Falk Gastro-Kolleg Darm

Falk
Gastro-Kolleg
Darm
Kolonpolypen und
Polyposissyndrome
PD Dr. C. Arnold
Medizinische Klinik II
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg
Hugstetter Str. 55
79106 Freiburg
Zusammenfassung
Kolonpolypen sind die Vorstufe des kolorektalen Karzinoms. Durch ihre Früherkennung
und Entfernung kann die Inzidenz des Kolonkarzinoms gesenkt werden. Die folgende
Darstellung gibt eine Übersicht über die verschiedenen Polypenformen und Klassifikationen. Die Besonderheiten einzelner Polypen werden näher beleuchtet und insbesondere die prognostischen Kriterien, die sich daraus ableiten, diskutiert. Ein Schwerpunkt
dieses Beitrags stellt die Therapie der Kolonpolypen dar. Weiterhin werden häufige
Polyposissyndrome und ihre klinische Relevanz dargestellt.
Schlüsselwörter
Polypen | Adenom | kolorektales Karzinom | Polyposissyndrome
Fragebeantwortung unter
www.falkfoundation.de
Falk Gastro-Kolleg
20
Kolonpolypen und Polyposissyndrome
Hintergrund
Das kolorektale Karzinom (KRK) stellt mit mehr als 600.000 Neuerkrankungen pro Jahr
weltweit die dritthäufigste Krebsart dar. Darmkrebs ist in Deutschland mittlerweile für
beide Geschlechter die zweithäufigste Krebserkrankung. Die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen in Deutschland wird für Männer und Frauen jeweils auf etwas über
35.000 geschätzt [1]. Das KRK ist darüber hinaus sowohl für Frauen als auch für Männer
die zweithäufigste Krebstodesursache. Deutschlandweit verstarben 2002 insgesamt
28.900 Menschen an den Folgen eines KRK. Das Lebenszeitrisiko, an einem KRK zu erkranken, beträgt 4–6% und ist stark altersabhängig. Das KRK ist ein Tumor des höheren
Lebensalters, nach dem 50. Lebensjahr steigen die Inzidenz und die Mortalität des
Tumors exponenziell an. Die meisten der Betroffenen sterben innerhalb von 5 Jahren.
Somit kommt der Primär- und Sekundärprävention des KRK eine besondere Bedeutung zu, um insbesondere Frühformen des KRK, wie Kolonpolypen, rechtzeitig zu diagnostizieren und zu entfernen.
Kolonpolypen
Epitheliale Polypen des Kolons werden in neoplastische und nicht-neoplastische Polypen eingeteilt. Davon zu unterscheiden sind submukosale Läsionen, die wie Polypen imponieren können (Tab. 1). Kolonpolypen verursachen nur selten Symptome.
Die häufigste Manifestation ist die okkulte oder manifeste gastrointestinale Blutung.
Sehr selten können durch große lumenverlegende Polypen Passagestörungen des
Kolons und Subileuszustände auftreten. Kolonpolypen sind allgemein als Vorstufe des
KRK anerkannt. Jedoch bleiben die meisten Kolonpolypen gutartig, und nur die
­wenigsten entwickeln sich zu einem KRK. Somit stellen die Detektion und Behandlung von Kolonpolypen ein großes praktisches und ökonomisches Problem dar, um
letztendlich die Inzidenz und Prävalenz des KRK zu senken. Die Therapie der Wahl von
Kolonpolypen ist die endoskopische Polypenabtragung. Sie kommt nicht nur bei
­gutartigen Polypen zum Einsatz, sondern auch bei Karzinomvorstufen wie dem Carcinoma in situ und dem intramukosalen Karzinom (s. u.).
