Schwangerschaftskomplikationen, Thrombophilie

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Schwangerschaftskomplikationen, Thrombophilie und der
Einsatz von niedermolekularen Heparinen – ein Update
EKKEHARD SCHLEUSSNER, ABTEILUNG GEBURTSHILFE, KLINIK FÜR FRAUENHEILKUNDE UND GEBURTSHILFE, UNIVERSITÄTSKLINIKUM JENA,
RUPERT BAUERSACHS, MEDIZINISCHE KLINIK IV, MAX RATSCHOW KLINIK FÜR ANGIOLOGIE, STÄDTISCHES KLINIKUM DARMSTADT
Es ist naheliegend, dass
RSA, aber auch andere
Schwangerschaftskomplikationen Folge einer
gestörten Plazentadurchblutung auf Grund einer
Thrombose der Plazentagefäße sind.
Verschiedene Aktivierungsmarker der Blutgerinnung
sind während der
Schwangerschaft erhöht.
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Schwere geburtshilfliche Komplikationen, einschließlich rezidivierender Spontanaborte (RSA),
intrauteriner Wachstumsretardierungen, Präeklampsien und vorzeitiger Plazentalösungen,
treten in 1 bis 5% der Schwangerschaften auf.
Zusätzlich kommt es nach neueren Daten in fast
20% der ersten Schwangerschaften zu Fehlgeburten [15]. Gründe für Spontanaborte sind z.B.
chromosomale Veränderungen, vor allem im
ersten Trimenon, anatomische Besonderheiten
der Gebärmutter wie Uterus duplex oder bicornis, endokrinologische Störungen, Infektionen
oder Autoimmunerkrankungen. Über diese
Ursachen hinaus blieb bis vor kurzem über die
Hälfte der Fehlgeburten auch nach sehr ausführlicher Untersuchung ungeklärt [15].
Seit langem ist ein Zusammenhang zwischen
dem Antiphospholipid-Syndrom (APS) mit seinen
Gerinnungsstörungen und rezidivierenden Spontanaborten (RSA) bekannt. Es ist naheliegend,
dass RSA, aber auch andere Schwangerschaftskomplikationen Folge einer gestörten Plazentadurchblutung auf Grund einer Thrombose der
Plazentagefäße sind; entsprechend gehäuft finden sich Plazentainfarkte. Darüber hinaus konnte in den letzten Jahren gezeigt werden, dass
thrombophile Störungen einen engen Zusammenhang zu RSA und anderen Schwangerschaftskomplikationen aufweisen [2]: Thrombophile Auffälligkeiten werden bei über der Hälfte
der Patientinnen mit RSA beobachtet, bei
Frauen mit unauffälligem Schwangerschaftsverlauf nur in einem Fünftel [13].
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Seit dem letzten Überblick in VASCULAR CARE
[23] über den Zusammenhang von rezidivierenden Spontanaborten, thrombophilen Störungen
und den Möglichkeiten einer Heparin-Behandlung haben neue Studien weitere Erkenntnisse
gebracht, die die Analyse erhärten und die in
dem vorliegenden Beitrag zusammengefasst
werden sollen.
Schwangerschaftskomplikationen und Thrombophilie
Die normale Homöostase wird durch eine fein
abgestimmte Balance zwischen prokoagulatorischen Faktoren einerseits, die die Gerinnung
aktivieren und verstärken, und einem natürlichen antikoagulatorisch wirksamen Prinzip, das
eine überschießende Blutgerinnung verhindern
soll, aufrechterhalten. Den Erfordernissen einer
geregelten Durchblutung entsprechend überwiegt unter gewöhnlichen Bedingungen die
Gerinnungshemmung. Aber bereits die normale
Schwangerschaft induziert einen hyperkoagulabilen Zustand, der sich durch deutlich erhöhte
Aktivitäten von Gerinnungsfaktoren, einem
gleichzeitigen Abfall der Protein-S-Aktivität, einer
erworbenen APC-Resistenz und einer gestörten
Fibrinolyse dokumentieren lässt.
