsverkets webbplats
www.lakemedelsverket.se/sls.
•
31
Barn och läkemedel – vilka kunskapsluckor
prioriteras inom somatisk barnsjukvård?
Inom ramen för Läkemedelsverkets regeringsuppdrag
om barn och läkemedel, anordnades den 28 april 2015
en workshop, i syfte att prioritera områden som representanter från professionen anser angelägna att se över.
Läkemedelsverket har sedan 2011 ett regeringsuppdrag som
syftar till att utvidga kunskapen om barns läkemedel och
deras användning och verka för säkrare läkemedelshantering. En viktig insats inom ramen för detta uppdrag är att ta
fram kunskapsunderlag i form av behandlingsrekommendationer, kunskapsdokument och kartläggningar. Kunskapsdokument som hittills tagits fram som stöd för sjukvården,
utifrån tidigare inventeringsmöte, är behandling vid neonatal sepsis, smärtsamma procedurer och sömnstörningar hos
barn.
Sedan tidigare samarbetar Läkemedelsverket med Statens
beredning för medicinsk utvärdering, SBU, i arbetet med
att identifiera kunskapsluckor och båda myndigheterna har
intresse av vilka områden barnsjukvården har störst behov
av att få belysta. En workshop anordnades därför av Läkemedelsverket i samverkan med SBU. Till mötet inbjöds
sakkunniga representanter för olika specialiteter inom
barnmedicin och närliggande områden. Inför mötet fick de
sakkunniga föreslå upp till tre områden var kring vilka de
ansåg att det fanns ett behov av bättre kunskapsunderlag.
Utifrån dessa inkomna förslag samt områden som framkommit vid tidigare inventeringsmöten sammanställde Läkemedelsverket inför mötet en lista över totalt 28 områden.
Under workshopen prioriterade representanterna för barnsjukvården gemensamt de tio viktigaste områdena.
De områden som prioriterades högst av expertgruppen var
områden som berör läkemedelshantering till barn och de
utmaningar och risker man ser vad gäller:
• Hantering av läkemedel (iordningställande och administrering) när läkemedel inte är anpassade till barn, till
exempel när man behöver hantera små volymer, späda
och krossa.
• Läkemedelsmoduler och IT-lösningar som är bristfälligt anpassade för barn samt översyn av de läkemedel
som klassas som kontraindicerade för barn.
Medicinska områden som prioriterades högt för att samla
kunskap eller kartlägga evidens rörande behandling var:
• Långvarig smärta, till exempel vid cancer eller andra
kroniska tillstånd.
• Epilepsi inklusive specifika problem vid byte av preparat
eller beredningsformer.
• Kronisk förstoppning och motilitetsstörningar.
• Vätskebehandling och parenteral nutrition.
• Antihypertensiv behandling till barn (blodtrycksmedicinering) samt läkemedelsbehandling vid hjärtsvikt.
”Områden som prioriterades
högst av expertgruppen var
de som berör läkemedelshantering till barn”
Experterna prioriterade också områden där de ser att det kan
finnas en möjlig överanvändning av läkemedel och där Läkemedelsverket genom sitt arbete kan verka för en rationell
användning. För vissa av dessa områden är kunskapsspridning till föräldrar och allmänhet också mycket angeläget.
SBU kommer att se över om det, utifrån den vetenskapliga
kunskap som finns tillgänglig, är möjligt att göra prioriteringsstöd för användningen av läkemedel inom nedanstående områden:
• Behandling av gastroesofageal reflux hos små barn.
• Behandling med hostmediciner och febernedsättande i
öppenvård/egenvård.
• Behandling med sederande antihistaminer.
Områden som inte prioriterades bland topp tio-förslagen,
men där man önskade samordnad långtidsuppföljning var:
• Immunmodulerande behandling av inflammatoriska
tarmsjukdomar och reumatiska sjukdomar.
Läkemedelsverket kommer att använda listan på prioriterade
ämnen/områden för framtida planering. Beroende på vad
som lämpar sig bäst för respektive område kan dessa komma
att lyftas i kunskapsdokument, kartläggningar av tillgängligt evidens eller uppföljningsstudier kring läkemedelsanvändning. Denna prioritering är en del av Läkemedelsverkets
arbete för att myndighetens resurser på bästa sätt utnyttjas
för att fylla barnsjukvårdens behov.
32
•
Deltagarlista
Överläkare barnonkologi, docent Jonas Abrahamsson
Svenska Barnläkarföreningens (BLF) sektion,
Pediatrisk hematologi och onkologi, (PHO)
Drottning Silvias Barnsjukhus,
416 85 Göteborg
Projektledare, sjuksköterska, farmaceut, med.dr
Elin Kimland
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Enhetschef Eva Arlander
Läkemedelsverket
Box 26, 751 03 Uppsala
Klinisk farmakolog, docent Jenny Kindblom
BLF:s intresseförening för barn och läkemedel
Klinisk farmakologi (barninriktning)
Sahlgrenska Universitetssjukhuset
413 45 Göteborg
Sektionschef pediatrisk gastro-, hepato- och nutritionsmedicin, med.dr Henrik Arnell
Svenska Föreningen för Pediatrisk Gastroenterologi,
Hepatologi och Nutrition
Astrid Lindgrens Barnsjukhus,
Karolinska Universitetssjukhuset, Solna,
171 76 Stockholm
Barnläkare, professor Inge Axelsson
Barnmedicin Östersund
Barnkliniken, Östersunds sjukhus
831 31 Östersund
Överläkare barnmedicin, docent Lillemor Berntsson*
BLF:s arbetsgrupp, Barnreumatologi
Akademiska sjukhuset
751 85 Uppsala
Överläkare barnmedicin, lektor Maria Björkqvist*
Barninfektion
Universitetssjukhuset Örebro
701 85 Örebro
Barnläkare, med.dr Per Brandström
Svensk Barnnefrologisk förening
Drottning Silvias Barnsjukhus
416 85 Göteborg
Barnsjuksköterska, lektor, med.dr Maria Forsner
Riksföreningen för barnsjuksköterskor
Falu lasarett
791 29 Falun
Projektledare specialistläkare, med.dr Ninna Gullberg
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Projektledare, med.dr Christel Hellberg
Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU)
Box 3657
103 59 Stockholm
Klinisk farmakolog, barnläkare, med.dr Synnöve Lindemalm
BLF:s sektion för hälso- och öppenvård, HÖV
Karolinska universitetssjukhuset, Solna
171 76 Stockholm
Barnhälsovårdsöverläkare, med.dr Kristin Lindblom
Barnhälsovård
BHV-enheten Dalarna,
Falu lasarett
791 82 Falun
Projektledare, med.dr Frida Mowafi
SBU
Box 3657
103 59 Stockholm
Överläkare barnkardiologi Peter Munkhammar
Svensk Barnkardiologisk förening
Barn- och ungdomsmedicin, Skånes Universitetssjukhus
221 85 Lund
Överläkare barnallergi, docent Lennart Nilsson
BLF:s sektion för barn- och ungdomsallergologi
Allergicentrum,
Universitetssjukhuset Linköping
581 85 Linköping
Apotekare Per Nydert
Scandinavian Paediatric Pharmacist Group (SPPG)
171 76 Stockholm
Specialist i allmän medicin, Docent Margareta Söderström
Allmänmedicin (SFAM)
Skånes Universitetssjukhus
221 85 Lund
Barnneurolog, docent Kristina Tedroff
Svensk neuropediatrisk förening
171 76 Stockholm
* Ej närvarande på mötet.
•
33
Frågor om läkemedel till barn och under graviditet
och amning
Att undersöka vilka frågor allmänheten har om läkemedel är ett sätt att kartlägga områden där kunskap
och information om läkemedel kan behöva förbättras.
Läkemedelsverket analyserar därför frågor från samtal
som kommer in till Läkemedelsupplysningen (LMU).
Frågor om egenvårdsläkemedel var vanliga bland de
samtal som gällde läkemedel till barn och under graviditet och amning.
Enkätundersökningens syfte
Sedan några år finns en upplysningstjänst – Läkemedelsupplysningen (LMU) – på Läkemedelsverket, dit allmänheten
kan vända sig med frågor om läkemedel. Frågorna besvaras
av legitimerade apotekare och receptarier. LMU tog emot
drygt 122 300 samtal under 2014 motsvarade omkring
2 350 frågor per vecka, vilket var en ökning jämfört med
frågeantalet från 2013 med omkring 10 %. Många frågor rör
läkemedelssäkerhet – ofta om biverkningar och interaktioner. Även om man som patient fått information om läkemedel hos sin förskrivare och på apoteket uppstår det frågor i
hemmet när man ska använda sin medicin.
Sedan 2012 kartläggs frågor i samtal som kommer till
LMU för att öka kunskapen om vilket behov av information
om läkemedel som kan finnas hos allmänheten. Kartläggningen genomförs med hjälp av ett frågeformulär under en
vecka varje kvartal. Alla frågor som ingår i kartläggningen
dokumenteras anonymt. Metoden finns beskriven mer detaljerat i Information från Läkemedelsverket nummer 2,
2014. Att undersöka vilka frågor allmänheten har om läkemedel är ett sätt att bättre förstå vilka aspekter av läkemedelsanvändning som kan vålla oro eller osäkerhet och där
informationen till användarna skulle kunna förbättras.
I Läkemedelsverkets regeringsuppdrag att utvidga kunskapen om barns läkemedel och deras användning ingår att
verka för en rationell läkemedelsanvändning till barn och
ungdom. När det gäller läkemedel till barn liksom effekter
på barnet av gravida eller ammande kvinnors läkemedelsanvändning kan ibland uppgifter om säker användning vara
bristfälliga i produktinformationen. I ett delprojekt kartläggs därför frågor till LMU som specifikt avser läkemedel
till barn eller till gravida och ammande kvinnor.
”De vanligaste frågorna
gällde läkemedel för
förkylning och allergi”
Resultat
LMU fick under de fyra studieveckorna 2014 knappt 9 700
samtal, varav frågor om läkemedel till barn, gravida och
ammande utgjorde 13 %, vilket överensstämmer med 2013.
Av dessa frågor rörde 62 % läkemedel till barn, 25 % läkemedel under graviditet och 13 % läkemedel under amning (Tabell I). Majoriteten av frågorna gällde läkemedel för humant
bruk (> 90 %), men även frågor om medicintekniska produkter (till exempel vårtmedel och lusmedel) förekommer. Vid
en jämförelse mellan alla frågor till LMU och frågor avseende barn, gravida och ammande, var frågor som rörde
egenvårdsprodukter ungefär dubbelt så vanliga i den senare
gruppen (Tabell I). De vanligaste frågorna gällde läkemedel
för förkylning och allergi följt av läkemedel mot infektioner
och smärta. Under 2014 var det inget enskilt läkemedel som
efterfrågades mycket ofta, till skillnad mot 2013 där många
ställde frågor om smärtstillande läkemedel innehållande
paracetamol. Frågorna till LMU är av mycket varierande art
och nedan beskrivs några exempel på frågor som rör barn,
gravida och ammande kvinnor.
Tabell I. Samtliga frågor till LMU samt specifika frågor om läkemedel till barn, gravida och ammande under de fyra
undersökningsveckorna 2014 respektive 2013.
Kategori
Antal samtal
Andel egenvård (%)
Antal samtal ställda före intag av
läkemedel (%)
2013
2014
2013
2014
2013
2014
Alla
8 695
9 649
19
21
*
*
Barn
670
794
31
34
66
49
Graviditet
299
315
40
50
73
64
Amning
137
169
45
44
72
63
*Ej framtaget
34
•
Barn
Amning
Frågor om läkemedel till barn rörde ofta hur väl ett visst läkemedel var dokumenterat för användning till just barn,
efter att frågeställaren läst i bipacksedeln att det saknas dokumentation för behandling av barn. Andra vanliga frågeställningar gällde dosering, administreringssvårigheter och olika
läkemedelsbiverkningar. Vårdnadshavaren ringde ungefär lika
ofta inför att ett barn skulle behandlas med läkemedel som
efter att barnet exponerats för läkemedel (Tabell I). Barnets
ålder var känt i 80 % av frågorna. Knappt 50 % av frågorna
gällde barn upp till 3 år och 27 % av frågorna ställdes om läkemedel till barn 0–1 år.
Även i samtal om läkemedelsanvändning under amning
ställdes frågor om ett läkemedel kan ha en negativ inverkan
på barnet, ofta innan barnet exponerats. Fler frågor om läkemedel för allergi eller förkylning (till exempel hostmediciner
och näsdroppar) under amning ställdes under 2014, jämfört
med 2013. Näst därefter ställdes frågor om användning av
olika smärtstillande läkemedel under amning.
Exempel på frågor om läkemedel till barn.
Mitt barn har svårt att tugga Montelukast Krka, kan hon
svälja den hel istället?
Exempel på frågor om läkemedel vid amning.
Vilka hostmediciner kan jag använda när jag ammar?
När kan jag amma min 3-månaders bebis efter att ha tagit
Citodon för en timme sedan?
Jag fick information av min läkare att använda desloratadin
för mina allergiska besvär men i bipacksedeln står det att
man inte får amma? Hur ska jag tolka detta?
Min dotter har fått amoxicillin oral lösning 50 mg/ml, dos
6,5 ml × 3, hon väger 15 kg. Är det en bra dos för henne?
Vilket lusmedel kan användas till en 3-månaders bebis?
Mitt barn är 11 månader, kan jag använda hostmedicin
som är från 1 år? I Fass anges att det saknas dokumen‑
tation för behandling av barn.
Graviditet
I samtal om läkemedel under graviditet var det vanligast att
frågor om risk för påverkan på fostret ställdes innan mamman tagit läkemedlet. Under 2014 ställdes fler frågor om läkemedel mot allergi och förkylning under graviditet jämfört
med 2013.
Exempel på frågor om läkemedel vid graviditet.
Slutsats
I samtal till LMU framgår att allmänhetens frågor är av varierande art och att läkemedelsfrågor om barn, gravida och
ammande ofta rörde egenvårdsläkemedel och aspekter rörande potentiella läkemedelssäkerhetsrisker. Frågor om det
finns dokumentation för att få använda en viss behandling
till en viss patientgrupp var vanligt förekommande. Det är
viktigt att det finns möjligheter för allmänheten och speciellt
för vårdnadshavare till barn, liksom för gravida och ammande kvinnor, att ställa frågor om läkemedel. LMU:s
verksamhet har bidragit med efterfrågad information om
användning och eventuella risker med egenvårdsläkemedel,
av vilka många numera säljs utanför apotek, där det saknas
läkemedelskunnig personal som kan ge råd. Läkemedelsverket anser att det är viktigt att fortsätta att följa frågor inom
detta område för att få en mer heltäckande bild över tid.
Kan jag använda loratadin mot pollenbesvären nu när jag
är gravid?
Jag har köpt Bisolvon och läser att om man planerar att
bli gravid så bör detta diskuteras med en läkare? Stämmer
det?
Kvinna som är gravid i vecka 5 har tagit ibuprofen gel
mot ryggskott frågar om det är farligt för barnet?
•
35
Ny typ av nagellack kan ge upphov till hudbesvär
försök på marsvin bedömts som extremt potent allergiframkallande.
Läkemedelsverket förbjöd därför försäljning av produkten, något som också meddelades europeiska kommissionen
och andra medlemsländer inom EU. Kommissionen ska nu
samla in uppgifter från olika parter för att utreda om det
behövs begränsningar för de ämnen som användes i den
aktuella produkten. Idag finns det inte några speciella regler
eller begränsningar för akrylater i kosmetikalagstiftningen.
Det är inte klarlagt om de rapporterade besvären orsakats av
ett eller flera ämnen eller en kombination av ämnena. På
några hudkliniker i Sverige pågår nu utredningar med lapptest av några av de fall som rapporterades. Med lapptest kan
man se om de som drabbats av besvär är sensibiliserade mot
ett eller flera ämnen i produkten. Sedan tidigare finns rapporter om att akrylater och metakrylater gett kontaktallergi
bland annat på grund av användningen i nagelprodukter (1,2).
”Läkemedelsverket har stor
hjälp av att få veta om flera
har drabbats av besvär av
gellacker”
Gellacket härdas med hjälp av LED-lampa. Foto: Läkemedelsverket.
Läkemedelsverket har stoppat försäljningen av en ny typ
av nagellack för konsumentbruk innehållande akrylater,
efter att många rapporterat hudproblem. Nu utreds på
EU-nivå om det behövs begränsningar för användning
av akrylater i nagelprodukter.
Under våren 2014 fick Läkemedelsverket in över 50 rapporter om hudproblem efter användning av en ny typ av nagellack för konsumentbruk. Nagellacket är ett så kallat ”gellack” som härdas med hjälp av en LED-lampa som medföljer
förpackningen. De flesta drabbade personer rapporterade
klåda, svullnad, hudavlossning och sårbildning runt naglar
och på fingertoppar. I en del fall uppstod smärtande varbildning och nageln lossnade från nagelbädden.
”HEMA är känt för
att vara irriterande och
sensibiliserande”
Den nya typen av nagellack visade sig innehålla bland annat
akrylater som genom kemiska reaktioner härdas till polymerer, vilka ger det hårda lackskiktet (Faktaruta 1). Ett av
innehållsämnena är HEMA (hydroxyetyl metakrylat) som
är känt för att vara irriterande och sensibiliserande och i
36
•
Läkemedelsverket har stor hjälp av att få veta om flera personer har drabbats av besvär av denna nya typ av nagellack. Det
finns i dagsläget ingen speciell blankett för anmälan av biverkningar av kosmetiska produkter utan detta kan göras
genom vanligt brev eller e-post. Var dock noga med att
lämna tillräckliga uppgifter för att Läkemedelsverket ska
kunna kontakta tillverkaren och utreda fallen vidare, se
Faktaruta 2. Läkemedelsverket kontrollerar innehållsämnen
och gör en sambandsbedömning av det som rapporterats.
I vissa fall övervägs ytterligare kontroller och åtgärder.
Läkemedelsverket tar tacksamt emot rapporter om besvär
även för andra kosmetiska produkter, då rapporteringen
utgör ett mycket viktigt underlag för verkets tillsyn.
Faktaruta 1. Innehållsämnen som kan förekomma i gellacker som härdas med LED-lampa.
Di-HEMA Trimethylhexyl dicarbamate
Bis-Trimethylbenzoyl phenylphosphine oxide
Polymer acrylate oligomer*
HEMA (Hydroxyethyl methacrylate)
Hydroxycyclohexyl phenyl ketone
+ olika färgämnen
* behöver inte anges på förpackningen
(filmbildare)
(fotoinitiator)
(polymer)
(filmbildare)
(bindmedel)
Faktaruta 2. Viktiga uppgifter vid rapportering
av misstanke om biverkning av kosmetiska
produkter.
Vilken produkt gäller det? Ha gärna med ett foto av
förpackningen.
Hur har produkten använts?
Hur länge har produkten använts?
Efter hur lång tid uppkom besvären?
Vilka besvär uppkom (till exempel symtom, eventuell
diagnos)?
Hur allvarliga blev besvären (till exempel arbetsoförmåga)?
Vilka undersökningar har sjukvården gjort (gärna
journalkopior)?
Skickas som e-post, eller vanligt brev om personuppgifter
ingår, till:
registrator@mpa.se
eller
Läkemedelsverket, Box 26, 751 03 Uppsala
(ingen speciell blankett finns i dagsläget)
Exempel på uppkomna hudbesvär av gellacker. Foto: Natina Hashimi.
Referenser
1. Uter W, Geier J. Contact allergy to acrylates and methacrylates in consumers and nail artists - data of the Information Network of Departments
of Dermatology, 2004–2013.Contact Dermatitis. 2015;72:224–8.
2. Ramos L, Cabral R, Gonçalo M. Allergic contact dermatitis caused by
acrylates and methacrylates - a 7-year study. Contact Dermatitis.
2014;71:102–7.
Brister i märkningen och flera förbjudna ämnen i
hårfärgningsprodukter
Läkemedelsverkets och kommunernas tillsynsprojekt
Hårfärgskoll 2014 visar att det finns allvarliga fel i varningstexterna hos hårfärgningsprodukter. Av 1 300
kontroller av hårfärgningsprodukter hade 39 % ett eller
flera fel. I 3 % av kontrollerna hittades förbjudna ämnen.
De vanligaste bristerna gällde den varningstext som måste
finnas på produkterna för att de innehåller allergiframkallande ämnen. Ett återkommande fel var att varningstexten
inte översatts till svenska, vilket krävs enligt reglerna. I 3 % av
kontrollerna (36 produkter) hittades förbjudna ämnen i
innehållsförteckningen.
Även så kallade hennafärger hade stora brister. Vissa produkter saknade helt innehållsförteckning eller märkning på
svenska. Av de kontrollerade hårfärgningsprodukterna hade
61 % inga fel på de punkter de kontrollerats.
Reglerna kräver att en konsument ska få tydlig upplysning
om allergirisk genom den varningstext som ska finnas på
svenska på produktens förpackning och behållare. Om varningstexten saknas eller är bristfällig ökar risken för att produkten används oförsiktigt och att en kontaktallergi utvecklas på sikt.
Läkemedelsverket startade projektet Hårfärgskoll 2014 i
syfte att på nationell nivå kontrollera hårfärgningsmedel på
den svenska marknaden med avseende på produkternas varningstexter om allergirisk samt innehåll av vissa förbjudna
hårfärgningsämnen. Projektet genomfördes i samverkan
med 86 kommuner och kommunala tillsynsförbund.
– Det här har varit ett mycket lyckat samarbetsprojekt där
Läkemedelsverket tillsammans med kommuninspektörer
över hela landet genomfört över 1 300 kontroller av hårfärgningsprodukter vid besök av 500 verksamhetsutövare. Vi
kommer i framtiden att använda oss av denna tillsynsmodell
när det gäller andra områden inom kosmetika, säger Gunnar
Guzikowski, ansvarig utredare på Läkemedelsverket.
Faktaruta. Hårfärgningsprodukter.
Användningen av hårfärgningsmedel är stor inom EU och
uppskattningsvis färgar mer än 60 % av kvinnorna och
5–10 % av männen sitt hår ungefär 6–8 gånger per år.
Användningen är även spridd till barn och i en svensk
intervjustudie år 2013 fann man att 27 % av flickorna och
9 % av pojkarna som var 12 år gamla vid något tillfälle
hade färgat håret. Av dessa rapporterade 1 % att de
upplevt hudbesvär i samband med färgningen. Det är väl
känt att hårfärgningsämnen kan orsaka kontaktallergi.
Se även www.läkemedelsverket.se under fliken Allmänhet/
Kosmetika.
•
37
EMA rekommenderar att samtidig användning av
vissa hepatit C-läkemedel och amiodaron undviks
Den europeiska läkemedelsmyndigheten EMA har bekräftat en risk för allvarliga hjärtrytmrubbningar när
hepatit C-läkemedlen Harvoni (sofosbuvir och ledipasvir) eller en kombination av Sovaldi (sofosbuvir) och
Daklinza (daklatasvir) används tillsammans med amiodaron. Amiodaron är ett läkemedel som används för att
behandla oregelbunden hjärtrytm.
För att minska risken rekommenderar EMA att samtidig
behandling med amiodaron och dessa hepatit C(HCV)läkemedel endast ges då alternativ behandling för oregelbunden hjärtrytm saknas. Om samtidig användning med
amiodaron inte kan undvikas bör patienten övervakas noga.
Eftersom amiodaron finns kvar under lång tid i kroppen
efter avslutad behandling bör övervakning även ske om
HCV-behandlingen påbörjas inom några månader efter det
att amiodaronbehandlingen avslutats.
Rekommendationen är resultatet av en genomgång av fall
med svår bradykardi (långsam hjärtrytm) eller hjärtblock
(störning i hjärtats förmåga att överleda elektriska impulser)
hos patienter som tar amiodaron och som påbörjat någon av
dessa HCV-behandlingar. Utredningen konstaterar att
dessa händelser troligen beror på en läkemedelsinteraktion
mellan HCV-behandlingen och amiodaron. Mekanismen är
dock okänd och ytterligare granskningar av andra fall med
Sovaldi och andra HCV-läkemedel pågår.
Information till vårdpersonal
•
•
Bradykardin uppträdde inom 24 timmar efter påbörjad
HCV-behandling i 6 av fallen och inom 2–12 dagar i de
andra 2 fallen. I 2 fall resulterade återinsättande av
HCV-behandling under pågående amiodaronbehandling i att symtomatisk bradykardi återkom. Fall av bradykardi noterades även när HCV-behandlingen återinsattes 8 dagar efter det att amiodaronbehandlingen
upphört, men inte om 8 veckor förflutit.
• Amiodaron bör endast ges till patienter som behandlas
med Harvoni eller Sovaldi plus Daklinza om andra antiarytmika är kontraindicerade eller inte tolereras.
• Om samtidig behandling med amiodaron inte kan
undvikas bör patienten noga övervakas, särskilt under
de första veckorna av behandlingen. Patienter med hög
risk för bradyarytmi bör övervakas på klinik under
48 timmar efter start av samtidig behandling.
• På grund av amiodarons långa halveringstid bör även
patienter som slutat ta amiodaron under de senaste
månaderna övervakas när behandling med Harvoni
eller Sovaldi plus Daklinza inleds.
• Patienter som får dessa HCV-läkemedel tillsammans
med amiodaron, med eller utan andra läkemedel som
sänker hjärtfrekvensen, ska informeras om symtom på
bradykardi och hjärtblock och uppmanas att omedelbart kontakta sjukvården om de uppkommer.
Produktinformationen för Harvoni, Sovaldi och Daklinza kommer att uppdateras. Ett brev skickas också till berörda förskrivare med information om dessa risker och vilka
åtgärder som krävs för att minska dem.
Svår bradykardi och hjärtblock har rapporterats hos
patienter som samtidigt tar amiodaron och Harvoni
eller amiodaron och Sovaldi plus Daklinza. Av de 8 fall
som granskats fram till april 2015 resulterade ett i
hjärtstillestånd med dödlig utgång och två krävde behandling med pacemaker.
38
•
Förslag till utveckling av kommunikation om
läkemedelssäkerhet
Kommunikation om läkemedelssäkerhet är en central
del av Läkemedelsverkets uppdrag. God läkemedelssäkerhet kräver tydlig samverkan och dialog mellan myndigheter, sjukvård, patienter och företag. I en ny regeringsrapport lämnas förslag på hur kommunikation om läkemedelssäkerhet riktad till hälso- och sjukvårdspersonal
kan vidareutvecklas, i syfte att bidra till en ökad patientsäkerhet.
Internationell utveckling, i synnerhet den lagstiftning om
säkerhetsövervakning av läkemedel som trädde i kraft 2012,
ligger till grund för förslaget om vidareutveckling av Läkemedelsverkets kommunikation inom området läkemedelssäkerhet.
För att utreda hur kommunikationen om läkemedelssäkerhet kan förbättras genomförde Läkemedelsverket inom
ramen för uppdraget dels en skriftlig rapportering avsedd för
hälso- och sjukvårdspersonal, ”Läkemedelssäkerhetsrapport
2013”, och dels en förstudie som beskriver, sammanställer
och analyserar målgruppens behov av kommunikation om
läkemedelssäkerhet och faktorer som påverkar utvecklingen.
Tre insatsområden föreslås:
• Säkerhetsinformation i tillgängligt och maskinläsbart
format så att den kan användas och distribueras vidare
av andra aktörer via exempelvis journalsystem och apotekens expedieringssystem.
• Strukturerad säkerhetsinformation via Läkemedelverkets webbplats som är anpassad för att öka medvetenheten om läkemedelssäkerhet hos hälso- och sjukvårdspersonal. Detta inkluderar återkoppling kring aktuella
säkerhetsutredningar som beskriver nyttan och riskerna
med läkemedelsbehandlingen.
• Kunskapsfrämjande insatser genom informationsmaterial om läkemedelssäkerhet som är anpassade för att
integreras i olika utbildnings- och fortbildningssammanhang.
Förutsättningar för det fortsatta utvecklingsarbetet är
samverkan med berörda aktörer och en säkerställd långsiktig
finansiering. Genom en vidareutveckling av kommunikationen kan den ytterligare anpassas utifrån målgruppernas
behov av tydlig och lättillgänglig säkerhetsinformation, samt
anpassas för att främja ett systematiskt lärande på området.
Försäljning av paracetamol i tablettform
i detaljhandeln upphör 1 november
Receptfria tabletter med paracetamol kommer inte
längre att få säljas på andra försäljningsställen än apotek
efter den 1 november 2015. Beslutet berör endast tabletter med paracetamol. Paracetamol i till exempel flytande
form och brustabletter berörs inte. Bakgrunden är en
ökning av antalet förgiftningar i självskadesyfte där
tillgänglighet till paracetamoltabletter bedöms vara en
betydelsefull riskfaktor.
