bakgrundsdokumentation

Transcription

bakgrundsdokumentation
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Läkemedelsbehandling av hepatit Cvirusinfektion hos vuxna och barn
– bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Naturalförlopp och behandlingsindikationer vid hepatit C
Rune Wejstål, Gunnar Norkrans
Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer
Olle Karlström
Behandling och uppföljning av hepatit C vid levercirros
Soo Aleman, Olle Karlström
Antiviral behandling av patienter före och efter levertransplantation
Maria Castedal, Ola Weiland
Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektion
Olle Karlström
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
•
57
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Naturalförlopp och behandlingsindikationer
vid hepatit C
Rune Wejstål, Gunnar Norkrans
Sammanfattning
De flesta individer som smittas med hepatit C-virus
(HCV) utvecklar en kronisk infektion. Denna har ett
livslångt förlopp och ger i allmänhet en långsamt tilltagande fibrosutveckling i levern. En bedömning av varje
patients fibrosutveckling är väsentlig för att kunna behandla infektionen i rätt tid och därmed undvika utveckling av allvarlig leversjukdom, i första hand
sviktande leverfunktion eller hepatocellulär cancer.
Framgångsrik behandling innebär även att patienten
blir smittfri. Nya metoder för icke-invasiv bedömning av fibros har utvecklats och minskat behovet av
leverbiopsi.
Naturalförlopp
För att kunna belysa behandlingsindikationerna måste man
klargöra naturalförloppet hos hepatit C-virussmittade
(HCV-smittade), både i gruppen som helhet och hos den
individuella patienten.
Hepatit C leder, hos majoriteten av dem som smittas, till
en kronisk infektion. Den akuta infektionen är oftast asymtomatisk (hos 80 %), varför den sällan upptäcks. I 25–50 %
av fallen läker infektionen ut spontant inom de första 6 (–12)
månaderna. Därefter är chansen till spontan utläkning
mycket låg.
I en litteraturgenomgång redovisas 31 studier på vuxna
patienter, med en genomsnittlig utläkningsfrekvens på 26 %
(1). Vid akut symtomatisk infektion läkte fler (31 %) än vid
asymtomatisk posttransfusionshepatit (18 %). Kvinnor läkte
ut i större utsträckning än män (40 % vs 19 %), men ingen
skillnad sågs avseende HCV-genotyp eller ålder. I en annan
studie av 632 patienter med akut HCV-infektion läkte 25 %
inom ett år (2). Här sågs att kvinnor, IL28B CC-genotyp
och HCV-genotyp 1 oftare läkte ut. Inverkan av HCV-genotyp och IL28B var störst hos kvinnor. I en stor pågående
retrospektiv-prospektiv studie av unga kvinnor som fick
anti-D-immunglobulin kontaminerat med HCV-genotyp 1
i Tyskland i slutet av 70-talet, sågs spontan utläkning hos
cirka 50 % (3,4). Liknande siffror ses i en motsvarande patientgrupp som har följts på Irland (5).
När den kroniska infektionen etablerats leder den till en
oftast långsamt progredierande sjukdom, där inflammationen i levern leder till en tilltagande fibros (6). Hastigheten
varmed fibrosutveckling sker varierar mycket mellan olika
individer och ett flertal faktorer har identifierats som skyndar på fibrosutvecklingen (Faktaruta 1). Efter i allmänhet
flera decennier kan fibrosen övergå till levercirros vilket,
beroende på vilken typ av population som studerats, ses hos
cirka 4–24 % efter 20 års sjukdomsduration (7). Lägst frekvens levercirros ses bland kvinnor och unga individer. I den
58
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
tyska studien av anti-D-immunglobulinsmittade unga kvinnor sågs efter 25 år levercirros hos endast 0,5 % av patienterna, men hos 9,3 % efter 35 år (3,4). Naturalförloppsstudierna blir svårare att värdera allt eftersom effektiv
behandling nu ges, framför allt till dem med svårare sjukdom, och de långtidsuppföljda obehandlade patienterna blir
färre.
”Nya metoder för ickeinvasiv bedömning av fibros
har minskat behovet av
leverbiopsi”
Fibrosutvecklingen sker gradvis och vid histologisk bedömning (leverbiopsi) används olika kriterier för stadieindelning
av fibrosen. I Sverige används i allmänhet kriterier enligt
Ludwig och Batts, vilket ganska väl motsvarar den mer internationellt använda Metavirskalan. Stadieindelning sker
enligt en femgradig skala där F0–F1 avser ingen eller minimal fibros, F2 måttlig fibros, F3 fibros med bryggbildning
och F4 cirros. I denna skala finns ingen linjär kvantitativ
relation mellan stadierna vad gäller mängden fibros i levervävnaden. Flera studier visar att fibrosprogressionen mellan
stadierna i början sker mycket långsamt, men efter att ha
nått stadium F2, och framförallt F3, sker progressen snabbare. I en metaanalys av histologisk fibrosprogression vid
kronisk hepatit C uppskattades att 16 % utvecklar cirros efter
20 år och 41 % efter 30 år (8). Det går således betydligt
snabbare senare i förloppet.
Om patienten utvecklar cirros finns en årlig risk för utveckling av hepatocellulärt carcinom (HCC) på cirka 1–4 %
och en femårig kumulativ risk i USA och Europa på 17 % (9).
Det finns även risk för sviktande leverfunktion som i slutstadiet leder till döden om patienten inte kan levertransplanteras. Även vid HCC används i vissa fall transplantation som
led i en behandling, men generellt är femårsöverlevnaden
vid HCC låg, mindre än 15 %. I Sverige har knappt 30 % av
de som levertransplanteras kronisk hepatit C.
I Faktaruta 1 redovisas de vanligaste faktorerna som
tycks försämra prognosen vid kronisk hepatit C (6). Risken
för snabbare fibrosutveckling ökar speciellt vid högt alkoholintag, påtaglig inflammation i levern och samtidig immunosuppression. Yngre personer har ett långsammare förlopp.
Även infektion med genotyp 3 (ofta associerat med leversteatos) har sämre prognos (10). Kaffe anses minska fibrosutvecklingen (11).
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Bedömning av fibrosutvecklingen hos den
enskilde patienten
Faktaruta 1. Faktorer som skyndar på fibrosutvecklingen vid kronisk hepatit C.
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Fibrosskattning är viktig eftersom fibrosstadiet är den
bästa prediktorn för sjukdomsprogression vid kronisk
hepatit C och är därför även en väsentlig del av prioritering inför behandling av sjukdomen. Icke-invasiv fibrosskattning med elastografi (mätning av leverstyvhet),
eventuellt i kombination med serumbiomarkörer, kan oftast ersätta leverbiopsi (17,18).
Testerna bör ha god prestanda att detektera F2–F4 eftersom behandlingen då anses indicerad. Särskilt viktigt är att
precisionen är mycket god för F4.
Testernas tillförlitlighet/precision, prediktionsvärden
och prestanda med sannolikhetskvoter och/eller grafisk beskrivning i form av ROC-kurvor (ROC, Receiver Operating
Characteristics) redovisas (19–21). Som exempel visas AUROC-värden (AUROC, arean under ROC-kurvan) för de tre
mest studerade metoderna i Tabell I. ROC redovisar grafiskt
testmetodernas prestanda i en ROC-kurva. Om AUROC är
> 0,9 är testerna utmärkta, om 0,8–0,9 goda, om 0,7–0,8
acceptabla och därunder dåliga.
De mest utvärderade icke-invasiva markörerna är det
enkla Aspartate Aminotransferase to Platelet Ratio Index
(APRI), FibroTest som är ett patenterat kommersiellt tillgängligt test, samt elastografi (med FibroScan).
I Tabell II ses bland annat prediktiva värden för diagnostik av F4 med dessa test. Olika cut off-värden påverkar de
prediktiva värdena.
Högt alkoholintag eller alkoholism
Inflammation i levern (lägre progression om normala
ALAT-nivåer eller mindre inflammation histologiskt)
Immunosuppression
Högre ålder vid smittotillfället
Högre ålder under uppföljning
Manligt kön
Hiv- eller hepatit B-coinfektion
Genetiska faktorer
Diabetes mellitus, insulinresistens
Fetma, leversteatos
Genotyp 3-infektion
Rökning
Förutom risken för cirros och HCC förekommer associerade
extrahepatiska manifestationer av hepatit C, vanligast kryoglobulinemi och glomerulonefrit. Vid samkörning av nationella dödsorsaks- och diagnosregister i Sverige, var speciellt
non-Hodgkin lymfom och multipelt myelom överrepresenterat bland hepatit C-smittade (12). En högre dödlighet sågs
generellt bland hepatit C-patienter, särskilt avseende leverrelaterad död (35 gånger högre risk jämfört med normalbefolkningen) (13).
Även utan cirros finns flera studier som visar att livskvaliteten är sänkt hos de kroniskt infekterade patienterna och att
denna förbättras om infektionen behandlas och läker ut (14).
Kognitiv dysfunktion, trötthet och depression är vanligare hos patienter med kronisk hepatit C. Studier har även
påvisat HCV-R NA i hjärnvävnad och cerebrospinalvätska,
vilket kan tyda på att HCV även replikerar i centrala nervsystemet (15).
Det förefaller som att några patienter utvecklar en kronisk
”ockult” HCV-infektion, där dock olika studier ger motsägelsefulla resultat och mekanismerna för eventuell viruspersistens är oklara (16). Dessa individer är HCV-RNA-negativa
i serum men har påvisbart HCV-RNA i levervävnad eller
perifera mononukleära blodceller (peripheral blood mononuclear cells, PBMC). Den kliniska signifikansen av ”ockult
hepatit C” är fortfarande oklar.
Tabell I. AUROC-värden för tre validerade ickeinvasiva metoder (19,20).
Test
AUROC-värden
F2–F4
F3–F4
APRI
0,77
0,80
FibroTest
0,79
FibroScan
0,84
F4
0,83
0,86
0,89
0,94
Tabell II. Prediktiva värden för non-invasiva test vid diagnostik av cirros vid HCV-infektion (modifierad tabell efter
Castéra L et al. 2009 [26]).
Icke-invasiva test
Cut offvärden
Patient
med cirros
(N = 70)
Patient utan
cirros
(N = 229)
Fibroscan
(kPa)
(ej bedömbart N = 10)
< 12,5
11
212
≥ 12,5
55
10
< 14,6
19
217
Sens.
(%)
Spec.
(%)
PPV
(%)
NPV
(%)
Andel korrekt
klassificerade
patienter (%)
83
95
85
95
90
71
98
90
92
89
79
≥ 14,6
47
5
FibroTest
< 0,75
31
197
≥ 0,75
39
31
51
86
55
86
APRI
< 1,0
25
186
64
81
52
88
Ej klassat
24
29
≥ 2,0
21
13
30
94
62
81
70
PPV = postitivt prediktivt värde; NPV = negativt prediktivt värde.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
•
59
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
En bedömbar elastografi har bättre prestanda (AUROC) än
serumbiomarkörer både för F4 och för F2–F4. En nackdel
med FibroScan är dock att drygt 15 % av undersökningarna
tidigare ej har varit tolkningsbara (22). Undersökarträning
och teknisk utveckling (med probe för överviktiga) kan avsevärt förbättra dessa resultat.
Falskt förhöjda värden med FibroScan erhålls om föda
intagits 2–3 timmar före undersökningen. Även inflammation med förhöjda ALAT-nivåer i blodet påverkar mätresultatet även om undersökningen är tekniskt fullgod.
Skillnader i prestanda mellan olika serumbiomarkörer är
relativt liten, och resultat som bygger på indexformler med
enkla rutinprov skiljer sig endast måttligt från väsentligen
kostsammare kommersiella test. Om elastografi är tillgänglig finns alltså inget egentligt behov av kommersiella serumbiomarkörer. En kombination av elastografi och en serummarkör kan dock sannolikt förbättra prestanda något. Det
tycks även gälla för en kombination av två olika serummarkörer (23–25), vilket kan bli aktuellt om FibroScan-utrustning saknas eller undersökning inte ger bedömbart resultat.
Det är under alla omständigheter angeläget att man gör
en rimlighetsbedömning av resultaten av den icke-invasiva
fibrosskattningen utifrån anamnes, status och andra laboratoriedata, i relation till eventuell förekomst av faktorer som
är associerade till fibros och fibrosprogression.
Icke-invasiv fibrosskattning har större precision att
identifiera F4 jämfört med mindre avancerad fibros. Trots
detta, samt att det är svårt att välja ”rätt” cut off-värden för
stadiediagnostiken, så är denna metod användbar i klinisk
verksamhet.
”Med de nu tillgängliga
direktverkande antivirala
läkemedlen kan > 90 % av
HCV-infekterade botas”
Behandlingsindikationer
Behandlingen syftar framför allt till att, genom att läka ut
infektionen, hejda fortsatt fibrosutveckling och undvika
framtida sviktande leverfunktion eller cancerutveckling.
Den kroniska sjukdomen påverkar även livskvaliteten enligt
flera studier och framgångsrik behandling förbättrar denna
(14). Risken för smittöverföring till sexualpartner, från
mamma till barn i samband med förlossning och mellan
narkotikamissbrukare minskar eller försvinner helt.
Akut hepatit C
Cirka 50 % av patienterna med akut hepatit C är redan antiHCV-positiva vid diagnos, varför bedömningen måste
grundas på eventuellt tidigare negativt anti-HCV och klinik, eller höga laboratorieparametrar förenliga med akut
hepatit (HCV-RNA, ALAT, ASAT och bilirubin). Gynnsamma faktorer för spontan utläkning inkluderar symtomatisk akut sjukdom, kvinnligt kön, låg ålder och IL28B CCgenotyp. Flera studier med interferonbehandling har visat
60
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
att behandling av akut hepatit C inom 12 veckor från diagnos, i mycket hög utsträckning (> 80 %) leder till utläkning
och därmed förhindrar övergång till kronisk hepatit (26,27).
Behandlingsstart senare än 12 veckor efter diagnos ger
sämre resultat. De flesta behandlingsstudier har undersökt
patienter med symtomatisk akut infektion och i allmänhet
räcker monoterapi med pegylerat interferon under 24 veckor, oberoende av HCV-genotyp (27,28). De direktverkande
antiviralerna (DAA) är godkända för behandling av kronisk
hepatit C. Aktuella behandlingsregimer kan dock antas ha
god aktivitet även vid behandling av akut hepatit C. Om
kronisk hepatit utvecklas får behandlingsindikationen prövas i senare skede.