Verschiedene Aktivierungsmarker der Blutgerinnung sind während der Schwangerschaft erhöht. Entsprechend ist auch das Risiko für eine
venöse Thromboembolie fünf- bis sechsmal
größer als bei Nicht-Schwangeren. Thrombophile Störungen sind bei mehr als der Hälfte der
Frauen mit einer schwangerschaftsassoziierten
venösen Thromboembolie nachweisbar.
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Auch im Bereich der plazentaren Durchblutung
findet sich die dargestellte feine Abstimmung
zwischen prokoagulatorischen und antikoagulatorischen Komponenten. Hier stellen insbesondere die niedrigen Druckverhältnisse und Fließgeschwindigkeiten zusammen mit der schwangerschaftsbedingten Hyperkoagulabilität ein
Thromboserisiko dar. Daher ist es plausibel, dass
eine Thrombophilie das Risiko für eine plazentare Thrombose mit möglichen Komplikationen
einer intrauterinen Wachstumsretardierung,
Plazentainfarkten mit vorzeitiger Plazentalösung,
Fehl- und Totgeburten und weiteren Schwangerschaftskomplikationen erhöht.
Schwangerschaftsverluste
Die verschiedenen Ursachen für rezidivierende
Spontanaborte sind an dieser Stelle bereits ausführlich beschrieben worden [23]. In einer systematischen Literaturauswertung von über 200
Studien der letzten 20 Jahre [21] lässt sich ein
verlässliches Bild über den Zusammenhang von
thrombophilen Störungen und Schwangerschaftskomplikationen ableiten (Abb.1). Während sich
bisherige Studien vor allem auf RSA konzentrierten, liegt seit kurzem auch eine Fallkontrollstudie über das Risiko von Fehlgeburten in einer
ersten beabsichtigten Schwangerschaft vor;
diese stützt sich auf eine Kohorte von über
30.000 Frauen (Abb. 2) [15].
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Abbildung 1: Relatives Risiko für das Auftreten von Fehlgeburten im 1. und 2. Trimenon
im Zusammenhang mit thrombophilen Störungen [21]. (MTHFR) bezieht sich auf den
MTHFR T/T-Genotyp, ACA: Anticardiolipin-Antikörper, LA: Lupus Antikoagulans, APC:
APC-Resistenz, Hcy:Hyperhomocysteinämie. Das Risiko für Mangelzustände von Protein
S, Protein C und Antithrombin ist auf Grund der kleinen verfügbaren Fallzahl nicht aufgeführt [21].
Thrombophilie und Fehlgeburten (1.+2. Trim.)
Rel. Risiko für Fehlgeburten (1.+2. Trim.)
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4
3
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*
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MTHFR
FV
FII
FV homo
ACA
LA
APC-R
Hcy
*nicht signifikant
Abbildung 2: Relatives Risiko für Fehlgeburten im 2. Trimenon, nicht rezidivierend [21]
Thrombophilie und Fehlgeburten (2. Trimenon, nicht rezidivierend)
Rel. Risiko für Fehlgeburten (2. Trimenon)
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FV
FII
LA
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Während sich eine erhöhte
Erstes und zweites Trimenon
Homocystein-Konzentration
als höchstes relatives Risiko
darstellte, gab es für einen
Zusammenhang mit dem
homozygoten Polymorphismus MTHFR C677T keinen
signifikanten Beleg.
Das Risiko für einen intrauterinen Fruchttod ist bei
Vorliegen eines Protein-SMangels 20-fach erhöht.
Die Korrelation von Fehlgeburten im ersten und
zweiten Trimenon mit Nachweis einer Thrombophilie wurde in insgesamt 25 Studien (n = 7.167)
untersucht [21]. Das relative Risiko für Fehlgeburten im ersten und zweiten Trimenon ist in
Abbildung 1 dargestellt. Wegen der begrenzten
Zahl der bisher publizierten Fälle für den Antithrombin-Mangel, den Protein-C- und Protein-SMangel sind relative Risiken für diese Störungen
nicht dargestellt. Während sich eine erhöhte
Homocystein-Konzentration als höchstes relatives Risiko darstellte, gab es für einen Zusammenhang mit dem homozygoten Polymorphismus MTHFR C677T keinen signifikanten Beleg.