Sedan november 2009 tillåts vissa receptfria läkemedel att
säljas utanför apotek, och idag finns cirka 5 600 försäljningsställen anmälda till Läkemedelsverket. Det finns cirka 900
receptfria läkemedel godkända i Sverige, varav cirka 600 får
säljas utanför öppenvårdsapotek. Paracetamol som används
mot smärta och feber tillhör de vanligaste receptfria läkemedlen. Säkerhetsprofilen för paracetamol vid normal användning är mycket gynnsam. Vid överdosering finns dock
risk för uppkomst av svår leverskada som kan vara livshotande.
Signaler om ett ökande problem med paracetamolförgiftningar har kommit via ett stadigt ökande antal förfrågningar
till Giftinformationscentralen (GIC) rörande paracetamol.
Antalet samtal till GIC från hälso- och sjukvård, som direkt
kan kopplas till enskilda patienter som vårdats på sjukhus på
grund av paracetamolförgiftning, ökade från 529 under
år 2006, till 1 161 under år 2013. Samma tendens sågs fortsatt under 2014. Läkemedelsverket har därför under 2014
genomfört en studie av förekomsten av paracetamolförgiftningar under perioden 2000–2013. Förgiftningsfall har i
studien identifierats med hjälp av blodprovsresultat (cirka
68 000 enskilda provsvar) med förhöjda nivåer av paracetamol från 20 landsting, data från Socialstyrelsens patientregister, läkemedelsregistret och dödsorsaksregistret. År 2013
skattades förekomsten till 1 558 fall i landet, vilket motsvarar
en ökning på cirka 40 % sedan 2009. Huvuddelen utgörs av
medvetna självskadehandlingar där patientgruppen domineras av yngre kvinnor. Studieresultaten kommer att redovisas
i en vetenskaplig artikel.
Läkemedelsverkets beslut innebär att paracetamol i tablettform (tabletter och filmdragerade tabletter) inte längre
får säljas på andra försäljningsställen än öppenvårdsapotek
efter den 1 november 2015. Orsaken till detta är att den
vanliga tablettformen står för de allra flesta förgiftningsfallen. Andra former av paracetamol (till exempel flytande
form, stolpiller, munsönderfallande tabletter och brustabletter) berörs inte av beslutet och kommer fortsatt att vara tillgängliga även utanför apotek. På detta sätt behålls tillgänglighet till substansen paracetamol för normal användning
samtidigt som impulsdrivna självskadehandlingar försvåras.
Läkemedelsverket följer noga försäljning, användningsmönster och förekomst av förgiftningar med receptfria läkemedel.
•
39
Läkemedelsverket fortsätter att hitta avvikelser
vid apotek
Dokumentation gällande personal och organisation
samt egenkontroll är två områden där Läkemedelsverket
har sett flest avvikelser under 2014. Myndigheten har
också gjort en djupdykning i hur receptexpeditionen
hanteras på apoteken. Det visar Läkemedelsverkets tillsyn av apotek för 2014.
Under 2014 genomförde Läkemedelsverket 40 fältinspektioner på apotek. Apotek från både större och mindre aktörer
har inspekterats. Vanligt förekommande avvikelser är dokumentation avseende personal och organisation, egenkontroll, lokaler och utrustning.
– Det är viktigt att apoteksbranschen tar till sig av de
signaler som redovisas i vår tillsynsrapport och på andra sätt
fortsätter att verka för att patientsäkerheten prioriteras på
alla apotek i Sverige, säger Annika Babra, enhetschef på Läkemedelsverket.
Antalet anmälda allvarliga avvikande händelser och brister från apoteken var under 2014 relativt oförändrat jämfört
med föregående år. Sammantaget har myndigheten under
2014 tagit emot 160 anmälningar om allvarliga avvikande
händelser. Hälften av dessa handlade om felexpeditioner av
läkemedel där farmaceuts färdigställande inför utlämnandet
hade fallerat. För 2013 var motsvarande siffra lägre. Läkemedelsverket valde därför att genomföra en särskild tillsyn i
form av temainspektioner på 25 apotek under hösten 2014.
Myndigheten kommer också under 2015 att följa upp apoteken på det här området.
Läkemedelsverket vill tydliggöra att myndigheten inte
drar några övergripande slutsatser om kvaliteten hos Sveriges apotek utifrån de redovisade resultaten. Läkemedelsverket har totalt genomfört knappt 230 inspektioner på svenska
apotek efter omregleringen av apoteksmarknaden, vilket
fortfarande är ett begränsat underlag. Eftersom Läkemedelsverket har gjort ett riskbaserat urval av apotek för inspektion kan bilden inte sägas motsvara hur det ser ut på
landets apotek i stort.
– Vi kommer under 2015 att fortsätta prioritera de tre
fokusområden som vi började med 2014: inspektion av nya
öppenvårdsapotek, apotek som bedriver distanshandel med
läkemedel och färdigställande av förordnade läkemedel. Vi
kommer även under 2015 att genomföra informationsdagar
för läkemedelsansvariga på apotek, något som har varit väldigt uppskattat, säger Annika Babra.
Nya åtgärder för att minska risken för osteonekros
i käken med zoledronsyra och denosumab
Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté PRAC rekommenderar uppdaterad produktinformation och särskilda patientkort för läkemedel
som innehåller zoledronsyra och denosumab. Liknande
åtgärder kommer att övervägas för övriga intravenösa
bisfosfonater i samband med periodiska granskningar
under 2015/2016.
PR AC har nu avslutat ett antal periodiska granskningar av
läkemedel som innehåller zoledronsyra (Aclasta, Zometa
och generiska produkter till Zometa) och denosumab (Prolia och Xgeva)*. Dessa läkemedel används för att behandla
sjukdomar som påverkar benvävnaden, till exempel vissa
tumörsjukdomar och benskörhet.
Risken för att utveckla osteonekros (benvävnadsdöd) i
käken vid användning av dessa läkemedel är sedan tidigare
välkänd. PR AC konstaterar att risken är mycket liten hos
patienter som behandlas för osteoporos, men större hos patienter som behandlas med högre doser vid tumörsjukdomar. Risken kan minskas ytterligare med de åtgärder som nu
införs.
40
•
PR AC rekommenderar att produktinformationen för läkemedel som innehåller zoledronsyra och denosumab uppdateras med aktuell kunskap om risken för osteonekros i käken
och att patientkort tas fram för att påminna och informera
om åtgärder som kan minska den.
Patientkorten ska påminna patienten om
•
•
•
•
•
nyttan med behandlingen
risken för osteonekros i käken under behandlingen
behovet av att informera läkare/sjuksköterka om alla
eventuella tandbesvär innan behandling påbörjas
vikten av god tandhygien under behandlingen
behovet av att informera sin tandläkare om behandlingen samt att kontakta läkare och tandläkare om
mun- eller tandbesvär uppstår under behandlingen.
*Granskning av periodiska säkerhetsrapporter (Periodic Safety
Update Single Assessment, PSUSA), som görs regelbundet och vid
fastställda tidpunkter för godkända läkemedel.
Uppdaterade råd för användning av höga doser
ibuprofen
Den europeiska läkemedelsmyndighetens säkerhetskommitté PRAC har avslutat en granskning som bekräftar
en liten ökad risk för hjärt-kärlbiverkningar, såsom
hjärtinfarkt och stroke, hos patienter som tar höga doser
ibuprofen. Med höga doser avses 2 400 mg eller mer per
dygn. Någon ökad risk sågs inte vid doser upp till
1 200 mg per dygn, vilket är den högsta godkända receptfria dygnsdosen av ibuprofen.
PR AC anser att nyttan med ibuprofen, som används vid
smärta, feber och inflammation, överväger riskerna, men rekommenderar att råden för användning av höga doser uppdateras. Doser om 2 400 mg eller mer per dygn bör undvikas
hos patienter med allvarliga underliggande hjärt-kärlbesvär,
såsom hjärtsvikt, annan hjärtsjukdom eller cirkulationsproblem. Ibuprofen bör också undvikas hos patienter som tidigare haft hjärtinfarkt eller stroke. PR AC konstaterar att risken med höga doser ibuprofen är densamma som för
COX-2-hämmare och diklofenak, som också tillhör gruppen
icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID).
Läkaren bör dessutom noggrant utvärdera varje patients
riskfaktorer för hjärt-kärlbiverkningar innan långtidsbehandling med ibuprofen inleds, särskilt när höga doser krävs.
Exempel på riskfaktorer är rökning, högt blodtryck, diabetes
och höga kolesterolnivåer i blodet.
PR AC:s rekommendation baseras på en granskning av
ibuprofendata i flera vetenskapliga artiklar, däribland kombi-
nerade analyser av ett stort antal kliniska studier (så kallade
meta-analyser) och data från populationsbaserade studier.
Granskningen omfattar inte ibuprofenläkemedel i form av
gel eller spray som appliceras på huden.
PR AC granskade även data angående interaktionen mellan ibuprofen och låga doser acetylsalicylsyra (ASA), när ASA
används för att minska risken för hjärtinfarkt och stroke.
PR AC konstaterade att ibuprofen i laboratoriestudier minskat ASA:s antikoagulerande effekt. Det är dock ännu oklart
om långtidsanvändning av ibuprofen minskar nyttan med
lågdos ASA hos patienter. Tillfällig användning av ibuprofen
förväntas inte påverka nyttan med lågdos ASA.
PR AC rekommenderar att produktinformationen för
ibuprofenläkemedel uppdateras med den nya informationen
angående höga doser ibuprofen och risken för hjärt-kärlbiverkningar samt om interaktionen mellan ibuprofen och
ASA.
Rekommendationerna gäller även dexibuprofen, som är
en variant av ibuprofen. Med en hög dos dexibuprofen avses
1 200 mg eller mer per dygn.
PR AC:s rekommendation överlämnas nu till CMDh (the
Coordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures-Human), som kommer att avge ett slutgiltigt
utlåtande.
För ytterligare information se även
www.lakemedelsverket.se.
•
41
?
F R ÅG O R T I L L L Ä K E M E D E L S V E R K E T
Frågor till Läkemedelsverket
Läkemedelsverket tar emot och besvarar frågor som rör våra ansvarsområden. Här tar vi upp
några frågor och svar som vi tror att fler än frågeställaren kan vara intresserade av. Frågorna på
denna sida har besvarats av farmaceut och vid behov kvalitetssäkrats av kliniker inom området.
De besvaras framför allt med utgångspunkt från godkänd produktinformation eller andra dokument
som Läkemedelsverket och EMA, den europeiska läkemedelsmyndigheten, står bakom.
Har du en fråga? Vi nås via e-post registrator@mpa.se eller telefon 018-17 46 00. Växeln är
öppen helgfria vardagar 8.00–16.30. Allmänheten kan ringa direkt till Läkemedelsupplysningen på telefon 0771-46 70 10, helgfria vardagar 8.00–20.00.
Jag har tidigare ibland köpt koffeintabletter med
100 mg koffein. Den enda receptfria förpackningen
har då varit på 30 tabletter. Koffein ingår ju också
som en del i olika kombinerade läkemedel, både
receptfria och receptbelagda. Jag blev därför mycket
förvånad över att mitt apotek saluför koffein receptfritt i burkar om 100 tabletter. Jag är än mer förvånad
över etikettens text, där det under produktnamnet
står ordet ”kosttillskott”. Hur kan ett potent läkemedel som koffein numera säljas som kosttillskott?
Det innebär att tabletterna kan säljas fritt i både
hälskostaffärer och i vanliga butiker. Är detta
verkligen riktigt?
Koffein finns naturligt i kaffe, te, kakao och guarana. Koffein tillsätts även till många livsmedel som aromämne. En
kopp kaffe, 15 cl, och en burk energidryck, 25 cl, innehåller
ungefär lika mycket koffein som de tabletter du nämner i
början av din fråga, det vill säga 100 mg. Det finns dock
produkter med betydligt högre koffeinmängder, till exempel
prestationshöjande kosttillskott och koncentrerade energidrycker, så kallade ”shots”.
Att få i sig för mycket koffein kan leda till kräkning, excitation, tremor, takykardi och takypné. Större doser ger
ihållande kräkningar, hypokalemi, hypertermi, hyperglykemi, kramper och arytmier. Ungefär 20 mg per kilo kroppsvikt kan ge lindrig förgiftning hos en vuxen. Hos en person
som väger 60 kg motsvarar detta bara 12 tabletter à 100 mg.
Vad som är läkemedel bestäms av 1§ i läkemedelslagen.
Det är dels produkter som presenteras med medicinska påståenden och dels produkter som innehåller ämnen som har
en farmakologisk verkan i kroppen. Rena substanser betraktas vanligtvis inte som läkemedel. Koffein i sig är alltså inte
ett läkemedel. Istället är det produkten som innehåller substansen som kan betraktas som ett läkemedel, vilket avgörs
efter en bedömning av produktens samtliga egenskaper.
EU-domstolen har ansett att en produkt inte behöver
vara ett läkemedel om den innehåller ett ämne som finns i
ett livsmedel i motsvarande halt. Enbart risken med överdosering av en produkt gör inte heller att den måste vara ett
läkemedel. Läkemedelsverket har därför inte hittills funnit
skäl att ifrågasätta denna produkts klassificering som kosttillskott.
42
•
Jag äter tabletter med vitamin B12 varje dag på
grund av att jag har opererat bort min tjocktarm.
Jag har nyligen läst om att det är cyanid i tabletterna.
Jag känner mig orolig över det och undrar om det är
sant?
Vitamin B12 är ett mycket vanligt läkemedel och ett nödvändigt tillskott för många, särskilt om man har genomgått en
tarmoperation, eftersom upptaget av vitamin B12 från födan
sker i tarmen. Vitamin B12 tillhör en grupp substanser som
heter kobalaminer. Det finns flera varianter, till exempel
metylkobalamin, hydroxokobalamin och cyanokobalamin.
Hydroxokobalamin är den aktiva formen som ger effekt och
den förekommer som läkemedel i form av injektionsvätska.
Cyanokobalamin finns i tabletter med vitamin B12 och i
detta ämnes struktur ingår en cyaniddel. I kroppen omvandlas cyanokobalamin till hydroxokobalamin och cyaniddelen
frigörs. Den mängd cyanid man får i sig från den rekommenderade dosen av vitamin B12-tabletter anses däremot
med stor marginal understiga de nivåer som skulle kunna
utgöra en risk för skadliga effekter.
Av intresse för säkerheten är att läkemedel med vitamin
B12 funnits i många år. De läkemedel som finns att tillgå
idag godkändes på 1960-talet och det har funnits liknande
produkter tidigare än så. Enligt produktinformationen för
de olika läkemedlen finns få biverkningar rapporterade. De
biverkningar som finns rapporterade för läkemedel med vitamin B12 i tablettform är kraftig överkänslighetsreaktion
som kan yttra sig som nässelfeber, hudutslag eller klåda över
stora delar av kroppen, samt feber och hudutslag av aknetyp.
Dessa biverkningar är sällsynta (förekommer hos färre än
1 av 1 000 användare). Dessa läkemedel har alltså funnits
länge, har använts av många patienter och har en mild biverkningsprofil.
I överdoseringsavsnittet står det att den akuta toxiciteten
är låg, att överdosering i allmänhet inte ger några symtom
och att det endast i undantagsfall krävs behandling för att
lindra eventuella symtom vid överdosering.
G I F T I N F O R M AT I O N S C E N T R A L E N
Giftinformationscentralen
Den svenska Giftinformationscentralen startade 1960 som en av de första i Europa. Sedan 2009 är centralen en självständig enhet inom Läkemedelsverket. GIC:s huvuduppgift är att per telefon informera sjukvård och allmänhet om risker
och symtom vid olika typer av akut förgiftning, samt att ge råd om lämplig behandling. Här följer information om
aktuella frågeställningar inom vårt område.
Vill du rådfråga GIC i samband med ett aktuellt förgiftningsfall kan du nå oss på vårt telefonnummer för
sjukvårdspersonal: 08-736 03 84.
Broschyr om giftiga svampar översatt till 28 olika språk
Icke svensktalande personer, det vill säga invandrare
och turister, är överrepresenterade bland svampförgiftade personer. Därför har Giftinformationscentralen
(GIC) tagit fram en broschyr om giftiga svampar som
nu finns översatt till 28 språk. Att invandrare och turister oftare blir svampförgiftade kan dels bero på att
svampen liknar ätlig svamp som de brukar plocka i sina
hemländer, dels på språksvårigheter.
Den svenska allemansrätten kan också spela viss roll genom
att den erbjuder en för vissa kanske ovan tillgång till fri
natur. Några fall blir svårt sjuka och även dödsfall har inträffat. Giftinformationscentralen försöker minska antalet
tillbud av svampförgiftning genom informationsmaterial
som innehåller bilder och beskrivningar av de farligaste
giftsvamparna i Sverige.
Under hösten 2014 fick GIC ta emot många samtal från
misstänkt svampförgiftade, icke svensktalande personer,
vilket resulterade i ett flertal sjukhusbesök. Precis som i den
nedan beskrivna händelsen, var man angelägen om att informationen om giftiga svampsorter skulle nå målgruppen så
snart som möjligt. En stor utmaning utgjordes av hur man
kan nå en grupp som inte läser svenska tidningar, inte tittar
på svensk TV och i många fall saknar socialt nätverk i Sverige.
Fallrapport
I augusti 2014 kontaktades GIC om en grupp nära släktingar på sex personer som bodde på en flyktingförläggning
och som alla hade ätit soppa gjord på svamp och lök. De som
deltog i måltiden var fem vuxna, varav en gravid kvinna i
graviditetsvecka 28, och en sexårig pojke.
Soppan intogs vid olika tidpunkter och några personer åt
sannolikt av den vid mer än ett tillfälle. Följande morgon
insjuknade alla familjemedlemmarna med illamående, kräkningar och uttalad diarré. Baserat på anamnes och klinisk
bild väcktes misstankar om förgiftning med vit flugsvamp
varför alla skickades in till sjukhus. Där inleddes omedelbart
behandling med antidoterna silibinin (Legalon) och Nacetylcystein. Urinanalys av amatoxin (giftet i vit flugsvamp)
utfördes och samtliga personers analyssvar var positiva.
Broschyren kan laddas ner från GIC:s webbplats,
www.giftinformation.se.
Två familjemedlemmar, varav en var barnet, utvecklade svår
leverpåverkan och två andra måttlig påverkan. Den gravida
kvinnan utvecklade lyckligtvis inte någon leverpåverkan
trots högt U-Amatoxinvärde. Samtliga tillfrisknade utan
men, och den gravida kvinnan födde senare ett friskt barn i
fullgången tid.
I samband med denna händelse kontaktade GIC Migrationsverket som inom mindre än 24 timmar kunde sprida
information om broschyren till alla landets flyktingförläggningar och via SKL till kommuner och landsting. Ett pressmeddelande skickades till TT som publicerades i 22 tidningar
och händelsen fick uppmärksamhet i radio och TV.
•
43
B E H A N D L I N G S R E KO M M E N DAT I O N
– behandlingsrekommendation
Samtliga läkemedel som diskuterades i det kunskapsunderlag om behandling av hepatit C som Läkemedelsverket publicerade 2014, är nu godkända i EU. Det har även tillkommit nya behandlingsdata. Mot bakgrund av detta arrangerade
Läkemedelsverket den 15 april 2015, i samverkan med Referensgruppen för antiviral terapi (RAV), ett endags expertmöte för att ta fram en ny behandlingsrekommendation.
De viktigaste nyheterna i den nya behandlingsrekommendationen är:
•
•
•
•
•
Gruppen patienter som prioriteras för behandling vidgas till att även innefatta de med måttlig leverfibros (F2) och
kvinnor som behöver IVF-behandling.
Dokumentet fokuserar på interferonfria behandlingsregimer. Interferon anges inte som rekommenderat behandlingsalternativ utan bör endast ges undantagsvis efter en individuell risk-nyttabedömning.
Rekommendationerna för behandling av hepatit C med direktverkande antivirala (DAA) läkemedelskombinationer utan
interferon har uppdaterats efter de studiedata som tillkommit sedan våren 2014.
Rekommendationerna för handläggning av specifika patientkategorier (dekompenserad leversjukdom, före och efter
levertransplantation) har uppdaterats.
En mer utförlig diskussion om behandling av patienter med pågående missbruksproblematik har tillförts behandlingsrekommendationen.
Förekomst och prognos
Världshälsoorganisationen (WHO) beräknar att det globalt
finns ungefär 170 miljoner HCV-infekterade. I Sverige uppskattas prevalensen till ≤ 0,5 %, vilket motsvarar cirka 45 000
personer. Omkring 2 000 patienter med nyupptäckt HCVinfektion anmäls enligt smittskyddslagen årligen i Sverige.
Intravenöst missbruk är idag den dominerande smittvägen i
västvärlden. Omkring 75 % av dem som smittas med HCV
utvecklar en kronisk infektion med hepatit, vilken i allmänhet har en långsam progress (1,2). Dock bedöms närmare
20 % (4–24 %) av dem med kronisk HCV-infektion utveckla
levercirros redan inom 20 år från smittotillfället (3). Kronisk
hepatit C med levercirros innebär en påtaglig risk för allvarliga komplikationer som leversvikt och portal hypertension
med esofagusvaricer, ascites och leverencefalopati samt även
en årlig risk på 1–4 % att utveckla levercancer (4). Kronisk
hepatit C är den bakomliggande orsaken till cirka en fjärdedel av de levertransplantationer som utförs i Sverige.
”WHO beräknar att det
globalt finns ungefär 170
miljoner HCV-infekterade”
Akut HCV-infektion
Tidigare har rekommendationen varit att vissa patienter
med akut HCV-infektion bör behandlas med peg-IFN i
24 veckor då detta visats kunna förhindra utveckling av
44
•
kronisk hepatit (5). Detta gäller inte längre, då behandling
av kronisk infektion förväntas vara effektiv även vid ett senare skede om det blir nödvändigt (Rekommendationsgrad A1).
Kronisk HCV-infektion
Det kliniska målet för behandling av kronisk HCV-infektion
är att förhindra utveckling av cirros, eftersom det medför
signifikant risk för levercancer och/eller dekompenserad leversjukdom. Detta uppnås genom att HCV-infektionen elimineras genom antiviral kombinationsbehandling. Det
omedelbara virologiska behandlingsmålet definieras som
sustained virologic response (SVR). I klinisk praxis definieras
SVR som omätbart HCV-RNA i plasma 12–24 veckor efter
avslutad behandling och motsvarar en botad infektion.
Hos patienter som redan utvecklat cirros är behandlingsmålet i första hand att förhindra leversvikt och hepatocellulär cancer (HCC), där den årliga risken är cirka 4 %. Vid
cirros föreligger en förhöjd risk för HCC även efter virologisk utläkning (cirka 1 % årlig risk). Övergången från fibrosstadium F3 (bryggfibros) till F4 (cirros) kan vara svår att
diagnostisera exakt, och detta gäller även övergången mellan
F2 (måttlig fibros) och F3. Även vid fibrosstadium F3 kan en
ökad risk för HCC föreligga. Det är därmed centralt att patienter som ännu inte har avancerad fibros behandlas innan
cirros har uppstått. Behandling ska därför inte fördröjas till
patienter med fibrosstadium F3, och bör om möjligt ges
innan stadium F3 nåtts. Av dessa skäl rekommenderas att
behandling initieras till alla patienter med fibrosstadium F2
eller högre så snart som detta är praktiskt möjligt (se avsnitt
om prioritering för behandling).
Vid extrahepatiska manifestationer, som kryoglobulin-orsakad vaskulit eller glomerulonefrit, är antiviral behandling
också angelägen och kan medföra att de immunrelaterade
sjukdomsmanifestationerna går i regress.
En lyckad behandling innebär inte enbart att risken för
allvarlig leversjukdom eller andra sjukdomar minskar eller
försvinner. SVR innebär även att patienten blir smittfri.
Därmed elimineras riskerna för till exempel mor-barnsmitta
vid graviditet och förlossning (1–5 % risk), för sexuell smitta,
och för smitta om injektionsverktyg delas.
Det är viktigt att i varje enskilt fall ta ställning till om
patienten är i behov av behandling så snart detta är praktiskt
möjligt, eller om det går att avvakta. Förutom graden av leverskada bör andra faktorer, som patientens ålder, hälsotillstånd och annat som kan påverka den förväntade livslängden
vägas in, liksom patientens egna önskemål. Patientens förmåga att genomföra behandlingen ska också beaktas. Hos
patienter med pågående missbruk, där följsamhetsproblem
kan förutses, bör strukturerade stödinsatser ges.
”En lyckad behandling
innebär även att patienten
blir smittfri”
Bedömning av fibrosstadium
Hos alla patienter med kronisk HCV-infektion bör fibrosgrad i levervävnaden skattas, eftersom detta har avgörande
betydelse för fortsatt handläggning (Rekommendationsgrad
A1). Denna skattning gjordes tidigare vanligen med hjälp av
leverbiopsi. På senare tid har det blivit allt vanligare att ickeinvasiv fibrosskattning ersätter leverbiopsi. En kombination
av validerade biomarkörer i blod och leverelasticitetsmätning
(med exempelvis FibroScan) anses ge en tillräckligt god fibrosskattning (6,7). Framför allt diagnostiseras frånvaro av
fibros samt cirros med relativt hög säkerhet genom icke-invasiv leverelasticitetsmätning (8). Bedömning med icke-invasiva
mätningar refererar till samma histologiska fibrosstadieindelning som leverbiopsi. Fibrosstadiet anges enligt Batts
och Ludwig eller Metavir i en skala från F0 till F4, där F4
innebär levercirros (9,10). Leverbiopsi ger mer information
än endast fibrosskattning och är dessutom av värde när ickeinvasiv fibrosbedömning fallerar, eller om andra orsaker till
leversjukdom än kronisk hepatit C misstänks. Vid leverbiopsi är det väsentligt att en erfaren leverpatolog gör bedömningen, att biopsimaterialet är tillräckligt och att risken
för sampling error (att provmaterialet inte är representativt
för resten av levern) beaktas när biopsifynden vägs in i behandlingsbeslutet.
Icke-invasiv fibrosskattning med leverelasticitetsmätning
och/eller serummarkörer är således standardmetod för de
flesta patienter med hepatit C. Dessa metoder är dock behäftade med viss osäkerhet, framför allt vad gäller att skilja fibrosstadierna F2 och F3. Att patienter som skattas ha F2 nu
inkluderas bland dem som bör prioriteras för behandling
minskar risken att missa och senarelägga behandling hos sådana som kan ha svårare fibros än vad skattningen visar.
Regelbundna, vanligen halvårsvisa, undersökningar med
ultraljud för bedömning av eventuell HCC-utveckling re-
kommenderas vid cirros, både inför och efter avslutad behandling (se även avsnittet ”Uppföljning efter behandling”)
(Rekommendationsgrad B2).
Patienter med konstaterad levercirros bör dessutom alltid
erbjudas gastroskopi för diagnostisering av eventuella varicer
och därefter fortsatt uppföljning enligt lokala rutiner och
vårdprogram för övervakning av varicer vid levercirros. För
patienter med HCV-orsakad cirros men som inte haft varicer
är det förmodligen inte nödvändigt med fortsatta gastroskopikontroller efter utläkning av HCV-infektionen. Om och
när gastroskopikontroller ska avslutas bör dock bedömas
från fall till fall med hänsyn till andra riskfaktorer för cirrosprogress (Rekommendationsgrad C2).
Prioritering för behandling
Det föreligger behandlingsindikation för alla patienter med
kronisk HCV-infektion.
Vid behov av prioritering bör sjukdomens allvarlighetsgrad och risk för snar sjukdomsprogression vid obotad
HCV-infektion beaktas. Patienter som uppfyller ett eller
flera av följande fyra kriterier bedöms vara prioriterade för
behandling:
• Patienter med fibrosstadium 2–4 (F2, F3, F4). Då
bryggfibros (F3) eller cirros (F4) föreligger bör patienten behandlas vid tidigast lämpliga tillfälle. Eftersom
progression av kronisk hepatit till fibrosstadium F3 bör
undvikas är även patienter med måttlig fibros (F2) prioriterade (Rekommendationsgrad A1).
• Levertransplanterade bör behandlas vid tidigast lämpliga tillfälle (Rekommendationsgrad A1). Övriga
organ- och stamcellstransplanterade bör handläggas på
samma sätt, eftersom snabbare fibrosutveckling förväntas även hos dessa patienter på grund av given immunsuppression (Rekommendationsgrad A1).
• Vid extrahepatiska manifestationer, till exempel symtomgivande kryoglobulinemi med vaskulit eller glomerulonefrit, rekommenderas behandling oberoende av
fibrosstadium (Rekommendationsgrad A1).
• Kvinnor som har indikation för IVF-behandling (då
IVF inte tillåts vid HCV-infektion).