Tab. 1
Kolonpolypen
neoplastische
Polypen
nicht-neoplastische
Polypen
submukosale
Läsionen
benignes Adenom
hyperplastischer Polyp
Lipom
tubuläres Adenom
juveniler Polyp
neuroendokriner Tumor
tubulovillöses Adenom
Peutz-Jeghers-Polyp
Kolonmetastase
villöses Adenom
entzündlicher Polyp
Colitis cystica profunda
Carcinoma in situ
P Kolonpolypen werden in
neoplastische und nichtneoplastische Formen unterteilt.
Pneumatosis cystoides
intramukosales Karzinom
invasives Karzinom
21
Neoplastische Polypen
Kolonadenome sind primär gutartige epitheliale Tumoren. Man unterscheidet primär
gestielte (Abb. 1) oder sessile Polypen [2]. Nach der aktuellen Paris-Klassifikation, die
nach japanischen Vorgaben erstellt wurde, werden polypoide von flachen bzw. exulzerierten Läsionen unterschieden (Tab. 2) [3].
P Kolonadenome sind neoplastische
Polypen. Die Paris-Klassifikation
hat prognostische Bedeutung.
Abb. 1
Gestielter Polyp
Paris-Klassifikation gastrointestinaler Polypen
Tab. 2
Typ I: polypoide Form
-Ip: gestielt
-Is: sessil
Typ II: flache Läsion (flat)
-IIa: flat-elevated
-IIb: flat-flat
-IIc: flat-depressed
Typ III: exulzerierte, exkavierte Läsion
Der flache Polyp (Abb. 2) (8–12% aller Polypen) darf histologisch nicht größer als die
doppelte Höhe der angrenzenden normalen Mukosa betragen. Einzelne flache Läsionen sind leichtgradig eingesenkt (IIc; flat-depressed). Bis zu 8% dieser Polypen sind
ab einer Größe von 5 mm bereits in die Mukosa oder Submukosa infiltriert (T1-Karzinome), ab einer Größe von 10 mm liegt bereits in 40% der Fälle eine Infiltration in
tiefere Schichten vor [3].
22
Abb. 2
Flacher Polyp Typ IIa
Histologisch werden die am häufigsten vorkommenden tubulären Adenome von
­villösen und tubulovillösen Adenomen unterschieden. Tubuläre Adenome sind gewöhnlich klein und nur gering dysplastisch (Abb. 3), während villöse und tubulovillöse Adenome in der Regel schwerere Dysplasien aufweisen [2]. Der Schweregrad der
Dysplasie wird nach der aktuellen WHO- und Wien-Klassifikation in benigne und maligne Neoplasien eingeteilt (Tab. 3) [4].
P Die Wien-Klassifikation gibt den
Schweregrad der intraepithelialen
Neoplasie und das lymphnodale
Metastasierungsrisiko an.
Abb. 3
Tubuläres Adenom
Das tubuläre Adenom zeigt im Vergleich zur normalen Mukosa zahlreiche unorganisierte
Zellstrukturen. Es finden sich weniger Becherzellen, und die epithelialen Zellen weisen
hyperchromatische Zellkerne auf. Die Zellen sind noch gut differenziert.