Die erworbenen Störungen mit Cardiolipin-Antikörpern, Lupus Antikoagulans und die erworbene APC-Resistenz gingen mit einem erhöhten
Risiko eines Schwangerschaftsverlustes vor der
24. Schwangerschaftswoche einher, wenngleich
die Höhe des Risikos nur mäßig war. Allerdings
darf dabei nicht vergessen werden, dass Fehlgeburten vor der 24. SSW, wie beschrieben, sehr
heterogene Ursachen haben können und daher
nur ein Teil dieser Fehlgeburten mit Thrombophilie assoziiert sein werden.
Sowohl rezidivierende Fehlgeburten im ersten
Trimenon und nicht rezidivierende im zweiten
Trimenon kamen bei Vorliegen einer Faktor-VLeiden-Mutation, einer Prothrombin-Mutante
oder bei Lupus Antikoagulans deutlich gehäuft
vor (Abb. 2). Dies bestätigt die bisher verfügbaren Analysen (z.B. [6]).
10
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Auch für rezidivierende Fehlgeburten im ersten
Trimenon ergaben sich signifikante Korrelationen mit der Faktor-V-Leiden-Mutation, der Prothrombin-Mutante (Odds ratio von 1,9 bzw. 2,7)
sowie für die erworbenen Störungen mit Nachweis von Cardiolipin-Antikörpern (Odds ratio
5,1), für die erworbene APC-Resistenz (Odds
ratio 2,6) und für erhöhte Homocystein-Werte
(Odds ratio 4,2).
Drittes Trimenon
Das Risiko für einen intrauterinen Fruchttod ist
bei Vorliegen eines Protein-S-Mangels 20-fach
erhöht [12, 16]. Wiederum haben Frauen mit
einer Faktor-V-Leiden-Mutation, der ProthrombinMutante oder dem Nachweis eines Lupus Antikoagulans ein zwei- bis dreifach größeres Risiko.
Auch diese Befunde, insbesondere das hohe
Risiko einer Totgeburt im Zusammenhang mit
Protein-S-Mangel, entsprechen den bisher vorliegenden Auswertungen [2].
Bei den häufigsten thrombophilen Störungen
ist das relative Risiko für späte Schwangerschaftsverluste höher als für frühe Fehlgeburten [19].
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Erstereignis einer Fehlgeburt
Fehlgeburten in der Frühschwangerschaft sind
ein sehr häufiges Ereignis und werden auf etwa
15 bis 20% der Schwangerschaften geschätzt
[1, 25]. Die Epidemiologie und die Beziehungen
zur Thrombophilie bei Fehlgeburten in einer
ersten Schwangerschaft wurden in einer Fallkontrollstudie mit 3.500 Frauen mit unerklärtem
Schwangerschaftsverlust in der ersten Schwangerschaft untersucht [15]. In die Studie wurden
insgesamt über 32.000 erstmalig schwangere
Frauen eingeschlossen. Die Ursache der Fehlgeburten von insgesamt 5.742 Frauen (17,6%)
wurden in einem ausführlichen Untersuchungsprogramm weiter abgeklärt (Chromosomenanalyse, endokrine Ursachen, anatomische
Veränderungen, Infektionen und Autoimmunerkrankungen). Für 62% der Fehlgeburten
konnte keine Ursache identifiziert werden;
damit ergibt sich eine Häufigkeit von 10,9%
unerklärbarer Fehlgeburten in einer ersten
Schwangerschaft in der Allgemeinbevölkerung.
