Farmakologisk variasjon hos eldre

Bruk av genotyping og serummålinger
for individualisert behandling
-spesielt relevant hos eldre
Legemidler og eldre 12.september 2016
Tore Haslemo
Farmasøyt. PhD
Senter for Psykofarmakologi
Tore.Haslemo@diakonsyk.no
Farmakologisk variasjon hos eldre
• Kostholds(u)vaner, livsstil (røyking m.m.)
• Kjønn
• Organfunksjon (nyrefunksjon/GFR m.m.)
• Inflammasjon, akutt sykdom
• Interaksjoner (legemidler/naturmidler)
• Farmakogenetikk/arv (medfødte mutasjoner)
Betydning av enkeltfaktorer avhenger mye av andre faktorer
LEGEMIDDEL-LEGEMIDDEL- VS
GEN-LEGEMIDDEL-INTERAKSJON
•
Eksempel: Kombinasjon av metoprolol (®Selo-Zok) og paroksetin (®Seroxat)
•
Forventet 5 ganger økt metoprololeksponering, rapportert AV-blokk
•
Estimert at 3000 norske pasienter får kombinasjon av metoprolol og CYP2D6-hemmer
(fluoksetin, paroksetin, bupropion)
•
Estimert ca 20000 pasienter som får metoprolol har medfødt like dårlig metabolisme som
disse legemidlene gir
Molden & Spigset. Tidsskr Nor Legeforen 2011; 131:1777-9
Reseptregisteret
Mayo Clin Proc. 2008;83(5):595-599
Serumkonsentrasjon
ved samme dose
Gen-doseanbefaling
Ca. 90 % av pasientene
UMs
EMs
HEMs
PMs
Pharmacogenetics 2002;12:465
Clin Pharmacol Ther 2004;76:302
Gen-dose anbefaling
Naturalistisk studie – ‘Rotterdam study’
- >1500 pasienter
- CYP2D6 PMs:
▪ 20% lavere dose
▪ signifikant lavere
puls/blodtrykk
▪ 4 ganger økt risiko for
bradykardi
CYP-genetikk – langsom & ultrarask
•
1 allel fra mor og 1 allel fra far
• CYP2D6
- 5-10% homozygot trege omsettere (‘poor metabolizers’, PMs)
- 2-5% ultraraske omsettere (‘ultrarapid metabolizers’, UMs)
-Metoprolol (Selo Zok) + mange psykofarmaka, kodein (P Forte), tamoksifen*,
donepezil (Aricept) + m.fl.
• CYP2C19
- 3-5% PMs (15-20% blant asiatere)
- 3-5% UMs
- Antidepressiva (bl.a. Cipralex), klopidogrel* (Plavix) + m.fl.
• CYP2C9
- 1-3% PMs
- Warfarin (Marevan), losartan* (Cozaar),
sulfonylureaderivater + m.fl.
Betydning av å være CYP2D6 PM
 PMs 50 % lengre liggetid på psykiatriske institusjoner
Clin Lab 2006;52:237
 PMs bytter antidepressiva 5-6 ganger så ofte
Br J Clin Pharmacol 2008;65:558
 PMs 4-5 oftere ”parkinsonbivirkninger” av antipsykotika
Pharmacogenetics. 2002;12:235
 PMs 3 ganger økt risiko for bivirkning av risperidon
J Clin Psychiatry 2005;66:15
(Risperdal)
CYP2C19 og escitalopram (Cipralex)
S-citalopram konsentrasjon (nM/mg)
25
20
15
10
5
0
*17/*17
*1/*17
(Ultrarask)
*1/*1
*17/def
(Normal)
*1/def
def/def
(Langsom)
Rudberg I, Mohebi B, Hermann M, Refsum H, Molden E. Clin Pharmacol Ther. 2008 Feb;83(2):322-7.