”Levertransplanterade
bör behandlas vid tidigast
lämpliga tillfälle”
Kronisk hepatit C
Med de nu tillgängliga direktverkande antivirala läkemedlen
(DAA) kan över 90 % av de HCV-infekterade botas från infektionen. Dessa behandlingsregimer utan interferon tolereras väl, har få biverkningar liksom även färre kontraindikationer, vilket innebär att antiviral behandling kan ges till
flertalet patienter, även de med avancerad leversjukdom. För
interferonbaserade behandlingar utgjorde risken för biverkningar en begränsning av vilka som kunde erbjudas behandling. På grund av en betydligt bättre säkerhetsprofil anses
behandling med DAA-kombinationer utan interferon indicerad i alla fall med kronisk hepatit C-infektion där kontraindikation inte föreligger.
Alla patienter kommer inte att utveckla cirros eller allvarlig leversjukdom, även om andelen ökar med stigande ålder
och sjukdomsduration. Varje patient måste därför bedömas
utifrån risken att utveckla allvarlig leversjukdom och erbjudas behandling så tidigt att bestående leverskada undviks,
eller om sådan redan uppkommit, att allvarlig progress och
komplikationer undviks. Det är därför viktigt att man gör
en bedömning av patientens fibrosutveckling, med vilken
hastighet denna progredierar samt om komplikationer föreligger (se tidigare avsnitt).
De patienter som uppnått stadium F3–F4 löper relativt
stor risk att inom de närmaste åren utveckla hepatocellulär
cancer och/eller sviktande leverfunktion. Det är därför angeläget att kronisk hepatit C behandlas innan avancerad leverfibros (F3–F4) uppstått.
Patienter med F2 eller lägre är efter framgångsrik behandling av HCV-infektionen botade från leversjukdom,
om inte någon annan sådan samtidigt föreligger, och behöver därefter ur leversynpunkt inte följas upp ytterligare.
Levertransplanterade bör behandlas vid tidigast lämpliga
tillfälle, liksom övriga organ- eller stamcellstransplanterade,
eftersom snabbare fibrosutveckling förväntas även hos dessa
patienter på grund av given immunosuppression.
Vid extrahepatiska manifestationer av hepatit C, såsom
kryoglobulinemi eller glomerulonefrit, krävs skyndsamt
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
insättande av behandling för att minska risken för allvarliga
komplikationer.
Kronisk hepatit C utgör hinder för IVF-behandling och
det har uppmärksammats som angeläget att erbjuda dessa
patienter antiviral behandling.
Svår påverkan av livskvalitet, med extensiv trötthet och
nedsatta kognitiva funktioner, har framförts som en extrahepatisk manifestation av hepatit C och även fynd av virusRNA i likvor hos patienter med denna symtomatologi har
beskrivits. Enligt de behandlingsrekommendationer för hepatit C som publiceras av EASL är denna grupp prioriterad
för behandling.
Referenser
1.
Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance following acute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal
studies. J Viral Hepatitis 2006;13:34–41.
2. Grebely J, Page K, Sacks-Davis R, et al. The effects of female sex, viral
genotype, and IL28B genotype on spontaneous clearance of acute hepatitis C virus infection. Hepatology 2014;59:109–20.
3. Wiese M, Grungreiff K, Guthoff W, et al. Outcome in a hepatitis C
(genotype 1b) single source outbreak in Germany - a 25-year multicenter study. J Hepatol 2005;43:590–8.
4. Wiese M, Fischer J, Löbermann M, et al. Evaluation of liver disease
progression in the German hepatitis C virus (1b)-contaminated anti-D
cohort at 35 years after infection. Hepatology 2014;59:49–57.
5. Kenny-Walsh E. Clinical outcomes after hepatitis C infection from
contaminated anti-D immune globulin. Irish Hepatology Research
Group. N. Engl J Med 1999;340:1228–33.
6. Seeff LB. The history of the “natural history” of hepatitis C (19682009). Liver International 2009;29(s1):89–99.
7. Freeman AJ, Dore GJ, Law MG, et al. Estimating progression to cirrhosis in chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 2001;34:809–
16.
8. Thein H-H, Yo Q, Dore GJ, et al. Estimation of stage-specific fibrosis
progression rates in chronic hepatitis C virus infection: a meta-analysis
and meta-regression. Hepatology 2008;48:418–38.
9. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I, et al. Hepatocellular carcinoma in
cirrhosis: Incidence and risk factors. Gastroenterology 2004;127:S35–
S50.
10. Bochud PY, Cai T, Overbeck K, et al. Genotype 3 is associated with
accelerated fibrosis progression in chronic hepatitis C. J Hepatol
2009;51:655–66.
11. Freedman ND, Everhart JE, Lindsay KL, et al. Coffee intake is associated with lower rates of liver disease progression in chronic hepatitis
C. Hepatology 2009;50:1360–9.
12. Duberg A-S, Nordström M, Törner A, et al. Non-Hodgkin’s lymphoma
and other nonhepatic malignancies in Swedish patients with hepatitis
C virus infection. Hepatology 2005;41:652–9.
13. Duberg A-S, Törner A, Davidsdottir L, et al. Cause of death in individuals with chronic HBV and/or HCV infection, a nationwide community-based register study. J Viral Hepatitis 2008;15:538–50.
14. Spiegel B, Younossi ZM, Hays RD, et al. Impact of hepatitis C on
health related quality of life: A systematic review and quantitative assessment. Hepatology 2005;41:790–800.
15. Fletcher NF, McKeating JA. Hepatitis C virus and the brain. J Viral
Hepatitis 2012;19:301–06.
16. Welker M-W, Zeuzem S. Occult hepatitis C: How convincing are the
current data? Hepatology 2009;49:665–75.
17. Sebastiani G, Alberti A. How far is noninvasive assessment of liver fibrosis from replacing liver biopsy in hepatitis C? J Viral Hep
2012;19(suppl. 1):18–32.
18. Castera L. Noninvasive methods to assess liver disease in patients with
hepatitis B or C. Gastroenterology 2012;152:1293–302.
19. Chou R, Wasson N. Blood tests to diagnose fibrosis or cirrhosis in patients with chronic hepatitis C virus infection. Ann Intern Med
2013;158:807–20.
20. Friedrich-Rust M, Ong M-F, Martens S, et al. Performance of transient
elastography for the staging of liver fibrosis: A meta-analysis. Gastroenterology 2008;134:960–74.
21. SBU Alert-rapport nr 2013-01. Transient elastografi vid misstänkt leverfibros och levercirros. 2013-03-13.
22. Castéra L, Foucher J, Barnard P-H, et al. Pitfalls of liver stiffness measurement: a 5-year prospective study of 13,369 examinations. Hepatology 2010;51:828–35.
23. Castéra L, Sebastiani G, Le Bail B, et al. Prospective comparison of
two algorithms combining non-invasive methods for staging liver fibrosis in chronic hepatitis C. J Hepatol 2010;52:191–8.
24. Sebastiani G, Halfon P, Castera L, et al. Safe biopsy: A validated method for large-scale staging of liver fibrosis in chronic hepatitis C. Hepatology 2009;49:1821–7.
25. Calès P, Boursier J, Ducancelle A, et al. Improved fibrosis staging by
elastometry and blood test in chronic hepatitis C. Liver Int 2014;34:907–
17.
26. Castéra L, Le Bail B, Roudot-Thoraval F. Early detection in routine
clinical practice of cirrhosis and oesophageal varices in chronic hepatitis C: Comparison of transient elastography (FibroScan) with standard
laboratory tests and non-invasive scores. J Hepatol 2009;50:59–68.
27. Corey KE, Mendez-Navarro J, Gorospe EC, et al. Early treatment
improves outcomes in acute hepatitis C virus infection: a meta-analysis.
J Viral Hepatitis 2010;17:201–7.
28. Wiegand J, Deterding K, Cornberg M, et al. Treatment of acute hepatitis C: the success of monotherapy with (pegylated) interferon a. J
Antimicrob Chemoter 2008;62:860–5.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
•
61
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion
med interferonfria regimer
Olle Karlström
Sammanfattning
Förkortningar som används i tabellerna
De interferonfria behandlingsregimer som presenteras i
denna översikt är sådana som studerats med positiva
utfall i stora pivotala studier eller där behandlingen
uppvisat påtagligt goda behandlingsresultat i mindre
studier, vilka kan anses vara extrapolerbara på basis av
andra data.
Som en följd av en mycket snabb utveckling av direktverkande antivirala substanser (direct acting antivirals, DAA) mot hepatit C-virus, och då fördelarna med
interferonfria regimer gentemot interferonbaserad terapi tidigt var uppenbar, finns endast en pivotal jämförande studie mellan interferonbaserad och interferonfri
behandling (FISSION). Därutöver saknas jämförande
studier mellan olika interferonfria regimer. I den mån
randomiserade kontrollgrupper ingått i studier har
denna generellt erhållit placebo för utvärdering av säkerhet. För flera kombinationsregimer med DAA har
patienter randomiserats mellan olika behandlingsdurationer, med eller utan tillägg av ribavirin.
Effekten av behandlingarna är mycket hög. Samtliga
regimer är väl tolererade, endast någon eller några procent av patienterna avslutade behandling på grund av
biverkningar. Virologisk orsak till non-respons består
för de allra flesta regimer i praktiken av relaps efter avslutad behandling. Med sofosbuvir-fri regim (Viekirax/
Exviera) utan ribavirin vid genotyp 1a, sågs även en låg
andel med virologiskt genombrott under behandling
(så kallad rebound). Övrig orsak till att inte nå SVR12
(sustained virologic response vecka 12) gäller mestadels
patienter som inte återkom för uppföljning, men där
deras senaste HCV-RNA-prov var under detektionsnivå
och de därför sannolikt var botade.
Huvudsakligt fokus vid granskning av regimernas
antivirala effekt har således legat på frekvensen av relaps,
där risken för relaps ses minska med längre behandlingsduration. Vid en sammanfattande bedömning av
en behandlingsregim är även möjligheten till effektiv
re-behandling efter en eventuell relaps av intresse.
Detta diskuteras separat i avsnittet om resistens i detta
bakgrundsdokument.
BL: Baseline; RBV: ribavirin; TN: Tidigare obehandlad
(treatment naive); TE: Tidigare behandlad (treatment
experienced). Om inte annat anges avses tidigare
behandlingserfarenhet med peg-interferon (peg-IFN) + RBV.
Genotyp 1-infektion
För genotyp 1-infektion, där antalet studier är flest, presenteras resultat av interferonfria behandlingsregimer i tabeller
för patienter utan cirros (Tabell I) respektive med cirros
(Tabell IV).
Behandlingsdurationerna är i de allra flesta fall 12 eller
24 veckor. För ledipasvir/sofosbuvir har även 8 veckors behandling prövats i större skala, och i mindre skala (fas II)
även för kombinationen Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/
ritonavir) + Exviera (dasabuvir) + ribavirin.
Patienter utan cirros
Inom ION-3-studien (tidigare obehandlade patienter utan
cirros) testades 8 veckors behandling. Det medförde, som
framgår av Tabell II, en något högre frekvens av relaps,
oavsett tillägg av ribavirin.
Den faktor som i post hoc-analys bäst predikterade risk för
relaps med förkortad behandling var virusmängd vid start av
behandling. Som ses i Tabell II var frekvensen av relaps likvärdig med 8 respektive 12 veckors behandling för patienter
med virusmängd < 6 miljoner IU/ml vid behandlingsstart.
Ledipasvir/sofosbuvir (utan ribavirin) givet i 6 veckor
testades inom fas II-programmet (tidigare obehandlade patienter utan cirros; inom ELECTRON-studien). Relapsfrekvensen var hög och företaget gick inte vidare med studier
av denna duration.
Åtta veckors behandling med Viekirax/Exviera + ribavirin utvärderades inom fas II-programmet för samma population som studerades i ION-3 (tidigare obehandlade patient
utan cirros) (studie M11-652, AVIATOR), för utfall se Tabell III. Här sågs en ökad frekvens av relaps hos patienter
med genotyp 1a, medan resultat var bra vid genotyp 1b.
Notera att antalet patienter är lågt.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
62
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tabell I. Utfall med olika regimer, icke-cirrotiker, genotyp 1-infektion.
Relaps
SVR12 (ITT)
Studie
Population
RBV
+/-
Duration
GT1
GT1a
GT1b
andel
(%), (KI90 %)
11/215
(5,1 %) (2,9; 8,3)
9/216
(4,2 %) (2,2; 7,2)
Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir)
(F0–F3 i biopsi, eller Fibroscan ≤ 12,5 kPa, eller FibroTest ≤ 0,48 och APRI ≤ 1)
ION-1* + ION-3
TN +
+
-
ION-2
TE** +
+
8
12
12
24
94,0 %
93,1 %
96,5 %
96,7 %
95,4 %
100 %
98,9 %
Andelen patienter
med genotyp 1a var
cirka 65 % i ION-1,
och cirka 80 % i
ION-2 och ION-3.
2/396
(0,5 %) (0,1; 1,6)
0/184
(0 %) (0; 1,6)
4/86
(4,7 %) (1,6; 10,3)
0/88
(0 %) (0; 3,4)
1/87
(1,2 %) (0,1; 5,3)
0/98
(0 %) (0; 3,0)
Cirka 80 % hade
genotyp 1a.
0/41
(0 %) (0; 7,1)
0/41
(0 %) (0; 7,1)
(17 % hade fibrosgrad
4/4 på basis av Fibrotest).
0/21
(0 %) (0; 13,3)
0/20
(0 %) (0; 13,9)
Cirka 80 % hade
genotyp 1a.
1/14
(7,1 %) (0,4; 29,7)
1/27
(3,7 %) (0,2; 16,4)
3/3 med relaps hade
GT1a och mutation
Q80K vid BL.
0/15
(0 %) (0; 18,1)
1/24
(4,2 %) (0,2; 18,3)
10/194
(5,2 %) (2,8; 8,6)
+ rebound 6/205
1/98
(1,0 %) (0,1; 4,8)
+ rebound 1/100
Relapsfrekvens var
likvärdig för GT1a
och GT1b.
98,9 %
Sovaldi + Daklinza (sofosbuvir + daklatasvir)
(F0–F3 i biopsi, eller FibroTest ≤ 0,72 och APRI ≤ 2)
TN
AI444040
+
12
TE***
+
41/41
39/41
21/21
24
20/20
Sovaldi + Olysio (sofosbuvir + simeprevir)
(F0–F2 i biopsi)
COSMOS
(COHORT 1)
TE
+
+
12
24
13/14
26/27
14/15
19/24
Viekirax + Exviera (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir).