Andra specifika omständigheter att beakta
• Kvinnor som önskar bli gravida bör, om det inte ur fertilitetssynpunkt eller av annat skäl är olämpligt, behandlas före graviditeten för att inte riskera att barnet
smittas i samband med förlossningen (Rekommendationsgrad A1). I dessa fall rekommenderas om möjligt
ribavirin-fri behandling (Rekommendationsgrad A1).
Erfarenhet av behandling av HCV under graviditet
saknas, och rekommenderas inte generellt.
• Patienter vars HCV-infektion har en stark negativ påverkan på livskvalitet eller psykosocial situation, kan i utvalda fall behandlas oberoende av fibrosstadium (Rekommendationsgrad B2).
Fibrosstadium 0–1 (F0, F1) innebär ingen eller obetydlig fibros. Vid dessa fibrosstadier kan man vanligen avvakta med
behandling och följa patienten avseende eventuell progress
av sjukdomen (Rekommendationsgrad B2). Patienter med
•
45
dessa fibrosstadier är utifrån levermedicinska grunder lågt
prioriterade för behandling (Rekommendationsgrad B1).
Vid beslut om prioritering för behandling är det även
rimligt att beakta risken för att patienten ska smitta andra
med hepatit C. Pågående missbruk, inklusive injektionsmissbruk, utgör inte i sig en kontraindikation för behandling (se även avsnitt om behandling av patienter med pågående eller nyligen avslutat missbruk).
Om patienten på grund av låg fibrosgrad inte erhåller
behandling bör ny bedömning avseende behandlingsindikation med fibrosskattning göras inom 1–2 år (Rekommendationsgrad A2).
”HCV-genotyp ska
bestämmas innan
behandling påbörjas”
Bedömning av faktorer som påverkar
behandlingsval och sannolikhet för SVR
Med idag tillgängliga behandlingar är sannolikheten för
SVR hög oavsett demografiska, kliniska och virologiska
bakgrundsfaktorer hos patienten, förutsatt att rätt behandling ges med rätt duration.
Viral genotyp samt om patienten har cirros eller inte är de
viktigaste faktorerna som styr behandlingsval.
• HCV-genotyp ska bestämmas innan behandling påbörjas eftersom den påverkar preparatval, behandlingstid och sannolikheten för SVR. En ny bestämning av
HCV-genotyp kan vara aktuell inför ny behandling
efter relaps (se avsnitt om återbehandling).
• Fibrosgraden påverkar behandlingstid och för vissa regimer om ribavirin bör ingå i behandlingen eller inte.
Andra faktorer som i vissa fall kan påverka sannolikheten för
SVR med DAA-behandling är manligt kön (lägre chans för
SVR), virusmängd i plasma (högre chans för SVR vid låga
nivåer), IL28B-genotyp (högre chans för SVR vid
IL28B CC än CT/TT), samt parametrar som indikerar svår
cirros (låga trombocyter och lågt albumin). Behandlingarna
är dock så effektiva att dessa parametrar är av tveksam klinisk
relevans vid planering av behandlingen.
Naturligt förekommande virusvarianter som ger nedsatt
känslighet för NS5A-hämmare eller NS3/4A-proteashämmare påverkar också till viss del sannolikheten för SVR (se
bakgrundsdokumentation). Rutinmässig resistensbestämning rekommenderas inte.
Inför behandling av kronisk HCV-infektion
Före behandlingsstart är det viktigt att patienten är välinformerad om behandlingen och förstår betydelsen av god
följsamhet och täta kontroller. En noggrann genomgång
och dokumentation av patientens övriga läkemedel är viktig
med tanke på risken för läkemedelsinteraktioner (se avsnitt
om läkemedelsinteraktioner). Ribavirin är potentiellt teratogent, och i den mån detta läkemedel ingår i behandlingen är
det mycket viktigt att patienten (oavsett kön) förstår nödvändigheten av antikonception (se avsnitt om kontraindikationer). Även vid behandling med andra antivirala läkemedel
bör graviditet undvikas, eftersom erfarenhet av behandling
under graviditet saknas.
Provtagning
Basal utredning, där andra orsaker till transaminasstegring
beaktats, ska vara utförd enligt lokala rutiner inför behandlingsstart.
Inför start av HCV-behandling rekommenderas provtagning enligt Faktaruta 1.
Faktaruta 1. Provtagning inför HCV-behandling.
HCV-RNA-kvantifiering i plasma
HCV-genotypning
B-Hb, B-trombocyter
S-albumin, S-bilirubin, PK-INR
S-ASAT, S-ALAT
S-kreatinin, för beräkning av kreatininclearance
Graviditetstest hos kvinnor
Bedömning av leverfibrosstadium
Behandling av kronisk HCV-infektion
Behandling bör skötas på specialistklinik. Följande rekommendation gäller för patienter med kompenserad leversjukdom. I Tabell I ges en preparatöversikt. Observera att behandling av patienter med dekompenserad levercirros
diskuteras längre fram i denna rekommendation.
Kombinationsbehandling med interferon rekommenderas inte på grund av en sämre säkerhetsprofil (Rekommendationsgrad A1). Interferoner är dock godkända läkemedel
för behandling av HCV-infektion. Interferoninnehållande
behandling bör endast ges i undantagsfall och efter en individuell risk-nyttabedömning. För ytterligare information
om behandling av hepatit C med interferoninnehållande
behandlingsregimer, var god se produktinformation för
dessa läkemedel.
Samtliga behandlingsrekommendationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
46
•
Tabell I. Direktverkande antivirala läkemedel mot HCV-infektion som är godkända inom EU för användning vid
interferonfri behandling.
Substansklass
Substans
Preparatnamn
Genotyp-specificitet
Resistensbarriär
NS5B-polymerashämmare
(nukleotidanalog)
Sofosbuvir
Sovaldi
Harvoni*
Hög aktivitet mot genotyp 1–6a.
Mycket hög
NS5B-polymerashämmare
(icke-nukleotidanalog)
Dasabuvir
Exviera
Relevant aktivitet endast för
genotyp 1.
Låg
NS3/4A-proteashämmare
Simeprevir
Olysio
Hög aktivitet mot genotyp 1
och 4. Ingen aktivitet mot
genotyp 3.
Låg
NS3/4A-proteashämmare
Paritaprevir
Viekirax**
och 4.
Låg
NS5A-hämmare
Daklatasvir
Daklinza
och 4. Kliniskt relevant aktivitet
även mot övriga genotyper.
Låg
NS5A-hämmare
Ledipasvir
Harvoni*
och 4. Kliniskt relevant aktivitet
även mot genotyp 3–6.
Låg
NS5A-hämmare
Ombitasvir
Viekirax**
och 4.
Låg
* Harvoni: fast kombination av ledipasvir och sofosbuvir.
** Viekirax: fast kombination av ombitasvir, paritaprevir och ritonavir (ritonavir hämmar CYP3A vilket medför ökad systemisk exponering för
paritaprevir, som är ett CYP3A-substrat).
Genotyp 1
Följande rekommendationer gäller för patienter som inte
tidigare behandlats med DAA.
Icke-cirrotiker – fibrosstadium ≤ F3
Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas i
första hand (Rekommendationsgrad A1):
• Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor.
Behandling i 8 veckor kan övervägas hos patienter med
positiva prognostiska faktorer för SVR.
• I ION-3-studien sågs vid 8 veckors behandling med
sofosbuvir/ledipasvir något högre relapsfrekvens än vid
12 veckors behandling. Behandling i 8 veckor kan förväntas vara lika effektiv för patienter med positiva
prognostiska faktorer (till exempel fibrosstadium < F3,
lägre virusnivåer; var god se produktinformationen).
• Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor.
• Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor.
• Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (fast kombination) +
dasabuvir i 12 veckor. Vid genotyp 1a tillägg av ribavirin, vid genotyp 1b utan ribavirintillägg.
Kompenserad cirros – fibrosstadium F4
första hand:
• Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) i 12 veckor
(+/-ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin) (Rekommendationsgrad A1).
– Rekommendationsgrad satt med hänsyn tagen till
SIRIUS-studien (randomiserad och blindad) (11).
Denna studie publicerades helt nyligen och finns
därför inte med i bakgrundsdokumentationen.
I studien jämfördes sofosbuvir/ledipasvir i 24
veckor mot sofosbuvir/ledipasvir + ribavirin i 12
veckor hos cirrotiker med tidigare non-respons på
peg-IFN + ribavirin + NS3/4A-hämmare. SVR12
sågs hos 149 av 154 patienter utan skillnad mellan
studiearmarna.
• Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller
24 veckor (utan ribavirin) (Rekommendationsgrad B1).
• Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller
24 veckor (utan ribavirin) (Rekommendationsgrad B1).
För de tre ovanstående behandlingsalternativen gäller följande:
– För patienter utan negativa prediktiva faktorer för
SVR (låga trombocyter, lågt albumin och/eller tidigare non-respons på behandling med peg-IFN + ribavirin) rekommenderas 12 veckors behandling,
utan tillägg av ribavirin.
– För patienter med negativa prediktiva faktorer för
SVR rekommenderas 12 veckors behandling med
tillägg av ribavirin, alternativt 24 veckors behandling utan ribavirin för patienter som har svårt att
tolerera ribavirin.
dasabuvir + ribavirin i 12 veckor vid genotyp 1b. Vid
genotyp 1a ges denna behandling i 24 veckor (Rekommendationsgrad B1).
– Hos patienter med normala trombocytvärden och
normalt albumin som inte tidigare behandlats för
sin HCV-infektion kan 12 veckors behandling
övervägas även vid genotyp 1a (Rekommendationsgrad B1).
•
47
Genotyp 2
• Sofosbuvir + ribavirin ges i 12 veckor (Rekommendationsgrad A1).
• Om patienten förväntas ha problem att tolerera ribavirin kan sofosbuvir + daklatasvir ges i 12 veckor (Rekommendationsgrad B2).
• Ökad relaps-frekvens har setts hos patienter med cirros.
Sofosbuvir + ribavirin i 16 veckor rekommenderas därför (Rekommendationsgrad C2).
• I den mån dessa patienter inte tolererar ribavirin rekommenderas kontakt med expert för diskussion.
Genotyp 3
För patienter med genotyp 3-infektion är för närvarande
möjligheterna till effektiv återbehandling mer begränsade
än vid andra genotyper (se bakgrundsdokumentation). Risken för relaps måste därför minimeras genom en adekvat
behandlingslängd, och med tillägg av ribavirin till patienter
med mer avancerad fibros.
• I första hand rekommenderas sofosbuvir + daklatasvir i
12 veckor (Rekommendationsgrad A1).
– Tillägg av ribavirin bör övervägas till patienter med
fibrosgrad F3 (Rekommendationsgrad B1).
• Som alternativ till interferonfri behandling finns sofosbuvir + ribavirin i 24 veckor (Rekommendationsgrad A1).
– Denna regim har jämförts mot sofosbuvir + pegIFN + ribavirin givet i 12 veckor för behandling av
genotyp 3, och där den sistnämnda regimen gav en
högre utläkningsfrekvens (BOSON-studien, se
avsnitt om återbehandling respektive bakgrundsdokumentation).
• Dessa patienter rekommenderas sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin i 24 veckor (Rekommendationsgrad B1).
Genotyp 4
För de sofosbuvir-baserade regimerna saknas i stort sett data
för behandling av genotyp 4 och publicerad data för gruppen cirrotiker är minimal. Rekommendationerna nedan
baseras till stor del på extrapolering. Vid expertmötet föreslogs samma behandlingsrekommendationer som vid genotyp 1 för de sofosbuvir-baserade behandlingarna.
första hand:
(Rekommendationsgrad A1).
• Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor (Rekommendationsgrad B1).
• Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor (Rekommendationsgrad B1).
ribavirin i 12 veckor (Rekommendationsgrad A1).
första hand (Rekommendationsgrad B1):
(+/- ribavirin), eller 24 veckor (utan ribavirin).
• Sofosbuvir + daklatasvir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller
24 veckor (utan ribavirin).
• Sofosbuvir + simeprevir i 12 veckor (+/- ribavirin), eller
24 veckor (utan ribavirin).
För de tre ovanstående behandlingsalternativen gäller följande:
– För patienter utan negativa prediktiva faktorer för
SVR (låga trombocyter, lågt albumin och/eller tidigare non-respons på behandling med peg-IFN +
ribavirin) rekommenderas 12 veckors behandling,
utan tillägg av ribavirin.
– För patienter med negativa prediktiva faktorer för
SVR rekommenderas 12 veckors behandling med
tillägg av ribavirin, alternativt 24 veckors behandling utan ribavirin för patienter som har svårt att
tolerera ribavirin.
ribavirin i 24 veckor.
– Denna regim har för genotyp 4-infektion endast
studerats hos patienter utan cirros, där 12 veckors
behandling gav hög utläkning, se bakgrundsdokumentation. Den rekommenderade behandlingstiden (24 veckor) baseras på konservativ extrapolering från utfall hos cirrotiker infekterade med
genotyp 1a, i frånvaro av andra data.
Genotyp 5 och 6
(Rekommendationsgrad B1).
– Hos patienter med cirros rekommenderas samma
åtgärder som vid genotyp 1, det vill säga tillägg av
ribavirin, eller förlängd behandlingsduration (Rekommendationsgrad B1).
48
•
Ledipasvir har hög effekt mot genotyp 5 och 6 (konsensusstam 6a) in vitro, med EC-50-värden på 0,15 respektive
1 nM. För närvarande har kliniska data genererats för dessa
mer ovanliga genotyper främst med sofosbuvir/ledipasvir.
I två mindre studier gavs sofosbuvir/ledipasvir (utan ribavirin) i 12 veckor till patienter med genotyp 5 respektive 6.
Dessa studier presenterades helt nyligen och finns därför inte
med i bakgrundsdokumentationen. I den ena studien uppnåddes SVR hos 39 av 41 patienter med genotyp 5 (två fick
relaps) (12).
I den andra studien var 24 av 25 genotyp 6-infekterade
patienter virusfria vid fyra veckors uppföljning efter avslutad
behandling (SVR4) (13). Studierna innefattade både tidigare
obehandlade och behandlade med eller utan cirros. Hos patienter med cirros bedöms därför tillägg av ribavirin, eller
förlängd behandlingsduration, vara lämpligt för att minimera risken för relaps.
”Inför behandling
måste man noggrant gå
igenom patientens aktuella
läkemedelslista”
Farmakokinetiska läkemedelsinteraktioner vid
behandling med direktverkande antiviraler
Interaktionsriskerna med läkemedel för behandling av HCV
skiljer sig åt mellan preparaten. Detta gäller både hur de påverkar exponeringen för andra läkemedel och hur de själva
påverkas. Inför behandlingen måste man noggrant gå igenom patientens aktuella läkemedelslista. Läkemedelsanamnesen bör innefatta alla läkemedel, kosttillskott och andra
hälsopreparat patienten använder. Om mest lämplig DAAkombination ur interaktionssynpunkt är olämplig eller kräver dosanpassning, bör man i första hand överväga andra
alternativ till patientens stående medicinering, snarare än till
de antivirala preparaten. Ett annat alternativ är att om möjligt göra uppehåll med interagerande stående medicinering
under HCV-behandlingen. Endast om detta inte är möjligt
bör alternativ eller i vissa fall dosanpassad antiviral behandling övervägas.
För information om interaktioner, se avsnitt 4.5 i produktresumén för de antivirala läkemedel som ska ges. Om detta
inte ger tillräcklig klarhet om lämplighet och eventuella dosjusteringar vid samförskrivning rekommenderas den avgiftsfria interaktionsdatabasen www.hep-druginteractions.org
som drivs av University of Liverpool (finns även som app).
Ett alternativ är att rådfråga klinisk farmakolog via den regionala läkemedelsinformationscentralen.
Kontraindikationer och biverkningar
Kontraindikationer för direktverkande antiviraler
Kontraindikationerna är få och varierar något från preparat
till preparat – se respektive produktresumé.
Kontraindikationer för ribavirin
Graviditet, amning och anamnes på eller konstaterad instabil
hjärtsjukdom.
Biverkningar av direktverkande antiviraler
Biverkningsprofilen för de direktverkande antiviralerna skiljer sig från preparat till preparat, men de hittills beskrivna
biverkningarna är få och vanligen lindriga. Andelen patienter
som avslutar behandlingen i förtid på grund av biverkningar
har i de kliniska studierna generellt sett varit mycket låg, i
många fall jämförbar med placebo. Se även bakgrundsdokumentationen och för en fullständig lista över biverkningar, se
aktuella produktresuméer.
Biverkningar av ribavirin
Den viktigaste biverkningen av ribavirin är hemolytisk
anemi; en genomsnittlig nedgång i Hb om cirka 20 g/l ses
vid behandling. Därutöver kan ribavirin ge hudutslag och
klåda. Hosta samt neuropsykiatriska biverkningar, till exempel insomni, är vanligare hos patienter som behandlas med
ribavirin än hos patienter som får ribavirin-fri behandling.
För en fullständig lista över biverkningar, se aktuella produktresuméer.
Monitorering under behandlingen
I Faktaruta 2 ges förslag på lämpliga grundläggande kontroller under behandlingen.
Monitoreringen kan lämpligen skötas av särskild sköterska
som håller kontakt med såväl patient som läkare, informerar
patienterna om provsvar och registrerar biverkningar.
Följsamhet är centralt för ett bra behandlingsresultat och
varje klinik som behandlar patienter med HCV-infektion
bör upparbeta rutiner för att följa följsamheten hos de behandlade patienterna.
För patienter där virusnivån är detekterbar efter vecka 4
ska följsamheten på nytt efterfrågas, och eventuellt behov av
förändrad behandling diskuteras med expert.
•
49
Faktaruta 2. Grundläggande kontroller under behandling (för rekommenderad provtagning inför behandlingen,
se Faktaruta 1).
Prov
Tidpunkt
HCV-RNA-kvantifiering
(metod med detektionsgräns på 10–15 IU/ml)
Vid behandlingsstart, vecka 4 samt vid behandlingsavslut.
Om HCV-RNA detekteras vecka 4 tas nytt prov efter 2 veckor.
Om kliniskt motiverat kontrolleras HCV-RNA tätare.
Blodstatus, S-bilirubin, S-ALAT, S-albumin, S-kreatinin
Vecka 2 och 4 och därefter var fjärde vecka, tätare vid behov.
Klinisk undersökning
Om kliniskt motiverat.
Hantering av ribavirin-orsakad anemi
I enlighet med produktinformationen för respektive ribavirin-preparat bör dosen sänkas vid B-Hb < 100 g/l och
temporärt sättas ut vid B-Hb < 85 g/l.
Dossänkningar av ribavirin har inte visats vara förenade
med minskad effekt vid DAA-behandling. Därför kan man
vara relativt liberal med att sänka dosen om en patient har
svårt att tolerera startdosen.
Specifika överväganden för patienter med dekompenserad cirros, som genomgått levertransplantion eller har njursvikt framgår i respektive avsnitt. Det är främst i dessa sammanhang som bestämning av ribavirin-koncentration är
aktuell.
”Selekterad NS3/4Aresistens tenderar att
revertera över en period
om ett till tre år”
Uppföljning efter behandling
Bestämning av SVR
HCV-RNA i plasma ska analyseras när behandlingen avslutas. Därefter kontrolleras HCV-RNA minst 12 veckor efter
avslutad behandling, och enligt nuvarande praxis vid ytterligare ett tillfälle. Det positiva prediktiva värdet av SVR12 för
SVR 24 är dock > 99 %, och i praktiken är således ett negativt HCV-RNA taget minst 3 månader efter avslutad behandling att jämställa med bot.
Patienterna är fortfarande antikroppspositiva och får
därför inte lämna blod eller vara organdonatorer. Organ
från HCV-positiv donator kan dock accepteras i fall där
mottagaren av organet är HCV-infekterad. Patienterna bör
också upplysas om att de inte är immuna mot en ny HCVinfektion.
Risken för HCC sjunker från upp till 4 % per år till cirka
1 % per år efter utläkning hos patienter med kompenserad
cirros (4). Till dess mer data har genererats rekommenderas
att patienter med cirros som efter behandling uppnått SVR,
även fortsättningsvis kontrolleras med ultraljudsundersökning var sjätte månad på grund av den kvarstående risken för
HCC (Rekommendationsgrad B2).
Patienter som behandlas för hepatit C eller följs upp efter
avslutad HCV-behandling bör ingå i strukturerad uppföljning och föras in i kvalitetsregistret InfCare Hepatit.
50
•
Återbehandling av patienter som tidigare fått direktverkande antiviral behandling
Vid behandlingssvikt med DAA ses ofta en selektion av virusvarianter med nedsatt känslighet mot ett eller flera läkemedel (se bakgrundsdokumentation). Undantaget är sofosbuvir, där selektion av varianter med nedsatt känslighet
endast setts i enstaka fall och varit övergående. Sofosbuvir är
den enda DAA som klart visats behålla sin fulla effekt vid
återbehandling.
Selekterad NS3/4A-resistens tenderar att revertera (den
selekterade resistenta viruspopulationen konkurreras ut av
icke-resistenta varianter efter avslutad läkemedelsexponering) över en period om 1–3 år. NS3/4A-proteashämmare
kan alltså sannolikt ge ett betydelsefullt bidrag till den nya
regimens aktivitet förutsatt att reversion av resistenta varianter skett.
Reversion förefaller däremot enligt tillgängliga data inte
ske vid NS5A-hämmarresistens. Däremot förefaller NS5Ahämmare behålla en partiell aktivitet även vid närvaro av resistenta virusvarianter, och kan sannolikt ge viss effekt som
en del i en återbehandling (se bakgrundsdokumentation).
Patientgruppen som inte blivit virusfri vid tidigare DAAbehandling är heterogen och data beträffande återbehandling är fortfarande sparsamma. Dessa patienter bör därför
handläggas individuellt i samråd med expert på HCV-behandling. Följande omständigheter bör beaktas:
• Inför en återbehandling ska genotypning göras om,
eftersom infektion med flera genotyper kan ha förelegat
och relaps då kan ha inträffat med en genotyp som inte
detekterades inför den föregående behandlingen.
• Patienter som sviktat virologiskt på DAA-innehållande
behandling har, oavsett resistenssituation, genom bristande behandlingssvar visat sig vara svårbehandlade.
Detta bör man ta hänsyn till vid en återbehandling,
med en förlängd behandlingsduration samt en läkemedelskombination med högre total aktivitet än den förra
behandlingen (exempelvis genom tillägg av ribavirin).
• Alla återbehandlingsregimer bör innehålla sofosbuvir,
oavsett om patienten tidigare behandlats med sofosbuvir eller inte (Rekommendationsgrad B1).
• Om möjligt bör sofosbuvir kombineras med en för patienten ny DAA-klass, exempelvis en NS5A-hämmare
om patienten tidigare fått NS3/4A-proteashämmare,
och vice versa (Rekommendationsgrad A1).
• Om byte till annan DAA-klass inte är tillämplig, eller
om flerklass-resistens kan misstänkas, kan resistensbestämning vara av värde. Diskutera med klinisk virolog
eller kliniker med specialkunskap inom området.
•
Peg-IFN som del i behandlingen kan bli aktuell om
flerklass-resistens är att förvänta (efter svikt med ombitasvir/paritaprevir/ritonavir). Detta gäller även vid genotyp 3-infektion och relaps efter kombinationen sofosbuvir och daklatasvir (där NS5A-resistens sågs hos
samtliga patienter med relaps i ALLY-3-studien), där
återbehandling med sofosbuvir, peg-IFN och ribavirin i
12 veckor uppvisat goda resultat (BOSON-studien, se
bakgrundsdokumentation) (Rekommendationsgrad A1).
Behandling av patienter med dekompenserad
levercirros
Dessa patienter behandlas på samma sätt oavsett om de står
på transplantationsväntelista eller inte. Behandlingsval styrs
av genotyp.
Genotyp 1 eller 4
Något av följande behandlingsalternativ rekommenderas:
• Sofosbuvir/ledipasvir (fast kombination) + ribavirin i
12 veckor (Rekommendationsgrad A1).
• Sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin i 12 veckor (Rekommendationsgrad B1).
För patienter som har svårt att tolerera ribavirin är alternativet 24 veckors behandling med någon av ovanstående
DAA-kombinationer (Rekommendationsgrad C2).
Genotyp 2
• Sofosbuvir + ribavirin i 16–24 veckor (Rekommendationsgrad B1).
• För patienter som inte tolererar ribavirin kan sofosbuvir
+ daklatasvir i 16–24 veckor övervägas (Rekommendationsgrad B2).
Genotyp 3
• Sofosbuvir + daklatasvir + ribavirin i 24 veckor (Rekommendationsgrad B1).
• För patienter som inte tolererar ribavirin kan sofosbuvir
+ daklatasvir i 24 veckor övervägas (Rekommendationsgrad C2).
Dosering av ribavirin vid dekompenserad cirros
Som framgår rekommenderas ribavirin i samtliga regimer för
patienter med dekompenserad cirros, där toleransen för ribavirin samtidigt är sämre. Om anemi föreligger vid behandlingsstart bör en lägre startdos om 600 mg per dag övervägas,
som därefter ökas till normal viktbaserad dos (1 000 eller
1 200 mg) i mån av tolerabilitet. Om normaldos av ribavirin
används vid behandlingsstart, bör snabb dossänkning av ribavirin ske vid utveckling av anemi.
Behandling av patienter med kompenserad eller
dekompenserad cirros som accepterats för levertransplantation
Dessa patienter bör skötas i samråd med leverspecialist på ett
levertransplantationscentrum. Det föreligger en omedelbar
behandlingsindikation. Om omständigheterna tillåter (såsom njurfunktion) bör patienter med HCV-infektion som
ställs på väntelista för levertransplantation få antiviral behandling.
Patienterna kan grovt delas upp i två grupper: patienter
med kompenserad cirros och HCC, där tumören är grundorsaken till transplantationsbehovet, samt patienter med dekompenserad cirros, där den gravt nedsatta leverfunktionen
är det som motiverar åtgärden.
• Om leversjukdomen är kompenserad bör behandlingsrekommendationer för kompenserad cirros följas. På
grund av interaktionsproblem med immundämpande
läkemedel – om HCV-behandlingen behöver fortsätta
efter transplantationen – bör paritaprevir/ritonavir-
baserad behandling undvikas. Detsamma gäller simeprevir-innehållande behandling om immunsuppression
med ciklosporin planeras.
• Om dekompensation föreligger bör patienten behandlas
som övriga dekompenserade patienter (se avsnitt om
behandling av patienter med dekompenserad cirros).
Rekommendation för provtagning under tiden
på väntelista
Utöver sedvanliga prover på leversjuk patient analyseras:
Under HCV-behandlingen
• HCV-RNA-kvantifiering med PCR vid uppstart, det vill
säga vecka 0. Därefter tas HCV-RNA en gång/vecka
(vecka 1, 2, 3, etc.) till och med veckan efter första virusfria resultatet.
• Därefter tas HCV-RNA var fjärde vecka fram till transplantationen.
Efter avslutad HCV-behandling
• HCV-RNA tas 1, 2, 3 respektive 4 veckor efter avslutad
HCV-behandling
• Därefter tas HCV-RNA var fjärde vecka fram till transplantationen.
Vid eventuell relaps efter behandlingsförsök under tiden
på väntelista bör eventuell ny HCV-behandling före transplantationen diskuteras med ansvarig hepatolog på transplantationscentra. Ett alternativ till detta är att göra ett nytt
behandlingsförsök efter transplantationen.
Information om HCV-RNA-nivåer måste kontinuerligt
meddelas till aktuell transplantationsklinik, detta då hepatolog/transplantationskirurg måste fatta beslut om HCV-behandlingen ska fortsätta att ges i det peri- och postoperativa
skedet.
Handläggning vid transplantation
Om patienten varit virusfri i ≥ 4 veckor
före transplantationen:
Avsluta behandlingen vid operationen även om inte full
behandlingslängd hunnit ges.
•
51
Om patienten varit virusfri < 4 veckor före transplantationen:
Fortsätt att ge behandlingen, utan avbrott, fram till
12 veckor efter transplantationen.
Överväg uppehåll med eventuell ribavirindosering vid
nedsatt njurfunktion.
Behandling efter levertransplantationen
Alla patienter som är viremiska vid tidpunkten för transplantationen får relaps redan när cirkulationen till den nyinsatta levern släpps på. Den HCV-orsakade leversjukdomen har en snabbare progress hos levertransplanterade än
hos icke-transplanterade. Patienter med HCV-infektion
ska erbjudas behandling oavsett histologiska tecken på
HCV-infektion.
Behandlingsval gäller enligt samma principer som för
icke-transplanterade, med hänsyn tagen till genotyp och
fibrosgrad. På grund av problem med läkemedelsinteraktioner bör behandling som inkluderar paritaprevir/ritonavir
inte ges. Om ciklosporin ingår i patientens immunsuppressiva behandlingsregim bör även simeprevir-innehållande
behandling undvikas på grund av interaktion. Om patienten
före transplantationen genomgått full behandlingsomgång
med DAA men recidiverat bör hänsyn till detta tas vid behandlingsval (se avsnitt om återbehandling).