Medfødt variasjon i reseptorfølsomhet
-for eksempel serotonintransportør
 ’Promotor’-mutasjon i serotonintransportørgenet
- Lang (l) eller kort (s) promotorvariant
- l-allelet gir høyere uttrykk/aktivitet av transportør
enn s-allelet
- Homozygote bærere av s-allelet: 15-20% (kaukasere)
- l-allelet assosiert med signifikant bedre effekt,
raskere respons og høyere remisjonsrate av SSRI
Serretti A, Mol Psychi 2007;12:247-57; Kato M, Mol Psychi 2008:1-28
Klinisk ’erfaring’ effekt antidepressiva
 1/3 ’god’ effekt
 1/3 ’middels’ effekt
 1/3 ’ingen’ effekt
Rekvirering av SSRI-panel
 Hvis problem: ved bivirkning/dårlig effekt
- ’Retrospektivt’
 Ved oppstart: for å unngå problem
- ’Prospektivt’ [SSRI-forskrivning ved alvorlig depresjon eller demensdiagnose]
Strategier hos pasienter med ’kort/kort’-genotype
 Valg
av behandling uten serotoninreopptakshemming
som sentral virkningsmekanisme
- Mirtazapin (Remeron), mianserin (Tolvon), moklobemid (Aurorix),
duloxetin (Cymbalta), bupropion (Wellbutrin) eller reboxetin (Edronax)
[+ vortioksetin (Brintellix)…?]
Kombinasjon høy alder og genotype
 Venlafaksin (Efexor), CYP2D6-substrat
X8
Waade RB, Hermann M, Moe HL, Molden E. Eur J Clin Pharmacol. 2014 Aug;70(8):933-40.
Risperidon (RIS) + 9-hydroksyrisperidon (9OH)
RIS
2D6/3A4
9OH
Nyrer
 Kompeksitet av alder, genetikk og kjønn for variasjon i eksponering
Variable
RIS
[Constant*]
5.46
P value
9OH
P value
8.22
RIS + 9OH P value
13.73
Age >65 years
+ 0.76
0.456
+13.25
<0.001
+ 14.00
<0.001
CYP2D6 PM
+15.63
<0.001
- 8.91
<0.001
+ 6.71
0.003
Female gender
- 0.37
0.604
+ 3.13
0.001
+ 3.56
0.007
Model fit (R2)
0.25
0.27
*Vektet snitt i dosejustert serumkonsentrajon
0.17
Molden et al., Submitted manuscript
Kvinne >65 år født uten CYP2D6-metabolisme 2,8 ganger høyere konsentrasjon
av RIS + 9OH per dose enn mann <65 år født med normal CYP2D6-metabolisme
(NB! gjelder peroral administrasjon av risperidon)
Aktuelle indikasjoner for
farmakogenetiske analyser
 Retrospektivt
(løse/oppklare problemer)
- Bivirkning/mangelfull effekt av aktuelle legemidler
 Prospektivt
(forebygge problemer)
- Langvarig psykofarmakologisk behandling (CYP-screening)
- Hjerteinfarkt/hjertesvikt (CYP-screening)
- Oppstart av Marevan, særlig ved ny hjerteklaff (panel)
- Oppstart av simvastatin/atorvastatin ≥40 mg daglig (panel)
- Oppstart av SSRI ved alvorlig depresjon/demens (panel)
- Oppstart av ’livsviktige’ prodrugs* (klopidogrel/CYP2C19 og tamoksifen/CYP2D6)
Aktuelle indikasjoner for
serumkonsentrasjonsmålinger
• Øyeblikksbilde
• Fanger opp all farmakokinetisk variasjon
• Aktuelt ved større endringer i pasientens
miljø, sykdom og legemiddelbruk
• Bruke pasienten som sin egen kontroll
• Fanger også opp dårlig etterlevelse
• Viktig med prøvetakingsbetingelser
(’medikamentfastende’)
• Viktig å oppgi informasjon om dose,
andre legemidler etc.