(F0–F3 i biopsi, eller Fibroscan < 9,6 kPa, eller Fibrotest ≤ 0,72 och APRI ≤ 2)
-
90,2 %
-
+
97 %
-
PEARL-4
TN
PEARL-3
+
99,0 %
12
0
99,5 %
0
(1,9 %) (0,8; 3,6)
(0,7 %) (0,0; 3,1)
(2,9 %) (1,2; 6,0)
(1,6 %) (0,3; 5,0)
SAPPHIRE-1
+
96,2 %
95,3 %
98,0 %
GT1a: 6/322
GT1b: 1/151
SAPPHIRE-2
+
96,3 %
96,0 %
96,8 %
GT1a: 5/173
GT1b: 2/124
-
100 %
0
+
96,6 %
0
TE
PEARL-2
Viekirax (utan Exviera och ribavirin), genotyp 1b
TN
-
12
40/42
0/42
(0 %) (0; 6,9)
TE
-
12
70/76
4/76
(5,3 %) (1,8; 11,6)
+ rebound 1/76
PEARL-1 + M12-536
* ION-1 hade även två 24-veckors armar (visas ej i tabellen).
** En stor andel av patienterna i ION-2 var tidigare behandlade med NS3/4A.
*** Tidigare behandlade patienter i AI444040 hade alla tidigare haft behandlingssvikt på NS3/4A.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
•
63
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tabell II. Relaps-frekvens per patientparametrar och behandlingsduration, ION-3.
SOF/LDV, 8v
andel (%), (N = 215)
SOF/LDV, 12v
andel (%), (N = 217)
215/215 (100)
217/217 (100)
10/171 (5,9)
2/172 (1,2)
1/43 (2,3)
1/44 (2,3)
< 1,5
0/52
0/60
≥ 1,5
11/163 (6,8)
3/156 (1,9)
< 6
2/123 (1,6)
2/131 (1,5)
≥ 6
9/92 (9,8)
1/85 (1,2)
2/56 (3,6)
0/56
9/159 (5,7)
3/160 (1,9)
End of treatment response
Relaps per baseline-parameter
Genotyp 1a
1b
HCV-RNA, miljoner IU/ml
IL28B CC
Non-CC
Tabell III. SVR12 med Viekirax/Exviera + ribavirin i 8 eller 12 veckor, tidigare obehandlade utan cirros, M11-652.
Genotyp
8 veckor
andel (%)
12 veckor
andel (%)
1a
47/56 (84)
51/54 (94)
1b
23/24 (96)
25/25 (100)
Patienter med cirros
Antalet cirrotiker som behandlats med aktuella regimer är
mera begränsat (se Tabell IV). Observera att SOLAR1-studien gäller patienter med dekompenserad cirros (ChildPugh B/C), medan alla övriga studier nedan gäller patienter
med kompenserad cirros.
Regimen med Viekirax + Exviera har studerats i flest patienter,
inom en dedikerad studie för cirrotiker (TURQUOISE-2).
Här fick alla patienterna ribavirin (oavsett genotyp 1a eller
genotyp 1b). Det är således inte formellt studerat om den
minimala relaps-frekvensen för genotyp 1b vid behandling
utan ribavirin även gäller i en situation med cirros.
Tabell IV. Utfall med olika regimer, kompenserad cirros (eller minimum F3), genotyp 1-infektion.
Studie
Population
RBV
+/-
Behandlingslängd
SVR12
GT1
GT1a
Relaps
GT1b
andel
(%), (KI90 %)
Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir)
(F4 i biopsi, eller fibroscan > 12,5 kPa, eller Fibrotest > 0,75 och APRI > 2)
ION 1
TN +
+
-
ION-2*
TE +
+
SOLAR-1
TN/TE
12
24
12
24
32/33
36/36
19/22
Andelen patienter
med genotyp 1a var
cirka 65 % i ION-1,
och cirka 80 % i ION-2.
Relapsfrekvens likvärdig för GT1a och
GT1b.
1/34
(2,9 %) (0,2; 13,2)
0/33
(0 %) (0; 8,7)
1/33
(3,0 %) (0,2; 13,6)
0/36
(0 %) (0; 8,0)
3/22
(13,6 %) (3,8; 31,6)
4/22
(18,2 %) (6,5; 36,9)
22/22
0/22
(0 %) (0; 12,7)
22/22
0/22
(0 %) (0; 12,7)
18/22
12
45/42
4/52
(7,7 %) (2,7; 16,7)
+
24
42/47
2/47
(4,3 %) (0,8; 12,8)
Studie saknas.
•
33/33
+
Sovaldi + Daklinza (sofosbuvir + daklatasvir)
64
32/34
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tabell IV, forts.
Studie
Population
RBV
+/-
Behandlingslängd
SVR12
Relaps
GT1
GT1a
GT1b
13/14
Ca 80 % hade genotyp 1a.
1/14
(7,1 %) (0,4; 29,7)
2/27
(7,4 %) (1,3; 21,5)
3/3 med relaps hade
GT1a och 1/3 hade
mutation Q80K vid
BL.
0/16
(0 %) (0; 17,1)
0/30
(0 %) (0; 9,5)
GT1a: 4/64
(6,3 %) (2,2; 13,7)
+ rebound 1/64
GT1a: 1/56
(1,8 %) (0,1; 8,2)
GT1a: 7/76
(9,2%) (4,4; 16,6)
+ rebound 1/56
(0 %) (0; 6,3)
andel
(%), (KI90 %)
Sovaldi + Olysio (sofosbuvir + simeprevir)
(F3–F4 i biopsi)
-
12
+
COSMOS**
(KOHORT 2)
TN/TE
25/27
-
16/16
24
+
28/30
Viekirax + Exviera (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + dasabuvir)
(> F3 (inklusive F3/F4) i biopsi, eller Fibroscan ≥ 14,6 kPa)
12
81/86
(94,2 %)
59/64
(92,9 %)
22/22
24
70/74
(94,6 %)
52/56
(92,9 %)
18/18
12
110/122
(90,2 %)
65/76
(85,5 %)
45/46
95/98
(96,9 %)
62/65
(95,4 %)
33/33
TN
TURQUOISE - 2
+
TE
24
GT1b: 0/46
GT1a: 0/65
(0 %) (0; 4,5)
+ rebound 3/65
Viekirax (utan Exviera och ribavirin), genotyp 1b
(Fibrosgrad som ovan)
PEARL-1
TN/TE
-
24
46/47
0/44
(0 %) (0; 6,6)
TE
-
24
50/52
1/52
(1,9 %) (0,1; 8,8)
* En stor andel av patienterna i ION-2 var tidigare behandlade med NS3/4A.
** Fibrosgrad F3 och F4 inkluderades, i proportion cirka 50/50. Andelen TN och TE var också cirka 50/50.
Övriga genotyper
I Tabell V–VII, vilka redovisar data på behandlingsutfall i
studier på patienter med genotyp 2, 3 respektive 4, presenteras inte relaps-frekvensen. Andelen patienter som inte fullföljde var dock mycket låg i samtliga studier. Det stora flertalet som inte uppnådde SVR12 hade relaps efter avslutad
behandling.
Genotyp 2
Sofosbuvir + ribavirin är den interferonfria regim som studerats i större skala vid genotyp 2. Data av relevant mängd
saknas för övriga regimer. Behandling i 12 veckor botar
flertalet patienter. I närvaro av cirros och/eller tidigare behandlingssvikt (en indirekt indikator på negativa prediktiva
patientfaktorer) kan en förlängd behandling sannolikt
minska risken för relaps (se Tabell V).
Tabell V. SVR12 med sofosbuvir + ribavirin, genotyp 2 (poolat FISSION + FUSION + VALENCE).
12 veckor
12 veckor
TN
Alla
16 veckor
TE
n/N (%), (KI90 %)
n/N (%), (KI90 %)
n/N (%), (KI90 %)
201/214
(94) (91; 96)
69/80
(86) (78; 92)
31/35 (89) (76; 96)
Cirros
Nej
173/183
(95) (91; 97)
56/62
(90) (82; 96)
24/26 (92) (78; 99)
Ja
28/31
(90) (77; 97)
13/18
(72) (50; 88)
7/9
(78) (45; 96)
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015
•
65
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Genotyp 3
Sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor var den första rekommenderade interferonfria regimen för behandling av
genotyp 3. Som framgår av Tabell VI är denna behandling
förknippad med en relativt hög relaps-frekvens hos patienter
med cirros och tidigare historia av behandlingssvikt.
Vid godkännandet av NS5A-hämmarna daklatasvir
(Daklinza) och ledipasvir (som del i Harvoni) fanns begränsade data till stöd för relevant effekt även mot genotyp 3infektion, trots betydligt lägre effekt in vitro jämfört med
den som ses mot genotyp 1. Magnituden av effekt var dock
oklar och rekommendationen blev att NS5A-hämmarna var
att rekommendera som del i trippelregim (med sofosbuvir +
ribavirin) för 24 veckors behandling av patienter med hög
risk för relaps med den tidigare godkända regimen (sofosbuvir + ribavirin i 24 veckor). Vid jämförelse in vitro uppvisar genotyp 3-virus betydligt högre känslighet mot daklatasvir än mot ledipasvir.
Nyligen presenterades data från ALLY-3-studien, som
stödjer 12 veckors behandling av icke-cirrotiska patienter
med daklatasvir + sofosbuvir (utan ribavirin), medan relapsfrekvensen var hög för de med cirros (se Tabell VI). Däremot
sågs ingen relevant skillnad avseende tidigare behandlingsstatus. Vid en mer detaljerad granskning av data (utöver den
som presenteras i Tabell VI), ses en ökad risk för relaps (cirka
20 %) även för patienter med fibrosgrad F3, baserat på Fibrotest, som fanns tillgängligt för alla inkluderade patienter.
Stöd för 12 veckors behandling utan ribavirin kan således
sägas föreligga för patienter med F0–F2, medan tillägg av
ribavirin kanske optimerar denna behandling för patienter
med mer avancerad fibros. För närvarande saknas data avseende förlängd ribavirin-fri behandling med sofosbuvir +
daklatasvir. För genotyp 3-infekterade patienter med cirros
är därför 24 veckors trippelbehandling att betrakta som
det mest säkra alternativet, inte minst med tanke på oklara
möjligheter till interferonfri, kurativ re-behandling.
Nyligen presenterades en större studie där sofosbuvir +
ribavirin + peg-IFN givet i 12 veckor gav högre utläkning
av svårbehandlade patienter, än sofosbuvir + ribavirin givet
i 24 veckor (BOSON-studien, se avsnittet om Sovaldi i
bakgrundsdokumentet ”Läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektion”).
Denna regim utgör sannolikt ett effektivt alternativ vid rebehandling av patienter som inte nått SVR med sofosbuvir
+ daklatasvir.
Genotyp 4
Den interferonfria regim som studerats hos flest patienter är
Viekirax med eller utan ribavirin i PEARL-1-studien. Här
inkluderades tidigare obehandlade och behandlade patienter utan cirros. Observera att Exviera (som är att se som ett
rent genotyp 1-läkemedel) inte ingår i regimen.
Begränsade kliniska data finns även för de sofosbuvirbaserade regimerna. På basis av hög effekt in vitro (likvärdig
den som ses för genotyp 1) och kliniska data genererade i
Tabell VI. SVR12 med olika regimer för patienter med genotyp 3.
TN
Regim
n/N
Ej cirros
(%), (KI90 %)
TE
n/N
Cirros
(%), (KI90 %)
n/N
Ej cirros
(%), (KI90 %)
n/N
Cirros
(%), (KI90 %)
SOF + RBV 12v 1
SOF + RBV 16v
SOF + RBV 24v
89/145 (61) (54; 68)
86/92 (93) (88; 97)
13/38 (34) (22; 49)
12/13 (92) (68; 100)
14/38 (37) (24; 51)
25/40 (63) (48; 75)
85/100 (85) (78; 91)
5/26 (19) (8; 36)
14/23 (61) (42; 78)
27/45 (60) (47; 72)
SOF + DCV 12v 2
73/77 (95) (89; 98)
11/19 (58) (37; 77)
32/34 (94) (83; 99)
9/13 (69) (43; 89)
SOF/LDV 12v
SOF/LDV + RBV 12v
15/22 (68) (48; 84)
21/21 (100) (89; 100)
1/3
5/5
25/28 (89) (75; 97)*
17/22 (77) (58; 91)*
3
(33) (2; 86)
(100) (55; 100)
Poolad data från FISSION, FUSION och VALENCE.
ALLY-3 (av tidigare behandlade patienter (TE) hade 8 av 42 patienter behandlats med sofosbuvir + ribavirin, övriga med peg-IFN + RBV).
3
ELECTRON-2.
* SVR4.
1
2
Tabell VII. SVR12 med olika regimer för patienter med genotyp 4.
Regim
Alla
Ej cirros
Cirros
andel (%), (KI95 %)
Viekirax 12v 1
TN: 40/44 (91)
Viekirax + RBV 12v 1
TN: 42/42 (100)
Viekirax + RBV 12v 1
TE: 49/49 (100)
SOF/LDV 12v 2
20/21
-
(8 av de 21 patienterna var tidigare behandlade, 7 hade cirros)
SOF + RBV 12v 3
21/31 (68) (49; 83)
18/24 (75) (53; 90)
3/7 (43) (10; 82)
SOF + RBV 24v
27/29 (93) (77; 99)
20/22 (91) (71; 99)
7/7 (100) (59;100)
3
PEARL-1 (M13-393). Icke-cirrotiker. TN: +/- RBV. TE + RBV.
GS-US-337-1119 (1).
3
Egyptian Ancestry Trial; hälften tidigare behandlade (2).
1
2
66
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
kombination med peg-IFN + ribavirin, bedöms att samma
behandling kan rekommenderas för genotyp 4-infektion
som för genotyp 1-infektion för dessa regimer. Undantaget
gäller möjligen förkortad behandling (8 veckors behandling), där konfirmerande studier hos genotyp 4-infekterade
patienter vore önskvärt. SVR12 för interferonfria regimer
vid genotyp 4 redovisas i Tabell VII.
”Aktuella data talar för att
NS5A-klassen inte kan återanvändas med fullt bevarad
effekt”
Resistens – påverkan på behandlingsutfall
och möjligheter till re-behandling
Förekomst i den obehandlade patienten och
påverkan på utfall av behandling
Ett antal gensekvenser som medför nedsatt känslighet för
aktuella läkemedel (benämns fortsättningsvis mutationer),
förekommer i en så stor andel av viruspopulationen att de
kan detekteras med vanlig resistensscreening (populationssekvensering) hos en icke försumbar andel av tidigare obehandlade patienter.
Detta gäller dock inte för sofosbuvir, där den enda mutation som medför en kliniskt relevant påverkan på virusets
känslighet för sofosbuvir (S282T i NS5B-genen), inte ses i
den obehandlade patienten ens med känsliga metoder (deep
sequencing). Mutationen, som ger en måttlig påverkan på
känsligheten för sofosbuvir, medför kraftigt nedsatt replikationsförmåga hos viruset, och ses endast kortvarigt i samband med svikt/relaps. Sådant virus reverterar snabbt åter
till vildtypsvirus (utan S282T) i frånvaro av läkemedelstryck.