Dosjustering av takrolimus, ciklosporin eller everolimus/
sirolimus behöver inte göras före start av samtidig behandling med sofosbuvir i kombination med ledipasvir, daklatasvir eller simeprevir. Till följd av potentiella interaktioner och
leverfunktionsförbättring (ökad metabolisering) rekommenderas tätare koncentrationsbestämning av immunsuppressiva läkemedel.
På bas av klinisk praxis vid transplantationsenheterna
(Karolinska respektive Sahlgrenska universitetssjukhuset)
kan dosen ribavirin, som bör ges var tolfte timme, räknas
fram med hjälp av följande formel:
R ibavirindosen (mg) = 0,244 × målkoncentration × T × (0,122 × CL CR + 0,0414 × kroppsvikt)
Kreatininclearance (CL ) beräknas enligt CockroftCR
Gaults formel baserat på serumkreatinin, kroppsvikt, kön
och ålder (se www.fass.se), och målkoncentrationen för ribavirin sätts till 10 µmol/l. Doseringsintervallet (T) sätts
till tolv timmar, vilket medför att framräknad ribavirindos
ska ges två gånger per dygn.
Monitorering av laboratorieparametrar under behandling rekommenderas enligt samma schema som hos icketransplanterade.
Behandling före eller efter annan organeller stamcellstransplantation
Patienter som ska transplanteras med annat organ än lever
behandlas på samma sätt som leversjuka utifrån HCV-genotyp samt eventuell fibros i levern.
För patienter som organtransplanterats med annat organ
än lever gäller att ta hänsyn till samma läkemedelsinteraktioner med immunsuppressiva som beskrivs i avsnittet ”Behandling efter levertransplantation”.
52
•
Behandling av patienter med njurinsufficiens
DAA vid nedsatt njurfunktion
Hos patienter med lätt till måttligt nedsatt njurfunktion
gäller samma behandlingsval som vid normal njurfunktion.
• Exponeringen för sofosbuvirs virologiskt inaktiva huvudmetabolit ökar vid minskande njurfunktion. Sofosbuvir-dosen behöver dock inte justeras vid lätt till
måttligt nedsatt njurfunktion.
• Det finns idag ringa erfarenhet av att ge sofosbuvir till
patienter med gravt nedsatt njurfunktion (< 30 ml/
minut i kreatininclearance) eller hemodialys. Om det,
med hänsyn till patientens genotyp och grad av leversjukdom finns lämplig sofosbuvir-fri behandling bör
sådan i första hand ges till dessa patienter. Det finns
visst stöd för behandling med ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir även vid GFR < 30 ml/minut.
• Om lämplig sofosbuvir-fri regim inte finns bör behandling i nuläget endast ges då stark indikation för snar
behandling föreligger. Behandling av njurinsufficient
HCV-patient med sofosbuvir bör alltid ske under
noggrann monitorering och i samråd med expert inom
området njurinsufficiens vid hepatit C.
”Det finns ringa erfarenhet
av att ge sofosbuvir till
patienter med gravt nedsatt
njurfunktion”
Ribavirin vid nedsatt njurfunktion
Ribavirin var tidigare kontraindicerat till patienter med
sviktande njurfunktion (kreatininclearance < 50 ml/minut)
på grund av risken för ackumulation och därmed toxiska
biverkningar, framför allt svår anemi. Behandling av sådana
patienter bör alltid ske i samråd med läkare med stor
erfarenhet av behandlingen.
Begränsad dokumentation har publicerats för patienter
med njursvikt och/eller pågående hemodialys som behandlats med interferon och ribavirin i reducerad dos.
Förutsättningarna för att ribavirin ska kunna ges vid
nedsatt njurfunktion är att dosen reduceras (graden av
dosreduktion beror på graden av njursvikt) och att monitorering och titrering av ribavirin-dosen görs med plasmakoncentrationsbestämning.
Koncentrationsbestämning, som är indicerad vid kreatininclearance < 50 ml/minut, utförs på Farmakologiska
laboratoriet, Karolinska universitetssjukhuset, Huddinge.
Dessutom måste Hb kontrolleras ofta, samt erytropoietin
och järnsubstitution ges i lämplig dos vid behov.
Optimal målkoncentration är inte känd, men toxiciteten
ökar kraftigt vid koncentrationer > 15 µmol/l och dessa bör
därför undvikas. I sammanhanget bör noteras att dossänkning av ribavirin inte har associerats till en minskad utläkningsfrekvens med de nya interferonfria behandlingarna.
Vid steady state, som inträder efter mer än fyra veckor hos
njurfriska, nås vid viktbaserad ribavirin-dosering på 1 000
eller 1 200 mg/dag vanligen dalkoncentrationer på omkring
2 000–3 000 ng/ml (cirka 8–12 µmol/l). Hos individer med
njurfunktionsnedsättning är halveringstiden förlängd och
därmed också tiden till steady-state. Vid svår njurfunktionsnedsättning kan det ta flera månader. Hänsyn till detta bör tas
vid tolkning av plasmakoncentrationsvärden. Därutöver kan
koncentrationsbestämning övervägas vid kraftiga Hb-fall.
Hos patienter med uttalat nedsatt njurfunktion är kreatininclearance en signifikant bättre prediktor av ribavirinclearance, och därmed av ribavirinkoncentrationen, än
kroppsvikten. Ribavirin bör därför huvudsakligen doseras
efter njurfunktion och inte enbart efter kroppsvikt, se Tabell II
(Rekommendationsgrad A1).
Tabell II. Förslag till startdos för ribavirin
vid nedsatt njurfunktion anpassat efter kreatininclearance hos en patient som väger 70 kg.
Modifierad efter Bruchfeld, et al. 2002 (14).
Kreatininclearance, ml/min
Startdos ribavirin, mg/dag
80
800
60
600
40
400
20
400 tre gånger/vecka
Behandling av patienter med samtidig infektion
med HCV och HIV
Komplikationer till kronisk HCV-infektion är en betydande
orsak till morbiditet och mortalitet bland hiv-patienter.
I Sverige uppvisar cirka 15 % av hiv-patienterna antikroppar
mot HCV.
Samma rekommendationer om indikation och kontraindikationer för HCV-behandling gäller som för patienter
utan samtidig hiv-infektion (Rekommendationsgrad A1).
Direkta data till stöd för en kortad behandling (8 veckor med
sofosbuvir och NS5A-hämmare) saknas för närvarande, och
rekommenderas inte.
Studier av co-infekterade patienter är fortfarande begränsade till antal och storlek. De utläkningsfrekvenser som setts
med de moderna regimer som studerats är dock i full paritet
med dem som uppnåtts hos HCV-monoinfekterade (se bakgrundsdokumentation).
Den viktigaste faktorn att ta hänsyn till vid behandling av
co-infekterade är eventuella läkemedelsinteraktioner mellan
hivoch HCV-behandlingarna. Information finns i HCVläkemedlens produktresuméer. Om patienten av resistensskäl
står på en komplex hiv-behandling kan det vara svårt att få en
klar bild av interaktionerna, och kontakt med specialist rekommenderas då. I den mån hiv-behandlingen behöver förändras bör detta göras i ett första steg som utvärderas innan
HCV-behandlingen påbörjas.
Patienter med pågående hiv-behandling ska ha stabil virologisk kontroll av hiv-infektionen innan HCV-behandling
påbörjas. CD4-talet bedöms inte vara en betydande prediktor för chansen att nå SVR (för patienter med låga CD4-tal
trots längre tids suppression av hiv-virusnivåerna).
Vid nyupptäckt hiv-infektion prioriteras handläggandet
av denna framför behandling av hepatit C.
Samma rekommendationer för provtagning gäller som för
övriga patienter, och hiv-kontrollen kan följa det normala
schemat.
”Hänsyn måste tas till
eventuella läkemedelsinteraktioner mellan hivoch HCV-behandlingarna”
Patienter med pågående eller nyligen avslutat
missbruk
Patienter med pågående alkohol- eller drogmissbruk bör erbjudas kontakt med beroendevården oavsett om HCV-behandling i nuläget är aktuell eller inte. Pågående eller nyligen
avslutat missbruk är inte en absolut eller relativ kontraindikation om behandlingsindikation finns. Istället bör man fokusera på en individuell bedömning med fokus på möjlighet till
följsamhet till behandling av hepatit C.
Avancerat alkoholmissbruk kan ha en negativ påverkan på
följsamhet till behandling av hepatit C och är också en riskfaktor för progress av leversjukdomen. Att patienten får hjälp
med att avsluta eller reducera sitt alkoholintag kan därför ha
stor betydelse för sjukdomsförloppet. Om en patient inte kan
avstå från alkohol bör initiering av behandling bedömas utifrån patientens möjlighet till följsamhet till behandlingen av
hepatit C.
Patienter som använder eller är beroende av narkotika
eller injicerar droger kan också vara aktuella för behandling
av hepatit C. Även här kan följsamheten påverkas negativt.
Om behandlingsindikation för hepatit C finns bör patienten
erbjudas kontakt med beroendevården för att ta ställning till
och utreda parallell behandlingsmöjlighet av beroendet.
För att skapa optimala förutsättningar för följsamhet till
behandling av hepatit C krävs ofta ett multidisciplinärt omhändertagande. Det kan utöver infektionsmedicinsk kompetens även innefatta nära kontakt med beroendevården, psykiatrin och socialtjänsten. Inför behandlingsstart kan ett
nätverksmöte mellan berörda aktörer för att samordna behandlingen vara av stor vikt.
Studier har visat jämförbara behandlingsresultat (SVR)
vid behandling av patienter som står på behandling med
metadon eller buprenorfin. Även här bör dock fokus ligga på
ett multidisciplinärt omhändertagande för optimerad följsamhet till behandlingen.
Patienter med fortsatt intravenöst missbruk som botats
från sin HCV-infektion bör erbjudas lämpliga stödåtgärder,
inklusive deltagande i sprututbytesprogram, för att skyddas
mot nysmitta.
Barn och ungdomar (< 18 år) med kronisk HCV
Förekomsten av kronisk hepatit C är mindre än 0,5 % bland
europeiska barn. Under det senaste decenniet har, enligt
statistik från Folkhälsomyndigheten, cirka 50 smittade i
åldrarna 0–18 år anmälts årligen. Hälften av dem var yngre
än 16 år. Med tanke på det förväntade antal som årligen smit-
•
53
tas via mor-barnöverföring samt antalet barn som flyttar till
Sverige från länder med högre prevalens av HCV-infektion,
återspeglar denna siffra troligen en viss underdiagnostik.
Kliniskt kännetecknas infektionen hos barn av få eller inga
symtom. Risken för utveckling av kronicitet förefaller vara
lika stor (55–80 %) som hos vuxna. Spontan virologisk utläkning efter vertikal smitta förekommer i begränsad omfattning fram till fem års ålder och har visat sig vara relaterad till
barnets IL28B-genotyp (15). Hos dem som förblir kroniskt
infekterade sker en successiv fibrosutveckling med tiden.
Bland tonåringar som smittats tidigt i livet har 2–3 % cirros,
och vissa av dem behöver levertransplanteras.
Utredning och ställningstagande till behandling
alternativt exspektans
Vid diagnostik av kronisk HCV-infektion gäller samma
provtagningar som för vuxna. Tolkningen av serologisk
diagnostik hos barn till infekterade mödrar försvåras dock
av kvarvarande maternella antikroppar upp till 15 månaders
ålder. Anti-HCV-prov vid 18 månaders ålder rekommenderas som screening av barn till smittade mödrar, och vid positivt utfall ska infektionen bekräftas med PCR för HCVRNA. Barn med verifierad kronisk HCV-infektion bör följas
årligen genom HCV-RNA-kvantifiering och leverfunktionsprover. Ställningstagande till antiviral behandling bör tas i
samarbete med specialistklinik med erfarenhet av att ge
sådan behandling till barn.
I nuläget finns inga pediatriska data om effekt och biverk-
ningar för något av de nya HCV-preparaten. Det är angeläget att få sådana data för att kunna behandla kroniskt infekterade barn och ungdomar, eftersom de har en förväntat
lång sjukdomsduration och en lyckad behandling. Dessutom
minskar risken för smittspridning i vuxen ålder.
Fibrosgraden hos barn kan antingen värderas genom leverbiopsi eller genom elastografi. För det sistnämnda krävs
dock en storleksanpassad barnprobe. Förhållandet mellan
histologisk fibros och elastografiresultat är mindre välutrett
hos barn, men sannolikt kan liknande cut off-nivåer som för
vuxna användas.
Preparatval vid behandling av barn med kronisk HCV
Barn bör i första hand behandlas inom ramen för kliniska
prövningar av interferonfria behandlingar. Till patienter
som är 12 år och äldre kan man överväga att ge de befintliga
nya preparaten på samma indikationer och i samma kombinationer och doser som rekommenderas för vuxna.
Förkortningar
HCC: Hepatocellulär cancer
HCV: Hepatit C-virus
SVR: Sustained virologic response – omätbar virusnivå i
plasma 12–24 veckor efter avslutad behandling
DAA: direktverkande antiviral substans
Rekommendationernas styrka och underliggande evidens har graderats enligt EASL:s skala, baserad
på GRADE-systemet (16).
Evidens
Definition
Hög kvalitet
Det är osannolikt att vidare forskning ändrar tilltron till effektestimatet.
A
Måttlig kvalitet
Det är sannolikt att vidare forskning påverkar tilltron till och bedömningen av effektestimatet.
B
Låg kvalitet
Det är mycket sannolikt att vidare forskning påverkar tilltron till och bedömningen av effektestimatet. Estimatet är att betrakta som osäkert.
C
Rekommendation
Stark
1
Svag
2
Referenser
Se även bakgrundsdokumentationen till denna behandlingsrekommendation för ytterligare referenser.
1. Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal
studies. J Viral Hepat. 2006;13(1):34–41.
2. Seeff LB. The history of the “natural history” of hepatitis C (19682009). Liver international: official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2009;29 Suppl 1:89–99.
3. Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology (Baltimore,
Md). 2001;34(4 Pt 1):809–16.
4. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, et al. Hepatocellular carcinoma in
cirrhosis: incidence and risk factors. Gastroenterology. 2004;127(5
Suppl 1):S35–50.
5. Gerlach JT, Diepolder HM, Zachoval R, et al. Acute hepatitis C: high
rate of both spontaneous and treatment-induced viral clearance. Gastroenterology. 2003;125(1):80–8.
54
•
6. Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with
hepatitis B or C. Gastroenterology. 2012;142(6):1293–302.e4.
7. Sebastiani G, Halfon P, Castera L, et al. SAFE biopsy: a validated method for large-scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology (Baltimore, Md). 2009;49(6):1821–7.
8. SBU. Transient elastografi vid misstänkt leverfibros och levercirros.
Stockholm, Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU); 2013.
9. Batts KP, Ludwig J. Chronic hepatitis. An update on terminology and
reporting. Am J Surg Pathol. 1995;19(12):1409–17.
10. Bedossa P, Poynard T. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. The METAVIR Cooperative Study Group. Hepatology
(Baltimore, Md). 1996;24(2):289–93.
11. Bourlière M, Bronowick JP, de Ledinghen V, et al. Ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin to treat patients with HCV genotype 1
infection and cirrhosis non-responsive to previous protease-inhibitor
therapy: a randomised, double-blind, phase 2 trial (SIRIUS). Lancet
Infect Dis. 2015;15(4):397–404.
12. Abergel A, Loustaud-Ratti V, Metivier A, et al. Ledipasvir/sofosbuvir
treatment results in high SVR rates in patients with chronic genotype 4
and 5 HCV infection. The 50th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 22–26, 2015; Vienna, Austria.
J Hepatol. 2015;62:S219.
13. Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. High Efficacy of LDV/SOF Regimens
for 12 Weeks for Patients with HCV Genotype 3 or 6 Infection. Hepatology (Baltimore, Md). 2014;60(6):1274A–5A.
14. Bruchfeld A, Lindahl K, Schvarcz R, et al. Dosage of ribavirin in patients
with hepatitis C should be based on renal function: a population pharmacokinetic analysis. Ther Drug Monit. 2002;24:701–8.
15. Ruiz-Extremera A, Munoz-Gamez JA, Salmeron-Ruiz MA, et al. Genetic variation in interleukin 28B with respect to vertical transmission of
hepatitis C virus and spontaneous clearance in HCV-infected children.
Hepatology (Baltimore, Md). 2011;53(6):1830–8.
16. European Association for the Study of the Liver. EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. J Hepatol. 2015. www.easl.eu.
Deltagarlista
Expertmötesdeltagarnas jävsdeklarationer har före mötet gåtts igenom och godkänts av Läkemedelsverket.
Jävsdeklarationerna finns tillgängliga på förfrågan till Läkemedelsverket (registrator@mpa.se).
Apotekare Kristina Aggefors*
Hälso- och sjukvårdsförvaltningen
Box 17533
118 91 Stockholm
Specialistläkare Olle Karlström
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Bitr. överläkare, docent Soo Aleman
Gastrocentrum Medicin/Infektionskliniken
Karolinska Universitetssjukhuset
171 76 Stockholm
Specialistläkare Martin Kåberg
Infektionskliniken
Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge
141 86 Stockholm
Överläkare, docent Per Björkman
Infektionskliniken
Skånes universitetssjukhus
205 02 Malmö
Professor Martin Lagging
Klinisk mikrobiologi och Infektion
413 46 Göteborg
Överläkare, med.dr Maria Castedal
Transplantationscentrum
413 45 Göteborg
Medicinsk utredare Lisa Landerholm*
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Box 225 20
104 22 Stockholm
Överläkare Ann-Sofi Duberg
Infektionskliniken
Universitetssjukhuset Örebro
701 85 Örebro
Överläkare, med.dr Karin Lindahl
Infektionskliniken
141 86 Stockholm
Överläkare, docent Björn Fischler
Sektionen för barngastroenterologi, hepatologi
och nutrition
Astrid Lindgrens barnsjukhus
141 86 Stockholm
Professor Magnus Lindh
Klinisk mikrobiologi
413 46 Göteborg
Överläkare, med.dr Henrik Gjertsen
Transplantationskirurgiska kliniken
141 86 Stockholm
Specialistläkare Filip Josephson
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Professor Gunnar Norkrans
Infektionskliniken
Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra sjukhuset
416 85 Göteborg
Specialistläkare, med.dr Peter Rosenberg (projektledare)
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
•
55
Assistent Elisabeth Rubbetoft
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
Överläkare, docent Rune Wejstål
Infektionskliniken
Sahlgrenska Universitetssjukhuset/Östra sjukhuset
416 85 Göteborg
Överläkare, docent Robert Schvarcz
Infektionskliniken
141 86 Stockholm
Överläkare, docent Johan Westin
Infektion och Klinisk Virologi
413 45 Göteborg
Överläkare, smittskyddsläkare Stephan Stenmark
Smittskyddsenheten Västerbotten
901 89 Umeå
Medicinsk utredare Anja Wikström*
Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Box 225 20
104 22 Stockholm
Överläkare, docent Hans Verbaan
Sektionen för Medicinsk Gastroenterologi
Skånes universitetssjukhus
205 02 Malmö
Professor Ola Weiland
Infektionskliniken
141 86 Stockholm
Apotekare Pernilla Örtqvist
Läkemedelsverket
Box 26
751 03 Uppsala
*Närvarade vid expertmötet men har inte medverkat i framtagandet av behandlingsrekommendationen.
56
•
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
– bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Naturalförlopp och behandlingsindikationer vid hepatit C
Rune Wejstål, Gunnar Norkrans
Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer
Olle Karlström
Behandling och uppföljning av hepatit C vid levercirros
Soo Aleman, Olle Karlström
Antiviral behandling av patienter före och efter levertransplantation
Maria Castedal, Ola Weiland
Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektion
Olle Karlström
•
57
Naturalförlopp och behandlingsindikationer
vid hepatit C
Rune Wejstål, Gunnar Norkrans
Sammanfattning
De flesta individer som smittas med hepatit C-virus
(HCV) utvecklar en kronisk infektion. Denna har ett
livslångt förlopp och ger i allmänhet en långsamt tilltagande fibrosutveckling i levern. En bedömning av varje
patients fibrosutveckling är väsentlig för att kunna behandla infektionen i rätt tid och därmed undvika utveckling av allvarlig leversjukdom, i första hand
sviktande leverfunktion eller hepatocellulär cancer.
Framgångsrik behandling innebär även att patienten
blir smittfri. Nya metoder för icke-invasiv bedömning av fibros har utvecklats och minskat behovet av
leverbiopsi.
Naturalförlopp
För att kunna belysa behandlingsindikationerna måste man
klargöra naturalförloppet hos hepatit C-virussmittade
(HCV-smittade), både i gruppen som helhet och hos den
individuella patienten.
Hepatit C leder, hos majoriteten av dem som smittas, till
en kronisk infektion. Den akuta infektionen är oftast asymtomatisk (hos 80 %), varför den sällan upptäcks. I 25–50 %
av fallen läker infektionen ut spontant inom de första 6 (–12)
månaderna. Därefter är chansen till spontan utläkning
mycket låg.
I en litteraturgenomgång redovisas 31 studier på vuxna
patienter, med en genomsnittlig utläkningsfrekvens på 26 %
(1). Vid akut symtomatisk infektion läkte fler (31 %) än vid
asymtomatisk posttransfusionshepatit (18 %). Kvinnor läkte
ut i större utsträckning än män (40 % vs 19 %), men ingen
skillnad sågs avseende HCV-genotyp eller ålder. I en annan
studie av 632 patienter med akut HCV-infektion läkte 25 %
inom ett år (2). Här sågs att kvinnor, IL28B CC-genotyp
och HCV-genotyp 1 oftare läkte ut. Inverkan av HCV-genotyp och IL28B var störst hos kvinnor. I en stor pågående
retrospektiv-prospektiv studie av unga kvinnor som fick
anti-D-immunglobulin kontaminerat med HCV-genotyp 1
i Tyskland i slutet av 70-talet, sågs spontan utläkning hos
cirka 50 % (3,4). Liknande siffror ses i en motsvarande patientgrupp som har följts på Irland (5).
När den kroniska infektionen etablerats leder den till en
oftast långsamt progredierande sjukdom, där inflammationen i levern leder till en tilltagande fibros (6). Hastigheten
varmed fibrosutveckling sker varierar mycket mellan olika
individer och ett flertal faktorer har identifierats som skyndar på fibrosutvecklingen (Faktaruta 1). Efter i allmänhet
flera decennier kan fibrosen övergå till levercirros vilket,
beroende på vilken typ av population som studerats, ses hos
cirka 4–24 % efter 20 års sjukdomsduration (7). Lägst frekvens levercirros ses bland kvinnor och unga individer. I den
58
•
tyska studien av anti-D-immunglobulinsmittade unga kvinnor sågs efter 25 år levercirros hos endast 0,5 % av patienterna, men hos 9,3 % efter 35 år (3,4). Naturalförloppsstudierna blir svårare att värdera allt eftersom effektiv
behandling nu ges, framför allt till dem med svårare sjukdom, och de långtidsuppföljda obehandlade patienterna blir
färre.
”Nya metoder för ickeinvasiv bedömning av fibros
har minskat behovet av
leverbiopsi”
Fibrosutvecklingen sker gradvis och vid histologisk bedömning (leverbiopsi) används olika kriterier för stadieindelning
av fibrosen. I Sverige används i allmänhet kriterier enligt
Ludwig och Batts, vilket ganska väl motsvarar den mer internationellt använda Metavirskalan. Stadieindelning sker
enligt en femgradig skala där F0–F1 avser ingen eller minimal fibros, F2 måttlig fibros, F3 fibros med bryggbildning
och F4 cirros. I denna skala finns ingen linjär kvantitativ
relation mellan stadierna vad gäller mängden fibros i levervävnaden. Flera studier visar att fibrosprogressionen mellan
stadierna i början sker mycket långsamt, men efter att ha
nått stadium F2, och framförallt F3, sker progressen snabbare. I en metaanalys av histologisk fibrosprogression vid
kronisk hepatit C uppskattades att 16 % utvecklar cirros efter
20 år och 41 % efter 30 år (8). Det går således betydligt
snabbare senare i förloppet.
Om patienten utvecklar cirros finns en årlig risk för utveckling av hepatocellulärt carcinom (HCC) på cirka 1–4 %
och en femårig kumulativ risk i USA och Europa på 17 % (9).
Det finns även risk för sviktande leverfunktion som i slutstadiet leder till döden om patienten inte kan levertransplanteras. Även vid HCC används i vissa fall transplantation som
led i en behandling, men generellt är femårsöverlevnaden
vid HCC låg, mindre än 15 %. I Sverige har knappt 30 % av
de som levertransplanteras kronisk hepatit C.
I Faktaruta 1 redovisas de vanligaste faktorerna som
tycks försämra prognosen vid kronisk hepatit C (6). Risken
för snabbare fibrosutveckling ökar speciellt vid högt alkoholintag, påtaglig inflammation i levern och samtidig immunosuppression. Yngre personer har ett långsammare förlopp.
Även infektion med genotyp 3 (ofta associerat med leversteatos) har sämre prognos (10). Kaffe anses minska fibrosutvecklingen (11).
Bedömning av fibrosutvecklingen hos den
enskilde patienten
Faktaruta 1. Faktorer som skyndar på fibrosutvecklingen vid kronisk hepatit C.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Fibrosskattning är viktig eftersom fibrosstadiet är den
bästa prediktorn för sjukdomsprogression vid kronisk
hepatit C och är därför även en väsentlig del av prioritering inför behandling av sjukdomen. Icke-invasiv fibrosskattning med elastografi (mätning av leverstyvhet),
eventuellt i kombination med serumbiomarkörer, kan oftast ersätta leverbiopsi (17,18).
Testerna bör ha god prestanda att detektera F2–F4 eftersom behandlingen då anses indicerad. Särskilt viktigt är att
precisionen är mycket god för F4.
Testernas tillförlitlighet/precision, prediktionsvärden
och prestanda med sannolikhetskvoter och/eller grafisk beskrivning i form av ROC-kurvor (ROC, Receiver Operating
Characteristics) redovisas (19–21). Som exempel visas AUROC-värden (AUROC, arean under ROC-kurvan) för de tre
mest studerade metoderna i Tabell I. ROC redovisar grafiskt
testmetodernas prestanda i en ROC-kurva. Om AUROC är
> 0,9 är testerna utmärkta, om 0,8–0,9 goda, om 0,7–0,8
acceptabla och därunder dåliga.
De mest utvärderade icke-invasiva markörerna är det
enkla Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index
(APRI), FibroTest som är ett patenterat kommersiellt tillgängligt test, samt elastografi (med FibroScan).
I Tabell II ses bland annat prediktiva värden för diagnostik av F4 med dessa test. Olika cut off-värden påverkar de
prediktiva värdena.
Högt alkoholintag eller alkoholism
Inflammation i levern (lägre progression om normala
ALAT-nivåer eller mindre inflammation histologiskt)
Immunosuppression
Högre ålder vid smittotillfället
Högre ålder under uppföljning
Manligt kön
Hiv- eller hepatit B-coinfektion
Genetiska faktorer
Diabetes mellitus, insulinresistens
Fetma, leversteatos
Genotyp 3-infektion
Rökning
Förutom risken för cirros och HCC förekommer associerade
extrahepatiska manifestationer av hepatit C, vanligast kryoglobulinemi och glomerulonefrit. Vid samkörning av nationella dödsorsaks- och diagnosregister i Sverige, var speciellt
non-Hodgkin lymfom och multipelt myelom överrepresenterat bland hepatit C-smittade (12). En högre dödlighet sågs
generellt bland hepatit C-patienter, särskilt avseende leverrelaterad död (35 gånger högre risk jämfört med normalbefolkningen) (13).
Även utan cirros finns flera studier som visar att livskvaliteten är sänkt hos de kroniskt infekterade patienterna och att
denna förbättras om infektionen behandlas och läker ut (14).
Kognitiv dysfunktion, trötthet och depression är vanligare hos patienter med kronisk hepatit C. Studier har även
påvisat HCV-R NA i hjärnvävnad och cerebrospinalvätska,
vilket kan tyda på att HCV även replikerar i centrala nervsystemet (15).
Det förefaller som att några patienter utvecklar en kronisk
”ockult” HCV-infektion, där dock olika studier ger motsägelsefulla resultat och mekanismerna för eventuell viruspersistens är oklara (16). Dessa individer är HCV-RNA-negativa
i serum men har påvisbart HCV-RNA i levervävnad eller
perifera mononukleära blodceller (peripheral blood mononuclear cells, PBMC). Den kliniska signifikansen av ”ockult
hepatit C” är fortfarande oklar.
Tabell I. AUROC-värden för tre validerade ickeinvasiva metoder (19,20).