Eine nachfolgende Thrombophilie-Untersuchung
konzentrierte sich auf Faktor-V-Leiden-Mutation
und den Prothrombin-Polymorphismus. Als
Kontrollkollektiv dienten gematchte Kontrollen
aus der Grundpopulation der 32.683 an der
Studie teilnehmenden Frauen ohne Schwangerschaftsverlust. Sowohl bei den Fällen mit Fehlgeburten wie auch bei den Kontrollen zeigte
sich, dass die Häufigkeit der Faktor-V-LeidenMutation und der Prothrombin-Mutante in der
nicht kaukasischen Population deutlich niedriger
war. Bei kaukasischen Frauen fand sich die
Faktor-V-Leiden-Mutation bei 6,6% im Kollektiv
mit Aborten und in 2,1% bei Frauen ohne
Abort; die Prothrombin-Mutante kam bei 4,7%
der Gruppe mit Fehlgeburten und bei 2,0% der
Kontrollen vor. Dies entspricht einer OR für das
Auftreten von Fehlgeburten bei Faktor-V-LeidenMutation von 3,2 (95% Konfidenzintervall,
2,4 bis 4,3) und bei Prothrombin-Mutante von
2,4 (1,7 bis 3,2) (Abb. 3).
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Wiederum zeigte sich ein ausgeprägter Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer Thrombophilie und dem Auftreten von Fehlgeburten
mit fortschreitender Schwangerschaft: Bezogen
auf sehr frühe Fehlgeburten zwischen der
dritten und neunten Woche war das Risiko für
eine Fehlgeburt zwischen der zehnten und
19. Woche bei Nachweis einer Faktor-V-LeidenMutation 3,3-fach erhöht (bzw. 2,6-fach bei
Prothrombin-Mutation) und für Fehlgeburten
nach der 20. Woche 4,7-fach erhöht (bzw.
2,5-fach bei Prothrombin-Mutation). Dies unterstreicht die pathophysiologische Bedeutung
der Thrombophilie bei einer möglichen Störung
der plazentaren Zirkulation.
Abbildung 3: Das relative Risiko für das Auftreten von
Fehlgeburten bei kaukasischen Frauen in einer 1. Schwangerschaft [15] (linke Seite des Diagramms). Rechte Seite
des Diagramms: Relatives Risiko für das Auftreten
von Fehlgeburten in unterschiedlichen Abschnitten der
Schwangerschaft bei Nachweis einer Faktor-V-LeidenMutation bezogen auf das Risiko in der 3. bis 9. Woche.
Thrombophilie und Fehlgeburten (NOHA first)
5
Relatives Risiko für Fehlgeburten
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FII
FV
3.–9. Wo
10.–19. Wo 20.–39. Wo
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Das höchste Risiko für
Vorzeitige Plazentalösung
eine solche Plazentalösung
haben Frauen mit einer
heterozygoten ProthrombinMutation (7,7 %) und mit
einer heterozygoten FaktorV-Leiden-Mutation (4,7%).
Der Zusammenhang
zwischen intrauteriner
Wachstumsretardierung
und dem Nachweis von
Cardiolipin-Antikörpern
Pathophysiologisch kann eine vorzeitige Plazentalösung nach Plazentainfarkt auf Grund einer
gestörten Plazentaperfusion entstehen: Das
höchste Risiko für eine solche Plazentalösung
haben Frauen mit einer heterozygoten Prothrombin-Mutation (7,7 %) und mit einer heterozygoten Faktor-V-Leiden-Mutation (4,7%) [21].
Dies entspricht anderen systematischen Auswertungen [2].
Auf Grund der geringen Fallzahlen ist für die
homozygote Faktor-V-Leiden-Mutation eine zuverlässige Abschätzung nicht möglich. Beim
Zusammenstellen der bisherigen Daten lässt sich
kein signifikanter Zusammenhang zwischen
vorzeitiger Plazentalösung und MTHFR-Polymorphismus, Antithrombin-Mangel, Protein-CMangel, Protein-S-Mangel, Cardiolipin-Antikörpern, Homocystein-Wert oder erworbener
APC-Resistenz nachweisen.
ist seit längerer Zeit
bekannt und geht mit
einem etwa siebenfach
erhöhten Risiko einher.