För HCV-proteashämmare och NS5A-klassen ses däremot mutationer som ger nedsatt känslighet för läkemedlen
relativt frekvent i den obehandlade patienten. I det generella
fallet har dock förekomsten av sådana mutationer en begränsad påverkan på det kliniska utfallet. Den sammantagna
nyttan av att införa generell resistensscreening inom HCVbehandling är därför långt ifrån självklar. Förekomst av cirros har genomgående varit en starkare prediktor för att inte
nå SVR12.
För NS5A-klassen finns data avseende genotyp 1-infektion i samband med ledipasvir/sofosbuvir-behandling, som
ger intressant information i denna fråga. Vid behandlingsstart (baseline, BL) detekterades ledipasvir-associerade
NS5A-mutationer hos 15 % av patienterna i Harvoni-programmet. Inom ION-2 studien (tidigare behandlade med
eller utan cirros), sågs en inte försumbar frekvens av relaps
hos de patienter som behandlades i 12 veckor. I Tabell VIII
visas relaps-frekvens för icke-cirrotiska patienter som behandlades i 12 veckor. Intrycket är att närvaron av baselinemutationer påverkar risken för relaps. Antalet patienter med
relaps är lågt, men i denna population (icke-cirrotiker) förefaller tillägg av ribavirin eventuellt minimera risken för relaps
i en 12-veckors behandling, i de fall då NS5A-resistens föreligger vid baseline. Detta förefaller mekanistiskt rimligt. Vid
24 veckors behandling sågs ingen relaps med ribavirin-fri
behandling, oavsett baseline-resistens. Cirrotikerna var få
och här är motsvarande analys inte av samma intresse.
Tabell VIII. Frekvens relaps per närvaro av baseline
NS5A-resistens*, ION-2 (icke-cirrotiker, 12 veckors
behandling).
BL NS5A-resistens
LDV/SOF
andel (%),
(N = 86)
LDV/SOF + RBV
andel (%),
(N = 88)
Ja
4/14 (28,6)
0/12 (0)
Nej
0/72 (0)
0/76 (0)
*Detta gäller ett större antal mutationer (> 2,5-faldigt nedsatt
känslighet in vitro), men där i praktiken mutationerna M28, Q30,
H58 och Y93 medför påtagligt nedsatt känslighet vid genotyp 1a,
och framför allt mutation Y93H vid genotyp 1b.
Liknande data saknas för daklatasvir och genotyp 1-infektion
(lågt antal patienter studerade). Här finns istället motsvarande
data från ALLY-3 som ger samma bild. Vid denna genotyp
var mutation Y93H den enda NS5A-mutationen av relevans
för utfall. Den påverkar in vitro-känsligheten för daklatasvir
hos genotyp 3-virus påtagligt. Mutationen detekterades vid
baseline hos 13 av 147 (9 %) av patienterna (en högre andel än
förväntat), varav 7 patienter fick relaps. SVR12 för icke-cirrotiker med Y93H detekterad vid baseline var 6 av 9 (106 av 108
i frånvaro av Y93H). Utfallet påverkas helt klart, men samtidigt kan man konstatera att daklatasvir av allt att döma har en
viss kvarstående aktivitet även i närvaro av Y93H, då sofosbuvir i 12 veckors monoterapi ej skulle förväntas läka ut genotyp 3-infektion i denna omfattning.
För simeprevir finns hos genotyp 1a en mutation, Q80K,
vars förekomst är påtagligt beroende av geografisk region
(mer i USA än i EU). Q80K vid baseline påverkade tydligt
utfallet då simeprevir gavs i en interferonbaserad behandling.
Hos den begränsade mängd patienter som fick ribavirin-fri
behandling med sofosbuvir + simeprevir under 12 veckor i
COSMOS-studien sågs också en trend till lägre effekt i patienter med Q80K. Inverkan på effekten av denna regim är
dock helt klart lägre än då simeprevir ges med peg-interferon/
ribavirin.
Resistensselektion vid icke-kurativ behandling
och strategi vid återbehandling
Virologiska fynd (se föregående stycke) och tillgängliga kliniska data, visar att sofosbuvir kan återanvändas med bevarad
effekt i en re-behandling (oavsett genotyp), se European
Public Assessment Report (EPAR) för Sovaldi och Harvoni
på www.ema.europa.eu.
Vid relaps efter behandling med sofosbuvir + NS5Ahämmare ses NS5A-resistens hos flertalet patienter (hos
cirka 80 % i Harvoni-programmet, gällande genotyp 1, och
100 % i ALLY-3-studien, gällande genotyp 3). Sådan resistens förefaller kvarstå (utan reversion till vildtyp) på basis av
långtidsuppföljningar som gjorts av patienter som erhållit
icke-kurativ behandling med daklatasvir (3–5)
Aktuella data talar således för att NS5A-klassen inte kan
återanvändas med fullt bevarad effekt. Detta är av särskild
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015
•
67
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
betydelse för genotyp 3-infektion, där en optimerad behandling då är svår att skapa.
Vid icke-kurativ behandling som innefattar HCV-proteashämmare utvecklas klassresistens i majoriteten av fallen.
Mutationer i 155- respektive 168-genen medför korsresistens mellan första generationens hämmare (telaprevir, boceprevir) och de senare godkända (simeprevir respektive paritaprevir som del i Viekirax). Långtidsuppföljning av resistens
har skett hos ett större antal patienter som inte nått SVR
under behandling med telaprevir + peg-IFN/ribavirin.
Under en uppföljningstid på cirka tre år sågs, i motsats till
situationen med NS5A-resistens, i detta fall en reversion
från resistent virus till vildtypsvirus hos flertalet patienter
(6). Pyrosekvensering med hög känslighet (1 %-nivå) användes i studien. Reversion till vildtyp skedde snabbare vid genotyp 1b (hos i stort sett alla inom något år) än vid genotyp 1a (inom 2–3 år hos de flesta men inte alla patienter).
Om nödvändigt kan proteashämmarklassen sannolikt
återanvändas med väsentligen bevarad effekt, om reversion
av virus till vildtyp skett.
Ur ett resistensperspektiv är terapisvikt med behandlingsregimen Viekirax/Exviera särskilt ogynnsam då resistens mot både proteashämmar- och NS5A-klassen sågs hos i
stort sett alla patienter, och utöver det även resistens mot
NS5B-klassen (Exviera) hos cirka 50 % av fallen. Observera
att den sistnämnda resistensen inte påverkar sofosbuvir (sofosbuvir och dasabuvir är båda hämmare av NS5B, men med
olika verkningsmekanismer och utan korsresistens).
Ribavirin som del av regimen
För den sofosbuvir-fria regimen (Viekirax + Exviera) är det
visat att ribavirin ger en tilläggseffekt vid genotyp 1a-infektion (minskad relaps-frekvens).
Även vid sofosbuvir-baserad regim finns stöd för en til�läggseffekt av ribavirin vid mycket avancerad leversjukdom.
I SOLAR-1 studien inkluderades patienter med genotyp 1-infektion och avancerad leversjukdom (dekompenserad cirros, Child Pugh B och C) för behandling med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor. Den låga
relaps-frekvensen, som inte skiljde sig påtagligt mellan studiearmarna, stödjer betydelsen av ribavirin vid en kortare
behandling, i ljuset av relaps-frekvensen i ELECTRON-2
där ledipasvir/sofosbuvir gavs i 12 veckor utan ribavirin till
patienter med Child Pugh B (7 av 20 patienter fick relaps).
Utfall med ledipasvir/sofosbuvir med eller utan tillägg av
ribavirin under 12 veckor vid behandling av genotyp 3-infektion (ELECTRON-2) talar för en tilläggseffekt även här
(relaps-frekvens 0 av 26 med ribavirin jämfört med 9 av 25
utan ribavirin).
Studierna med interferonfria regimer ger en bättre förståelse för biverkningsprofilen hos ribavirin. Andelen patienter som avbröt behandling på grund av biverkningar
inom fas III-studierna för Harvoni och Viekirax/Exviera
var låg och likvärdig, med eller utan tillägg av ribavirin
(< 1 %). I ION-studierna (Harvoni) var andelen patienter
med biverkningar av grad 3–4 liknande vid behandling utan
och med ribavirin (1 % vs 3 %), skillnaden låg i biverkningar
av lätt till måttlig grad (grad 1–2). Om man gör en samtidig
jämförelse av biverkningar som rapporterades för sofosbuvir
68
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
+ ribavirin jämfört med placebo inom Sovaldi-studierna
tycks, utöver hemolytisk anemi, även trötthet, insomningsbesvär, irritabilitet, klåda och möjligen milda/måttliga utslag, vara kopplat till användning av ribavirin.
I studierna som diskuteras gavs en viktbaserad dos av ribavirin (1 000 eller 1 200 mg per dygn, brytpunkt 75 kg)
och andelen som sänkte dosen till följd av anemi var 7–10 %.
Denna siffra var likartad (11 %) i TURQUOISE-2 (Viekirax/Exviera/ribavirin), där bara cirrotiker inkluderades.
Dossänkning på grund av biverkan var inte förknippat med
lägre utläkningsfrekvens.
I den enda större studie som hittills presenterats för patienter med dekompenserad cirros (SOLAR-1 med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor), var startdosen
av ribavirin 600 mg per dygn, med ökning till normal dos
om det tolererades, och sänkning vid behov. Här blev mediandosen 600 mg och en tredjedel tolererade full dos
(1 000 eller 1 200 mg). Även i studier hos levertransplanterade har lägre startdoser använts och lägre tolerabilitet för
ribavirins (monitorerbara) biverkningar har noterats.
Sammanfattningsvis var viktbaserad dosering av ribavirin
inte förknippat med några allvarligare biverkningar och dossänkning krävdes i < 10 % av fallen hos patienter utan dekompenserad cirros.
”Vid behov kan proteashämmare sannolikt återanvändas med bevarad
effekt, om reversion till
vildtypsvirus skett”
Behandling av patienter med samtidig
HIV- och HCV-infektion
De studieresultat som presenterats (genotyp 1-infektion)
uppvisar liknande utläkningsfrekvenser som hos monoinfekterade.
HCV-regimens interaktionspotential är av praktisk betydelse, eftersom många hiv-läkemedel interagerar kraftigt
med andra läkemedel, inklusive de som ingår i HCV-regimerna. För många patienter kan hiv-behandlingen vid
behov justeras, till exempel till en integrashämmarbaserad
behandling, som kan ges tillsammans med samtliga diskuterade HCV-regimer. Det är av stor vikt att potentialen för
läkemedelsinteraktion övervägs noggrant i god tid inför
behandling.
I ION-4 (8) gavs ledipasvir/sofosbuvir under 12 veckor
till patienter utan eller med tidigare HCV-behandling. Andelen cirrotiker var cirka 20 %. Alla stod på framgångsrik
behandling av hiv-infektionen, där tillåtna hiv-regimer
framgår av Tabell IX. Antalet patienter var begränsat, men
frekvensen av relaps ter sig något högre med efavirenz-baserad behandling än med raltegravir, där efavirenz till skillnad
från raltegravir (och rilpivirin) medför en minskad exponering av ledipasvir (AUC ­–35 %).
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tabell IX. Utfall i ION-4.
TDF + FTC + EFV
antal (%), (N = 160)
TDF + FTC + RAL
antal (%), (N = 146)
TDF + FTC + RPV
antal (%), (N = 29)
Alla
antal (%), (N = 335)
SVR12
151 (94)
141 (97)
28 (97)
320 (96)
Relaps
8 (5)
2 (1)
0
10 (3)
TDF: tenofovir; FTC: emtricitabin; EFV: efavirenz; R AL: raltegravir; RPV: rilpivirin.
I ALLY-2 (se Tabell X) gavs sofosbuvir + daklatasvir till patienter med pågående välfungerande hiv-behandling (7).
Dosen av daklatasvir (normaldos 60 mg) justerades beroende
på hiv-regimen (30 mg vid boostrad proteashämmare, 90 mg
vid NNRTI-baserad behandling, rilpivirin undantaget).
Förutom genotyp 1 inkluderades även ett mindre antal patienter med genotyp 2, 3 och 4. Cirros förelåg hos 15 % av
patienterna.
Tidigare obehandlade patienter (TN) erhöll 8 eller 12
veckors behandling och tidigare behandlade (TE) erhöll 12
veckors behandling. På basis av denna studie kan inte en
förkortad behandling (8 veckor) rekommenderas för co-infekterade patienter för närvarande, då relaps-frekvensen var
klart högre.
Tabell X. SVR12 i ALLY-2.
Genotyp
8 veckor (TN)
andel (%)
12 veckor (TN/TE)
andel (%)
GT1
31/41 (76)
123/127 (97)
GT2
5/6
13/13
GT3
2/3
10/10
GT4
-
3/3
TN: tidigare obehandlad (treatment naive); TE: tidigare behandlad
(treatment experienced).
Preliminära resultat har presenterats från TURQUOISE-1
för behandling av genotyp 1-infekterade patienter, med eller
utan tidigare HCV-behandling, där 20 % hade cirros. Viekirax + Exviera + ribavirin gavs i 12 eller 24 veckor. Initialt
inkluderades patienter med stabil behandling baserad på
atazanavir (där ritonavir i Viekirax utnyttjas för boostring)
eller raltegravir. Även här sågs utfall som är i paritet med de
hos mono-infekterade (SVR > 90 %), med en enda relaps (i
den kortare studiearmen). I en senare del studeras patienter
med darunavir-baserad behandling (även denna gång med
boostring av darunavir via Viekirax). Resultat av denna del
av studien har ännu inte presenterats.
Samtidig infektion med flera genotyper
Plasmaprodukter för behandling av hemofili, som producerades innan screening för HCV var möjligt, och som därmed
kunde vara kontaminerade av HCV, tillverkades av plasma
från ett mycket stort antal givare. Som en följd av detta är
samtidig infektion med fler än en genotyp vanligt hos hemofiliker med hepatit C-infektion. Samtidig infektion med flera
genotyper kan, beroende på vilken analysmetod som används, föreligga utan att detta diagnostiseras. I en studie sågs
blandad genotyp hos 5 % av patienterna med vanlig metodik,
men hos över hälften av patienterna med en känsligare teknik (9).
I vilken mån samtidig infektion med flera genotyper är av
relevans vid behandling är oklart. För de interferonfria regimer som diskuteras i detta dokument, vilka till varierande
del har olika effekt beroende på genotyp, har inte specifika
behandlingsstudier genomförts på HCV-infekterade med
hemofili. Antalet patienter med hemofili som ingår i registeringsstudierna är genomgående mycket lågt.
Innan studier har genomförts kan en behandling som har
effekt mot samtliga genotyper vara rimligt att överväga.
I praktiken skulle detta innebära behandling med sofosbuvir
+ NS5A-hämmare + ribavirin.