Test
AUROC-värden
F2–F4
F3–F4
APRI
0,77
0,80
FibroTest
0,79
FibroScan
0,84
F4
0,83
0,86
0,89
0,94
Tabell II. Prediktiva värden för non-invasiva test vid diagnostik av cirros vid HCV-infektion (modifierad tabell efter
Castéra L et al. 2009 [26]).
Icke-invasiva test
Cut offvärden
Patient
med cirros
(N = 70)
Patient utan
cirros
(N = 229)
Fibroscan
(kPa)
(ej bedömbart N = 10)
< 12,5
11
212
≥ 12,5
55
10
< 14,6
19
217
Sens.
(%)
Spec.
(%)
PPV
(%)
NPV
(%)
Andel korrekt
klassificerade
patienter (%)
83
95
85
95
90
71
98
90
92
89
79
≥ 14,6
47
5
FibroTest
< 0,75
31
197
≥ 0,75
39
31
51
86
55
86
APRI
< 1,0
25
186
64
81
52
88
Ej klassat
24
29
≥ 2,0
21
13
30
94
62
81
70
PPV = postitivt prediktivt värde; NPV = negativt prediktivt värde.
•
59
En bedömbar elastografi har bättre prestanda (AUROC) än
serumbiomarkörer både för F4 och för F2–F4. En nackdel
med FibroScan är dock att drygt 15 % av undersökningarna
tidigare ej har varit tolkningsbara (22). Undersökarträning
och teknisk utveckling (med probe för överviktiga) kan avsevärt förbättra dessa resultat.
Falskt förhöjda värden med FibroScan erhålls om föda
intagits 2–3 timmar före undersökningen. Även inflammation med förhöjda ALAT-nivåer i blodet påverkar mätresultatet även om undersökningen är tekniskt fullgod.
Skillnader i prestanda mellan olika serumbiomarkörer är
relativt liten, och resultat som bygger på indexformler med
enkla rutinprov skiljer sig endast måttligt från väsentligen
kostsammare kommersiella test. Om elastografi är tillgänglig finns alltså inget egentligt behov av kommersiella serumbiomarkörer. En kombination av elastografi och en serummarkör kan dock sannolikt förbättra prestanda något. Det
tycks även gälla för en kombination av två olika serummarkörer (23–25), vilket kan bli aktuellt om FibroScan-utrustning saknas eller undersökning inte ger bedömbart resultat.
Det är under alla omständigheter angeläget att man gör
en rimlighetsbedömning av resultaten av den icke-invasiva
fibrosskattningen utifrån anamnes, status och andra laboratoriedata, i relation till eventuell förekomst av faktorer som
är associerade till fibros och fibrosprogression.
Icke-invasiv fibrosskattning har större precision att
identifiera F4 jämfört med mindre avancerad fibros. Trots
detta, samt att det är svårt att välja ”rätt” cut off-värden för
stadiediagnostiken, så är denna metod användbar i klinisk
verksamhet.
”Med de nu tillgängliga
direktverkande antivirala
läkemedlen kan > 90 % av
HCV-infekterade botas”
Behandlingsindikationer
Behandlingen syftar framför allt till att, genom att läka ut
infektionen, hejda fortsatt fibrosutveckling och undvika
framtida sviktande leverfunktion eller cancerutveckling.
Den kroniska sjukdomen påverkar även livskvaliteten enligt
flera studier och framgångsrik behandling förbättrar denna
(14). Risken för smittöverföring till sexualpartner, från
mamma till barn i samband med förlossning och mellan
narkotikamissbrukare minskar eller försvinner helt.
Akut hepatit C
Cirka 50 % av patienterna med akut hepatit C är redan antiHCV-positiva vid diagnos, varför bedömningen måste
grundas på eventuellt tidigare negativt anti-HCV och klinik, eller höga laboratorieparametrar förenliga med akut
hepatit (HCV-RNA, ALAT, ASAT och bilirubin). Gynnsamma faktorer för spontan utläkning inkluderar symtomatisk akut sjukdom, kvinnligt kön, låg ålder och IL28B CCgenotyp. Flera studier med interferonbehandling har visat
60
•
att behandling av akut hepatit C inom 12 veckor från diagnos, i mycket hög utsträckning (> 80 %) leder till utläkning
och därmed förhindrar övergång till kronisk hepatit (26,27).
Behandlingsstart senare än 12 veckor efter diagnos ger
sämre resultat. De flesta behandlingsstudier har undersökt
patienter med symtomatisk akut infektion och i allmänhet
räcker monoterapi med pegylerat interferon under 24 veckor, oberoende av HCV-genotyp (27,28). De direktverkande
antiviralerna (DAA) är godkända för behandling av kronisk
hepatit C. Aktuella behandlingsregimer kan dock antas ha
god aktivitet även vid behandling av akut hepatit C. Om
kronisk hepatit utvecklas får behandlingsindikationen prövas i senare skede.
”Levertransplanterade
bör behandlas vid tidigast
lämpliga tillfälle”
Kronisk hepatit C
Med de nu tillgängliga direktverkande antivirala läkemedlen
(DAA) kan över 90 % av de HCV-infekterade botas från infektionen. Dessa behandlingsregimer utan interferon tolereras väl, har få biverkningar liksom även färre kontraindikationer, vilket innebär att antiviral behandling kan ges till
flertalet patienter, även de med avancerad leversjukdom. För
interferonbaserade behandlingar utgjorde risken för biverkningar en begränsning av vilka som kunde erbjudas behandling. På grund av en betydligt bättre säkerhetsprofil anses
behandling med DAA-kombinationer utan interferon indicerad i alla fall med kronisk hepatit C-infektion där kontraindikation inte föreligger.
Alla patienter kommer inte att utveckla cirros eller allvarlig leversjukdom, även om andelen ökar med stigande ålder
och sjukdomsduration. Varje patient måste därför bedömas
utifrån risken att utveckla allvarlig leversjukdom och erbjudas behandling så tidigt att bestående leverskada undviks,
eller om sådan redan uppkommit, att allvarlig progress och
komplikationer undviks. Det är därför viktigt att man gör
en bedömning av patientens fibrosutveckling, med vilken
hastighet denna progredierar samt om komplikationer föreligger (se tidigare avsnitt).
De patienter som uppnått stadium F3–F4 löper relativt
stor risk att inom de närmaste åren utveckla hepatocellulär
cancer och/eller sviktande leverfunktion. Det är därför angeläget att kronisk hepatit C behandlas innan avancerad leverfibros (F3–F4) uppstått.
Patienter med F2 eller lägre är efter framgångsrik behandling av HCV-infektionen botade från leversjukdom,
om inte någon annan sådan samtidigt föreligger, och behöver därefter ur leversynpunkt inte följas upp ytterligare.
Levertransplanterade bör behandlas vid tidigast lämpliga
tillfälle, liksom övriga organeller stamcellstransplanterade,
eftersom snabbare fibrosutveckling förväntas även hos dessa
patienter på grund av given immunosuppression.
Vid extrahepatiska manifestationer av hepatit C, såsom
kryoglobulinemi eller glomerulonefrit, krävs skyndsamt
insättande av behandling för att minska risken för allvarliga
komplikationer.
Kronisk hepatit C utgör hinder för IVF-behandling och
det har uppmärksammats som angeläget att erbjuda dessa
patienter antiviral behandling.
Svår påverkan av livskvalitet, med extensiv trötthet och
nedsatta kognitiva funktioner, har framförts som en extrahepatisk manifestation av hepatit C och även fynd av virusRNA i likvor hos patienter med denna symtomatologi har
beskrivits. Enligt de behandlingsrekommendationer för hepatit C som publiceras av EASL är denna grupp prioriterad
för behandling.
Referenser
1.
Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal
studies. J Viral Hepatitis 2006;13:34–41.
2. Grebely J, Page K, Sacks-Davis R, et al. The effects of female sex, viral
genotype, and IL28B genotype on spontaneous clearance of acute hepatitis C virus infection. Hepatology 2014;59:109–20.
3. Wiese M, Grungreiff K, Guthoff W, et al. Outcome in a hepatitis C
(genotype 1b) single source outbreak in Germany - a 25-year multicenter study. J Hepatol 2005;43:590–8.
4. Wiese M, Fischer J, Löbermann M, et al. Evaluation of liver disease
progression in the German hepatitis C virus (1b)-contaminated anti-D
cohort at 35 years after infection. Hepatology 2014;59:49–57.
5. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from
contaminated anti-D immune globulin. Irish Hepatology Research
Group. N. Engl J Med 1999;340:1228–33.
6. Seeff LB. The history of the “natural history” of hepatitis C (19682009). Liver International 2009;29(s1):89–99.
7. Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 2001;34:809–
16.
8. Thein H-H, Yo Q, Dore GJ, et al. Estimation of stage-specific fibrosis
progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis
and meta-regression. Hepatology 2008;48:418–38.
9. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, et al. Hepatocellular carcinoma in
cirrhosis: Incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127:S35–
S50.
10. Bochud PY, Cai T, Overbeck K, et al. Genotype 3 is associated with
accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C. J Hepatol
2009;51:655–66.
11. Freedman ND, Everhart JE, Lindsay KL, et al. Coffee intake is associated with lower rates of liver disease progression in chronic hepatitis
C. Hepatology 2009;50:1360–9.
12. Duberg A-S, Nordström M, Törner A, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma
and other nonhepatic malignancies in Swedish patients with hepatitis
C virus infection. Hepatology 2005;41:652–9.
13. Duberg A-S, Törner A, Davidsdottir L, et al. Cause of death in individuals with chronic HBV and/or HCV infection, a nationwide community-based register study. J Viral Hepatitis 2008;15:538–50.
14. Spiegel B, Younossi ZM, Hays RD, et al. Impact of hepatitis C on
health related quality of life: A systematic review and quantitative assessment. Hepatology 2005;41:790–800.
15. Fletcher NF, McKeating JA. Hepatitis C virus and the brain. J Viral
Hepatitis 2012;19:301–06.
16. Welker M-W, Zeuzem S. Occult hepatitis C: How convincing are the
current data? Hepatology 2009;49:665–75.
17. Sebastiani G, Alberti A. How far is noninvasive assessment of liver fibrosis from replacing liver biopsy in hepatitis C? J Viral Hep
2012;19(suppl. 1):18–32.
18. Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with
hepatitis B or C. Gastroenterology 2012;152:1293–302.
19. Chou R, Wasson N. Blood tests to diagnose fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Ann Intern Med
2013;158:807–20.
20. Friedrich-Rust M, Ong M-F, Martens S, et al. Performance of transient
elastography for the staging of liver fibrosis: A meta-analysis. Gastroenterology 2008;134:960–74.
21. SBU Alert-rapport nr 2013-01. Transient elastografi vid misstänkt leverfibros och levercirros. 2013-03-13.
22. Castéra L, Foucher J, Barnard P-H, et al. Pitfalls of liver stiffness measurement: a 5-year prospective study of 13,369 examinations. Hepatology 2010;51:828–35.
23. Castéra L, Sebastiani G, Le Bail B, et al. Prospective comparison of
two algorithms combining non-invasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2010;52:191–8.
24. Sebastiani G, Halfon P, Castera L, et al. Safe biopsy: A validated method for large-scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2009;49:1821–7.
25. Calès P, Boursier J, Ducancelle A, et al. Improved fibrosis staging by
elastometry and blood test in chronic hepatitis C. Liver Int 2014;34:907–
17.
26. Castéra L, Le Bail B, Roudot-Thoraval F. Early detection in routine
clinical practice of cirrhosis and oesophageal varices in chronic hepatitis C: Comparison of transient elastography (FibroScan) with standard
laboratory tests and non-invasive scores. J Hepatol 2009;50:59–68.
27. Corey KE, Mendez-Navarro J, Gorospe EC, et al. Early treatment
improves outcomes in acute hepatitis C virus infection: a meta-analysis.
J Viral Hepatitis 2010;17:201–7.
28. Wiegand J, Deterding K, Cornberg M, et al. Treatment of acute hepatitis C: the success of monotherapy with (pegylated) interferon a. J
Antimicrob Chemoter 2008;62:860–5.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
•
61
Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion
med interferonfria regimer
Olle Karlström
Sammanfattning
Förkortningar som används i tabellerna
De interferonfria behandlingsregimer som presenteras i
denna översikt är sådana som studerats med positiva
utfall i stora pivotala studier eller där behandlingen
uppvisat påtagligt goda behandlingsresultat i mindre
studier, vilka kan anses vara extrapolerbara på basis av
andra data.
Som en följd av en mycket snabb utveckling av direktverkande antivirala substanser (direct acting antivirals, DAA) mot hepatit C-virus, och då fördelarna med
interferonfria regimer gentemot interferonbaserad terapi tidigt var uppenbar, finns endast en pivotal jämförande studie mellan interferonbaserad och interferonfri
behandling (FISSION). Därutöver saknas jämförande
studier mellan olika interferonfria regimer. I den mån
randomiserade kontrollgrupper ingått i studier har
denna generellt erhållit placebo för utvärdering av säkerhet. För flera kombinationsregimer med DAA har
patienter randomiserats mellan olika behandlingsdurationer, med eller utan tillägg av ribavirin.
Effekten av behandlingarna är mycket hög. Samtliga
regimer är väl tolererade, endast någon eller några procent av patienterna avslutade behandling på grund av
biverkningar. Virologisk orsak till non-respons består
för de allra flesta regimer i praktiken av relaps efter avslutad behandling. Med sofosbuvir-fri regim (Viekirax/
Exviera) utan ribavirin vid genotyp 1a, sågs även en låg
andel med virologiskt genombrott under behandling
(så kallad rebound). Övrig orsak till att inte nå SVR12
(sustained virologic response vecka 12) gäller mestadels
patienter som inte återkom för uppföljning, men där
deras senaste HCV-RNA-prov var under detektionsnivå
och de därför sannolikt var botade.
Huvudsakligt fokus vid granskning av regimernas
antivirala effekt har således legat på frekvensen av relaps,
där risken för relaps ses minska med längre behandlingsduration. Vid en sammanfattande bedömning av
en behandlingsregim är även möjligheten till effektiv
re-behandling efter en eventuell relaps av intresse.
Detta diskuteras separat i avsnittet om resistens i detta
bakgrundsdokument.
BL: Baseline; RBV: ribavirin; TN: Tidigare obehandlad
(treatment naive); TE: Tidigare behandlad (treatment
experienced). Om inte annat anges avses tidigare
behandlingserfarenhet med peg-interferon (peg-IFN) + RBV.
Genotyp 1-infektion
För genotyp 1-infektion, där antalet studier är flest, presenteras resultat av interferonfria behandlingsregimer i tabeller
för patienter utan cirros (Tabell I) respektive med cirros
(Tabell IV).
Behandlingsdurationerna är i de allra flesta fall 12 eller
24 veckor. För ledipasvir/sofosbuvir har även 8 veckors behandling prövats i större skala, och i mindre skala (fas II)
även för kombinationen Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir) + Exviera (dasabuvir) + ribavirin.
Patienter utan cirros
Inom ION-3-studien (tidigare obehandlade patienter utan
cirros) testades 8 veckors behandling. Det medförde, som
framgår av Tabell II, en något högre frekvens av relaps,
oavsett tillägg av ribavirin.
Den faktor som i post hoc-analys bäst predikterade risk för
relaps med förkortad behandling var virusmängd vid start av
behandling. Som ses i Tabell II var frekvensen av relaps likvärdig med 8 respektive 12 veckors behandling för patienter
med virusmängd < 6 miljoner IU/ml vid behandlingsstart.
Ledipasvir/sofosbuvir (utan ribavirin) givet i 6 veckor
testades inom fas II-programmet (tidigare obehandlade patienter utan cirros; inom ELECTRON-studien). Relapsfrekvensen var hög och företaget gick inte vidare med studier
av denna duration.
Åtta veckors behandling med Viekirax/Exviera + ribavirin utvärderades inom fas II-programmet för samma population som studerades i ION-3 (tidigare obehandlade patient
utan cirros) (studie M11-652, AVIATOR), för utfall se Tabell III. Här sågs en ökad frekvens av relaps hos patienter
med genotyp 1a, medan resultat var bra vid genotyp 1b.
Notera att antalet patienter är lågt.
62
•
Tabell I. Utfall med olika regimer, icke-cirrotiker, genotyp 1-infektion.
Relaps
SVR12 (ITT)
Studie
Population
RBV
+/-
Duration
GT1
GT1a
GT1b
andel
(%), (KI90 %)
11/215
(5,1 %) (2,9; 8,3)
9/216
(4,2 %) (2,2; 7,2)
Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir)
(F0–F3 i biopsi, eller Fibroscan ≤ 12,5 kPa, eller FibroTest ≤ 0,48 och APRI ≤ 1)
ION-1* + ION-3
TN +
+
-
ION-2
TE** +
+
8
12
12
24
94,0 %
93,1 %
96,5 %
96,7 %
95,4 %
100 %
98,9 %
Andelen patienter
med genotyp 1a var
cirka 65 % i ION-1,
och cirka 80 % i
ION-2 och ION-3.
2/396
(0,5 %) (0,1; 1,6)
0/184
(0 %) (0; 1,6)
4/86
(4,7 %) (1,6; 10,3)
0/88
(0 %) (0; 3,4)
1/87
(1,2 %) (0,1; 5,3)
0/98
(0 %) (0; 3,0)
Cirka 80 % hade
genotyp 1a.
0/41
(0 %) (0; 7,1)
0/41
(0 %) (0; 7,1)
(17 % hade fibrosgrad
4/4 på basis av Fibrotest).
0/21
(0 %) (0; 13,3)
0/20
(0 %) (0; 13,9)
Cirka 80 % hade
genotyp 1a.
1/14
(7,1 %) (0,4; 29,7)
1/27
(3,7 %) (0,2; 16,4)
3/3 med relaps hade
GT1a och mutation
Q80K vid BL.
0/15
(0 %) (0; 18,1)
1/24
(4,2 %) (0,2; 18,3)
10/194
(5,2 %) (2,8; 8,6)
+ rebound 6/205
1/98
(1,0 %) (0,1; 4,8)
+ rebound 1/100
Relapsfrekvens var
likvärdig för GT1a
och GT1b.
98,9 %
Sovaldi + Daklinza (sofosbuvir + daklatasvir)
(F0–F3 i biopsi, eller FibroTest ≤ 0,72 och APRI ≤ 2)
TN
AI444040
+
12
TE***
+
41/41
39/41
21/21
24
20/20
Sovaldi + Olysio (sofosbuvir + simeprevir)
(F0–F2 i biopsi)
COSMOS
(COHORT 1)
TE
+
+
12
24
13/14
26/27
14/15
19/24
Viekirax + Exviera (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir).
(F0–F3 i biopsi, eller Fibroscan < 9,6 kPa, eller Fibrotest ≤ 0,72 och APRI ≤ 2)
-
90,2 %
-
+
97 %
-
PEARL-4
TN
PEARL-3
+
99,0 %
12
0
99,5 %
0
(1,9 %) (0,8; 3,6)
(0,7 %) (0,0; 3,1)
(2,9 %) (1,2; 6,0)
(1,6 %) (0,3; 5,0)
SAPPHIRE-1
+
96,2 %
95,3 %
98,0 %
GT1a: 6/322
GT1b: 1/151
SAPPHIRE-2
+
96,3 %
96,0 %
96,8 %
GT1a: 5/173
GT1b: 2/124
-
100 %
0
+
96,6 %
0
TE
PEARL-2
Viekirax (utan Exviera och ribavirin), genotyp 1b
TN
-
12
40/42
0/42
(0 %) (0; 6,9)
TE
-
12
70/76
4/76
(5,3 %) (1,8; 11,6)
+ rebound 1/76
PEARL-1 + M12-536
* ION-1 hade även två 24-veckors armar (visas ej i tabellen).
** En stor andel av patienterna i ION-2 var tidigare behandlade med NS3/4A.
*** Tidigare behandlade patienter i AI444040 hade alla tidigare haft behandlingssvikt på NS3/4A.
•
63
Tabell II. Relaps-frekvens per patientparametrar och behandlingsduration, ION-3.
SOF/LDV, 8v
andel (%), (N = 215)
SOF/LDV, 12v
andel (%), (N = 217)
215/215 (100)
217/217 (100)
10/171 (5,9)
2/172 (1,2)
1/43 (2,3)
1/44 (2,3)
< 1,5
0/52
0/60
≥ 1,5
11/163 (6,8)
3/156 (1,9)
< 6
2/123 (1,6)
2/131 (1,5)
≥ 6
9/92 (9,8)
1/85 (1,2)
2/56 (3,6)
0/56
9/159 (5,7)
3/160 (1,9)
End of treatment response
Relaps per baseline-parameter
Genotyp 1a
1b
HCV-RNA, miljoner IU/ml
IL28B CC
Non-CC
Tabell III. SVR12 med Viekirax/Exviera + ribavirin i 8 eller 12 veckor, tidigare obehandlade utan cirros, M11-652.
Genotyp
8 veckor
andel (%)
12 veckor
andel (%)
1a
47/56 (84)
51/54 (94)
1b
23/24 (96)
25/25 (100)
Patienter med cirros
Antalet cirrotiker som behandlats med aktuella regimer är
mera begränsat (se Tabell IV). Observera att SOLAR1-studien gäller patienter med dekompenserad cirros (ChildPugh B/C), medan alla övriga studier nedan gäller patienter
med kompenserad cirros.
Regimen med Viekirax + Exviera har studerats i flest patienter,
inom en dedikerad studie för cirrotiker (TURQUOISE-2).
Här fick alla patienterna ribavirin (oavsett genotyp 1a eller
genotyp 1b). Det är således inte formellt studerat om den
minimala relaps-frekvensen för genotyp 1b vid behandling
utan ribavirin även gäller i en situation med cirros.
Tabell IV. Utfall med olika regimer, kompenserad cirros (eller minimum F3), genotyp 1-infektion.
Studie
Population
RBV
+/-
Behandlingslängd
SVR12
GT1
GT1a
Relaps
GT1b
andel
(%), (KI90 %)
(F4 i biopsi, eller fibroscan > 12,5 kPa, eller Fibrotest > 0,75 och APRI > 2)
ION 1
TN +
+
-
ION-2*
TE +
+
SOLAR-1
TN/TE
12
24
12
24
32/33
36/36
19/22
Andelen patienter
med genotyp 1a var
cirka 65 % i ION-1,
och cirka 80 % i ION-2.
Relapsfrekvens likvärdig för GT1a och
GT1b.
1/34
(2,9 %) (0,2; 13,2)
0/33
(0 %) (0; 8,7)
1/33
(3,0 %) (0,2; 13,6)
0/36
(0 %) (0; 8,0)
3/22
(13,6 %) (3,8; 31,6)
4/22
(18,2 %) (6,5; 36,9)
22/22
0/22
(0 %) (0; 12,7)
22/22
0/22
(0 %) (0; 12,7)
18/22
12
45/42
4/52
(7,7 %) (2,7; 16,7)
+
24
42/47
2/47
(4,3 %) (0,8; 12,8)
Studie saknas.
•
33/33
+
Sovaldi + Daklinza (sofosbuvir + daklatasvir)
64
32/34
Tabell IV, forts.
Studie
Population
RBV
+/-
Behandlingslängd
SVR12
Relaps
GT1
GT1a
GT1b
13/14
Ca 80 % hade genotyp 1a.
1/14
(7,1 %) (0,4; 29,7)
2/27
(7,4 %) (1,3; 21,5)
3/3 med relaps hade
GT1a och 1/3 hade
mutation Q80K vid
BL.
0/16
(0 %) (0; 17,1)
0/30
(0 %) (0; 9,5)
GT1a: 4/64
(6,3 %) (2,2; 13,7)
+ rebound 1/64
GT1a: 1/56
(1,8 %) (0,1; 8,2)
GT1a: 7/76
(9,2%) (4,4; 16,6)
+ rebound 1/56
(0 %) (0; 6,3)
andel
(%), (KI90 %)
Sovaldi + Olysio (sofosbuvir + simeprevir)
(F3–F4 i biopsi)
-
12
+
COSMOS**
(KOHORT 2)
TN/TE
25/27
-
16/16
24
+
28/30
Viekirax + Exviera (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir)
(> F3 (inklusive F3/F4) i biopsi, eller Fibroscan ≥ 14,6 kPa)
12
81/86
(94,2 %)
59/64
(92,9 %)
22/22
24
70/74
(94,6 %)
52/56
(92,9 %)
18/18
12
110/122
(90,2 %)
65/76
(85,5 %)
45/46
95/98
(96,9 %)
62/65
(95,4 %)
33/33
TN
TURQUOISE - 2
+
TE
24
GT1b: 0/46
GT1a: 0/65
(0 %) (0; 4,5)
+ rebound 3/65
Viekirax (utan Exviera och ribavirin), genotyp 1b
(Fibrosgrad som ovan)
PEARL-1
TN/TE
-
24
46/47
0/44
(0 %) (0; 6,6)
TE
-
24
50/52
1/52
(1,9 %) (0,1; 8,8)
* En stor andel av patienterna i ION-2 var tidigare behandlade med NS3/4A.
** Fibrosgrad F3 och F4 inkluderades, i proportion cirka 50/50. Andelen TN och TE var också cirka 50/50.
Övriga genotyper
I Tabell V–VII, vilka redovisar data på behandlingsutfall i
studier på patienter med genotyp 2, 3 respektive 4, presenteras inte relaps-frekvensen. Andelen patienter som inte fullföljde var dock mycket låg i samtliga studier. Det stora flertalet som inte uppnådde SVR12 hade relaps efter avslutad
behandling.
Genotyp 2
Sofosbuvir + ribavirin är den interferonfria regim som studerats i större skala vid genotyp 2. Data av relevant mängd
saknas för övriga regimer. Behandling i 12 veckor botar
flertalet patienter. I närvaro av cirros och/eller tidigare behandlingssvikt (en indirekt indikator på negativa prediktiva
patientfaktorer) kan en förlängd behandling sannolikt
minska risken för relaps (se Tabell V).
Tabell V. SVR12 med sofosbuvir + ribavirin, genotyp 2 (poolat FISSION + FUSION + VALENCE).
12 veckor
12 veckor
TN
Alla
16 veckor
TE
n/N (%), (KI90 %)
n/N (%), (KI90 %)
n/N (%), (KI90 %)
201/214
(94) (91; 96)
69/80
(86) (78; 92)
31/35 (89) (76; 96)
Cirros
Nej
173/183
(95) (91; 97)
56/62
(90) (82; 96)
24/26 (92) (78; 99)
Ja
28/31
(90) (77; 97)
13/18
(72) (50; 88)
7/9
(78) (45; 96)
•
65
Genotyp 3
Sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor var den första rekommenderade interferonfria regimen för behandling av
genotyp 3. Som framgår av Tabell VI är denna behandling
förknippad med en relativt hög relaps-frekvens hos patienter
med cirros och tidigare historia av behandlingssvikt.
Vid godkännandet av NS5A-hämmarna daklatasvir
(Daklinza) och ledipasvir (som del i Harvoni) fanns begränsade data till stöd för relevant effekt även mot genotyp 3infektion, trots betydligt lägre effekt in vitro jämfört med
den som ses mot genotyp 1. Magnituden av effekt var dock
oklar och rekommendationen blev att NS5A-hämmarna var
att rekommendera som del i trippelregim (med sofosbuvir +
ribavirin) för 24 veckors behandling av patienter med hög
risk för relaps med den tidigare godkända regimen (sofosbuvir + ribavirin i 24 veckor). Vid jämförelse in vitro uppvisar genotyp 3-virus betydligt högre känslighet mot daklatasvir än mot ledipasvir.
Nyligen presenterades data från ALLY-3-studien, som
stödjer 12 veckors behandling av icke-cirrotiska patienter
med daklatasvir + sofosbuvir (utan ribavirin), medan relapsfrekvensen var hög för de med cirros (se Tabell VI). Däremot
sågs ingen relevant skillnad avseende tidigare behandlingsstatus. Vid en mer detaljerad granskning av data (utöver den
som presenteras i Tabell VI), ses en ökad risk för relaps (cirka
20 %) även för patienter med fibrosgrad F3, baserat på Fibrotest, som fanns tillgängligt för alla inkluderade patienter.
Stöd för 12 veckors behandling utan ribavirin kan således
sägas föreligga för patienter med F0–F2, medan tillägg av
ribavirin kanske optimerar denna behandling för patienter
med mer avancerad fibros. För närvarande saknas data avseende förlängd ribavirin-fri behandling med sofosbuvir +
daklatasvir. För genotyp 3-infekterade patienter med cirros
är därför 24 veckors trippelbehandling att betrakta som
det mest säkra alternativet, inte minst med tanke på oklara
möjligheter till interferonfri, kurativ re-behandling.
Nyligen presenterades en större studie där sofosbuvir +
ribavirin + peg-IFN givet i 12 veckor gav högre utläkning
av svårbehandlade patienter, än sofosbuvir + ribavirin givet
i 24 veckor (BOSON-studien, se avsnittet om Sovaldi i
bakgrundsdokumentet ”Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektion”).