Tab. 3
Wien-Klassifikation der kolorektalen Polypen und
lymphnodale Metastasierungswahrscheinlichkeit
Benigne
N+-Rate (%)
Mukosa
-Adenom: niedriggradige intraepitheliale Neoplasie
0
-schwere Dysplasie: hochgradige intraepitheliale Neoplasie
0
-intramukosale Neoplasie: Tis
0
Maligne
Submukosa
-T1-Karzinom (Frühkarzinom)
0–20
23
Die benignen Läsionen werden nach dem Grad der Dysplasie in niedriggradige und
hochgradige intraepitheliale Neoplasien unterteilt. Diese Klassifikation hat im europäischen Raum die frühere Einteilung in geringgradige, mittelgradige und hochgradige
Dysplasien abgelöst [5]. Einige Polypen können unterschiedliche Anteile einer intra­
epithelialen Neoplasie aufweisen. Zur Klassifizierung des Polypen wird der jeweils
höchste Schweregrad verwendet [5]. Das Carcinoma in situ ist durch seine Zellproliferation innerhalb der Krypten bei erhaltener Basalmembran charakterisiert. Sobald die
Basalmembran durchbrochen ist und der Tumor die darunterliegende Lamina propria
mucosae erreicht, wird die Läsion als intramukosales Karzinom bezeichnet. Sowohl
das Carcinoma in situ als auch das intramukosale Karzinom werden als nicht-invasive
Läsionen ohne malignes Potenzial angesehen, da eine lymphatische Versorgung der
Kolonmukosa erst in der Lamina muscularis mucosae beginnt [5]. Läsionen, bei denen
Tumorzellen die Lamina muscularis mucosae überschreiten, werden als invasives Karzinom bezeichnet. Adenome mit Anteilen eines invasiven Karzinoms bezeichnet man
als malignen Polypen [6].
P Das Carcinoma in situ hat die
Basalmembran noch nicht durch­
brochen, das intramukosale Karzinom
reicht bis zur Lamina propria mucosae.
Das invasive Karzinom hat die Lamina
propria mucosae überschritten.
Adenome werden weiter nach der Größe eingeteilt (< 1 cm; 1–2 cm; > 2 cm) [7]. Nur
13–15% aller Polypen sind größer als 1 cm im Durchmesser. Die Größe der Adenome
ist mit einer Zunahme des Dysplasiegrades assoziiert [7]. Unklar ist die Rolle von Polypen, die weniger als 5 mm groß sind. Man weiß bislang nicht, ob ihnen eine biologische oder klinische Bedeutung zukommt. Weniger als 1% dieser kleinen Polypen ist
villös oder haben Anzeichen für eine Dysplasie [8]. Es wurde gezeigt, dass diese kleinen Polypen, wenn überhaupt, nur eine sehr geringe Wachstumstendenz zeigen und
nicht in ein invasives Karzinom übergehen [8]. Sie müssen also nicht zwingend endoskopisch entfernt werden, mit der Ausnahme beim Vorliegen eines Lynch-Syndroms
(auch hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom [HNPCC]), bei dem diese kleinen
Polypen innerhalb von kurzer Zeit maligne entarten können [9].
Mit dem Übergang in ein malignes Neoplasma korrelieren die Größe, der histologische
Typ und der Dysplasiegrad des jeweiligen Polypen (Tab. 4) [7].
Tab. 4
Polypengröße, Histologie und Dysplasiegrad (in %)
Adenom-
Histologie
größe
tubulär
tubulovillös
villös
< 1 cm 1  410
Dysplasiegrad
leicht mittel schwer
0,3  2
27
1–2 cm10  710  314
24
> 2 cm
48
35
46
53
P Die Größe eines Polypen korreliert
mit dem Dysplasiegrad.
42
50
Häufigkeit
Das Auftreten von Kolonpolypen hängt von verschiedenen Faktoren ab. Von besonderer Bedeutung sind Alter, Geschlecht und das familiäre Kolonkarzinomrisiko. Kolonpolypen treten ebenso wie das Kolonkarzinom häufiger in westeuropäischen Ländern
und Nordamerika auf, verglichen mit asiatischen Ländern [10, 11]. Es wurde jedoch
beobachtet, dass bei japanischen Auswanderern auf Hawaii Kolonpolypen ebenso
häufig auftreten wie bei der Normalbevölkerung, so dass bestimmte lebensmodifizierende Faktoren und insbesondere die Ernährung eine wichtige Rolle für die Entstehung von Kolonpolypen und des KRK spielen [11].
Männer scheinen ein etwas höheres Risiko für Kolonpolypen zu haben als Frauen.
­Neben dem höheren Lebensalter hat besonders das familiäre Kolonkarzinomrisiko
eine Bedeutung für die Adenom- und KRK-Entstehung.