”I vilken mån samtidig
infektion med flera genotyper
är av relevans vid behandling
är oklart”
Referenser
Data utgår ifrån de kliniska rapporter som legat till grund för
godkännandet av produkterna, om inte annan referens
anges.
1. Kapoor R, Kohli A, Sidharthan S, et al. All oral treatment for genotype
4 chronic Hepatitis C infection with sofosbuvir and Ledipasvir: Interim
results from the NIAID SYNERGY trial. [Abstract 240.] 65th Annual
Meeting of the American Association for the Study of Liver Disease
(AASLD). November 7–11, 2014. Boston, MA. Available at http://
www.natap.org/2014/AASLD/AASLD_76.htm.
2. Ruane PJ, Ain D, Stryker R, et al. Sofosbuvir plus ribavirin for the treatment of chronic genotype 4 hepatitis C virus infection in patients of
Egyptian ancestry. Journal of hepatology. 2015;62(5):1040–6.
3. Wang C, Sun JH, O’Boyle DR, 2nd, et al. Persistence of resistant variants in hepatitis C virus-infected patients treated with the NS5A replication complex inhibitor daclatasvir. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2013;57(5):2054–65.
4. McPhee F, Hernandez D, Yu F, et al. Resistance analysis of hepatitis C
virus genotype 1 prior treatment null responders receiving daclatasvir
and asunaprevir. Hepatology (Baltimore, Md). 2013;58(3):902–11.
5. Murakami E, Imamura M, Hayes CN, et al. Ultradeep sequencing study
of chronic hepatitis C virus genotype 1 infection in patients treated with
daclatasvir, peginterferon, and ribavirin. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2014;58(4):2105–12.
6. Dierynck I, Thys K, Bartels D, et al. Post-Treatment Viral Evolution
Assessment Using Ultra-Deep Pyrosequencing in Samples from Patients
with Hepatitis C Virus Infection: The EXTEND Study. Hepatology
(Baltimore, Md). 2013;58:939A–40A.
7. Wyles D, Ruane P, Sulkowski M, et al. Daclatasvir in Combination With
Sofosbuvir for HIV/HCV Coinfection: ALLY-2 Study. Abstract
151LB, CROI, February 23–26, 2015. Seattle, WA.
8. Naggie S, Cooper C, Saag M, et al. Ledipasvir/Sofosbuvir for 12 Weeks
in Patients Coinfected With HCV and HIV-1. Abstract 152 LB, CROI,
February 23–26, 2015. Seattle, WA.
9. Parodi C, Culasso A, Aloisi N, et al. Evidence of occult HCV genotypes
in haemophilic individuals with unapparent HCV mixed infections.
Haemophilia. 2008;14(4):816–22.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015
•
69
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Behandling och uppföljning av hepatit C
vid levercirros
Soo Aleman, Olle Karlström
Sammanfattning
Det är angeläget att uppnå utläkning av hepatit C-virusinfektionen hos patienter med levercirros eftersom
detta minskar risken för allvarliga komplikationer som
levercellscancer och leversvikt. Dock behöver särskilda
överväganden göras vid behandling av patienter med
levercirros för att optimera möjligheterna till framgångsrik behandling. I detta bakgrundsdokument diskuteras behandling med interferonfria regimer vid levercirros. Då det finns skillnader mellan behandling vid
kompenserad respektive dekompenserad cirros diskuteras dessa separat. I detta dokument diskuteras också
kliniskt farmakologiska aspekter på användning av läkemedel som ingår i interferonfria behandlingsregimer
mot hepatit C-virus (HCV), vid dekompenserad levercirros.
Kompenserad levercirros
Att uppnå utläkning av hepatit C-virusinfektionen är
mycket angeläget för patienter som utvecklat levercirros, då
dessa patienter löper en ökad risk för hepatocellulär cancer
(HCC), dekompensation (ascites, varicerblödning, leverencefalopati) och leverrelaterad död. Den årliga risken för dekompensation (Child-Pugh klass B/C) för den obehandlade
patienten med kompenserad cirros (Child-Pugh klass A) har
i medeltal skattats till 7,5 % (1). Den enskilda patientens
riskestimat är avhängigt prognostiska faktorer såsom trombocyt- och albuminvärde.
Om utläkning uppnås ses en signifikant reduktion av
dessa risker, men med en kvarstående risk för HCC på cirka
1 % per år (2). Därför rekommenderas fortsatt övervakning
med ultraljud av lever var sjätte månad hos patienter med
levercirros, såväl innan behandling som efter utläkning av
hepatit C, enligt internationella riktlinjer (3).
Interferoninnehållande behandlingar medger en relativt
låg chans till sustained virologic response (SVR) hos cirrotiker, även med tillägg av HCV-proteashämmare (4). Vidare
är interferonrelaterade biverkningar särskilt frekventa hos
dessa patienter. Vinsten med modern interferonfri terapi är
således särskilt påtaglig för denna patientgrupp.
I bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer” framgår att
utläkningsfrekvenserna med interferonfri behandling hos
patienter med cirros i stort är likvärdiga med dem som ses
hos icke-cirrotiker, men att risken för relaps tenderar att öka
vid behandlingstider kortare än 24 veckor. Lägre utläkningsfrekvenser ses framför allt hos behandlingserfarna patienter med genotyp 3-infektion vid kort behandling (12
veckor).
Där framgår också att det är oklart i vilken mån tillägg av
ribavirin till en sofosbuvir-baserad regim (sofosbuvir +
70
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
NS5A-hämmare eller NS3/4A-proteashämmare) medför en
relevant minskad risk för relaps, om 24 veckors behandling
ges. Vid 12 veckors behandling medför tillägg av ribavirin
däremot en minskad risk för relaps (5).
Konsekvensen av en icke-kurativ behandling till en patient med cirros är allvarlig redan i det korta perspektivet,
särskilt om behandlingen selekterat för resistens som medför
att en optimal re-behandling saknas (se diskussion om resistens i bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer”).
Genotyp 3-infektion, den mest svårbehandlade med interferonfri behandling, utgör här ett speciellt problem:
– I kombination med sofosbuvir, som har pangenotypisk
effekt, är daklatasvir det läkemedel som för närvarande
uppvisar den bästa effekten mot genotyp 3-infektion,
baserat både på in vitro-data och vid analys av resultaten
i ALLY 3- och ELECTRON-2-studierna (6,7). Likväl
sågs en hög relaps-frekvens (12 av 32) hos cirrotiska patienter som behandlades med sofosbuvir + daklatasvir
(utan tillägg av ribavirin) under 12 veckor (6). Hos
samtliga patienter med relaps sågs NS5A-klassresistens,
som kvarstår över tid.
– Behandling med kombinationen ledipasvir/sofosbuvir
med tillägg av ribavirin i 12 veckor var också associerat med
en hög relaps-frekvens vid genotyp 3-infektion; 5 av 22
efter 4 veckors uppföljning i ELECTRON-2-studien (7).
För närvarande saknas det jämförande studier vid olika
behandlingsdurationer för genotyp 3-infekterade patienter
med cirros som belyser utfallet med sofosbuvir + daklatasvir
+ ribavirin (den regim som de facto rekommenderas baserat
på sammanlagda data). I vilken mån förlängd behandling
(24 veckor) med denna trippelbehandling medför en lägre
risk för relaps än samma behandling som ges i 12 veckor är
alltså fortfarande oklart, liksom om ribavirin tillför något
ytterligare i den mån 24 veckors behandling ges. Två mindre
studier har just initierats som jämför utfallet mellan 12 och
16 veckors, respektive 16 och 24 veckors trippelbehandling
hos genotyp 3-infekterade patienter med cirros.
”Om utläkning uppnås ses
en signifikant reduktion av
risken för allvarliga cirroskomplikationer”
Dekompenserad levercirros
Patienter med dekompenserad cirros kan delas upp i två kategorier: 1) dekompenserade patienter som inte är listade för
levertransplantation och 2) de som är listade för levertransplantation.
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
– För dem som ännu inte är listade för levertransplantation
är målet med antiviral behandling att stoppa progression,
förbättra leverfunktionen och minska risken för HCC.
Förhoppningsvis kan levertransplantation undvikas eller
fördröjas om utläkning uppnås.
– För dekompenserade patienter som står på transplantationslista är främsta målet att eradikera infektionen innan
transplantationen för att undvika reinfektion av den nya
levern, men också att minska risken för HCC under
väntetiden och eventuellt förhindra levertransplantation.
Det finns fallrapporter och erfarenhet i Sverige av patienter som har tagits bort från listan på grund av förbättrad
leverfunktion och klinik efter insatt HCV-behandling
(8). Om detta endast medför en fördröjning av transplantation, vilket i sig är en vinst, eller om de permanent
kan undvika en levertransplantation återstår att se.
”Målet är att eradikera
infektionen innan
transplantationen”
De begränsade data som finns avseende långtidsutfall för
patienter med dekompenserad cirros som uppnådde utläkning efter interferonbaserade behandlingar tyder på förbättrad leverfunktion och ökad överlevnad efter utläkning även i
denna population (9). För de nyligen introducerade interferonfria behandlingarna saknas överlevnadsdata, men förbättrade leverfunktionsprover och reversering av dekompensation
har setts efter kort uppföljning (10–13). Hos en mindre
grupp av dekompenserade patienter fortsätter dock försämringen av leverfunktionen trots eradikering av infektionen,
och behovet av levertransplantation kan inte undvikas.
I en studie gavs 48 veckors behandling med sofosbuvir och
ribavirin till cirrotiker med portal hypertension, med eller
utan dekompensation. Här visade en preliminär analys efter
24 veckor (n = 25) att trombocytantal och albuminnivå ökade
signifikant hos de dekompenserade patienterna. Ingen förändring av PK-INR sågs under denna uppföljningstid (10).
Data avseende utläkningsfrekvenser i kliniska studier är
fortfarande begränsad för patienter med dekompenserad cirros:
• I ELECTRON-2 (kombinationen ledipasvir/sofosbuvir
utan tillägg av ribavirin, genotyp 1-infektion) uppnåddes utläkning hos 65 % (13 av 20) av patienter med
Child-Pugh B-cirros efter 12 veckors behandling (11).
•
•
I SOLAR-1 (kombinationen ledipasvir/sofosbuvir med
tillägg av ribavirin, genotyp 1-infektion) uppnåddes utläkning hos Child-Pugh B-patienter i en frekvens av
87 % (26 av 30) och 89 % (24 av 27) efter 12 respektive
24 veckors behandling. Ingen relevant skillnad sågs
alltså vid förlängning till 24 veckors behandling. Motsvarande siffror för Child-Pugh C-patienterna var 86 %
(19 av 22) efter 12 veckors behandling respektive 90 %
(18 av 20) efter 24 veckors behandling (14).
I ALLY 1-studien, där genotyp 1-infekterade patienter
med Child-Pugh A–C behandlades med daklatasvir +
sofosbuvir + ribavirin i 12 veckor, läkte 92 % (22 av 24)
med Child-Pugh B och 50 % (5 av 10) med Child-Pugh
C (15).
Läkemedlen och den dekompenserade patienten
I situationen med dekompensation ses potentiellt kliniskt
relevanta förändringar av läkemedelsexponering i vissa fall:
• För sofosbuvir respektive NS5A-hämmarna ses inga förändringar som bedöms vara kliniskt relevanta (16–18).
• För simeprevir ökar exponeringen signifikant hos patienter med Child-Pugh C-cirros. Vidare medför simeprevir en risk för tillfällig bilirubinstegring redan vid
kompenserad cirros, vilket torde kunna vara mer uttalat
vid dekompenserad cirros. Detta kan medföra differentialdiagnostiska problem hos den svårt leversjuka patienten, då bilirubinnivån ingår vid bedömning av leverfunktionen. En rapport av misstänkt läkemedelsreaktion hos två patienter med Child-Pugh B-cirros (bilirubinstegring och ökad dekompensation) har publicerats (19), men med tanke på naturalförloppet är det svårt
att dra några säkra slutsatser från sådana fallrapporter.
• Paritaprevir (som ingår som en av tre substanser i Viekirax) medför en risk för transaminasstegringar och bilirubinstegring, som är exponeringsberoende. Dessa enzymstegringar har inte bedömts vara tecken på svårare
leverskada, men innebär på samma sätt ett differentialdiagnostiskt problem. Vid Child-Pugh C-cirros, där
koncentrationerna av paritaprevir dessutom ökar påtagligt, bör behandling med Viekirax dock undvikas. Om
detta är ett kliniskt signifikant problem för Child-Pugh
B-patienter är oklart (20).
• Ribavirin, som för närvarande är en rekommenderad
del i behandlingen för samtliga interferonfria regimer i
denna population, har i studierna getts i sänkt dosering
från start, eller i normaldosering (se avsnitt om ribavirin
som del av behandlingsregimen i bakgrundsdokumen-
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
•
71
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
tet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion
med interferonfria regimer”) (10,12). I SOLAR-1-studien gavs 600 mg som startdos, som ökades till vanlig
viktbaserad dosering om så var möjligt, eller sänktes vid
behov. Medianpatienten låg kvar på 600 mg, och ungefär en fjärdedel kunde höja dosen. Övriga krävde sänkt
dosering. Varken inom SOLAR-1 eller andra studier
har sänkt dos av ribavirin varit associerad till ökad risk
för relaps.
Referenser
1.
Dienstag JL, Ghany MG, Morgan TR, et al. A prospective study of the
rate of progression in compensated, histologically advanced chronic
hepatitis C. Hepatology 2011;54:396–405.
2. Aleman S, Rahbin N, Weiland O, et al. A risk for hepatocellular carcinoma persists long-term after sustained virologic response in patients
with hepatitis C-associated liver cirrhosis. Clin Infect Dis
2013;57:230–6.
3. European Association For The Study Of The Liver; European Organisation For Research And Treatment Of Cancer. EASL-EORTC
clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma.
J Hepatol. 2012;56(4):908–43.
4. Boccaccio V, Bruno S. Management of HCV patients with cirrhosis
with direct acting antivirals. Liver Int 2014;34 Suppl 1:38–45.
5. Bourliere M, Sulkowski M, Omata M, et al. An integrated safety and
efficacy analysis of > 500 patients with compensated cirrhosis treated
with ledipasvir/sofosbuvir with or without ribavirin [Presentation
82]. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD):
The Liver Meeting; November 7–11, 2014; Boston, MA; oral LB-6.
6. Nelson DR, Cooper JN, Lalezari JP, et al. All-oral 12-week treatment
with daclatasvir plus sofosbuvir in patients with hepatitis C virus genotype
3 infection: ALLY-3 phase III study. Hepatology 2015;61:1127–35.
7. Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. High efficacy of LDV/SOF regimens for 12 weeks for patients with HCV genotype 3 or 6 infection.
American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD): The
Liver Meeting; November 7–11 2014; Boston; LB-11.