Denna regim utgör sannolikt ett effektivt alternativ vid rebehandling av patienter som inte nått SVR med sofosbuvir
+ daklatasvir.
Genotyp 4
Den interferonfria regim som studerats hos flest patienter är
Viekirax med eller utan ribavirin i PEARL-1-studien. Här
inkluderades tidigare obehandlade och behandlade patienter utan cirros. Observera att Exviera (som är att se som ett
rent genotyp 1-läkemedel) inte ingår i regimen.
Begränsade kliniska data finns även för de sofosbuvirbaserade regimerna. På basis av hög effekt in vitro (likvärdig
den som ses för genotyp 1) och kliniska data genererade i
Tabell VI. SVR12 med olika regimer för patienter med genotyp 3.
TN
Regim
n/N
Ej cirros
(%), (KI90 %)
TE
n/N
Cirros
(%), (KI90 %)
n/N
Ej cirros
(%), (KI90 %)
n/N
Cirros
(%), (KI90 %)
SOF + RBV 12v 1
SOF + RBV 16v
SOF + RBV 24v
89/145 (61) (54; 68)
86/92 (93) (88; 97)
13/38 (34) (22; 49)
12/13 (92) (68; 100)
14/38 (37) (24; 51)
25/40 (63) (48; 75)
85/100 (85) (78; 91)
5/26 (19) (8; 36)
14/23 (61) (42; 78)
27/45 (60) (47; 72)
SOF + DCV 12v 2
73/77 (95) (89; 98)
11/19 (58) (37; 77)
32/34 (94) (83; 99)
9/13 (69) (43; 89)
SOF/LDV 12v
SOF/LDV + RBV 12v
15/22 (68) (48; 84)
21/21 (100) (89; 100)
1/3
5/5
25/28 (89) (75; 97)*
17/22 (77) (58; 91)*
3
(33) (2; 86)
(100) (55; 100)
Poolad data från FISSION, FUSION och VALENCE.
ALLY-3 (av tidigare behandlade patienter (TE) hade 8 av 42 patienter behandlats med sofosbuvir + ribavirin, övriga med peg-IFN + RBV).
3
ELECTRON-2.
* SVR4.
1
2
Tabell VII. SVR12 med olika regimer för patienter med genotyp 4.
Regim
Alla
Ej cirros
Cirros
andel (%), (KI95 %)
Viekirax 12v 1
TN: 40/44 (91)
Viekirax + RBV 12v 1
TN: 42/42 (100)
Viekirax + RBV 12v 1
TE: 49/49 (100)
SOF/LDV 12v 2
20/21
-
(8 av de 21 patienterna var tidigare behandlade, 7 hade cirros)
SOF + RBV 12v 3
21/31 (68) (49; 83)
18/24 (75) (53; 90)
3/7 (43) (10; 82)
SOF + RBV 24v
27/29 (93) (77; 99)
20/22 (91) (71; 99)
7/7 (100) (59;100)
3
PEARL-1 (M13-393). Icke-cirrotiker. TN: +/- RBV. TE + RBV.
GS-US-337-1119 (1).
3
Egyptian Ancestry Trial; hälften tidigare behandlade (2).
1
2
66
•
kombination med peg-IFN + ribavirin, bedöms att samma
behandling kan rekommenderas för genotyp 4-infektion
som för genotyp 1-infektion för dessa regimer. Undantaget
gäller möjligen förkortad behandling (8 veckors behandling), där konfirmerande studier hos genotyp 4-infekterade
patienter vore önskvärt. SVR12 för interferonfria regimer
vid genotyp 4 redovisas i Tabell VII.
”Aktuella data talar för att
NS5A-klassen inte kan återanvändas med fullt bevarad
effekt”
Resistens – påverkan på behandlingsutfall
och möjligheter till re-behandling
Förekomst i den obehandlade patienten och
påverkan på utfall av behandling
Ett antal gensekvenser som medför nedsatt känslighet för
aktuella läkemedel (benämns fortsättningsvis mutationer),
förekommer i en så stor andel av viruspopulationen att de
kan detekteras med vanlig resistensscreening (populationssekvensering) hos en icke försumbar andel av tidigare obehandlade patienter.
Detta gäller dock inte för sofosbuvir, där den enda mutation som medför en kliniskt relevant påverkan på virusets
känslighet för sofosbuvir (S282T i NS5B-genen), inte ses i
den obehandlade patienten ens med känsliga metoder (deep
sequencing). Mutationen, som ger en måttlig påverkan på
känsligheten för sofosbuvir, medför kraftigt nedsatt replikationsförmåga hos viruset, och ses endast kortvarigt i samband med svikt/relaps. Sådant virus reverterar snabbt åter
till vildtypsvirus (utan S282T) i frånvaro av läkemedelstryck.
För HCV-proteashämmare och NS5A-klassen ses däremot mutationer som ger nedsatt känslighet för läkemedlen
relativt frekvent i den obehandlade patienten. I det generella
fallet har dock förekomsten av sådana mutationer en begränsad påverkan på det kliniska utfallet. Den sammantagna
nyttan av att införa generell resistensscreening inom HCVbehandling är därför långt ifrån självklar. Förekomst av cirros har genomgående varit en starkare prediktor för att inte
nå SVR12.
För NS5A-klassen finns data avseende genotyp 1-infektion i samband med ledipasvir/sofosbuvir-behandling, som
ger intressant information i denna fråga. Vid behandlingsstart (baseline, BL) detekterades ledipasvir-associerade
NS5A-mutationer hos 15 % av patienterna i Harvoni-programmet. Inom ION-2 studien (tidigare behandlade med
eller utan cirros), sågs en inte försumbar frekvens av relaps
hos de patienter som behandlades i 12 veckor. I Tabell VIII
visas relaps-frekvens för icke-cirrotiska patienter som behandlades i 12 veckor. Intrycket är att närvaron av baselinemutationer påverkar risken för relaps. Antalet patienter med
relaps är lågt, men i denna population (icke-cirrotiker) förefaller tillägg av ribavirin eventuellt minimera risken för relaps
i en 12-veckors behandling, i de fall då NS5A-resistens föreligger vid baseline. Detta förefaller mekanistiskt rimligt. Vid
24 veckors behandling sågs ingen relaps med ribavirin-fri
behandling, oavsett baseline-resistens. Cirrotikerna var få
och här är motsvarande analys inte av samma intresse.
Tabell VIII. Frekvens relaps per närvaro av baseline
NS5A-resistens*, ION-2 (icke-cirrotiker, 12 veckors
behandling).
BL NS5A-resistens
LDV/SOF
andel (%),
(N = 86)
LDV/SOF + RBV
andel (%),
(N = 88)
Ja
4/14 (28,6)
0/12 (0)
Nej
0/72 (0)
0/76 (0)
*Detta gäller ett större antal mutationer (> 2,5-faldigt nedsatt
känslighet in vitro), men där i praktiken mutationerna M28, Q30,
H58 och Y93 medför påtagligt nedsatt känslighet vid genotyp 1a,
och framför allt mutation Y93H vid genotyp 1b.
Liknande data saknas för daklatasvir och genotyp 1-infektion
(lågt antal patienter studerade). Här finns istället motsvarande
data från ALLY-3 som ger samma bild. Vid denna genotyp
var mutation Y93H den enda NS5A-mutationen av relevans
för utfall. Den påverkar in vitro-känsligheten för daklatasvir
hos genotyp 3-virus påtagligt. Mutationen detekterades vid
baseline hos 13 av 147 (9 %) av patienterna (en högre andel än
förväntat), varav 7 patienter fick relaps. SVR12 för icke-cirrotiker med Y93H detekterad vid baseline var 6 av 9 (106 av 108
i frånvaro av Y93H). Utfallet påverkas helt klart, men samtidigt kan man konstatera att daklatasvir av allt att döma har en
viss kvarstående aktivitet även i närvaro av Y93H, då sofosbuvir i 12 veckors monoterapi ej skulle förväntas läka ut genotyp 3-infektion i denna omfattning.
För simeprevir finns hos genotyp 1a en mutation, Q80K,
vars förekomst är påtagligt beroende av geografisk region
(mer i USA än i EU). Q80K vid baseline påverkade tydligt
utfallet då simeprevir gavs i en interferonbaserad behandling.
Hos den begränsade mängd patienter som fick ribavirin-fri
behandling med sofosbuvir + simeprevir under 12 veckor i
COSMOS-studien sågs också en trend till lägre effekt i patienter med Q80K. Inverkan på effekten av denna regim är
dock helt klart lägre än då simeprevir ges med peg-interferon/
ribavirin.
Resistensselektion vid icke-kurativ behandling
och strategi vid återbehandling
Virologiska fynd (se föregående stycke) och tillgängliga kliniska data, visar att sofosbuvir kan återanvändas med bevarad
effekt i en re-behandling (oavsett genotyp), se European
Public Assessment Report (EPAR) för Sovaldi och Harvoni
på www.ema.europa.eu.
Vid relaps efter behandling med sofosbuvir + NS5Ahämmare ses NS5A-resistens hos flertalet patienter (hos
cirka 80 % i Harvoni-programmet, gällande genotyp 1, och
100 % i ALLY-3-studien, gällande genotyp 3). Sådan resistens förefaller kvarstå (utan reversion till vildtyp) på basis av
långtidsuppföljningar som gjorts av patienter som erhållit
icke-kurativ behandling med daklatasvir (3–5)
Aktuella data talar således för att NS5A-klassen inte kan
återanvändas med fullt bevarad effekt. Detta är av särskild
•
67
betydelse för genotyp 3-infektion, där en optimerad behandling då är svår att skapa.
Vid icke-kurativ behandling som innefattar HCV-proteashämmare utvecklas klassresistens i majoriteten av fallen.
Mutationer i 155- respektive 168-genen medför korsresistens mellan första generationens hämmare (telaprevir, boceprevir) och de senare godkända (simeprevir respektive paritaprevir som del i Viekirax). Långtidsuppföljning av resistens
har skett hos ett större antal patienter som inte nått SVR
under behandling med telaprevir + peg-IFN/ribavirin.
Under en uppföljningstid på cirka tre år sågs, i motsats till
situationen med NS5A-resistens, i detta fall en reversion
från resistent virus till vildtypsvirus hos flertalet patienter
(6). Pyrosekvensering med hög känslighet (1 %-nivå) användes i studien. Reversion till vildtyp skedde snabbare vid genotyp 1b (hos i stort sett alla inom något år) än vid genotyp 1a (inom 2–3 år hos de flesta men inte alla patienter).
Om nödvändigt kan proteashämmarklassen sannolikt
återanvändas med väsentligen bevarad effekt, om reversion
av virus till vildtyp skett.
Ur ett resistensperspektiv är terapisvikt med behandlingsregimen Viekirax/Exviera särskilt ogynnsam då resistens mot både proteashämmar- och NS5A-klassen sågs hos i
stort sett alla patienter, och utöver det även resistens mot
NS5B-klassen (Exviera) hos cirka 50 % av fallen. Observera
att den sistnämnda resistensen inte påverkar sofosbuvir (sofosbuvir och dasabuvir är båda hämmare av NS5B, men med
olika verkningsmekanismer och utan korsresistens).
Ribavirin som del av regimen
För den sofosbuvir-fria regimen (Viekirax + Exviera) är det
visat att ribavirin ger en tilläggseffekt vid genotyp 1a-infektion (minskad relaps-frekvens).
Även vid sofosbuvir-baserad regim finns stöd för en til�läggseffekt av ribavirin vid mycket avancerad leversjukdom.
I SOLAR-1 studien inkluderades patienter med genotyp 1-infektion och avancerad leversjukdom (dekompenserad cirros, Child Pugh B och C) för behandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor. Den låga
relaps-frekvensen, som inte skiljde sig påtagligt mellan studiearmarna, stödjer betydelsen av ribavirin vid en kortare
behandling, i ljuset av relaps-frekvensen i ELECTRON-2
där ledipasvir/sofosbuvir gavs i 12 veckor utan ribavirin till
patienter med Child Pugh B (7 av 20 patienter fick relaps).
Utfall med ledipasvir/sofosbuvir med eller utan tillägg av
ribavirin under 12 veckor vid behandling av genotyp 3-infektion (ELECTRON-2) talar för en tilläggseffekt även här
(relaps-frekvens 0 av 26 med ribavirin jämfört med 9 av 25
utan ribavirin).
Studierna med interferonfria regimer ger en bättre förståelse för biverkningsprofilen hos ribavirin. Andelen patienter som avbröt behandling på grund av biverkningar
inom fas III-studierna för Harvoni och Viekirax/Exviera
var låg och likvärdig, med eller utan tillägg av ribavirin
(< 1 %). I ION-studierna (Harvoni) var andelen patienter
med biverkningar av grad 3–4 liknande vid behandling utan
och med ribavirin (1 % vs 3 %), skillnaden låg i biverkningar
av lätt till måttlig grad (grad 1–2). Om man gör en samtidig
jämförelse av biverkningar som rapporterades för sofosbuvir
68
•
+ ribavirin jämfört med placebo inom Sovaldi-studierna
tycks, utöver hemolytisk anemi, även trötthet, insomningsbesvär, irritabilitet, klåda och möjligen milda/måttliga utslag, vara kopplat till användning av ribavirin.
I studierna som diskuteras gavs en viktbaserad dos av ribavirin (1 000 eller 1 200 mg per dygn, brytpunkt 75 kg)
och andelen som sänkte dosen till följd av anemi var 7–10 %.
Denna siffra var likartad (11 %) i TURQUOISE-2 (Viekirax/Exviera/ribavirin), där bara cirrotiker inkluderades.
Dossänkning på grund av biverkan var inte förknippat med
lägre utläkningsfrekvens.
I den enda större studie som hittills presenterats för patienter med dekompenserad cirros (SOLAR-1 med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor), var startdosen
av ribavirin 600 mg per dygn, med ökning till normal dos
om det tolererades, och sänkning vid behov. Här blev mediandosen 600 mg och en tredjedel tolererade full dos
(1 000 eller 1 200 mg). Även i studier hos levertransplanterade har lägre startdoser använts och lägre tolerabilitet för
ribavirins (monitorerbara) biverkningar har noterats.
Sammanfattningsvis var viktbaserad dosering av ribavirin
inte förknippat med några allvarligare biverkningar och dossänkning krävdes i < 10 % av fallen hos patienter utan dekompenserad cirros.
”Vid behov kan proteashämmare sannolikt återanvändas med bevarad
effekt, om reversion till
vildtypsvirus skett”
Behandling av patienter med samtidig
HIV- och HCV-infektion
De studieresultat som presenterats (genotyp 1-infektion)
uppvisar liknande utläkningsfrekvenser som hos monoinfekterade.
HCV-regimens interaktionspotential är av praktisk betydelse, eftersom många hiv-läkemedel interagerar kraftigt
med andra läkemedel, inklusive de som ingår i HCV-regimerna. För många patienter kan hiv-behandlingen vid
behov justeras, till exempel till en integrashämmarbaserad
behandling, som kan ges tillsammans med samtliga diskuterade HCV-regimer. Det är av stor vikt att potentialen för
läkemedelsinteraktion övervägs noggrant i god tid inför
behandling.
I ION-4 (8) gavs ledipasvir/sofosbuvir under 12 veckor
till patienter utan eller med tidigare HCV-behandling. Andelen cirrotiker var cirka 20 %. Alla stod på framgångsrik
behandling av hiv-infektionen, där tillåtna hiv-regimer
framgår av Tabell IX. Antalet patienter var begränsat, men
frekvensen av relaps ter sig något högre med efavirenz-baserad behandling än med raltegravir, där efavirenz till skillnad
från raltegravir (och rilpivirin) medför en minskad exponering av ledipasvir (AUC –35 %).
Tabell IX. Utfall i ION-4.
TDF + FTC + EFV
antal (%), (N = 160)
TDF + FTC + RAL
antal (%), (N = 146)
TDF + FTC + RPV
antal (%), (N = 29)
Alla
antal (%), (N = 335)
SVR12
151 (94)
141 (97)
28 (97)
320 (96)
Relaps
8 (5)
2 (1)
0
10 (3)
TDF: tenofovir; FTC: emtricitabin; EFV: efavirenz; R AL: raltegravir; RPV: rilpivirin.
I ALLY-2 (se Tabell X) gavs sofosbuvir + daklatasvir till patienter med pågående välfungerande hiv-behandling (7).
Dosen av daklatasvir (normaldos 60 mg) justerades beroende
på hiv-regimen (30 mg vid boostrad proteashämmare, 90 mg
vid NNRTI-baserad behandling, rilpivirin undantaget).
Förutom genotyp 1 inkluderades även ett mindre antal patienter med genotyp 2, 3 och 4. Cirros förelåg hos 15 % av
patienterna.
Tidigare obehandlade patienter (TN) erhöll 8 eller 12
veckors behandling och tidigare behandlade (TE) erhöll 12
veckors behandling. På basis av denna studie kan inte en
förkortad behandling (8 veckor) rekommenderas för co-infekterade patienter för närvarande, då relaps-frekvensen var
klart högre.
Tabell X. SVR12 i ALLY-2.
Genotyp
8 veckor (TN)
andel (%)
12 veckor (TN/TE)
andel (%)
GT1
31/41 (76)
123/127 (97)
GT2
5/6
13/13
GT3
2/3
10/10
GT4
-
3/3
TN: tidigare obehandlad (treatment naive); TE: tidigare behandlad
(treatment experienced).
Preliminära resultat har presenterats från TURQUOISE-1
för behandling av genotyp 1-infekterade patienter, med eller
utan tidigare HCV-behandling, där 20 % hade cirros. Viekirax + Exviera + ribavirin gavs i 12 eller 24 veckor. Initialt
inkluderades patienter med stabil behandling baserad på
atazanavir (där ritonavir i Viekirax utnyttjas för boostring)
eller raltegravir. Även här sågs utfall som är i paritet med de
hos mono-infekterade (SVR > 90 %), med en enda relaps (i
den kortare studiearmen). I en senare del studeras patienter
med darunavir-baserad behandling (även denna gång med
boostring av darunavir via Viekirax). Resultat av denna del
av studien har ännu inte presenterats.
Samtidig infektion med flera genotyper
Plasmaprodukter för behandling av hemofili, som producerades innan screening för HCV var möjligt, och som därmed
kunde vara kontaminerade av HCV, tillverkades av plasma
från ett mycket stort antal givare. Som en följd av detta är
samtidig infektion med fler än en genotyp vanligt hos hemofiliker med hepatit C-infektion. Samtidig infektion med flera
genotyper kan, beroende på vilken analysmetod som används, föreligga utan att detta diagnostiseras. I en studie sågs
blandad genotyp hos 5 % av patienterna med vanlig metodik,
men hos över hälften av patienterna med en känsligare teknik (9).
I vilken mån samtidig infektion med flera genotyper är av
relevans vid behandling är oklart. För de interferonfria regimer som diskuteras i detta dokument, vilka till varierande
del har olika effekt beroende på genotyp, har inte specifika
behandlingsstudier genomförts på HCV-infekterade med
hemofili. Antalet patienter med hemofili som ingår i registeringsstudierna är genomgående mycket lågt.
Innan studier har genomförts kan en behandling som har
effekt mot samtliga genotyper vara rimligt att överväga.
I praktiken skulle detta innebära behandling med sofosbuvir
+ NS5A-hämmare + ribavirin.
”I vilken mån samtidig
infektion med flera genotyper
är av relevans vid behandling
är oklart”
Referenser
Data utgår ifrån de kliniska rapporter som legat till grund för
godkännandet av produkterna, om inte annan referens
anges.
1. Kapoor R, Kohli A, Sidharthan S, et al. All oral treatment for genotype
4 chronic Hepatitis C infection with sofosbuvir and Ledipasvir: Interim
results from the NIAID SYNERGY trial. [Abstract 240.] 65th Annual
Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease
(AASLD). November 7–11, 2014. Boston, MA. Available at http://
www.natap.org/2014/AASLD/AASLD_76.htm.
2. Ruane PJ, Ain D, Stryker R, et al. Sofosbuvir plus ribavirin for the treatment of chronic genotype 4 hepatitis C virus infection in patients of
Egyptian ancestry. Journal of hepatology. 2015;62(5):1040–6.
3. Wang C, Sun JH, O’Boyle DR, 2nd, et al. Persistence of resistant variants in hepatitis C virus-infected patients treated with the NS5A replication complex inhibitor daclatasvir. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2013;57(5):2054–65.
4. McPhee F, Hernandez D, Yu F, et al. Resistance analysis of hepatitis C
virus genotype 1 prior treatment null responders receiving daclatasvir
and asunaprevir. Hepatology (Baltimore, Md). 2013;58(3):902–11.
5. Murakami E, Imamura M, Hayes CN, et al. Ultradeep sequencing study
of chronic hepatitis C virus genotype 1 infection in patients treated with
daclatasvir, peginterferon, and ribavirin. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2014;58(4):2105–12.
6. Dierynck I, Thys K, Bartels D, et al. Post-Treatment Viral Evolution
Assessment Using Ultra-Deep Pyrosequencing in Samples from Patients
with Hepatitis C Virus Infection: The EXTEND Study. Hepatology
(Baltimore, Md). 2013;58:939A–40A.
7. Wyles D, Ruane P, Sulkowski M, et al. Daclatasvir in Combination With
Sofosbuvir for HIV/HCV Coinfection: ALLY-2 Study. Abstract
151LB, CROI, February 23–26, 2015. Seattle, WA.
8. Naggie S, Cooper C, Saag M, et al. Ledipasvir/Sofosbuvir for 12 Weeks
in Patients Coinfected With HCV and HIV-1. Abstract 152 LB, CROI,
February 23–26, 2015. Seattle, WA.
9. Parodi C, Culasso A, Aloisi N, et al. Evidence of occult HCV genotypes
in haemophilic individuals with unapparent HCV mixed infections.
Haemophilia. 2008;14(4):816–22.
•
69
Behandling och uppföljning av hepatit C
vid levercirros
Soo Aleman, Olle Karlström
Sammanfattning
Det är angeläget att uppnå utläkning av hepatit C-virusinfektionen hos patienter med levercirros eftersom
detta minskar risken för allvarliga komplikationer som
levercellscancer och leversvikt. Dock behöver särskilda
överväganden göras vid behandling av patienter med
levercirros för att optimera möjligheterna till framgångsrik behandling. I detta bakgrundsdokument diskuteras behandling med interferonfria regimer vid levercirros. Då det finns skillnader mellan behandling vid
kompenserad respektive dekompenserad cirros diskuteras dessa separat. I detta dokument diskuteras också
kliniskt farmakologiska aspekter på användning av läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer
mot hepatit C-virus (HCV), vid dekompenserad levercirros.
Kompenserad levercirros
Att uppnå utläkning av hepatit C-virusinfektionen är
mycket angeläget för patienter som utvecklat levercirros, då
dessa patienter löper en ökad risk för hepatocellulär cancer
(HCC), dekompensation (ascites, varicerblödning, leverencefalopati) och leverrelaterad död. Den årliga risken för dekompensation (Child-Pugh klass B/C) för den obehandlade
patienten med kompenserad cirros (Child-Pugh klass A) har
i medeltal skattats till 7,5 % (1). Den enskilda patientens
riskestimat är avhängigt prognostiska faktorer såsom trombocyt- och albuminvärde.
Om utläkning uppnås ses en signifikant reduktion av
dessa risker, men med en kvarstående risk för HCC på cirka
1 % per år (2). Därför rekommenderas fortsatt övervakning
med ultraljud av lever var sjätte månad hos patienter med
levercirros, såväl innan behandling som efter utläkning av
hepatit C, enligt internationella riktlinjer (3).
Interferoninnehållande behandlingar medger en relativt
låg chans till sustained virologic response (SVR) hos cirrotiker, även med tillägg av HCV-proteashämmare (4). Vidare
är interferonrelaterade biverkningar särskilt frekventa hos
dessa patienter. Vinsten med modern interferonfri terapi är
således särskilt påtaglig för denna patientgrupp.
I bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer” framgår att
utläkningsfrekvenserna med interferonfri behandling hos
patienter med cirros i stort är likvärdiga med dem som ses
hos icke-cirrotiker, men att risken för relaps tenderar att öka
vid behandlingstider kortare än 24 veckor. Lägre utläkningsfrekvenser ses framför allt hos behandlingserfarna patienter med genotyp 3-infektion vid kort behandling (12
veckor).
Där framgår också att det är oklart i vilken mån tillägg av
ribavirin till en sofosbuvir-baserad regim (sofosbuvir +
70
•
NS5A-hämmare eller NS3/4A-proteashämmare) medför en
relevant minskad risk för relaps, om 24 veckors behandling
ges. Vid 12 veckors behandling medför tillägg av ribavirin
däremot en minskad risk för relaps (5).
Konsekvensen av en icke-kurativ behandling till en patient med cirros är allvarlig redan i det korta perspektivet,
särskilt om behandlingen selekterat för resistens som medför
att en optimal re-behandling saknas (se diskussion om resistens i bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer”).
Genotyp 3-infektion, den mest svårbehandlade med interferonfri behandling, utgör här ett speciellt problem:
– I kombination med sofosbuvir, som har pangenotypisk
effekt, är daklatasvir det läkemedel som för närvarande
uppvisar den bästa effekten mot genotyp 3-infektion,
baserat både på in vitro-data och vid analys av resultaten
i ALLY 3- och ELECTRON-2-studierna (6,7). Likväl
sågs en hög relaps-frekvens (12 av 32) hos cirrotiska patienter som behandlades med sofosbuvir + daklatasvir
(utan tillägg av ribavirin) under 12 veckor (6). Hos
samtliga patienter med relaps sågs NS5A-klassresistens,
som kvarstår över tid.
– Behandling med kombinationen ledipasvir/sofosbuvir
med tillägg av ribavirin i 12 veckor var också associerat med
en hög relaps-frekvens vid genotyp 3-infektion; 5 av 22
efter 4 veckors uppföljning i ELECTRON-2-studien (7).
För närvarande saknas det jämförande studier vid olika
behandlingsdurationer för genotyp 3-infekterade patienter
med cirros som belyser utfallet med sofosbuvir + daklatasvir
+ ribavirin (den regim som de facto rekommenderas baserat
på sammanlagda data). I vilken mån förlängd behandling
(24 veckor) med denna trippelbehandling medför en lägre
risk för relaps än samma behandling som ges i 12 veckor är
alltså fortfarande oklart, liksom om ribavirin tillför något
ytterligare i den mån 24 veckors behandling ges. Två mindre
studier har just initierats som jämför utfallet mellan 12 och
16 veckors, respektive 16 och 24 veckors trippelbehandling
hos genotyp 3-infekterade patienter med cirros.
”Om utläkning uppnås ses
en signifikant reduktion av
risken för allvarliga cirroskomplikationer”
Dekompenserad levercirros
Patienter med dekompenserad cirros kan delas upp i två kategorier: 1) dekompenserade patienter som inte är listade för
levertransplantation och 2) de som är listade för levertransplantation.
– För dem som ännu inte är listade för levertransplantation
är målet med antiviral behandling att stoppa progression,
förbättra leverfunktionen och minska risken för HCC.
Förhoppningsvis kan levertransplantation undvikas eller
fördröjas om utläkning uppnås.
– För dekompenserade patienter som står på transplantationslista är främsta målet att eradikera infektionen innan
transplantationen för att undvika reinfektion av den nya
levern, men också att minska risken för HCC under
väntetiden och eventuellt förhindra levertransplantation.
Det finns fallrapporter och erfarenhet i Sverige av patienter som har tagits bort från listan på grund av förbättrad
leverfunktion och klinik efter insatt HCV-behandling
(8). Om detta endast medför en fördröjning av transplantation, vilket i sig är en vinst, eller om de permanent
kan undvika en levertransplantation återstår att se.
”Målet är att eradikera
infektionen innan
transplantationen”
De begränsade data som finns avseende långtidsutfall för
patienter med dekompenserad cirros som uppnådde utläkning efter interferonbaserade behandlingar tyder på förbättrad leverfunktion och ökad överlevnad efter utläkning även i
denna population (9). För de nyligen introducerade interferonfria behandlingarna saknas överlevnadsdata, men förbättrade leverfunktionsprover och reversering av dekompensation
har setts efter kort uppföljning (10–13). Hos en mindre
grupp av dekompenserade patienter fortsätter dock försämringen av leverfunktionen trots eradikering av infektionen,
och behovet av levertransplantation kan inte undvikas.
I en studie gavs 48 veckors behandling med sofosbuvir och
ribavirin till cirrotiker med portal hypertension, med eller
utan dekompensation. Här visade en preliminär analys efter
24 veckor (n = 25) att trombocytantal och albuminnivå ökade
signifikant hos de dekompenserade patienterna. Ingen förändring av PK-INR sågs under denna uppföljningstid (10).