P Die Häufigkeit von Kolonpolypen
ist weltweit unterschiedlich.
24
Verlauf
Es gibt nur wenige Daten über den natürlichen Verlauf von Kolonpolypen. Retrospektive Daten aus Longitudinalstudien haben gezeigt, dass mindestens 5–10 Jahre vergehen, bis aus einem Kolonpolypen ein invasives Karzinom entsteht [7]. Hierbei spielt
die Größe und Histologie des Polypen eine Rolle. Weitere Untersuchungen zeigten,
dass gerade kleine Adenome unter 1 cm über einen Zeitraum von 3 Jahren kein
Wachstum oder gar eine Größenabnahme zeigten [12].
Größere Studien wie die „National Polyp Study“ haben gezeigt, dass das mittlere Alter
von Personen mit Adenomen etwa 5 Jahre unter dem von Patienten mit einem KRK
liegt [6]. Patienten mit einer familiären adenomatösen Polyposis (FAP) sind ca. 12 Jahre
jünger vom Auftreten der ersten Polypen bis zum Auftreten eines KRK [9].
In vielen Fällen findet sich bei der Indexkoloskopie mehr als 1 Polyp. Es konnte gezeigt
werden, dass ca. 30–50% der Patienten mit 1 Polypen mindestens einen weiteren
­Polypen hatten [6]. Das KRK-Risiko steigt mit der Zahl und dem Dysplasiegrad der einzelnen Polypen (Tab. 5) [6]. Aus diesem Grund sollten präoperativ alle weiteren Kolonpolypen endoskopisch entfernt werden, um das Auftreten eines Zweitkarzinoms auszuschließen.
Zusammenhang zwischen der Anzahl der Polypen,
schwerer Dysplasie und KRK [6]
Patienten
Adenome/Patient
P Das KRK-Risiko steigt mit der
Zahl und dem Dysplasiegrad der
einzelnen Polypen.
Tab. 5
Patienten mit
hochgradiger Dysplasie (%)
10931
80 (7)
  430
2
42 (10)
 166
3
32 (19)
   83
414 (17)
   40
5  8 (20)
   55
≥ 611 (20)
Therapie
Für alle Kolonpolypen gilt die endoskopische Entfernung als Therapie der Wahl [13].
Gerade bei flachen Adenomen hat sich gezeigt, dass gezielte Färbeverfahren die Detektionsrate dieser Läsionen verbessern können [14]. Auch durch verbesserte Endoskopiemöglichkeiten wie dem „Narrow-Band-Imaging“ lässt sich die endoskopische
Detektionsrate verbessern und die ansonsten schwierig zu entdeckenden Läsionen
besser darstellen [15].
P Kolonpolypen sollten immer
endoskopisch abgetragen werden.
Ziel der endoskopischen Therapie ist die komplette Abtragung des Polypen. Diese
muss histologisch bestätigt werden. Bei in situ verbliebenen Adenomresten müssen
diese erneut endoskopisch abgetragen werden.
Anders verhält es sich beim malignen Polypen. In diesem Fall liegt eine Tumorinfiltration über die Basalmembran bis in die Mukosa oder Submukosa vor (T1-Karzinom).
Diese Läsionen haben bereits ein Metastasierungspotenzial von 0–20%. Man geht
in diesen Fällen von einem Niedrigrisiko- und Hochrisikokonzept aus. Für das Ab­
schätzen des Metastasierungspotenzials existieren 3 wesentliche Prognosekriterien
(Tab. 6) [16].
P Das T1-Karzinom wird in
eine Hoch- und eine Niedrig­risiko­
konstellation unterteilt.