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Intrauterine
Wachstumsretardierung
Vergleichbare Daten haben sich im Hinblick auf
intrauterine Wachstumsretardierungen ergeben.
Das Risiko für intrauterine Wachstumsretardierungen ist bei Vorliegen von Faktor-V-LeidenMutation bzw. Prothrombin-Mutante zwei- bis
dreifach erhöht, wenngleich nicht signifikant.
Der Zusammenhang zwischen intrauteriner
Wachstumsretardierung und dem Nachweis von
Cardiolipin-Antikörpern ist seit längerer Zeit
bekannt und geht mit einem etwa siebenfach
erhöhten Risiko einher.
Mit den heute verfügbaren Daten werden die
frühen Hinweise auf den Zusammenhang
zwischen Thrombophilie und Schwangerschaftskomplikationen erhärtet und ihre Größenordnung besser eingegrenzt: Insbesondere später
auftretende oder rezidivierende Fehlgeburten
sind eindeutig mit thrombophilen Störungen
assoziiert. Am besten belegt ist dies für die
Faktor-V-Leiden-Mutation und die ProthrombinMutante, aber auch für die erworbenen Störungen mit Nachweis von Lupus Antikoagulans
oder Cardiolipin-Antikörpern. Die Korrelation
mit intrauterinen Wachstumsretardierungen ist
plausibel, wenngleich epidemiologisch noch
nicht so gut erhärtet.
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Die „NOHA first“-Studie, deren Daten aus einer
großen Kohorte gewonnen wurden, zeigt gleichzeitig auch die Problematik der beschriebenen
Beziehung zwischen Thrombophilie und Fehlgeburten im Hinblick auf eine mögliche Therapie
auf (Abb. 4) [15]. Obwohl ein relativ hoher
Prozentsatz von anscheinend gesunden Frauen
von einer Fehlgeburt in der ersten Schwangerschaft betroffen ist (bis 20%), lässt sich doch
nur bei etwa 10% dieser Frauen eine thrombophile Störung nachweisen. In diesen Fällen
scheint nach Ausschluss von anderen Ursachen
für Fehlgeburten eine Abortprophylaxe mit
niedermolekularen Heparinen eine extrem effektive Maßnahme zu sein; die „Number needed
to treat“ (NNT) beträgt hier 2 [22].
Andererseits wird bei einer solchen strengen
Selektion (umfangreiche Diagnostik zum Ausschluss aller möglichen Abortursachen, Einschluss
nur bei nachgewiesener Faktor-V-Leiden-Mutation oder Prothrombin-Mutante) über 90% der
Frauen mit einer unerklärten Fehlgeburt eine
möglicherweise effektive Therapie vorenthalten.
Damit ist derzeit der Stellenwert eines Thrombophilie-Screenings noch unklar, ebenso die
Antwort auf die Frage nach einer selektiven
oder breiten NMH-Prophylaxe für die betroffenen Frauen [5, 7, 22].
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Abbildung 4: Häufigkeit des Auftretens von Fehlgeburten
in einer 1. Schwangerschaft und die Häufigkeit eines
Nachweises einer Faktor-V-Leiden-Mutation oder FaktorII-Mutation im Normalkollektiv bzw. im Kollektiv mit
unerklärten Aborten [15]
Fehlgeburten in einer ersten Schwangerschaft
Normal
Abort
18%
Normal
FV/FII
10%
Normal
FV/FII
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4%
13
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Evidenz für den Einsatz von
niedermolekularen Heparinen
Im Fall von rezidivierenden
Spontanaborten ergab sich
in drei randomisierten und
zwölf Beobachtungsstudien
Bisher wurde nur in wenigen Studien die Wirksamkeit von Antikoagulanzien und speziell
von niedermolekularen Heparinen (NMH) bei
Schwangerschaftskomplikationen untersucht.
ein deutlich günstiger
Effekt von NMH auf den
Schwangerschaftserfolg.