8. Ruiz I, Feray C, Pawlotsky JM, et al. Patient with decompensated hepatitis C virus-related cirrhosis delisted for liver transplantation after
successful sofosbuvir-based treatment. Liver Transpl 2015;21:408–9.
9. Iacobellis A, Perri F, Valvano MR, et al. Long-term outcome after
antiviral therapy of patients with hepatitis C virus infection and decompensated cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol 2011;9:249–53.
10. Afdahl N, Everson G, Calleja JL, et al. Sofosbuvir and ribavirin for the
treatment of chronic HCV with cirrhosis and portal hypertension with
and without decompensation: early virologic response and safety.
Program and abstracts of the 49th Annual Meeting of the European
Association for the Study of the Liver; April 9–13, 2014; London,
England; abstract O68.
11. Gane E, Hyland RH, An D, et al. Sofosbuvir/ledipasvir fixed dose
combination is safe and effective in difficult to treat populations including geneotype-3 patients, decompensated genotype-1 patients and
genotype-1 patients with prior sofosbuvir treatment experience. Program and abstracts of the 49th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; April 9–13, 2014; London, England; abstract O6.
12. Manns M, Forns X, Samuel D, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin is safe and efficacious in decompensated and post-liver transplantation patients with HCV infection: preliminary results of the
SOLAR-2 trial. Program and abstracts of the 50th Annual Meeting of
the European Association for the Study of the Liver; April 22–26,
2015; Vienna, Austria; oral G02.
13. Reddy KR, Lim JK, Kuo A, et al. All oral HCV therapy is safe and effective in patients with decompensated cirrhosis: report from HCVTARGET. Program and abstracts of the 50th Annual Meeting of the
European Association for the Study of the Liver; April 22–26, 2015;
Vienna, Austria; abstract O007.
14. Flamm S, Everson G, Charlton M, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with
ribavirin for the treatment of HCV in patients with decompensated
cirrhosis: Preliminary results of a prospective, multicenter study.
American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD): The
Liver Meeting; November 7–11 2014; Boston; abstract 239.
15. Poordad F, Schiff ER, Vierling JM, et al. Daclatasvir, sofosbuvir, and
ribavirin combination for HCV with advanced cirrhosis or posttransplant recurrence: phase 3 ALLY-1 study. Program and abstracts of the
50th Annual Meeting of the European Association for the Study of
the Liver; April 22–26, 2015; Vienna, Austria; L08.
16. Summary of Product Characteristics (SmPC) for Sovaldi. European
Medicines Agency. http://www.ema.europa.eu/docs/sv_SE/document_library/EPA R _-_Product_Information/human/002798/
WC500160597.pdf. 2014.
17. Bifano M, Sevinsky H, Persson A, et al. Single-dose pharmacokinetics
of daclatasvir (DCV; BMS-790052) in subjects with hepatic impairment compared with healthy subjects. Program and abstracts of the
62nd Annual Meeting of the American Association for the Study of
Liver Diseases (AASLD); November 6–9, 2011; San Francisco; abstract 1362.
18. German P, Mathias A, Yang J, et al. The pharmacokinetics of ledipasvir, an HCV specific NS5A inhibitor in HCV-uninfected subjects with
moderate and severe hepatic impairment (abstract). Hepatol
2013;58:3(suppl).
19. Stine JG, Intagliata N, Shah NL, et al. Hepatic decompensation likely
attributable to simeprevir in patients with advanced cirrhosis. Dig Dis
Sci 2014 Nov 6. [Epub ahead of print]
20. Khatri A, Gaultier I, Menon R, et al. Pharmacokinetics and safety of
co-administered ABT-450 plus ritonavir (ABT 450/r), ABT-267 and
ABT-333 as single dose in subjects with normal hepatic function and
in subjects with mild, moderate and severe hepatic impairment. Program and abstracts of the 63rd Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD); November 9–13,
2012; Boston; abstract 758.
Läkemedelssäkerhet, regeländringar, medicinteknik eller något annat – vad vill du läsa om
i Information från Läkemedelsverket? Tipsa redaktionen via tidningsredaktionen@mpa.se
72
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Antiviral behandling av patienter före och efter
levertransplantation
Maria Castedal, Ola Weiland
Sammanfattning
Återfall av kronisk hepatit C-virusinfektion (HCV-infektion) efter levertransplantation kan förhindras om
antiviral behandling given före transplantationen leder
till utläkning (sustained virologic response, SVR). Eradikering av HCV-infektion hos patienter med levercirros
på väntelista för transplantation var med tidigare interferonbaserad kombinationsbehandling svår att uppnå
på grund av en hög frekvens av biverkningar, framför
allt cytopenier, livshotande infektioner och ytterligare
dekompensation (1–3). Tillkomsten av nya direktverkande antiviraler (direct acting antivirals, DAA) har
förbättrat behandlingssituationen dramatiskt i och med
att fler patienter med avancerad leversjukdom kan erbjudas behandling och behandlingsresultaten med
DAA-kombinationer är bättre än tidigare interferonbaserade behandlingsregimer (4).
Behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion före levertransplantation
Redan 2013 redovisades preliminära behandlingsresultat
från en numera publicerad studie där sofosbuvir gavs kombinerat med ribavirin i upp till 48 veckor före transplantationen (5). I denna studie gavs inte någon behandling efter
transplantationen. De 61 patienterna som ingick i studien
var uppsatta på väntelista för transplantation på grund av
hepatocellulär cancer (HCC) och behandlades fram till transplantationen. Av de 43 patienter som uppnådde HCV-RNA
under detektionsnivån vid transplantationstillfället läkte 30
patienter (70 %) ut infektionen, återfall sågs hos tio patienter
(23 %) och tre patienter avled i annan komplikation. Det ska
särskilt poängteras att av de patienter som varit HCV-RNAnegativa i minst fyra veckor innan transplantationen fick
endast 1 av 25 (4 %) återfall. Detta utgör en radikal förbättring jämfört med tidigare, då flertalet patienter var HCVRNA-positiva vid transplantationen, med infektion av transplantatet som följd (6,7).
Patienter med HCV-orsakad cirros som står på transplantationsväntelista kan grovt indelas i två grupper. Den ena
gruppen utgörs av patienter som har kompenserad cirros och
ska levertransplanteras på grund av upptäckt av hepatocellulär cancer (HCC). Dessa patienter behandlas i princip med
samma regimer som övriga cirrospatienter, på basis av genotyp. Den andra gruppen utgörs av patienter med dekompenserad cirros, där leverskadan i sig kräver en transplantation,
och där vissa behandlingsalternativ ses som mindre lämpliga
(simeprevir respektive kombinationen paritaprevir/ritonavir/ombitasvir), av säkerhetsskäl som diskuteras i bakgrundsdokumentet ”Behandling och uppföljning av hepatit C vid levercirros”.
Utöver bristande säkerhetsdokumentation med främst proteashämmarbehandling hos patienter med Child-Pugh Ccirros, är farmakokinetisk läkemedelsinteraktion med de
immunhämmande läkemedel som ges efter transplantation
en viktig aspekt att beakta. Detta gäller om HCV-behandlingen som patienten har före transplantationen inte hinner
avslutas innan operationen utförs, utan måste fortsätta efter
transplantationen.
- Viekirax (paritaprevir/ritonavir/ombitasvir) intar här en
särställning genom en uttalad farmakokinetisk interaktion med de immunhämmare (takrolimus, ciklosporin)
som ges efter transplantationen. Denna kombination
blir därför betydligt mer svårstyrd och ses därför som ett
andrahandsalternativ.
- Vid kombination av simeprevir och ciklosporin ses en
5-faldigt ökad koncentration av simeprevir och denna
kombination ska därför inte användas.
Av detta följer att sofosbuvir i kombination med NS5Ahämmare, med eller utan tillägg av ribavirin, eller sofosbuvir
kombinerat med simeprevir (om ciklosporin inte planeras
ingå i den immunsuppressiva behandlingen postoperativt),
kan ses som de mest lämpade regimerna för patienter infekterade med HCV-genotyp 1 och 4 och som är aktuella för
transplantation. För patienter med genotyp 2 och 3 blir rekommendationen densamma som för andra patienter med
cirros.
”Tillkomsten av nya
direktverkande antiviraler
har förbättrat behandlingssituationen”
Behandlingsbeslut i den perioperativa
perioden för patienter med pågående
HCV-behandling
Generellt kan sägas att om man uppnått ≥ 4 veckors HCVRNA-negativitet före transplantationstillfället så behövs
inte fortsatt behandling efter transplantationen, även om
den fulla behandlingslängden inte hunnit uppnås (5).
Om < 4 veckors HCV-RNA-negativitet förelegat eller om
HCV-RNA-negativitet inte uppnåtts före transplantationen,
måste behandlingen återupptas så snart det är möjligt efter
transplantationen. Innan klara regler finns för denna situation bör behandlingen efter transplantationen omfatta 8–12
veckor beroende på utfallet av HCV-RNA-kvantifieringen
vid operationen.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
•
73
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Tabell I. Publicerade studier över utfallet vid behandling av HCV-återfall efter levertransplantation.
DAA-regim
Studie
Patientgrupp
Duration
(veckor)
Antal
(N)
Genotyp
ETR
SVR4
SVR12
3D + RBV
Kwo, et al.
(17)
Coral-1
Naiva, erfarna
12 mån post-LTx,
ingen cirros
24
34
1a 85 %
1b 15 %*
34 (100 %)
33 (97 %)
33 (97 %)
SOF + RBV
Charlton, et
al. (12)
Naiva, erfarna varav
Child-Pugh Acirros 40 %
24
40
1–4; 1a 35 %
38 (100 %)
29 (93 %)
28 (70 %)
SOF + RBV
Forns, et al.
(18)
FCH (tidig) eller
cirros* (sen)
24–48
52
52
1–4; 1a 35 %
38 (79 %)
38 (81 %)
38 (79 %)
24 (52 %)
35 (73 %)
19 (43 %)
Naiva, erfarna varav
FCH 11 %
12
109
1a 62 %
1b 38 %**
99 (98 %)
83 (92 %)
60 (91 %)
(CUP)
SOF + SMV
Pungpapong, et al.
(19)
DAA = direktverkande antiviraler; 3D = paritaprevir/ombitasvir/dasabuvir; RBV = ribavirin; SOF = sofosbuvir; SMV = simeprevir; LTx = levertransplantation; FCH = fibroserande kolestatisk hepatit; ETR = end of treatment response; SVR4 = sustained viral response vecka 4; SVR12 =
sustained viral response vecka 12; CUP = Compassionate Use Programme.
* presumtivt.
** under förutsättning att inga med genotyp 4 eller blandformer fanns i denna grupp.
Behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion efter levertransplantation
Fibrosprogressen vid kronisk HCV-infektion är betydligt
snabbare hos transplanterade patienter, till följd av den
immundämpande behandlingen, jämfört med hos icketransplanterade. Levertransplanterade patienter löper även
risk att utveckla fibroserande kolestatisk hepatit (FCH), ett
tillstånd med hög mortalitet utan effektiv HCV-behandling.
Innan introduktionen av de biverkningsfattiga interferonfria behandlingsregimerna var 5-årsöverlevnaden efter
transplantation därför relativt låg, cirka 65 % (8–10). Denna
siffra kan antas förbättras markant efter introduktionen av
de nya antivirala behandlingarna (4).
”Fibrosprogressen vid
kronisk infektion är
betydligt snabbare hos
transplanterade”
Behandling av HCV-återfall efter levertransplantation har
tidigare getts när en protokollbiopsi utförd 6–12 månader
efter transplantationen visat aktiv inflammation och fibrosstadium ≥ 1, alternativt då tidiga svåra återfall utvecklats,
ofta i form av FCH (11). Idag då väsentligen biverkningsfria
behandlingsregimer finns tillgängliga är samtliga organtransplanterade patienter prioriterade för behandling, oavsett fibrosstadium (4).
Precis efter transplantationen ses relativt ofta en påtagligt
nedsatt njurfunktion som vanligen förbättras efterhand. Av
de skäl som nämnts ovan ses sofosbuvir-baserade regimer
som förstahandsalternativ för flertalet av transplanterade
patienter. Säkerheten för sofosbuvir vid påtagligt nedsatt
njurfunktion är dock inte klarlagd. Det finns därför skäl att
invänta ett läge där patienten är stabil och njurfunktionen
74
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
återhämtat sig (se även avsnittet om njurfunktion i behandlingsrekommendationen).
I den första större studien där sofosbuvir och ribavirin
gavs till patienter med återfall av hepatit C efter levertransplantation, gavs sofosbuvir 400 mg dagligen i kombination med ribavirin. Startdosen av ribavirin var 400 mg
dagligen och dosen ökades beroende på tolerans (12).
Denna behandling ledde till utläkning hos 27 av 35 patienter (77 %).
Flera nya studier har presenterats i samband med internationella kongresser om leversjukdomar (AASLD och EASL),
som visar att de nya regimerna (sofosbuvir + simeprevir, sofosbuvir + daklatasvir, kombinationen sofosbuvir/ledipasvir, alla med eller utan tillägg av ribavirin) kan användas för
att behandla återfall av HCV-infektion efter levertransplantation (13–16). Även kombinationen paritaprevir/ritonavir/
ombitasvir och dasabuvir har använts, men med hänsyn taget
till läkemedelsinteraktioner är detta ett mer komplicerat alternativ (17).
Sammanfattningsvis uppvisar preliminära resultat för
patienter som behandlats efter levertransplantation utläkningsfrekvenser som är i paritet med resultaten för icketransplanterade, med mer än 90 % SVR hos patienter som
ännu inte utvecklat avancerad cirros, se Tabell I. Hos patienter med Child-Pugh B- och särskilt Child-Pugh C-cirros har
svaret varit sämre (12–19).
Utöver dessa studier finns ett flertal ännu inte publicerade
interimsrapporter från större grupper av behandlade patienter. I en studie av compassionate use-programmet (CUP) för
sofosbuvir och daklatasvir, där behandling gavs i 24 veckor
med eller utan ribavirin till 281 patienter, visar Weizel, et al.
att goda resultat uppnåddes också hos 72 levertransplanterade patienter, majoriteten med avancerad cirros. I hela materialet uppnådde 93 % negativt HCV-RNA vid test efter
12 veckors behandling (20). I en annan omfattande studie
(> 600 patienter) som även inkluderade levertransplanterade,
visades att kombinationen sofosbuvir/ledipasvir med tillägg
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
av ribavirin är säkert att ge till denna patientkategori (21).