25
Risikofaktoren für das T1-Karzinom (maligner Polyp)
Differenzierung
Tab. 6
gut (G1)
mäßig (G2)
schlecht (G3)
Angioinvasion (Venen/Lymphgefäße)
+
–
Invasion („Budding”) in Submukosa
+
–
Die Invasion in die Submukosa wird am Operationspräparat bzw. endoskopisch entfernten Präparat quantitativ ausgemessen, wobei es sich bewährt hat, die Submukosaschicht in Drittel aufzuteilen. Die frühinvasiven Formen, die nur das äußerste oder
mittlere Drittel der Submukosa befallen haben (sm1 und sm2), haben ein sehr niedriges Metastasierungsrisiko (0–2%) [17]. Allerdings gelingt die Ausmessung der Submukosainfiltration nicht immer zuverlässig, da nicht in allen Fällen die komplette
­Submukosa abgetragen wird und ausgemessen werden kann. Auch in Fällen von gestielten Polypen ist diese Einteilung nicht zuverlässig, da in Abhängigkeit von der Länge des Stiels eine Verlängerung der Submukosaschicht vorliegt. Bei gestielten Polypen
werden daher bevorzugt die Tumordifferenzierung, die Angioinvasion und die Infiltration („Budding“) in die Submukosa beurteilt [16]. Anhand der Risikofaktoren für das
T1-Karzinom unterscheidet man die Niedrigrisiko- und Hochrisikokonstellation. Kriterien für ein niedriges Rezidivrisiko sind eine gute oder mäßige Differenzierung, eine
fehlende Gefäß- und Lymphangioinvasion (L0), ein fehlendes „Budding“ an der Invasionslinie in die Submukosa und eine sm1- bzw. sm2-Situation. Patienten mit diesen
Kriterien müssen nicht operativ behandelt werden, in diesen Fällen genügt die alleinige endoskopische Resektion. Anders verhält es sich mit den Polypen, die Hochrisikokriterien aufweisen. Hier ist das Rezidivrisiko deutlich erhöht, und die Patienten
müssen nach onkologischen Kriterien operiert werden.
Medikamentöse Therapie
In den letzten Jahren konnte gezeigt werden, dass die Verwendung nicht-steroidaler
Antiphlogistika (NSAID) die Inzidenz kolorektaler Adenome und des KRK sowie die
Mortalität des KRK reduzieren. Die Wirkung der NSAID wird durch die Hemmung der
Cyclooxygenase-2 (Cox-2) erklärt, die in den Tumorzellen verstärkt exprimiert wird.
COX-2 steigert die Bildung von Prostaglandin E2 (PGE2) in epithelialen Zellen, das wiederum Signalkaskaden in Gang setzt, die die Zellproliferation aktivieren und den programmierten Zelltod (Apoptose) hemmen. Es konnte gezeigt werden, dass die Einnahme von Aspirin die Entstehung kolorektaler Adenome über einen Zeitraum von
3 Jahren bei Patienten, die früher bereits ein Adenom oder ein KRK hatten, im Vergleich zu Plazebo signifikant verringert [18, 19]. Ebenso wird durch die kontinuierliche
Einnahme des spezifischen COX-2-Hemmers Celecoxib die Entstehung von Adenomen bei Patienten, die zuvor bereits ein Adenom gehabt hatten, im Vergleich zu Plazebo deutlich reduziert [20, 21]. Die Reduktion der Adenombildung wird jedoch nur
durch die Inkaufnahme der bekannten Nebenwirkungen von Aspirin und der COX-2Hemmer erreicht. Die kardiovaskulären Nebenwirkungen der Coxibe führten zu einem
vorzeitigem Abbruch der zuletzt aufgeführten Studien [20, 21].
P Die Gabe von COX-2-Inhibitoren kann
die Entstehung oder Progression von
Kolonpolypen beeinflussen.