In der deutschen EThIGStudie konnte die Rate an
Schwangerschaftsverlusten
von 36% vor Behandlung
auf 6% unter DalteparinProphylaxe gesenkt werden.
14
Im Fall von rezidivierenden Spontanaborten
ergab sich in drei randomisierten und zwölf Beobachtungsstudien ein deutlich günstiger Effekt
von NMH auf den Schwangerschaftserfolg.
Während die alleinige Gabe von Acetylsalicylsäure (ASS) keinen Effekt auf die Abortrate
hatte, konnte durch eine Prophylaxe mit Enoxaparin in über 80% der Fälle eine Lebendgeburt
erzielt werden [11].
BRENNER et al. untersuchten 50 Frauen mit
Thrombophilie und rezidivierenden Aborten, die
in der nächsten Schwangerschaft mit Enoxaparin behandelt wurden. 46 von 61 beobachteten
Schwangerschaften (75%) endeten erfolgreich
in einer Lebendgeburt im Vergleich zu nur
20% in den vorherigen Schwangerschaften
ohne Therapie [4].
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In der Live-ENOX-Studie fanden sich tendenzielle
Unterschiede in der Erfolgsrate abhängig von
der verwendeten Dosis: Unter 80 mg Enoxaparin
pro Tag kam es bei 78%, unter 40 mg pro Tag
dagegen bei 84% der Schwangerschaften zu
Lebendgeburten. Dies macht deutlich, dass noch
keine optimale Dosierung der niedermolekularen
Heparine angegeben werden kann.
CARP et al. berichteten über eine Kohortenstudie
zum Effekt von NMH bei Frauen mit hereditärer
Thrombophilie und habituellen Aborten [6].
Während nur 21 von 48 unbehandelten Schwangeren (44%) eine Lebendgeburt erreichten,
betrug die Erfolgsrate unter 40 mg Enoxaparin
70% (26/37 Patientinnen). Besonders Frauen
ohne bisherige erfolgreiche Schwangerschaft
oder mit mehr als fünf Fehlgeburten profitierten
von der Behandlung, unabhängig von der Art
der Thrombophilie.
In der deutschen EThIG-Studie konnte die Rate
an Schwangerschaftsverlusten von 36% vor
Behandlung auf 6% unter Dalteparin-Prophylaxe
gesenkt werden [3]. Auf Grund der noch nicht
ausreichenden Datenlage werden in einer
Cochrane-Metaanalyse größere, randomisierte
und plazebokontrollierte Studien gefordert [8].
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Über die Wirksamkeit einer Heparin-Prophylaxe
hinsichtlich Präeklampsie, intrauteriner Wachstumsretardierung (IUWR) und vorzeitiger Plazentalösung bei Schwangeren mit Thrombophilie
liegen bislang nur wenig aussagekräftige Studien
vor. Für die niedrig dosierte ASS-Gabe wird
dagegen in einer Cochrane-Metaanalyse eine
Risikoreduktion um 19% für Präeklampsie, um
16% für perinatale Mortalität und 8% für intrauterine Wachstumsretardierung berichtet [9].
Die Kombination von ASS und NMH kann das
Wiederholungsrisiko für eine schwere Präeklampsie bei Thrombophilie senken und die Rate
an intrauterinen Wachstumsretardierungen vermindern [20].
Bei Schwangeren mit schwerer Pathologie in
der vorherigen Schwangerschaft und gesicherter
Thrombophilie senkte die Prophylaxe mit Enoxaparin ab der achten Schwangerschaftswoche die
Komplikationsrate auf 9%; eine erneute Präeklampsie konnte komplett verhindert werden [14].