Här gavs ribavirin i en låg startdos, 600 mg. I en mindre
studie visades att 12 patienter med fibroserande kolestatisk
hepatit (FCH), effektivt kunde behandlas med sofosbuvir/
ledipasvir givet i 12 eller 24 veckor med ribavirin (22). Alla
åtta patienter med fyra veckors uppföljning efter avslutad
behandling var virusfria (SVR4). I en fransk studie redovisades utfall av behandling med sofosbuvir + daklatasvir med
eller utan ribavirin, respektive med sofosbuvir + ribavirin hos
35 patienter med svåra HCV-recidiv efter levertransplantation. Alla som nått till behandlingsvecka 24 var HCV-RNAnegativa (23). En klinisk studie där sofosbuvir gavs tillsammans med simeprevir i 12–24 veckor till 40 patienter efter
levertransplantation har redovisats av Te, et al. (24). Avancerad ärrbildning eller cirros förelåg hos 15 av 40 (37 %) patienter. Alla 22 patienter som nått behandlingsvecka 12 var
HCV-RNA-negativa (24).
Sammantaget visar ett stort antal studier och rapporter
att det är säkert att behandla patienter efter levertransplantation med de nya interferonfria regimerna, som alla medför
förbättring av leverskadan redan under behandlingen. Alla
redovisade kombinationer leder till höga SVR-tal, vilket
utgör en fantastisk förbättring för denna patientgrupp, som
nu äntligen har fått bra behandlingsalternativ.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Referenser
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Everson GT, Trotter J, Forman L, et al. Treatment of advanced hepatitis C with a low accelerating dosage regimen of antiviral therapy. Hepatology. 2005;42(2):255–62.
Berenguer M. Systematic review of the treatment of established recurrent hepatitis C with pegylated interferon in combination with ribavirin. Journal of hepatology. 2008;49:274–87.
Hezode C, Fontaine H, Dorival C, et al. Triple therapy in treatmentexperienced patients with HCV-cirrhosis in a multicentre cohort of the
French Early Access Programme (ANRS CO20-CUPIC) NCT01514890. Journal of hepatology. 2013;59(3):434–41.
Price JC, Terrault NA. Treatment of hepatitis C in liver transplant patients: Interferon out, direct antiviral combos in. Liver Transplantation. 2015;221:423–34.
Curry M, Forns X, Chung R, et al. Sofosbuvir and Ribavirin prevent
Recurrence of HCV Infection after Liver Transplantation: an open
label study. Gastroenterology. 2015;148:100–7.
Forman LM, Lewis JD, Berlin JA, et al. The association between hepatitis C infection and survival after orthotopic liver transplantation.
Gastroenterology. 2002;122:889–96.
Terrault NA, Berenguer M. Treating hepatitis C infection in liver
transplant recipients. Liver Transpl. 2006;12:1192–204.
Adam R, Karam V, Delvart V, et al. Evolution of indications and results
of liver transplantation in Europe. A report from the European Liver
Transplant Registry (ELTR). Journal of hepatology. 2012;57:675–88.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
Gane EJ, Portmann BC, Naoumov NV, et al. Long-term outcome of
hepatitis C infection after liver transplantation. N Engl J Med.
1996;334:815–20.
Melum E, Friman S, Bjøro K, et al. Hepatitis C impairs survival following liver transplantation irrespective of concomitant hepatocellular
carcinoma. Journal of hepatology. 2007;47:777–83.
Fontana RJ, Hughes EA, Bifano M, et al. Sofosbuvir and daclatasvir
combination therapy in a liver transplant recipient with severe recurrent cholestatic hepatitis C. American Journal of Transplantation.
2013;13:1601–5.
Charlton M, Gane E, Manns MP, et al. Sofosbuvir and ribavirin for
treatment of compensated recurrent hepatitis C virus infection after
liver transplantation. Gastroenterology. 2015;148:100–7.
O’Dell H, Raiford DS, Scanga A, et al. Combination Sofosbuvir and
Simeprevir is Very Effective and Well Tolerated for the Treatment of
Recurrent Hepatitis C after Liver Transplant. Hepatology.
2014;60:LB-8, AASLD.
Brown RS, Reddy K, O´Leary JG, et al. Safety and efficacy of new
DAA-based therapy for hepatitis C post-transplant: interval results
from the HCV-TARGET longitudinal, observational study. Hepatology. 2014;60:LB-4, AASLD.
Andreone P, Vukotic R, Fagiuoli S, et al. Sofosbuvir for the treatment
of severe HCV recurrence after liver transplantation: interim results of
the AISF-SOFOLT. Italian compassionate use program. Hepatology.
2014;60:LB-9, AASLD.
Reddy KR, Everson GT, Flamm SL, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with
ribavirin for the treatment of HCV in patients with post-transplant
recurrence: preliminary results of a prospective, multicenter study.
Hepatology. 2014;60:200A, AASLD.
Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. New Engl J Med.
2014;371:2375–82.
Forns X, Charlton M, Denning J, et al. Sofosbuvir Compassionate Use
Program for Patients with Severe Recurrent Hepatitis C Following
Liver Transplantation. Hepatology. 2014, Dec 29. doi: 10.1002/
hep.27681 [epub ahead of print].
Pungpapong S, Aqel B, Leise M, et al. Multicenter experience using
simeprevir and sofosbuvir with or without ribavirin to treat hepatitis C
genotype 1 after liver transplant. Hepatology. 2015. doi:10.1002/
hep.27770 [epub ahead of print].
Weizel TM, Herzer K, Ferenci P, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir with
or without ribavirin for the treatment of HCV in patients with severe
liver disease: interim results of a multicenter compassionate use program. Journal of Hepatology. 2015;62:A619–20 abstract P0772.
Samuel D, Manns M, Forns X, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin is safe in > 600 decompensated and post liver transplantation patient with HCV infection: an intergrated safety analysis of the Solar 1
and 2 trials. Journal of Hepatology. 2015;62:A620 abstract P0774.
Forns X, Mutimer D, Manns M, et al. Ledipasvir/sofosbuvir with ribavirin for the treatment of fibrosing cholestatic hepatitis after liver
transplantation. Journal of Hepatology. 2015;62:A621 abstract
P0779.
Dumortier J, Botta-Fridlund D, Coilly A, et al. Treatment of severe
HCV-recurrence after liver transplantation using sofosbuvir-based regimens: the ANRS C023 Culpit study. Journal of Hepatology.
2015;62:S247 abstract O109.
Te H, Ahn J, Schiano T, et al. Simeprevir + sofosbuvir combination
therapy for recurrent genotype 1 hepatitis C in liver transplant recipients: a real-life multicenter experience. Journal of Hepatology.
2015;62:S248 abstract =00110.
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
•
75
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Läkemedel som ingår i interferonfria
behandlingsregimer mot hepatit C-virusinfektion
Olle Karlström
Sammanfattning
I detta dokument redovisas sammanfattningar för de
läkemedel som vid detta dokuments färdigställande
(juni 2015) finns tillgängliga för interferonfri behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion (HCV-infektion). Denna sammanställning baseras på den dokumentation som legat till grund för beslut om godkännande av
de nedan listade läkemedlen. Detta dokument ska ses
som ett komplement till bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer”, där resultat från studier av interferonfria behandlingsregimer redovisas detaljerat.
Sovaldi (sofosbuvir)
Sofosbuvir är en nukleotidanalog som metaboliseras intracellulärt till det farmakologiskt aktiva uridinanalogtrifosfatet, vilket hämmar hepatit C-virusets RNA-polymeras. Polymeraset kodas av NS5B-genen och sofosbuvir kan således
benämnas en nukleotidanalog NS5B-hämmare.
Sofosbuvir har pangenotypisk effekt (effekt mot alla genotyper). Detta har visats i replikonsystem in vitro för genotyperna 1–6 (EC50-värden 10–100 nM) och i kliniska studier för genotyperna 1–4, samt för ett litet antal patienter
med genotyperna 5–6.
I studieprogrammet som låg till grund för godkännande
gavs sofosbuvir tillsammans med ribavirin med eller utan
tillägg av peg-interferon (peg-IFN), men inte tillsammans
med någon annan direktverkande antiviral.
Genotyp 1
Hög utläkningsfrekvens (cirka 90 %) har visats hos tidigare
obehandlade patienter, som behandlades med sofosbuvir +
peg-IFN + ribavirin under 12 veckor. Andelen cirrotiker var
begränsad och för dem var svarsfrekvensen lägre (cirka
80 %). Effekten av sofosbuvir + peg-IFN + ribavirin har inte
studerats hos patienter med tidigare non-respons på interferonbaserad behandling.
Sofosbuvir + ribavirin (utan peg-IFN) givet i 12 eller 24
veckor botade cirka 50 % av tidigare obehandlade patienter,
medan endast 1 av 10 tidigare null-responders botades med
den behandlingen.
Genotyp 2 och 3
I utvecklingsprogrammet låg fokus på interferonfri behandling för dessa genotyper, i form av sofosbuvir + ribavirin
med olika behandlingstid (12–24 veckor).
Vid genotyp 2 ses hög utläkning (> 90 %) med sådan behandling given i 12 veckor, även hos cirrotiker.
76
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
Vid genotyp 3 nås hög utläkning med 24 veckors behandling hos patienter som saknar negativa prediktiva faktorer
(cirros, tidigare non-respons), men inte en optimal effekt
när sådana faktorer föreligger. I BOSON-studien, som nyligen presenterats, jämfördes sofosbuvir + ribavirin givet i 16
eller 24 veckor med sofosbuvir + peg-IFN + ribavirin (trippelbehandling) givet i 12 veckor (N = 592, 1:1:1). En ansenlig andel av patienterna hade cirros (37 %), och cirka 50 % var
tidigare behandlade. Trippelbehandling i 12 veckor gav en
cirka 10 % högre utläkningsfrekvens än sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor, för alla subgrupper. SVR12 var för
icke-cirrotiker 95 % jämfört 87 %, för cirrotiker 88 % (44 av
56) jämfört 79 % (51 av 58), och för de mest svårbehandlade
patienterna, behandlingserfarna cirrotiker, 86 % (30 av 35)
jämfört 77 % (26 av 34). Andelen patienter som behandlades
med trippelbehandling och som inte fullföljde studien var
låg (3 %), trots att interferon var del i regimen (1).
”Sofosbuvirs aktiva metabolit hämmar hepatit Cvirusets RNA-polymeras”
Genotyp 4, 5 och 6
I utvecklingsprogrammet studerades sofosbuvir + peg-IFN
+ ribavirin givet i 12 veckor hos tidigare obehandlade patienter med genotyp 4 och en handfull patienter med genotyp 5 eller 6. Utläkningsfrekvensen var > 90 %.
Senare har andra grupper visat goda resultat med sofosbuvir + ribavirin (utan peg-IFN) för genotyp 4, med en hög
utläkning även hos patienter med tidigare non-respons på
peg-IFN + ribavirin (se Tabell VII i bakgrundsdokumentet
”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion med interferonfria regimer”).
Säkerhet
Vid godkännandet bedömdes säkerheten på basis av cirka
1 300 patienter som fått sofosbuvir + ribavirin under 12–24
veckor, inklusive en jämförelse mot placebo (N = 71) under
12 veckor, och utöver detta cirka 450 patienter som fått sofosbuvir + peg-IFN + ribavirin i 12 veckor. Andelen patienter
som avbröt behandlingen med sofosbuvir + ribavirin på grund
av biverkningar var mycket låg, cirka 1 %. Bedömningen av
den egentliga biverkningsprofilen för sofosbuvir inom
Sovaldi-programmet försvåras av närvaron av ribavirin. På
basis av studierna med kombinationen av ledipasvir/sofosbuvir (nedan) kan man summera att biverkningsprofilen är
gynnsam och inte skiljer sig påtagligt från den som ses med
placebo. Blodkemi, inklusive leverprover och kreatinin, påverkas inte.
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir)
Ledipasvir, en NS5A-hämmare, ingår endast i fast kombination med sofosbuvir.
Genotyp 1
Ledipasvir uppvisar hög antiviral potens mot genotyp 1
(EC50 < 0,05 nM) och effektstudierna gäller framför allt
denna genotyp. För icke-cirrotiker sågs en utläkningsfrekvens på > 95 % med 12 veckors behandling. Vid ytterligare
förkortad behandling (8 veckor hos tidigare obehandlade
icke-cirrotiker) sågs en något högre relaps-frekvens. Hos patienter med fördelaktiga faktorer för utläkning (lägre virusmängd, IL-28 CC) var dock relaps-frekvensen likvärdigt låg
med den kortare behandlingen.
Behandling i 24 veckor har primärt rekommenderats för
cirrotiker på basis av begränsad mängd fas III-data (ION 1 +
2). Efter godkännandet har data för SVR12 (sustained virologic response vecka 12) även presenterats för svårt sjuka patienter med dekompenserad cirros (SOLAR-1), som behandlades
med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin i 12 eller 24 veckor. En
hög utläkning sågs med båda durationerna (> 90 %), utan en
signifikant skillnad i frekvens av relaps mellan behandlingsarmarna. SOLAR-1 stödjer således att 12-veckorsbehandling
som, med tillägg av ribavirin, erbjuder en effektiv behandling
för patienter med avancerad cirros.
Genotyp 2 och 3
Naturliga NS5A-polymorfismer (till exempel M31), som är
frekvent förekommande hos genotyp 2-virus, medför en
klart nedsatt in vitro-effekt av ledipasvir (> 500 nM). I brist
på klinisk data ses inte ledipasvir/sofosbuvir som ett lämpligt
val vid genotyp 2.
Partiell effekt ses mot genotyp 3 in vitro (EC50 170 nM)
och här finns kliniskt stöd för att ledipasvir medför en til�läggseffekt vid denna genotyp. Utfallet med ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin givet i 12 veckor i ELECTRON-2 studien
(SVR12 hos 26 av 26 tidigare obehandlade patienter) jämfört med den förväntade effekten av sofosbuvir + ribavirin
utan ledipasvir givet i 12 veckor, kan inte tolkas på annat sätt.
Ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin givet i 24 veckor bedömdes vid godkännandet av Harvoni därför som ett alternativ
att överväga för svårbehandlade patienter med genotyp 3infektion, där sofosbuvir + ribavirin inte ger en optimal effekt. Stödet för denna trippelbehandling som en 12-veckorsbehandling vid genotyp 3-infektion är begränsat till utfall i
små studier, och det finns inte stöd för behandling med ledipasvir/sofosbuvir utan ribavirin vid genotyp 3.
Genotyp 4 och 6
Ledipasvir har hög effekt mot genotyp 4 in vitro (EC50
cirka 0,5 nM mot genotyp 4a) och en mindre studie, som
inkluderade tidigare behandlade och en viss andel cirrotiker
har visat mycket hög utläkning (24 av 25) med ledipasvir/
sofosbuvir (utan ribavirin) givet i 12 veckor.
God effekt har även rapporterats med ledipasvir/sofosbuvir (utan ribavirin) givet i 12 veckor till patienter med genotyp 6; av 25 behandlade var 24 virusfria vid fyra veckors
uppföljning (SVR4) (2). Vilken undergrupp av genotyp 6
som behandlades framgår inte av rapporten; genotyp 6
innefattar många undergrupper, och in vitro-effekt mot genotyp 6e var begränsad (EC50 250 nM).