Rezidive
Man muss bei fast allen Patienten nach endoskopischer Polypektomie davon ausgehen, dass es nach einigen Jahren zu einem Wiederauftreten von Polypen an anderer
Stelle kommt. In retrospektiven Analysen wurde ein Rezidivrisiko von 20% nach 5 Jahren und 50% nach 15 Jahren beschrieben [22]. Nach Daten der „National Polyp Study“
liegt das Risiko eines Wiederauftretens eines Polypen 3 Jahre nach einer Indexkoloskopie bei 32–42% [6]. Die Größe oder Histologie eines Polypen scheint keinen Hinweis
auf das Rezidivrisiko zu geben.
26
Die „National Polyp Study“ hat ebenfalls das Risiko des Auftretens eines KRK nach
­vorausgegangener vollständiger Koloskopie und Entfernung aller Polypen untersucht.
In einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5,9 Jahren stellte sich heraus, dass bei
1418 untersuchten Patienten nur 5 Patienten ein KRK entwickelten, was 10–25% der
erwarteten KRK-Inzidenz beträgt. Man hätte demzufolge 20–50 KRK in der untersuchten Population erwarten müssen. Mit dieser Studie wurde indirekt bestätigt, dass
Kolonpolypen als Vorstufen eines KRK anzusehen sind. Unklar bleibt weiterhin die
Häufigkeit der Koloskopievorsorgeuntersuchungen. Nach den deutschen Leitlinien
wird eine Indexkoloskopie ab dem 50.–55. Lebensjahr empfohlen, bei negativem Ergebnis sollten weitere Kontrollen alle 10 Jahre erfolgen [23]. Nach Polypektomie sollte
eine Kontrollkoloskopie 3 Jahre später erfolgen, danach alle 5 Jahre. Patienten, bei
denen die Abtragung eines Polypen nicht sicher im Gesunden erfolgt ist, sollten nach
3 Monaten koloskopisch kontrolliert werden.
P Rezidive von Kolonpolypen sind häufig.
Nicht-neoplastische Polypen
Zu den häufigsten nicht-neoplastischen Polypen gehört der hyperplastische Polyp
[24]. Hyperplastische Polypen sind selten größer als 1 cm und haben gewöhnlich eine
breite Basis. Damit sind sie makroskopisch schwer von kleinen sessilen neoplastischen
Polypen zu unterscheiden. Mikroskopisch zeichnen sie sich durch ihre elongierten
Krypten und durch die papilläre Epithelkonfiguration aus. Das Epithel ist gut differenziert und zeigt keine Atypien. Anders als bei neoplastischen Polypen zeichnen sich
hyperplastische Polypen durch ihren vergleichsweise hohen Fibroblastenreichtum
und damit vermehrter Kollagenbildung aus. Aufgrund der Expression bestimmter
phänotypischer Marker werden sie auch als metaplastische Polypen bezeichnet.
Polypen, die sowohl Charakteristika von hyperplastischen als auch von neoplastischen
Polypen zeigen, werden als gemischte Polypen oder als „serrated adenoma“ bezeichnet [25]. Das „serrated adenoma“ ist nicht selten und umfasst etwa 15% der hyperplas­
tischen Polypen. Es ist gewöhnlich größer als ein typischer hyperplastischer Polyp,
zeigt vermehrt Zellatypien und kann letztendlich maligne entarten. In den letzten
Jahren wurde das „serrated adenoma“ molekulargenetisch charakterisiert [25]. Es hat
sich herausgestellt, dass ein spezieller Entstehungsmechanismus der genomischen
Instabilität durch Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen mittels DNA-Hypermethylierung und Auftreten spezifischer Mutationen des „ras-pathway“ (BRAF) zu der Entstehung des „serrated adenoma“ führt.
Die Prävalenz hyperplastischer Polypen ist nicht genau bekannt, sie liegt bei ca. 10–35%
der 50-Jährigen. Genauso wie neoplastische Polypen treten sie in höherem Lebens­
alter auf. Interessanterweise sind die meisten Polypenknospen unter 5 mm Größe
­hyperplastische Polypen und haben somit kein Entartungsrisiko. Diese Polypen
müssten endoskopisch nicht entfernt werden, da sie sich jedoch makroskopisch nicht
von neoplastischen Polypen unterscheiden, kann erst das histologische Gutachten
über die Dignität des Polypen Auskunft geben.