Data avseende utläkningsfrekvenser i kliniska studier är
fortfarande begränsad för patienter med dekompenserad cirros:
• I ELECTRON-2 (kombinationen ledipasvir/sofosbuvir
utan tillägg av ribavirin, genotyp 1-infektion) uppnåddes utläkning hos 65 % (13 av 20) av patienter med
Child-Pugh B-cirros efter 12 veckors behandling (11).
•
•
I SOLAR-1 (kombinationen ledipasvir/sofosbuvir med
tillägg av ribavirin, genotyp 1-infektion) uppnåddes utläkning hos Child-Pugh B-patienter i en frekvens av
87 % (26 av 30) och 89 % (24 av 27) efter 12 respektive
24 veckors behandling. Ingen relevant skillnad sågs
alltså vid förlängning till 24 veckors behandling. Motsvarande siffror för Child-Pugh C-patienterna var 86 %
(19 av 22) efter 12 veckors behandling respektive 90 %
(18 av 20) efter 24 veckors behandling (14).
I ALLY 1-studien, där genotyp 1-infekterade patienter
med Child-Pugh A–C behandlades med daklatasvir +
sofosbuvir + ribavirin i 12 veckor, läkte 92 % (22 av 24)
med Child-Pugh B och 50 % (5 av 10) med Child-Pugh
C (15).
Läkemedlen och den dekompenserade patienten
I situationen med dekompensation ses potentiellt kliniskt
relevanta förändringar av läkemedelsexponering i vissa fall:
• För sofosbuvir respektive NS5A-hämmarna ses inga förändringar som bedöms vara kliniskt relevanta (16–18).
• För simeprevir ökar exponeringen signifikant hos patienter med Child-Pugh C-cirros. Vidare medför simeprevir en risk för tillfällig bilirubinstegring redan vid
kompenserad cirros, vilket torde kunna vara mer uttalat
vid dekompenserad cirros. Detta kan medföra differentialdiagnostiska problem hos den svårt leversjuka patienten, då bilirubinnivån ingår vid bedömning av leverfunktionen. En rapport av misstänkt läkemedelsreaktion hos två patienter med Child-Pugh B-cirros (bilirubinstegring och ökad dekompensation) har publicerats (19), men med tanke på naturalförloppet är det svårt
att dra några säkra slutsatser från sådana fallrapporter.
• Paritaprevir (som ingår som en av tre substanser i Viekirax) medför en risk för transaminasstegringar och bilirubinstegring, som är exponeringsberoende. Dessa enzymstegringar har inte bedömts vara tecken på svårare
leverskada, men innebär på samma sätt ett differentialdiagnostiskt problem. Vid Child-Pugh C-cirros, där
koncentrationerna av paritaprevir dessutom ökar påtagligt, bör behandling med Viekirax dock undvikas. Om
detta är ett kliniskt signifikant problem för Child-Pugh
B-patienter är oklart (20).
• Ribavirin, som för närvarande är en rekommenderad
del i behandlingen för samtliga interferonfria regimer i
denna population, har i studierna getts i sänkt dosering
från start, eller i normaldosering (se avsnitt om ribavirin
som del av behandlingsregimen i bakgrundsdokumen-
•
71
tet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion
med interferonfria regimer”) (10,12). I SOLAR-1-studien gavs 600 mg som startdos, som ökades till vanlig
viktbaserad dosering om så var möjligt, eller sänktes vid
behov. Medianpatienten låg kvar på 600 mg, och ungefär en fjärdedel kunde höja dosen. Övriga krävde sänkt
dosering. Varken inom SOLAR-1 eller andra studier
har sänkt dos av ribavirin varit associerad till ökad risk
för relaps.
Referenser
1.
Dienstag JL, Ghany MG, Morgan TR, et al. A prospective study of the
rate of progression in compensated, histologically advanced chronic
hepatitis C. Hepatology 2011;54:396–405.
2. Aleman S, Rahbin N, Weiland O, et al. A risk for hepatocellular carcinoma persists long-term after sustained virologic response in patients
with hepatitis C-associated liver cirrhosis. Clin Infect Dis
2013;57:230–6.
3. European Association For The Study Of The Liver; European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. EASL-EORTC
clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma.
J Hepatol. 2012;56(4):908–43.
4. Boccaccio V, Bruno S. Management of HCV patients with cirrhosis
with direct acting antivirals. Liver Int 2014;34 Suppl 1:38–45.
5. Bourliere M, Sulkowski M, Omata M, et al. An integrated safety and
efficacy analysis of > 500 patients with compensated cirrhosis treated
with ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin [Presentation
82]. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD):
The Liver Meeting; November 7–11, 2014; Boston, MA; oral LB-6.
6. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, et al. All-oral 12-week treatment
with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype
3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology 2015;61:1127–35.
7. Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. High efficacy of LDV/SOF regimens for 12 weeks for patients with HCV genotype 3 or 6 infection.
American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD): The
Liver Meeting; November 7–11 2014; Boston; LB-11.
8. Ruiz I, Feray C, Pawlotsky JM, et al. Patient with decompensated hepatitis C virus-related cirrhosis delisted for liver transplantation after
successful sofosbuvir-based treatment. Liver Transpl 2015;21:408–9.
9. Iacobellis A, Perri F, Valvano MR, et al. Long-term outcome after
antiviral therapy of patients with hepatitis C virus infection and decompensated cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:249–53.
10. Afdahl N, Everson G, Calleja JL, et al. Sofosbuvir and ribavirin for the
treatment of chronic HCV with cirrhosis and portal hypertension with
and without decompensation: early virologic response and safety.
Program and abstracts of the 49th Annual Meeting of the European
Association for the Study of the Liver; April 9–13, 2014; London,
England; abstract O68.
11. Gane E, Hyland RH, An D, et al. Sofosbuvir/ledipasvir fixed dose
combination is safe and effective in difficult to treat populations including geneotype-3 patients, decompensated genotype-1 patients and
genotype-1 patients with prior sofosbuvir treatment experience. Program and abstracts of the 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 9–13, 2014; London, England; abstract O6.
12. Manns M, Forns X, Samuel D, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin is safe and efficacious in decompensated and post-liver transplantation patients with HCV infection: preliminary results of the
SOLAR-2 trial. Program and abstracts of the 50th Annual Meeting of
the European Association for the Study of the Liver; April 22–26,
2015; Vienna, Austria; oral G02.
13. Reddy KR, Lim JK, Kuo A, et al. All oral HCV therapy is safe and effective in patients with decompensated cirrhosis: report from HCVTARGET. Program and abstracts of the 50th Annual Meeting of the
European Association for the Study of the Liver; April 22–26, 2015;
Vienna, Austria; abstract O007.
14. Flamm S, Everson G, Charlton M, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with
ribavirin for the treatment of HCV in patients with decompensated
cirrhosis: Preliminary results of a prospective, multicenter study.
American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD): The
Liver Meeting; November 7–11 2014; Boston; abstract 239.
15. Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, et al. Daclatasvir, sofosbuvir, and
ribavirin combination for HCV with advanced cirrhosis or posttransplant recurrence: phase 3 ALLY-1 study. Program and abstracts of the
50th Annual Meeting of the European Association for the Study of
the Liver; April 22–26, 2015; Vienna, Austria; L08.
16. Summary of Product Characteristics (SmPC) for Sovaldi. European
Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPA R _-_Product_Information/human/002798/
WC500160597.pdf. 2014.
17. Bifano M, Sevinsky H, Persson A, et al. Single-dose pharmacokinetics
of daclatasvir (DCV; BMS-790052) in subjects with hepatic impairment compared with healthy subjects. Program and abstracts of the
62nd Annual Meeting of the American Association for the Study of
Liver Diseases (AASLD); November 6–9, 2011; San Francisco; abstract 1362.
18. German P, Mathias A, Yang J, et al. The pharmacokinetics of ledipasvir, an HCV specific NS5A inhibitor in HCV-uninfected subjects with
moderate and severe hepatic impairment (abstract). Hepatol
2013;58:3(suppl).
19. Stine JG, Intagliata N, Shah NL, et al. Hepatic decompensation likely
attributable to simeprevir in patients with advanced cirrhosis. Dig Dis
Sci 2014 Nov 6. [Epub ahead of print]
20. Khatri A, Gaultier I, Menon R, et al. Pharmacokinetics and safety of
co-administered ABT-450 plus ritonavir (ABT 450/r), ABT-267 and
ABT-333 as single dose in subjects with normal hepatic function and
in subjects with mild, moderate and severe hepatic impairment. Program and abstracts of the 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 9–13,
2012; Boston; abstract 758.
72
•
Antiviral behandling av patienter före och efter
levertransplantation
Maria Castedal, Ola Weiland
Sammanfattning
Återfall av kronisk hepatit C-virusinfektion (HCV-infektion) efter levertransplantation kan förhindras om
antiviral behandling given före transplantationen leder
till utläkning (sustained virologic response, SVR). Eradikering av HCV-infektion hos patienter med levercirros
på väntelista för transplantation var med tidigare interferonbaserad kombinationsbehandling svår att uppnå
på grund av en hög frekvens av biverkningar, framför
allt cytopenier, livshotande infektioner och ytterligare
dekompensation (1–3). Tillkomsten av nya direktverkande antiviraler (direct acting antivirals, DAA) har
förbättrat behandlingssituationen dramatiskt i och med
att fler patienter med avancerad leversjukdom kan erbjudas behandling och behandlingsresultaten med
DAA-kombinationer är bättre än tidigare interferonbaserade behandlingsregimer (4).
Behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion före levertransplantation
Redan 2013 redovisades preliminära behandlingsresultat
från en numera publicerad studie där sofosbuvir gavs kombinerat med ribavirin i upp till 48 veckor före transplantationen (5). I denna studie gavs inte någon behandling efter
transplantationen. De 61 patienterna som ingick i studien
var uppsatta på väntelista för transplantation på grund av
hepatocellulär cancer (HCC) och behandlades fram till transplantationen. Av de 43 patienter som uppnådde HCV-RNA
under detektionsnivån vid transplantationstillfället läkte 30
patienter (70 %) ut infektionen, återfall sågs hos tio patienter
(23 %) och tre patienter avled i annan komplikation. Det ska
särskilt poängteras att av de patienter som varit HCV-RNAnegativa i minst fyra veckor innan transplantationen fick
endast 1 av 25 (4 %) återfall. Detta utgör en radikal förbättring jämfört med tidigare, då flertalet patienter var HCVRNA-positiva vid transplantationen, med infektion av transplantatet som följd (6,7).
Patienter med HCV-orsakad cirros som står på transplantationsväntelista kan grovt indelas i två grupper. Den ena
gruppen utgörs av patienter som har kompenserad cirros och
ska levertransplanteras på grund av upptäckt av hepatocellulär cancer (HCC). Dessa patienter behandlas i princip med
samma regimer som övriga cirrospatienter, på basis av genotyp. Den andra gruppen utgörs av patienter med dekompenserad cirros, där leverskadan i sig kräver en transplantation,
och där vissa behandlingsalternativ ses som mindre lämpliga
(simeprevir respektive kombinationen paritaprevir/ritonavir/ombitasvir), av säkerhetsskäl som diskuteras i bakgrundsdokumentet ”Behandling och uppföljning av hepatit C vid levercirros”.
Utöver bristande säkerhetsdokumentation med främst proteashämmarbehandling hos patienter med Child-Pugh Ccirros, är farmakokinetisk läkemedelsinteraktion med de
immunhämmande läkemedel som ges efter transplantation
en viktig aspekt att beakta. Detta gäller om HCV-behandlingen som patienten har före transplantationen inte hinner
avslutas innan operationen utförs, utan måste fortsätta efter
transplantationen.
- Viekirax (paritaprevir/ritonavir/ombitasvir) intar här en
särställning genom en uttalad farmakokinetisk interaktion med de immunhämmare (takrolimus, ciklosporin)
som ges efter transplantationen. Denna kombination
blir därför betydligt mer svårstyrd och ses därför som ett
andrahandsalternativ.
- Vid kombination av simeprevir och ciklosporin ses en
5-faldigt ökad koncentration av simeprevir och denna
kombination ska därför inte användas.
Av detta följer att sofosbuvir i kombination med NS5Ahämmare, med eller utan tillägg av ribavirin, eller sofosbuvir
kombinerat med simeprevir (om ciklosporin inte planeras
ingå i den immunsuppressiva behandlingen postoperativt),
kan ses som de mest lämpade regimerna för patienter infekterade med HCV-genotyp 1 och 4 och som är aktuella för
transplantation. För patienter med genotyp 2 och 3 blir rekommendationen densamma som för andra patienter med
cirros.
”Tillkomsten av nya
direktverkande antiviraler
har förbättrat behandlingssituationen”
Behandlingsbeslut i den perioperativa
perioden för patienter med pågående
HCV-behandling
Generellt kan sägas att om man uppnått ≥ 4 veckors HCVRNA-negativitet före transplantationstillfället så behövs
inte fortsatt behandling efter transplantationen, även om
den fulla behandlingslängden inte hunnit uppnås (5).
Om < 4 veckors HCV-RNA-negativitet förelegat eller om
HCV-RNA-negativitet inte uppnåtts före transplantationen,
måste behandlingen återupptas så snart det är möjligt efter
transplantationen. Innan klara regler finns för denna situation bör behandlingen efter transplantationen omfatta 8–12
veckor beroende på utfallet av HCV-RNA-kvantifieringen
vid operationen.
•
73
Tabell I. Publicerade studier över utfallet vid behandling av HCV-återfall efter levertransplantation.
DAA-regim
Studie
Patientgrupp
Duration
(veckor)
Antal
(N)
Genotyp
ETR
SVR4
SVR12
3D + RBV
Kwo, et al.
(17)
Coral-1
Naiva, erfarna
12 mån post-LTx,
ingen cirros
24
34
1a 85 %
1b 15 %*
34 (100 %)
33 (97 %)
33 (97 %)
SOF + RBV
Charlton, et
al. (12)
Naiva, erfarna varav
Child-Pugh Acirros 40 %
24
40
1–4; 1a 35 %
38 (100 %)
29 (93 %)
28 (70 %)
SOF + RBV
Forns, et al.
(18)
FCH (tidig) eller
cirros* (sen)
24–48
52
52
1–4; 1a 35 %
38 (79 %)
38 (81 %)
38 (79 %)
24 (52 %)
35 (73 %)
19 (43 %)
Naiva, erfarna varav
FCH 11 %
12
109
1a 62 %
1b 38 %**
99 (98 %)
83 (92 %)
60 (91 %)
(CUP)
SOF + SMV
Pungpapong, et al.
(19)
DAA = direktverkande antiviraler; 3D = paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir; RBV = ribavirin; SOF = sofosbuvir; SMV = simeprevir; LTx = levertransplantation; FCH = fibroserande kolestatisk hepatit; ETR = end of treatment response; SVR4 = sustained viral response vecka 4; SVR12 =
sustained viral response vecka 12; CUP = Compassionate Use Programme.
* presumtivt.
** under förutsättning att inga med genotyp 4 eller blandformer fanns i denna grupp.
Behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion efter levertransplantation
Fibrosprogressen vid kronisk HCV-infektion är betydligt
snabbare hos transplanterade patienter, till följd av den
immundämpande behandlingen, jämfört med hos icketransplanterade. Levertransplanterade patienter löper även
risk att utveckla fibroserande kolestatisk hepatit (FCH), ett
tillstånd med hög mortalitet utan effektiv HCV-behandling.
Innan introduktionen av de biverkningsfattiga interferonfria behandlingsregimerna var 5-årsöverlevnaden efter
transplantation därför relativt låg, cirka 65 % (8–10). Denna
siffra kan antas förbättras markant efter introduktionen av
de nya antivirala behandlingarna (4).
”Fibrosprogressen vid
kronisk infektion är
betydligt snabbare hos
transplanterade”
Behandling av HCV-återfall efter levertransplantation har
tidigare getts när en protokollbiopsi utförd 6–12 månader
efter transplantationen visat aktiv inflammation och fibrosstadium ≥ 1, alternativt då tidiga svåra återfall utvecklats,
ofta i form av FCH (11). Idag då väsentligen biverkningsfria
behandlingsregimer finns tillgängliga är samtliga organtransplanterade patienter prioriterade för behandling, oavsett fibrosstadium (4).
Precis efter transplantationen ses relativt ofta en påtagligt
nedsatt njurfunktion som vanligen förbättras efterhand. Av
de skäl som nämnts ovan ses sofosbuvir-baserade regimer
som förstahandsalternativ för flertalet av transplanterade
patienter. Säkerheten för sofosbuvir vid påtagligt nedsatt
njurfunktion är dock inte klarlagd. Det finns därför skäl att
invänta ett läge där patienten är stabil och njurfunktionen
74
•
återhämtat sig (se även avsnittet om njurfunktion i behandlingsrekommendationen).
I den första större studien där sofosbuvir och ribavirin
gavs till patienter med återfall av hepatit C efter levertransplantation, gavs sofosbuvir 400 mg dagligen i kombination med ribavirin. Startdosen av ribavirin var 400 mg
dagligen och dosen ökades beroende på tolerans (12).
Denna behandling ledde till utläkning hos 27 av 35 patienter (77 %).
Flera nya studier har presenterats i samband med internationella kongresser om leversjukdomar (AASLD och EASL),
som visar att de nya regimerna (sofosbuvir + simeprevir, sofosbuvir + daklatasvir, kombinationen sofosbuvir/ledipasvir, alla med eller utan tillägg av ribavirin) kan användas för
att behandla återfall av HCV-infektion efter levertransplantation (13–16). Även kombinationen paritaprevir/ritonavir/
ombitasvir och dasabuvir har använts, men med hänsyn taget
till läkemedelsinteraktioner är detta ett mer komplicerat alternativ (17).
Sammanfattningsvis uppvisar preliminära resultat för
patienter som behandlats efter levertransplantation utläkningsfrekvenser som är i paritet med resultaten för icketransplanterade, med mer än 90 % SVR hos patienter som
ännu inte utvecklat avancerad cirros, se Tabell I. Hos patienter med Child-Pugh B- och särskilt Child-Pugh C-cirros har
svaret varit sämre (12–19).
Utöver dessa studier finns ett flertal ännu inte publicerade
interimsrapporter från större grupper av behandlade patienter. I en studie av compassionate use-programmet (CUP) för
sofosbuvir och daklatasvir, där behandling gavs i 24 veckor
med eller utan ribavirin till 281 patienter, visar Weizel, et al.
att goda resultat uppnåddes också hos 72 levertransplanterade patienter, majoriteten med avancerad cirros. I hela materialet uppnådde 93 % negativt HCV-RNA vid test efter
12 veckors behandling (20). I en annan omfattande studie
(> 600 patienter) som även inkluderade levertransplanterade,
visades att kombinationen sofosbuvir/ledipasvir med tillägg
av ribavirin är säkert att ge till denna patientkategori (21).
Här gavs ribavirin i en låg startdos, 600 mg. I en mindre
studie visades att 12 patienter med fibroserande kolestatisk
hepatit (FCH), effektivt kunde behandlas med sofosbuvir/
ledipasvir givet i 12 eller 24 veckor med ribavirin (22). Alla
åtta patienter med fyra veckors uppföljning efter avslutad
behandling var virusfria (SVR4). I en fransk studie redovisades utfall av behandling med sofosbuvir + daklatasvir med
eller utan ribavirin, respektive med sofosbuvir + ribavirin hos
35 patienter med svåra HCV-recidiv efter levertransplantation. Alla som nått till behandlingsvecka 24 var HCV-RNAnegativa (23). En klinisk studie där sofosbuvir gavs tillsammans med simeprevir i 12–24 veckor till 40 patienter efter
levertransplantation har redovisats av Te, et al. (24). Avancerad ärrbildning eller cirros förelåg hos 15 av 40 (37 %) patienter. Alla 22 patienter som nått behandlingsvecka 12 var
HCV-RNA-negativa (24).
Sammantaget visar ett stort antal studier och rapporter
att det är säkert att behandla patienter efter levertransplantation med de nya interferonfria regimerna, som alla medför
förbättring av leverskadan redan under behandlingen. Alla
redovisade kombinationer leder till höga SVR-tal, vilket
utgör en fantastisk förbättring för denna patientgrupp, som
nu äntligen har fått bra behandlingsalternativ.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Everson GT, Trotter J, Forman L, et al. Treatment of advanced hepatitis C with a low accelerating dosage regimen of antiviral therapy. Hepatology. 2005;42(2):255–62.
Berenguer M. Systematic review of the treatment of established recurrent hepatitis C with pegylated interferon in combination with ribavirin. Journal of hepatology. 2008;49:274–87.
Hezode C, Fontaine H, Dorival C, et al. Triple therapy in treatmentexperienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the
French Early Access Programme (ANRS CO20-CUPIC) NCT01514890. Journal of hepatology. 2013;59(3):434–41.
Price JC, Terrault NA. Treatment of hepatitis C in liver transplant patients: Interferon out, direct antiviral combos in. Liver Transplantation. 2015;221:423–34.
Curry M, Forns X, Chung R, et al. Sofosbuvir and Ribavirin prevent
Recurrence of HCV Infection after Liver Transplantation: an open
label study. Gastroenterology. 2015;148:100–7.
Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, et al. The association between hepatitis C infection and survival after orthotopic liver transplantation.
Gastroenterology. 2002;122:889–96.
Terrault NA, Berenguer M. Treating hepatitis C infection in liver
transplant recipients. Liver Transpl. 2006;12:1192–204.
Adam R, Karam V, Delvart V, et al. Evolution of indications and results
of liver transplantation in Europe. A report from the European Liver
Transplant Registry (ELTR). Journal of hepatology. 2012;57:675–88.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Gane EJ, Portmann BC, Naoumov NV, et al. Long-term outcome of
hepatitis C infection after liver transplantation. N Engl J Med.
1996;334:815–20.
Melum E, Friman S, Bjøro K, et al. Hepatitis C impairs survival following liver transplantation irrespective of concomitant hepatocellular
carcinoma. Journal of hepatology. 2007;47:777–83.
Fontana RJ, Hughes EA, Bifano M, et al. Sofosbuvir and daclatasvir
combination therapy in a liver transplant recipient with severe recurrent cholestatic hepatitis C. American Journal of Transplantation.
2013;13:1601–5.
Charlton M, Gane E, Manns MP, et al. Sofosbuvir and ribavirin for
treatment of compensated recurrent hepatitis C virus infection after
liver transplantation. Gastroenterology. 2015;148:100–7.
O’Dell H, Raiford DS, Scanga A, et al. Combination Sofosbuvir and
Simeprevir is Very Effective and Well Tolerated for the Treatment of
Recurrent Hepatitis C after Liver Transplant. Hepatology.
2014;60:LB-8, AASLD.
Brown RS, Reddy K, O´Leary JG, et al. Safety and efficacy of new
DAA-based therapy for hepatitis C post-transplant: interval results
from the HCV-TARGET longitudinal, observational study. Hepatology. 2014;60:LB-4, AASLD.
Andreone P, Vukotic R, Fagiuoli S, et al. Sofosbuvir for the treatment
of severe HCV recurrence after liver transplantation: interim results of
the AISF-SOFOLT. Italian compassionate use program. Hepatology.
2014;60:LB-9, AASLD.
Reddy KR, Everson GT, Flamm SL, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with
ribavirin for the treatment of HCV in patients with post-transplant
recurrence: preliminary results of a prospective, multicenter study.
Hepatology. 2014;60:200A, AASLD.
Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. New Engl J Med.
2014;371:2375–82.
Forns X, Charlton M, Denning J, et al. Sofosbuvir Compassionate Use
Program for Patients with Severe Recurrent Hepatitis C Following
Liver Transplantation. Hepatology. 2014, Dec 29. doi: 10.1002/
hep.27681 [epub ahead of print].
Pungpapong S, Aqel B, Leise M, et al. Multicenter experience using
simeprevir and sofosbuvir with or without ribavirin to treat hepatitis C
genotype 1 after liver transplant. Hepatology. 2015. doi:10.1002/
hep.27770 [epub ahead of print].
Weizel TM, Herzer K, Ferenci P, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir with
or without ribavirin for the treatment of HCV in patients with severe
liver disease: interim results of a multicenter compassionate use program. Journal of Hepatology. 2015;62:A619–20 abstract P0772.
Samuel D, Manns M, Forns X, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin is safe in > 600 decompensated and post liver transplantation patient with HCV infection: an intergrated safety analysis of the Solar 1
and 2 trials. Journal of Hepatology. 2015;62:A620 abstract P0774.
Forns X, Mutimer D, Manns M, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of fibrosing cholestatic hepatitis after liver
transplantation. Journal of Hepatology. 2015;62:A621 abstract
P0779.
Dumortier J, Botta-Fridlund D, Coilly A, et al. Treatment of severe
HCV-recurrence after liver transplantation using sofosbuvir-based regimens: the ANRS C023 Culpit study. Journal of Hepatology.
2015;62:S247 abstract O109.
Te H, Ahn J, Schiano T, et al. Simeprevir + sofosbuvir combination
therapy for recurrent genotype 1 hepatitis C in liver transplant recipients: a real-life multicenter experience. Journal of Hepatology.
2015;62:S248 abstract =00110.
•
75
Läkemedel som ingår i interferonfria
behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektion
Olle Karlström
Sammanfattning
I detta dokument redovisas sammanfattningar för de
läkemedel som vid detta dokuments färdigställande
(juni 2015) finns tillgängliga för interferonfri behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion (HCV-infektion). Denna sammanställning baseras på den dokumentation som legat till grund för beslut om godkännande av
de nedan listade läkemedlen. Detta dokument ska ses
som ett komplement till bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer”, där resultat från studier av interferonfria behandlingsregimer redovisas detaljerat.
Sovaldi (sofosbuvir)
Sofosbuvir är en nukleotidanalog som metaboliseras intracellulärt till det farmakologiskt aktiva uridinanalogtrifosfatet, vilket hämmar hepatit C-virusets RNA-polymeras. Polymeraset kodas av NS5B-genen och sofosbuvir kan således
benämnas en nukleotidanalog NS5B-hämmare.
Sofosbuvir har pangenotypisk effekt (effekt mot alla genotyper). Detta har visats i replikonsystem in vitro för genotyperna 1–6 (EC50-värden 10–100 nM) och i kliniska studier för genotyperna 1–4, samt för ett litet antal patienter
med genotyperna 5–6.
I studieprogrammet som låg till grund för godkännande
gavs sofosbuvir tillsammans med ribavirin med eller utan
tillägg av peg-interferon (peg-IFN), men inte tillsammans
med någon annan direktverkande antiviral.
Genotyp 1
Hög utläkningsfrekvens (cirka 90 %) har visats hos tidigare
obehandlade patienter, som behandlades med sofosbuvir +
peg-IFN + ribavirin under 12 veckor. Andelen cirrotiker var
begränsad och för dem var svarsfrekvensen lägre (cirka
80 %). Effekten av sofosbuvir + peg-IFN + ribavirin har inte
studerats hos patienter med tidigare non-respons på interferonbaserad behandling.
Sofosbuvir + ribavirin (utan peg-IFN) givet i 12 eller 24
veckor botade cirka 50 % av tidigare obehandlade patienter,
medan endast 1 av 10 tidigare null-responders botades med
den behandlingen.
Genotyp 2 och 3
I utvecklingsprogrammet låg fokus på interferonfri behandling för dessa genotyper, i form av sofosbuvir + ribavirin
med olika behandlingstid (12–24 veckor).
Vid genotyp 2 ses hög utläkning (> 90 %) med sådan behandling given i 12 veckor, även hos cirrotiker.
76
•
Vid genotyp 3 nås hög utläkning med 24 veckors behandling hos patienter som saknar negativa prediktiva faktorer
(cirros, tidigare non-respons), men inte en optimal effekt
när sådana faktorer föreligger. I BOSON-studien, som nyligen presenterats, jämfördes sofosbuvir + ribavirin givet i 16
eller 24 veckor med sofosbuvir + peg-IFN + ribavirin (trippelbehandling) givet i 12 veckor (N = 592, 1:1:1). En ansenlig andel av patienterna hade cirros (37 %), och cirka 50 % var
tidigare behandlade. Trippelbehandling i 12 veckor gav en
cirka 10 % högre utläkningsfrekvens än sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor, för alla subgrupper. SVR12 var för
icke-cirrotiker 95 % jämfört 87 %, för cirrotiker 88 % (44 av
56) jämfört 79 % (51 av 58), och för de mest svårbehandlade
patienterna, behandlingserfarna cirrotiker, 86 % (30 av 35)
jämfört 77 % (26 av 34). Andelen patienter som behandlades
med trippelbehandling och som inte fullföljde studien var
låg (3 %), trots att interferon var del i regimen (1).
”Sofosbuvirs aktiva metabolit hämmar hepatit Cvirusets RNA-polymeras”
Genotyp 4, 5 och 6
I utvecklingsprogrammet studerades sofosbuvir + peg-IFN
+ ribavirin givet i 12 veckor hos tidigare obehandlade patienter med genotyp 4 och en handfull patienter med genotyp 5 eller 6. Utläkningsfrekvensen var > 90 %.