Säkerhet
Fas III-studierna omfattade cirka 2 000 patienter som behandlats med Harvoni med eller utan tillägg av ribavirin i
8–24 veckor. Biverkningsprofilen är gynnsam och andelen
patienter som slutade på grund av biverkningar i studierna
var cirka 1 %. I SIRIUS-studien undersöktes biverkningsprofilen för ledipasvir/sofosbuvir blindat mot den för placebo
(N = 155; 1:1). Andelen som rapporterade biverkningar var
tämligen identisk i båda grupperna (84 % jämfört med 83 %).
Trötthet (17 % jämfört med 4 %) och huvudvärk (35 % jämfört med 21 %) var vanligare vid behandling med ledipasvir/
sofosbuvir. Påverkan på blodkemi, inklusive leverprover och
kreatinin, har inte setts i studierna.
”NS5A-hämmaren
ledipasvir ingår endast
i fast kombination med
sofosbuvir”
Daklinza (daklatasvir)
Vid utvecklingen av daklatasvir, en NS5A-hämmare, fanns
endast under en kortvarig period tillgång till sofosbuvir
(studie AI444040, utfall summerat i Tabell I i bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit C-virusinfektion
med interferonfria regimer”). Det omfattande utvecklingsprogrammet gällde därför till helt dominerande del kombinationen med peg-IFN + ribavirin för patienter med genotyp 1- och 4-infektion, och i viss mån daklatasvir i
kombination med asunaprevir (en HCV-proteashämmare
som inte bedömts av Europeiska läkemedelsmyndigheten,
EMA). Godkännandet av daklatasvir, inklusive indikationen
utan interferon, baserade sig därför på omfattande säkerhetsdata från kombinationen med peg-IFN + ribavirin, samt effektdata som även inkluderade de begränsade men högst
övertygande data som sågs i studie AI444040. Nyligen har
även utfallet med daklatasvir + sofosbuvir presenterats för en
större studie avseende genotyp 3-infektion (ALLY-3).
In vitro ses likvärdigt hög aktivitet (EC50 cirka
≤ 0,005 nM) för genotyperna 1, 4, 5 och 6a, en något lägre
effekt mot genotyp 3 (0,25 nM) och vid genotyp 2 beroende
på förekomst av naturligt förekommande mutationer (vildtyp 0,005–0,001 och med L31M ökat till 4–13 nM).
Genotyp 1
I studier med peg-IFN + ribavirin gav daklatasvir en til�läggseffekt jämfört med placebo på cirka 20–40 %, beroende
på vilken typ av patienter (det vill säga tidigare behandling,
cirrosstatus) och genotyper (1b > 1a) som studerades. För
svårbehandlade patienter var frekvensen botade fortfarande
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
•
77
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
låg och resultaten är idag av mindre intresse, med tanke på
utfallet tillsammans med sofosbuvir, där 99 % av patienterna
nådde SVR.
Genotyp 2 och 3
Kliniska studier av relevans för daklatasvir som del av behandling av genotyp 2-infektion saknas.
I ALLY-3-studien, som specifikt studerat genotyp 3-patienter, gavs 12 veckors behandling med sofosbuvir + daklatasvir utan ribavirin till alla patienter, med en utläkningsfrekvens på cirka 95 % för patienter utan cirros och drygt
60 % för patienter med cirros. Vid en närmare granskning av
utfallet av ALLY-3 förefaller risken för relaps öka redan vid
mer avancerad fibros, som fortfarande inte klassas som cirros
(F4); en relaps-frekvens på cirka 20 % sågs hos patienter med
fibrosgrad F3 vid en preliminär granskning. Detta talar för
att tillägg av ribavirin bör övervägas till alla patienter med
fibrosgrad > F2, och där behandlingslängden, i brist på
konklusiva data, tills vidare bör vara 24 veckor hos patienter
med cirros.
Genotyp 4, 5 och 6
I kombination med peg-IFN + ribavirin (24 veckor) gav
tillägg av daklatasvir (12–24 veckor beroende på initialt
svar) en påtagligt ökad utläkningsfrekvens jämfört med
placebo, cirka 80 % SVR12 jämfört med drygt 40 %. Dessa
data i kombination med effekt in vitro (likvärdig med den
som ses för genotyp 1) ger stöd för att genotyp 4-infektion
kan behandlas på samma sätt som genotyp 1-infektion med
kombinationen sofosbuvir + daklatasvir. Inga kliniska data
finns att tillgå för genotyp 5 och 6.
Säkerhet
Säkerhetsvärderingen av daklatasvir baserades på cirka
1 000 patienter som behandlats med dosen 60 mg inom
fas II och III; drygt 200 som behandlats med daklatasvir +
sofosbuvir med eller utan ribavirin, cirka 500 som behandlats med daklatasvir + peg-IFN + ribavirin, övriga med
daklatasvir + asunaprevir (en NS3/4 hämmare).
Biverkningsprofilen är gynnsam; ingen signifikant
skillnad i biverkningar sågs till exempel vid jämförelse av
daklatasvir och placebo, i kombination med peg-IFN och
ribavirin.
Antalet cirrotiker som erhöll daklatasvir var för lågt för
att specifikt yttra sig om säkerhet hos denna population.
Exponering för daklatasvir (fri koncentration, det vill säga ej
bunden till protein) är dock oberoende av grad av leverskada
(Child Pugh A, B och C) och det bedöms därför inte föreligga några hinder för att använda daklatasvir även vid svår
leversjukdom.
Olysio (simeprevir)
Simeprevir, en HCV-proteashämmare, har hög aktivitet
mot genotyp 1 (EC50 < 20 nM) och 4 in vitro, vilket bekräftats in vivo. Effekten vid monoterapi under kort tid är
likvärdig för dessa genotyper. Eventuell effekt mot genotyp 2 (intermediär) bedöms inte vara av kliniskt intresse och
mot genotyp 3 ses ingen effekt.
För behandling av genotyp 6 finns stöd i form av in vitrodata och god effekt vid monoterapi under kort tid till ett
begränsat antal patienter (N = 8). Det stora antalet undergrupper inom genotyp 6 medför dock osäkerhet. Motsvarande data vid korttidsterapi talar för en mer begränsad effekt vid genotyp 5.
Utvecklingsprogrammet gällde i stort sett kombinationen med peg-IFN + ribavirin för behandling av genotyp 1
och 4. I fas III-studierna för genotyp 1-infektion gavs simeprevir eller placebo i 12 veckor tillsammans med peg-IFN +
ribavirin i 24–48 veckor och frekvensen botade var cirka
30 % högre med simeprevir än med placebo. Vid genotyp 4-infektion gav samma behandling drygt 80 % utläkning
hos tidigare obehandlade (40 % hos tidigare null-responders), vilket stödjer en relevant effekt mot genotyp 4-infektion, även i brist på placebokontroll.
Hos patienter med genotyp 1a förekommer naturligt en
viruspolymorfism, Q80K, i en frekvens som varierar med
geografisk region (totalt hos 30 % av patienterna i fas IIIstudierna och hos 19 % av patienterna poolade vid europeiska centra). Denna mutation förekommer i stort sett inte
vid genotyp 1b och inte vid genotyp 4. Vid proteashämmarbehandling i kombination med peg-IFN + ribavirin påverkar Q80K påtagligt behandlingsrespons. Effektskillnaden mot genotyp 1a mellan simeprevir och placebo var drygt
30 % i frånvaro av mutationen, jämfört med knappt 10 % i
dess närvaro.
Efterhand gavs möjlighet till en studie med simepevir i
kombination med sofosbuvir (COSMOS). I denna studie
var Q80K-mutationen frekvent förekommande vid baseline
och påverkade behandlingsutfallet i betydligt lägre grad. Av
patienter med genotyp 1a botades totalt 88 % (51 av 58)
jämfört med 94 % (68 av 72), med respektive utan mutation
Q80K.
Säkerhet
Säkerhetsvärderingen vid godkännandet baserades främst
på drygt 1 100 patienter som behandlats med den godkända
doseringen av simeprevir under 12 veckor; 167 med kombination simeprevir + sofosbuvir med eller utan ribavirin, och
övriga med simeprevir givet tillsammans med peg-IFN +
ribavirin.
I kombination med ribavirin (och peg-IFN) har simeprevir associerats med mekanistisk hyperbilirubinemi, där ribavirin ger viss hemolys och simeprevir viss hämning av
Samtliga bakgrundsdokumentationer finns publicerade på www.lakemedelsverket.se
78
•
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L S V E R K E T 4 : 2 015
B A KG R U N D S D O K U M E N TAT I O N
transportörer. Detta har i sig inte bedömts som tecken på
leverskada. Det bör noteras att hyperbilirubinemi inte sågs i
kombinationen med sofosbuvir (utan ribavirin) i COSMOSstudien. Därutöver kan simeprevir orsaka hudutslag (drygt
10 % av patienterna i COSMOS-studiens ribavirin-fria armar)
och fotosensitivitetsreaktioner. Risken för allvarliga hudreaktioner bedöms som betydligt lägre än för telaprevir.
Fototoxicitet kan vara ett påtagligt problem under den ljusare årstiden och patienten bör undvika exponering för
kraftigt solljus under pågående behandling.
”Dasabuvir tillhandahålls
som separat läkemedel av
farmakokinetiska skäl”
Viekirax (ombitasvir/paritaprevir/ritonavir)
och Exviera (dasabuvir)
De två produkterna har utvecklats inom samma utvecklingsprogram och ses som en regim. Tillsammans bildar de en
trippelklasskombination: ombitasvir (NS5A-hämmare), paritaprevir (HCV-proteashämmare) och dasabuvir (icke-nukleosid NS5B-hämmare). I Viekirax ingår även ritonavir, en
potent CYP3A-hämmare utan HCV-aktivitet, med uppgift
att öka koncentrationen av paritaprevir.
Anledningen till att dasabuvir tillhandahålls som separat
läkemedel är farmakokinetisk, då substanserna i Viekirax
lämpar sig för dosering en gång per dag och dasabuvir för
dosering två gånger per dag.
Dasabuvir är att se som ett genotyp 1-specifikt läkemedel;
mot genotyperna 2a, 2b, 3a och 4a är aktiviteten betydligt
lägre.
Ombitasvir och paritaprevir (det vill säga Viekirax) har
hög effekt mot genotyp 1 och 4:
– Den kliniska effekten av Viekirax mot genotyp 1b är så
pass robust att goda behandlingsresultat uppnåtts i frånvaro av stöd från ytterligare läkemedel. Med tillägg av
dasabuvir (och utan ribavirin i regimen) sågs en närmast
100-procentig utläkning.
– Vid genotyp 1a krävs tillägg av både dasabuvir och ribavirin till Viekirax för optimerad effekt.
– Vid genotyp 4 gav behandling med Viekirax + ribavirin
under 12 veckor en 100-procentig utläkning (91 av 91),
medan behandling utan ribavirin var associerad med en
viss frekvens av relaps.
Det omfattande kliniska utvecklingsprogrammet omfattar just dessa två genotyper, där relevanta resultat presenteras
i bakgrundsdokumentet ”Behandling av kronisk hepatit Cvirusinfektion med interferonfria regimer”. Där framgår att
företaget har genomfört omfattande studier i patienter med
cirros.
Effekten av ombitasvir och paritaprevir (Viekirax) för övriga
genotyper (2, 3, 5 och 6) är lägre och begränsat kliniskt utvärderad.
Dossänkning av ribavirin på grund av biverkningar skedde
hos cirka 7 % av patienterna i fas III och var inte associerat
med sämre utläkning. I TURQUOISE-2, som bara inkluderade cirrotiker, skedde dosreduktion hos 11 % av patienterna,
och alla (43 av 43) uppnådde SVR12.
Säkerhet
Säkerheten för trippelkombinationen med eller utan ribavirin har utvärderats hos cirka 2 600 patienter. Regimen var väl
tolererad, < 1 % avbröt behandlingen under studierna utan
någon större skillnad mellan de som fick ribavirin eller inte.
Vid en sammantagen bedömning av biverkningar bedöms
Viekirax framför allt vara associerat med viss risk för klåda
och eventuellt en ökad frekvens av trötthet, medan Exviera
(dasabuvir) inte har associerats med några specifika biverkningar. Övriga biverkningar som rapporterades tillskrevs
ribavirin och var i stort sett av grad 1–2.
Regimen är associerad med risk för transaminasstegring,
kopplad till paritaprevir, där maximal stegring av ALAT sågs
runt behandlingsvecka 2, med normalisering därefter under
fortsatt behandling. Grad 1-stegring var vanligt (drygt
20 %), medan grad 2-stegring endast sågs hos 2 % och
grad 3–4-stegring hos cirka 1 %. Endast ett fåtal patienter
avbröt behandlingen som följd av detta.
Risken för påtaglig transaminasstegring var kraftigt ökad
hos patienter som använde läkemedel som innehöll östrogen
(9 % med grad 2-stegring, 5 % med grad 3–4-stegring),
framför allt vid sambehandling med etinylöstradiol. För patienter med systemisk behandling med östrogen (p-piller,
p-plåster, p-ring eller substitutionsbehandling vid klimakteriebesvär) sågs transminasstegring av grad 3–4 hos 6 av 23
patienter. Läkemedel som innehåller etinylöstradiol är därför
kontraindicerade vid sambehandling.
Denna behandlingsregim ger, kopplat till paritaprevir, en
viss bilirubinstegring (genom hämning av transportörer och
UGT1a-enzym), med maximum efter någon veckas behandling för att därefter avta till lägre men fortfarande något
ökade nivåer. Stegringen är måttlig och ikterus rapporterades
till exempel hos < 1 % av de behandlade.
Referenser
Se European Public Assessment Report (EPAR) för respektive
läkemedel. De finns tillgängliga på den Europeiska läkemedelsmyndighetens webbplats www.ema.europa.eu.
1.
2.
Foster GR, Pianko S, Cooper C, et al. Sofosbuvir + peginterferon/ribavirin for 12 weeks vs sofosbuvir + ribavirin for 16 or 24 weeks in genotype 3 HCV infected patients and treatment-experienced cirrhotic
patients with genotype 2 HCV: the BOSON study. 2015 International
Liver Congress: 50th Annual Meeting of the European Association for
the Study of the Liver (EASL). Vienna, April 22–26, 2015. Abstract
L05.
Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. High efficacy of LDV/SOF regimens for 12 weeks for patients with HCV genotype 3 or 6 infection.
Hepatology (Baltimore, Md). 2014;60(6):1274A-5A.
I N F O R M AT I O N F R Å N L Ä K E M E D E L SV E R K E T 4 : 2 015
•
79