P Zu den nicht-neoplastischen
Polypen gehören der hyperplastische
Polyp, der juvenile Polyp, der PeutzJeghers-Polyp und Pseudopolypen.
Zu den seltenen Formen der nicht-neoplastischen Polypen zählen die juvenilen Polypen (Abb. 4) [26]. Sie sind mukosale Tumoren, die im Wesentlichen aus Lamina propria
mucosae und dilatierten Drüsenzysten bestehen. Epithelzellen sind kaum vorhanden.
Sie werden zu den hamartomatösen Polypen gezählt [27]. Juvenile Polypen treten am
häufigsten bis zum 7. Lebensjahr auf, können aber auch später gesehen werden. Bei
jungen Personen verschwinden vereinzelte juvenile Polypen spontan und haben kein
malignes Potenzial. Im Gegensatz dazu können juvenile Polypen im Rahmen von sog.
juvenilen Polyposissyndromen (s. u.) maligne entarten, wahrscheinlich weil sie mehr
Epithelzellen enthalten [26].
27
Abb. 4
Juveniler Polyp
Der Peutz-Jeghers-Polyp ist eine hamartomatöse Veränderung, die sich durch drüsenreiches Epithel und eine baumartige Verzweigung aus glatten Muskelzellen auszeichnet [27]. Die Polypen sind häufig multipel und können in der Regel mit anderen klassischen Syndromen dem Peutz-Jeghers-Syndrom zugeordnet werden.
Als Pseudopolypen oder entzündliche Polypen bezeichnet man die regenerierende
und abheilende Darmschleimhaut bei chronisch entzündlichen Erkrankungen (Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, schwere bakterielle Kolitiden, u. a.). Sie wechselt sich mit
z. T. tiefen Ulzerationen ab, woraus das Bild von abnorm konfigurierten Schleimhautarealen resultiert, welche auch einen neoplastischen Prozess vorspiegeln können.
Histologisch zeigen sich allenfalls entzündliche Prozesse in der sich regenerierenden
Schleimhaut, später besteht der Polyp aus vollständig normaler Mukosa. Problematisch ist die Beurteilung dieser benignen Polypen bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, die eine erhöhte Inzidenz des KRK haben. Hier können nur die Erfahrung des Untersuchers und Biopsien aus den Polypen Klarheit über
die Dignität des Prozesses schaffen.
Polyposissyndrome
Gastrointestinale Polyposissyndrome sind durch das Auftreten von zahlreichen Polypen im Darm charakterisiert. Die meisten dieser Syndrome sind hereditär und bergen
ein erhöhtes KRK-Risiko (Tab. 7) [9].
Tab. 7
Polyposissyndrome
Polyposissyndrom
Anzahl der Polypen
Alter
KRK-Risiko (%)
FAP
> 100
ca. 15100
AFAP
<   50
ca. 25
70–80
MAP
< 700
unbekannt
deutlich erhöht
nicht erhöht
40–50
80%
Peutz-Jeghers-Syndrom
<   50
40–50
ca. 40%
Juvenile Polyposis
<   50
ca. 35
ca. 40%
HNPCC*
FAP: familiäre adenomatöse Polyposis; AFAP: attenuierte familiäre adenomatöse Polyposis;
MAP: MYH-assoziierte Polyposis; HNPCC: hereditäres nicht-polypöses Kolonkarzinom
* Das HNPCC gehört definitionsgemäß nicht zu den Polyposissyndromen. Zur Vervollständigung der
Syndrome mit erhöhtem KRK-Risiko wird es in dieser Tabelle mitaufgeführt.