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Behandlung bei
Antiphospholipid-Syndrom
Im Unterschied zu den hereditären Thrombophilien gibt es eine Reihe von aussagekräftigen
Studien zur Prophylaxe von Schwangerschaftskomplikationen bei Frauen mit Antiphospholipid-Syndrom (APS). Die empfohlene Therapie
besteht aus der Kombination von Heparin mit
einer niedrig dosierten Gabe von ASS ab dem
Zeitpunkt eines positiven Schwangerschaftsnachweises. ASS wirkt dabei auf die veränderte
Prostazyklin-Thromboxan-Balance und verbessert
die Mikrozirkulation, während Heparin antithrombotische wie auch antiinflammatorische
und immunmodulatorische Effekte aufweist
[17]. Die aktuelle Cochrane-Metaanalyse ergibt
eine 54%ige Reduktion von Schwangerschaftsverlusten unter diesem Prophylaxeregime [10].
Während mit einer alleinigen ASS-Therapie eine
Lebendgeburtenrate von 44% erreicht wurde,
konnte diese auf 80% durch die Kombinationsbehandlung erhöht werden [18].
Trotz erfolgreicher Prophylaxe treten im weiteren
Schwangerschaftsverlauf häufiger Komplikationen auf. Dabei scheint die Verwendung von
NMH im Vergleich zu UFH (unfraktioniertem
Heparin) die Frühgeburtsrate günstig zu beeinflussen (27% vs. 48%, p < 0,001). In beiden
Gruppen gleich verteilt traten dagegen Präeklampsie mit 5% und IUWR mit 17% auf [17].
Eigene Erfahrungen mit 31 behandelten Patientinnen zeigten eine Verbesserung der Lebendgeburtenrate von 32 auf 88% unter der Kombination von ASS (100 mg) und Dalteparin
(5.000 I.E. s.c.); dabei traten in 22% der Fälle
eine Präeklampsie/HELLP-Syndrom und in
16% eine IUWR auf [24].
Eigene Erfahrungen mit
31 behandelten Patientinnen
zeigten eine Verbesserung
der Lebendgeburtenrate
von 32 auf 88% unter der
Kombination von ASS
(100 mg) und Dalteparin
(5.000 I.E. s.c.).
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Die EThIG-II-Studie
Wie dargestellt ist die Evidenz für eine klare
Empfehlung hinsichtlich des Einsatzes von NMH
zur Prophylaxe von Schwangerschaftsverlusten
und anderen schwerwiegenden Komplikationen
noch nicht ausreichend [5, 7]. Daher wird aktuell
in Deutschland eine prospektive randomisierte
multizentrische Studie über die Wirksamkeit
einer NMH-Behandlung zur Verhinderung von
wiederholten Fehlgeburten vorbereitet.
Ziel der EThIG-II-Studie ist
es, die Wirksamkeit von
Dalteparin (5.000 I.E.) bei
der Behandlung von Frauen
mit wiederholten Fehlgeburten zu ermitteln.
Initiiert wird diese klinische Studie von Mitgliedern der EThIG-Studiengruppe. Diese hatte
bereits in den zurückliegenden Jahren mit der
EThIG-Studie eine der weltweit größten Untersuchungen zum Einsatz von NMH zur Thromboembolie-Prophylaxe in der Schwangerschaft in
Deutschland durchgeführt. Ziel der EThIG-IIStudie ist es, die Wirksamkeit von Dalteparin
(5.000 I.E.) bei der Behandlung von Frauen mit
wiederholten Fehlgeburten zu ermitteln.
Aus insgesamt zwölf Studienzentren sollen 482
Frauen mit zwei oder mehr Fehlgeburten vor der
zwölften Schwangerschaftswoche (SSW) oder
einem oder mehr Spätaborten in die Studie
eingeschlossen werden. Als Ausschlusskriterien
gelten bekannte genetische, infektiöse oder
anatomische Ursachen der Fehlgeburten, Kontraindikationen gegen Heparin oder die Notwendigkeit einer Heparin-Therapie aus anderen
medizinischen Gründen. Bei allen Patientinnen
erfolgt nach Anamnese und labordiagnostischer
Abklärung der thrombophilen Risiken eine Randomisierung in zwei Gruppen. Die eine Gruppe
erhält Dalteparin in Kombination mit einem
Multivitaminpräparat, die Kontrollgruppe wird
nur mit Vitaminen behandelt (Abb. 5).