Senare har andra grupper visat goda resultat med sofosbuvir + ribavirin (utan peg-IFN) för genotyp 4, med en hög
utläkning även hos patienter med tidigare non-respons på
peg-IFN + ribavirin (se Tabell VII i bakgrundsdokumentet
”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer”).
Säkerhet
Vid godkännandet bedömdes säkerheten på basis av cirka
1 300 patienter som fått sofosbuvir + ribavirin under 12–24
veckor, inklusive en jämförelse mot placebo (N = 71) under
12 veckor, och utöver detta cirka 450 patienter som fått sofosbuvir + peg-IFN + ribavirin i 12 veckor. Andelen patienter
som avbröt behandlingen med sofosbuvir + ribavirin på grund
av biverkningar var mycket låg, cirka 1 %. Bedömningen av
den egentliga biverkningsprofilen för sofosbuvir inom
Sovaldi-programmet försvåras av närvaron av ribavirin. På
basis av studierna med kombinationen av ledipasvir/sofosbuvir (nedan) kan man summera att biverkningsprofilen är
gynnsam och inte skiljer sig påtagligt från den som ses med
placebo. Blodkemi, inklusive leverprover och kreatinin, påverkas inte.
Ledipasvir, en NS5A-hämmare, ingår endast i fast kombination med sofosbuvir.
Genotyp 1
Ledipasvir uppvisar hög antiviral potens mot genotyp 1
(EC50 < 0,05 nM) och effektstudierna gäller framför allt
denna genotyp. För icke-cirrotiker sågs en utläkningsfrekvens på > 95 % med 12 veckors behandling. Vid ytterligare
förkortad behandling (8 veckor hos tidigare obehandlade
icke-cirrotiker) sågs en något högre relaps-frekvens. Hos patienter med fördelaktiga faktorer för utläkning (lägre virusmängd, IL-28 CC) var dock relaps-frekvensen likvärdigt låg
med den kortare behandlingen.
Behandling i 24 veckor har primärt rekommenderats för
cirrotiker på basis av begränsad mängd fas III-data (ION 1 +
2). Efter godkännandet har data för SVR12 (sustained virologic response vecka 12) även presenterats för svårt sjuka patienter med dekompenserad cirros (SOLAR-1), som behandlades
med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor. En
hög utläkning sågs med båda durationerna (> 90 %), utan en
signifikant skillnad i frekvens av relaps mellan behandlingsarmarna. SOLAR-1 stödjer således att 12-veckorsbehandling
som, med tillägg av ribavirin, erbjuder en effektiv behandling
för patienter med avancerad cirros.
Genotyp 2 och 3
Naturliga NS5A-polymorfismer (till exempel M31), som är
frekvent förekommande hos genotyp 2-virus, medför en
klart nedsatt in vitro-effekt av ledipasvir (> 500 nM). I brist
på klinisk data ses inte ledipasvir/sofosbuvir som ett lämpligt
val vid genotyp 2.
Partiell effekt ses mot genotyp 3 in vitro (EC50 170 nM)
och här finns kliniskt stöd för att ledipasvir medför en til�läggseffekt vid denna genotyp. Utfallet med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin givet i 12 veckor i ELECTRON-2 studien
(SVR12 hos 26 av 26 tidigare obehandlade patienter) jämfört med den förväntade effekten av sofosbuvir + ribavirin
utan ledipasvir givet i 12 veckor, kan inte tolkas på annat sätt.
Ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor bedömdes vid godkännandet av Harvoni därför som ett alternativ
att överväga för svårbehandlade patienter med genotyp 3infektion, där sofosbuvir + ribavirin inte ger en optimal effekt. Stödet för denna trippelbehandling som en 12-veckorsbehandling vid genotyp 3-infektion är begränsat till utfall i
små studier, och det finns inte stöd för behandling med ledipasvir/sofosbuvir utan ribavirin vid genotyp 3.
Genotyp 4 och 6
Ledipasvir har hög effekt mot genotyp 4 in vitro (EC50
cirka 0,5 nM mot genotyp 4a) och en mindre studie, som
inkluderade tidigare behandlade och en viss andel cirrotiker
har visat mycket hög utläkning (24 av 25) med ledipasvir/
sofosbuvir (utan ribavirin) givet i 12 veckor.
God effekt har även rapporterats med ledipasvir/sofosbuvir (utan ribavirin) givet i 12 veckor till patienter med genotyp 6; av 25 behandlade var 24 virusfria vid fyra veckors
uppföljning (SVR4) (2). Vilken undergrupp av genotyp 6
som behandlades framgår inte av rapporten; genotyp 6
innefattar många undergrupper, och in vitro-effekt mot genotyp 6e var begränsad (EC50 250 nM).
Säkerhet
Fas III-studierna omfattade cirka 2 000 patienter som behandlats med Harvoni med eller utan tillägg av ribavirin i
8–24 veckor. Biverkningsprofilen är gynnsam och andelen
patienter som slutade på grund av biverkningar i studierna
var cirka 1 %. I SIRIUS-studien undersöktes biverkningsprofilen för ledipasvir/sofosbuvir blindat mot den för placebo
(N = 155; 1:1). Andelen som rapporterade biverkningar var
tämligen identisk i båda grupperna (84 % jämfört med 83 %).
Trötthet (17 % jämfört med 4 %) och huvudvärk (35 % jämfört med 21 %) var vanligare vid behandling med ledipasvir/
sofosbuvir. Påverkan på blodkemi, inklusive leverprover och
kreatinin, har inte setts i studierna.
”NS5A-hämmaren
ledipasvir ingår endast
i fast kombination med
sofosbuvir”
Daklinza (daklatasvir)
Vid utvecklingen av daklatasvir, en NS5A-hämmare, fanns
endast under en kortvarig period tillgång till sofosbuvir
(studie AI444040, utfall summerat i Tabell I i bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion
med interferonfria regimer”). Det omfattande utvecklingsprogrammet gällde därför till helt dominerande del kombinationen med peg-IFN + ribavirin för patienter med genotyp 1- och 4-infektion, och i viss mån daklatasvir i
kombination med asunaprevir (en HCV-proteashämmare
som inte bedömts av Europeiska läkemedelsmyndigheten,
EMA). Godkännandet av daklatasvir, inklusive indikationen
utan interferon, baserade sig därför på omfattande säkerhetsdata från kombinationen med peg-IFN + ribavirin, samt effektdata som även inkluderade de begränsade men högst
övertygande data som sågs i studie AI444040. Nyligen har
även utfallet med daklatasvir + sofosbuvir presenterats för en
större studie avseende genotyp 3-infektion (ALLY-3).
In vitro ses likvärdigt hög aktivitet (EC50 cirka
≤ 0,005 nM) för genotyperna 1, 4, 5 och 6a, en något lägre
effekt mot genotyp 3 (0,25 nM) och vid genotyp 2 beroende
på förekomst av naturligt förekommande mutationer (vildtyp 0,005–0,001 och med L31M ökat till 4–13 nM).
Genotyp 1
I studier med peg-IFN + ribavirin gav daklatasvir en til�läggseffekt jämfört med placebo på cirka 20–40 %, beroende
på vilken typ av patienter (det vill säga tidigare behandling,
cirrosstatus) och genotyper (1b > 1a) som studerades. För
svårbehandlade patienter var frekvensen botade fortfarande
•
77
låg och resultaten är idag av mindre intresse, med tanke på
utfallet tillsammans med sofosbuvir, där 99 % av patienterna
nådde SVR.
Genotyp 2 och 3
Kliniska studier av relevans för daklatasvir som del av behandling av genotyp 2-infektion saknas.
I ALLY-3-studien, som specifikt studerat genotyp 3-patienter, gavs 12 veckors behandling med sofosbuvir + daklatasvir utan ribavirin till alla patienter, med en utläkningsfrekvens på cirka 95 % för patienter utan cirros och drygt
60 % för patienter med cirros. Vid en närmare granskning av
utfallet av ALLY-3 förefaller risken för relaps öka redan vid
mer avancerad fibros, som fortfarande inte klassas som cirros
(F4); en relaps-frekvens på cirka 20 % sågs hos patienter med
fibrosgrad F3 vid en preliminär granskning. Detta talar för
att tillägg av ribavirin bör övervägas till alla patienter med
fibrosgrad > F2, och där behandlingslängden, i brist på
konklusiva data, tills vidare bör vara 24 veckor hos patienter
med cirros.
Genotyp 4, 5 och 6
I kombination med peg-IFN + ribavirin (24 veckor) gav
tillägg av daklatasvir (12–24 veckor beroende på initialt
svar) en påtagligt ökad utläkningsfrekvens jämfört med
placebo, cirka 80 % SVR12 jämfört med drygt 40 %. Dessa
data i kombination med effekt in vitro (likvärdig med den
som ses för genotyp 1) ger stöd för att genotyp 4-infektion
kan behandlas på samma sätt som genotyp 1-infektion med
kombinationen sofosbuvir + daklatasvir. Inga kliniska data
finns att tillgå för genotyp 5 och 6.
Säkerhet
Säkerhetsvärderingen av daklatasvir baserades på cirka
1 000 patienter som behandlats med dosen 60 mg inom
fas II och III; drygt 200 som behandlats med daklatasvir +
sofosbuvir med eller utan ribavirin, cirka 500 som behandlats med daklatasvir + peg-IFN + ribavirin, övriga med
daklatasvir + asunaprevir (en NS3/4 hämmare).
Biverkningsprofilen är gynnsam; ingen signifikant
skillnad i biverkningar sågs till exempel vid jämförelse av
daklatasvir och placebo, i kombination med peg-IFN och
ribavirin.
Antalet cirrotiker som erhöll daklatasvir var för lågt för
att specifikt yttra sig om säkerhet hos denna population.
Exponering för daklatasvir (fri koncentration, det vill säga ej
bunden till protein) är dock oberoende av grad av leverskada
(Child Pugh A, B och C) och det bedöms därför inte föreligga några hinder för att använda daklatasvir även vid svår
leversjukdom.
Olysio (simeprevir)
Simeprevir, en HCV-proteashämmare, har hög aktivitet
mot genotyp 1 (EC50 < 20 nM) och 4 in vitro, vilket bekräftats in vivo. Effekten vid monoterapi under kort tid är
likvärdig för dessa genotyper. Eventuell effekt mot genotyp 2 (intermediär) bedöms inte vara av kliniskt intresse och
mot genotyp 3 ses ingen effekt.
För behandling av genotyp 6 finns stöd i form av in vitrodata och god effekt vid monoterapi under kort tid till ett
begränsat antal patienter (N = 8). Det stora antalet undergrupper inom genotyp 6 medför dock osäkerhet. Motsvarande data vid korttidsterapi talar för en mer begränsad effekt vid genotyp 5.
Utvecklingsprogrammet gällde i stort sett kombinationen med peg-IFN + ribavirin för behandling av genotyp 1
och 4. I fas III-studierna för genotyp 1-infektion gavs simeprevir eller placebo i 12 veckor tillsammans med peg-IFN +
ribavirin i 24–48 veckor och frekvensen botade var cirka
30 % högre med simeprevir än med placebo. Vid genotyp 4-infektion gav samma behandling drygt 80 % utläkning
hos tidigare obehandlade (40 % hos tidigare null-responders), vilket stödjer en relevant effekt mot genotyp 4-infektion, även i brist på placebokontroll.
Hos patienter med genotyp 1a förekommer naturligt en
viruspolymorfism, Q80K, i en frekvens som varierar med
geografisk region (totalt hos 30 % av patienterna i fas IIIstudierna och hos 19 % av patienterna poolade vid europeiska centra). Denna mutation förekommer i stort sett inte
vid genotyp 1b och inte vid genotyp 4. Vid proteashämmarbehandling i kombination med peg-IFN + ribavirin påverkar Q80K påtagligt behandlingsrespons. Effektskillnaden mot genotyp 1a mellan simeprevir och placebo var drygt
30 % i frånvaro av mutationen, jämfört med knappt 10 % i
dess närvaro.
Efterhand gavs möjlighet till en studie med simepevir i
kombination med sofosbuvir (COSMOS). I denna studie
var Q80K-mutationen frekvent förekommande vid baseline
och påverkade behandlingsutfallet i betydligt lägre grad. Av
patienter med genotyp 1a botades totalt 88 % (51 av 58)
jämfört med 94 % (68 av 72), med respektive utan mutation
Q80K.
Säkerhet
Säkerhetsvärderingen vid godkännandet baserades främst
på drygt 1 100 patienter som behandlats med den godkända
doseringen av simeprevir under 12 veckor; 167 med kombination simeprevir + sofosbuvir med eller utan ribavirin, och
övriga med simeprevir givet tillsammans med peg-IFN +
ribavirin.
I kombination med ribavirin (och peg-IFN) har simeprevir associerats med mekanistisk hyperbilirubinemi, där ribavirin ger viss hemolys och simeprevir viss hämning av
78
•
transportörer. Detta har i sig inte bedömts som tecken på
leverskada. Det bör noteras att hyperbilirubinemi inte sågs i
kombinationen med sofosbuvir (utan ribavirin) i COSMOSstudien. Därutöver kan simeprevir orsaka hudutslag (drygt
10 % av patienterna i COSMOS-studiens ribavirin-fria armar)
och fotosensitivitetsreaktioner. Risken för allvarliga hudreaktioner bedöms som betydligt lägre än för telaprevir.
Fototoxicitet kan vara ett påtagligt problem under den ljusare årstiden och patienten bör undvika exponering för
kraftigt solljus under pågående behandling.
”Dasabuvir tillhandahålls
som separat läkemedel av
farmakokinetiska skäl”
Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir)
och Exviera (dasabuvir)
De två produkterna har utvecklats inom samma utvecklingsprogram och ses som en regim. Tillsammans bildar de en
trippelklasskombination: ombitasvir (NS5A-hämmare), paritaprevir (HCV-proteashämmare) och dasabuvir (icke-nukleosid NS5B-hämmare). I Viekirax ingår även ritonavir, en
potent CYP3A-hämmare utan HCV-aktivitet, med uppgift
att öka koncentrationen av paritaprevir.
Anledningen till att dasabuvir tillhandahålls som separat
läkemedel är farmakokinetisk, då substanserna i Viekirax
lämpar sig för dosering en gång per dag och dasabuvir för
dosering två gånger per dag.
Dasabuvir är att se som ett genotyp 1-specifikt läkemedel;
mot genotyperna 2a, 2b, 3a och 4a är aktiviteten betydligt
lägre.
Ombitasvir och paritaprevir (det vill säga Viekirax) har
hög effekt mot genotyp 1 och 4:
– Den kliniska effekten av Viekirax mot genotyp 1b är så
pass robust att goda behandlingsresultat uppnåtts i frånvaro av stöd från ytterligare läkemedel. Med tillägg av
dasabuvir (och utan ribavirin i regimen) sågs en närmast
100-procentig utläkning.
– Vid genotyp 1a krävs tillägg av både dasabuvir och ribavirin till Viekirax för optimerad effekt.
– Vid genotyp 4 gav behandling med Viekirax + ribavirin
under 12 veckor en 100-procentig utläkning (91 av 91),
medan behandling utan ribavirin var associerad med en
viss frekvens av relaps.
Det omfattande kliniska utvecklingsprogrammet omfattar just dessa två genotyper, där relevanta resultat presenteras
i bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion med interferonfria regimer”. Där framgår att
företaget har genomfört omfattande studier i patienter med
cirros.
Effekten av ombitasvir och paritaprevir (Viekirax) för övriga
genotyper (2, 3, 5 och 6) är lägre och begränsat kliniskt utvärderad.
Dossänkning av ribavirin på grund av biverkningar skedde
hos cirka 7 % av patienterna i fas III och var inte associerat
med sämre utläkning. I TURQUOISE-2, som bara inkluderade cirrotiker, skedde dosreduktion hos 11 % av patienterna,
och alla (43 av 43) uppnådde SVR12.
Säkerhet
Säkerheten för trippelkombinationen med eller utan ribavirin har utvärderats hos cirka 2 600 patienter. Regimen var väl
tolererad, < 1 % avbröt behandlingen under studierna utan
någon större skillnad mellan de som fick ribavirin eller inte.
Vid en sammantagen bedömning av biverkningar bedöms
Viekirax framför allt vara associerat med viss risk för klåda
och eventuellt en ökad frekvens av trötthet, medan Exviera
(dasabuvir) inte har associerats med några specifika biverkningar. Övriga biverkningar som rapporterades tillskrevs
ribavirin och var i stort sett av grad 1–2.
Regimen är associerad med risk för transaminasstegring,
kopplad till paritaprevir, där maximal stegring av ALAT sågs
runt behandlingsvecka 2, med normalisering därefter under
fortsatt behandling. Grad 1-stegring var vanligt (drygt
20 %), medan grad 2-stegring endast sågs hos 2 % och
grad 3–4-stegring hos cirka 1 %. Endast ett fåtal patienter
avbröt behandlingen som följd av detta.
Risken för påtaglig transaminasstegring var kraftigt ökad
hos patienter som använde läkemedel som innehöll östrogen
(9 % med grad 2-stegring, 5 % med grad 3–4-stegring),
framför allt vid sambehandling med etinylöstradiol. För patienter med systemisk behandling med östrogen (p-piller,
p-plåster, p-ring eller substitutionsbehandling vid klimakteriebesvär) sågs transminasstegring av grad 3–4 hos 6 av 23
patienter. Läkemedel som innehåller etinylöstradiol är därför
kontraindicerade vid sambehandling.
Denna behandlingsregim ger, kopplat till paritaprevir, en
viss bilirubinstegring (genom hämning av transportörer och
UGT1a-enzym), med maximum efter någon veckas behandling för att därefter avta till lägre men fortfarande något
ökade nivåer. Stegringen är måttlig och ikterus rapporterades
till exempel hos < 1 % av de behandlade.
Referenser
Se European Public Assessment Report (EPAR) för respektive
läkemedel. De finns tillgängliga på den Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats www.ema.europa.eu.
1.
2.
Foster GR, Pianko S, Cooper C, et al. Sofosbuvir + peginterferon/ribavirin for 12 weeks vs sofosbuvir + ribavirin for 16 or 24 weeks in genotype 3 HCV infected patients and treatment-experienced cirrhotic
patients with genotype 2 HCV: the BOSON study. 2015 International
Liver Congress: 50th Annual Meeting of the European Association for
the Study of the Liver (EASL). Vienna, April 22–26, 2015. Abstract
L05.
Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. High efficacy of LDV/SOF regimens for 12 weeks for patients with HCV genotype 3 or 6 infection.
Hepatology (Baltimore, Md). 2014;60(6):1274A-5A.
•
79
T LV
Tandvårds- och
läkemedelsförmånsverket
TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket, är den myndighet som beslutar vilka läkemedel och förbrukningsartiklar
som ska subventioneras av samhället. Besluten fattas av en nämnd som finns inom myndigheten. Nämnden består av en
ordförande och tio ledamöter. Ledamöterna har tillsammans en bred medicinsk, såväl praktisk som vetenskaplig, och
hälsoekonomisk kompetens. Två av ledamöterna har erfarenhet från brukargrupper.
Strattera, oral lösning, ingår i högkostnadsskyddet med begränsning
Strattera (atomoxetin), oral lösning, för behandling av
adhd ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från
och med den 28 mars 2015. Begränsningen innebär att
läkemedlet ingår i högkostnadsskyddet när tidigare behandling med metylfenidat bedöms vara kliniskt otillräckligt, eller när behandling med centralstimulerande
medel är olämplig.
Strattera, oral lösning, är en ny beredningsform av atomoxetin, som redan ingår i högkostnadsskyddet som kapsel.
Kostnaden för att behandla med Strattera, oral lösning, är
lägre än behandling med Strattera, kapsel, i doser upp till
och med 25 mg per dag. För högre doser är Strattera, oral
lösning, dyrare än Strattera, kapsel. TLV antar dock att
Strattera, oral lösning, främst kommer att ersätta Strattera,
kapsel, i de lägre doserna.
TLV beslutar att Strattera, oral lösning, ska vara subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet för patienter där svar
på tidigare behandling med metylfenidat bedöms vara kliniskt otillräcklig, eller när behandling med centralstimulerande medel är olämplig.
Flexilev ingår inte i högkostnadsskyddet
Flexilev (levodopa plus karbidopa), avsett för behandling
av vuxna patienter med Parkinsons sjukdom, kommer
inte att ingå i högkostnadsskyddet.
Levodopa har använts för att behandla Parkinson under
mycket lång tid. Med tiden drabbas en stor del av patienterna
av överrörlighet och snabba symtomvariationer, så kallat onoff-syndrom.
Flexilev är ett nytt sätt att administrera levodopa. Flexilev används tillsammans med en elektronisk doseringsapparat som gör att dosen av läkemedel kan ökas och minskas
i mycket små steg samt doseras oftare än vad levodopatabletter doseras idag.
TLV anser att Stalevo är det mest relevanta jämförelsealternativet till behandling med Flexilev eftersom Stalevo är
den tablettbehandling som används idag för att förlänga ef-
fekten av levodopa. Kostnaden för Flexilev är högre än kostnaden för Stalevo.
Underlaget i företagets ansökan bygger i huvudsak på
teoretiska resonemang som TLV i sig inte invänder mot.
Beredningsformen ger sannolikt mer stabila plasmakoncentrationer av levodopa än vad som är möjligt med nuvarande
tablettbehandling. Evidensen från klinisk användning av läkemedlet är dock mycket svag.
TLV anser inte att företaget kunnat visa ett tillräckligt
stöd för att nyttan för patienten, vid behandling med Flexilev, motiverar det högre priset. Företaget har föreslagit att
man ska komma in med uppföljningsstudier. TLV anser dock
att företaget inte visat att det är troligt att studierna kommer
att kunna visa mervärdet av Flexilev.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Flexilev inte ska
vara subventionerat och inte ingå i högkostnadsskyddet.
Beslutet fattades den 13 april 2015.
Cernevit ingår i högkostnadsskyddet
Cernevit ges som vitamintillskott till patienter (vuxna
och barn över 11 år) som får vätska och näring intravenöst. Cernevit ingår i högkostnadsskyddet från och
med den 24 april 2015.
Cernevit innehåller både vatten- och fettlösliga vitaminer.
TLV bedömer att relevant jämförelsealternativ till Cernevit
är kombinationen av två andra vitamintillskott, Soluvit (som
innehåller vattenlösliga vitaminer) och Vitalipid adult (som
innehåller fettlösliga vitaminer). Dessa tillförs liksom Cernevit en gång per dag till infusionspåsen. Med Cernevit får
patienten både vatten- och fettlösliga vitaminer via en och
samma förpackning.
Det som skiljer i vitamininnehåll är att Cernevit innehåller vitamin D3 istället för D2 och att Cernevit inte innehåller
vitamin K1. I övrigt är det relativt jämförbara halter av vitaminer mellan Cernevit och kombinationen av Soluvit och
Vitalipid adult.
Effekten mellan Cernevit och kombinationsbehandling
med Soluvit och Vitalipid adult bedöms likvärdig för patient-
er som inte behöver vitamin K1. I de fall vitamin K1 behövs
kan Cernevit ersättas med kombinationen Soluvit och Vitali-
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se
80
•
T LV
pid. Läkemedelskostnaden med Cernevit är lägre jämfört
med kombinationsbehandling med Soluvit och Vitalipid
adult.
Mot denna bakgrund beslutar TLV att Cernevit ska vara
subventionerat och ingå i högkostnadsskyddet.
Vitaros, kräm, ingår i högkostnadsskyddet
med begränsning
Vitaros (alprostadil), kräm, för behandling av svår erektil dysfunktion ingår i högkostnadsskyddet med begränsning från och med den 9 maj 2015. Begränsningen innebär att läkemedlet endast subventioneras
för patienter med svår erektil dysfunktion när behandling med tabletter inte är tillräcklig eller inte är medicinskt motiverad.
Vitaros är avsett för behandling av män från 18 års ålder
med erektil dysfunktion. Vitaros appliceras topikalt över
meatus och på glans penis. Varje patient ska före självadministrering instrueras av vårdpersonal om korrekt teknik för
tillförsel av Vitaros.
Vitaros, kräm, är en ny beredningsform av alprostadil
som redan ingår i högkostnadsskyddet som injektion samt
uretralstift. Kostnaden för att behandla med Vitaros är lägre
än för de billigaste jämförbara läkemedlen inom läkemedelsförmånerna.
TLV beslutar att Vitaros, kräm, ska subventioneras en-
dast för patienter med svår erektil dysfunktion när behandling med tabletter inte är tillräcklig eller inte är medicinskt
motiverad.
Beslutet är förenat med ett uppföljningsvillkor där företaget ska redovisa hur Vitaros används i Sverige samt hur väl
subventionsbegränsningen följs.
Beslutet gäller från och med den 9 maj 2015.
Utträden ur läkemedelsförmånerna
Läkemedlet Pegasys injektionsvätska 135 mikrogram i
förpackningen injektionsflaska 1 × 1 ml har en mycket
begränsad användning. Företaget har begärt att läkemedlet i förpackningen injektionsflaska 1 × 1 ml ska
utträda ur förmånerna från och med den 1 maj 2015.
Observera att utträdet endast gäller injektionsflaska
1 × 1 ml.
Pegasys injektionsvätska 135 μg i förfyllda sprutor och injektionspennor (storlek 4 × 0,5 ml) kvarstår i förmånerna.
Besök denna sida på TLV:s webbplats för att ta del av
månadsvisa sammanställningar över utträden www.tlv.se/
beslut/beslut-lakemedel/Begarda-uttraden-ur-lakemedelsformanerna/
Prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel via e-post och RSS
Du kan prenumerera på nyheter om tandvård och läkemedel från TLV.
Gå in på www.tlv.se/nyhetsmejl. I en meny till vänster kan du välja att få beslut eller nyhetsbrev till din e-postadress, eller att
prenumerera på nyheter via RSS. Det kostar dig ingenting och du kan självklart avsluta prenumerationen när du vill. Du kan
också följa TLV på Twitter, @TLV_nyheter.
För dessa sidor ansvarar TLV, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket
Helena Roslund, Box 22520, 104 22 Stockholm
Kontakt vid frågor: registrator@tlv.se
•
81
BIVERKNINGSBL ANKET TER
82
•
•
83
84
•
•
85
86
•
•
87
B
Tidigare nummer
3: 2015
6: 2014
Tema:
Läkemedelsbehandling vid astma
Tema:
Läkemedelsanvändning
Monografier:
Ilaris (kanakinumab) – ny indikation
Eylea (aflibercept) – ny indikation
Iluvien (fluocinolonacetonid)
Ozurdex (dexametason) – ny indikation
Monografier:
Elvanse (lisdexamfetamindimesylat)
Entyvio (vedolizumab)
SIMBRINZA (brinzolamid, brimonidintartrat)
Strattera (atomoxetin) – ny indikation
Information från Läkemedelsverket 2015(26)3
2: 2015
Supplement: 2014
Tema:
Sömnstörningar hos barn
Tema:
Ekto- och endoparasiter hos hund
och katt
Monografier:
Donaxyl (dekvaliniumklorid)
Information från Läkemedelsverket 2014(25)supplement
1: 2015
5: 2014
Tema:
Sexuellt överförbara bakteriella infektioner
Tema:
Att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med läkemedel
Monografier:
Acnatac (klindamycin och tretinoin)
Attentin (dexamfetaminsulfat)
Monografier:
AUBAGIO (teriflunomid)
Bexsero (vaccin mot meningokockinfektion
grupp B [rDNA, komponent, adsorberat])
Mirvaso (brimonidin)
Ritalin (metylfenidathydroklorid) – ny indikation
Xolair (omalizumab) – ny indikation
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directiv
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • informati
• inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devic
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • standardisati
• transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialog
• directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathi
• information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics
Foto: Shutterstock
Postadress/Postal address: P.O. Box 26, SE-751 03 Uppsala, SWEDEN. Besöksadress/Visiting address: Dag Hammarskjölds väg 42, Uppsala
Telefon/Phone: +46 (0)18 17 46 00 Fax +46 (0)18 54 85 66 Internet: www.lakemedelsverket.se E-mail: registrator@mpa.se

Information från Läkemedelsverket nr 4 2015

Transcription

Similar documents

Grundkurs i Regulatory Affairs

simeprevir (Olysio®)

Läkemedelsbehandling av hepatit C-virusinfektion hos vuxna och barn

Brev 6 - Hypotyreos.info

bakgrundsdokumentation

Läkarbroschyr - vad gör en läkare på Läkemedelsverket

Underlag för beslut om subvention - hepatit C

DAG 1 22 OKTOBER Kl 13.15 - 14.45

Möte mellan Narkolepsiföreningen och Berörda Myndigheter

behandlingsrekommendation