16
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Primäres Studienziel ist die Verhinderung einer
Fehlgeburt bis zur 24. SSW. Weitere Ziele sind
die Erhöhung der Rate von Lebendgeburten und
die Verhinderung von schwerwiegenden Schwangerschaftskomplikationen wie Präeklampsie,
IUWR oder vorzeitiger Plazentalösung.
Die Behandlung soll möglichst früh nach Feststellung einer vitalen intrauterinen Schwangerschaft, spätestens jedoch in der achten SSW
beginnen und bis zur 24. SSW fortgesetzt werden (Tab.). Danach wird die Studie beendet und
die Heparin-Prophylaxe nur bei klinischer Notwendigkeit fortgesetzt. Nach der Geburt werden
abschließend die Schwangerschafts- und
Geburtskomplikationen sowie die Daten des
Neugeborenen erfasst.
Bis 2009 können Patientinnen, die die genannten Kriterien erfüllen, in einem der Studienzenten angemeldet werden. Deren Adressen,
weitere Informationen zur Studie und zum
Einsatz von NMH in der Schwangerschaft finden
Sie in Kürze auf der Homepage zur EThIG-IIStudie unter www.uni-jena.de/ufk/Geburtshilfe.
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Abbildung 5: Rekrutierungsschema EThIG II; APS – Antiphospholipid-Syndrom
EThIG-II-Studienablauf
24. SSW – Geburt
8.–24. SSW
präkonzeptionell bis 8. SSW
> 2 Frühaborte
> 1 Spätabort
Studienaufklärung
Thrombophiliescreening
Behandlungsgruppe
Dalteparin 5.000 I.E. +
Multivitaminpräparat
APS negativ
Randomisierung
APS positiv
Kontrollgruppe
Multivitaminpräparat
Beobachtungsgruppe
Dalteparin 5.000 I.E.
+ ASS 100
Behandlungsende
nur bei klinischer Notwendigkeit weiter
Dalteparin 5.000 I.E.
ASS 100 bis 35. SSW
Dalteparin 5.000 I.E.
bis Geburt
Abschlussvisite
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Tabelle: Geplanter Studienablauf der EThIG-II-Studie
Einschluss
Verlaufskontrollen
Studienende
Abschlussvisite
Vaginalultraschall:
alle 4 Wochen US
Ultraschall:
neonatale Parameter:
intrauterin vitaler Fetus,
Ausschluss von intrauterinen Anomalien
Vitalitätskontrollen
Vitalität,
fetale Biometrie,
Fruchtwassermenge,
Doppler-Flow-Messung
Gewicht, Größe, APGAR,
umbelicaler pH-Wert
Labor
Erfassung
Erfassung
Erfassung
Faktor-V- und
Faktor-II-Mutation, AT,
Protein S und C,
Lupus Antikoagulans,
Antiphospholipid
Nebenwirkungen,
Nebenwirkungen,
präpartale und periunerwünschte Ereignisse, unerwünschte Ereignisse, natale Komplikationen,
Begleitmedikation
Begleitmedikation
unerwünschte Ereignisse,
Begleitmedikation
5. bis 8. SSW
8. bis 24. SSW
Literatur
24. SSW
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Postpartum
VASCULAR CARE 2/2006 VOL. 11
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17:01 Uhr
[15] Lissalde-Lavigne G, Fabbro-Peray P, Cochery-Nouvellon E, Mercier
E, Ripart-Neveu S, Balducchi JP, Daures JP, Perneger T, Quere I,
Dauzat M, Mares P, Gris JC: Factor V Leiden and prothrombin
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first intended pregnancy: the matched case-control 'NOHA first'
Seite 19
Anschrift des Verfassers:
Prof. Dr. Ekkehard Schleussner
Abteilung Geburtshilfe
Friedrich Schiller Universität
07740 Jena
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