28
Familiäre adenomatöse Polyposis
Die familiäre adenomatöse Polyposis (FAP) ist das häufigste Polyposissyndrom [9]. Sie
ist eine autosomal dominant vererbte Erkrankung, die zur Bildung von tausenden von
Polypen in Kolon, aber auch Magen und Dünndarm führen kann. Die Erkrankung beginnt schon in der ersten Lebensdekade. Das durchschnittliche Alter bis zum Auftreten von Polypen lag in einer älteren Untersuchung bei 25 Jahren, Symptome traten im
Durchschnitt mit 33 Jahren auf. Das mittlere Alter bis zum Auftreten eines KRK lag bei
39 Jahren, die Patienten verstarben im Durchschnitt mit 42 Jahren. Die Penetranz der
Erkrankung liegt bei 100%, d. h. jeder Betroffene wird zwangsläufig im Laufe des Lebens ein KRK entwickeln, wenn nicht zuvor eine prophylaktische Proktokolektomie
mit ileoanaler Pouchanlage durchgeführt wird. Zusätzlich entwickeln die Betroffenen
auch häufig extrakolonische Manifestationen wie Osteome, duodenale oder ampulläre Polypen bzw. Karzinome, Desmoid- oder zerebrale Tumoren und die sog. kongenitale Hypertrophie des retinalen Pigmentepithels. Bei Patienten mit klassischer FAP
werden in 80–90% der Fälle Mutationen des APC-Gens gefunden [28]. Bei 10–20% der
Patienten mit klassischer FAP können keine APC-Mutationen entdeckt werden. Ca.
15–30% dieser Patienten haben jedoch Mutationen des MYH-Gens, welches in den
letzten Jahren zunehmend charakterisiert werden konnte und als DNA-Reparaturgen
beschrieben wurde, das bestimmte Basenfehlpaarungen durch mutagene Substanzen korrigiert [29].
P Patienten mit FAP haben
auch ein erhöhtes Risiko für
extrakolonische Tumoren.
Attenuierte adenomatöse Polyposis
Die attenuierte FAP (AFAP) zeichnet sich durch das Auftreten von wesentlich weniger
Polypen (< 50) aus. Obwohl die meisten Patienten ebenfalls APC-Mutationen haben,
liegt das mittlere Alter bis zum Auftreten der Polypen und bis zur Entwicklung eines
KRK deutlich höher als bei der klassischen FAP. Das KRK-Risiko beträgt bei der AFAP ca.
70% bis zum 65. Lebensjahr, sofern keine prophylaktische Kolektomie erfolgt ist.
P Die attenuierte FAP zeichnet sich
durch das Auftreten von weniger
Polypen als die klassische FAP aus.
MYH-assoziierte Polyposis
Die MYH-assoziierte Polyposis (MAP) wurde erst in den letzten Jahren definiert [29].
Man geht inwischen davon aus, dass die MAP autosomal rezessiv vererbt wird. Biallelische MYH-Mutationen findet man bei ca. 15–30% der Patienten mit klassischer FAP,
bei denen keine APC-Mutationen gefunden werden können. Bei Patienten mit einer
Oligopolyposis (< 100 Polypen) findet man MYH-Mutationen bei ca. 25% der Betroffenen [29].
Allen diesen Syndromen ist gemeinsam, dass alleinig die prophylaktische Proktokol­
ektomie mit ileoanaler Pouchanlage das Auftreten eines KRK verhindern kann. Diese
Maßnahme wird auch bei der AFAP und der MAP empfohlen. Allerdings müssen die
Patienten auch nach dem operativen Eingriff auf die Bildung von Polypen im oberen
Gastrointestinaltrakt, der Analschleimhaut und auf extrakolonische Manifestationen
regelmäßig untersucht werden.
P Patienten mit einer FAP
müssen prophylaktisch
proktokolektomiert werden.
Hamartomatöse Polyposissyndrome
Zu den hamartomatösen Polyposissyndromen gehören das Peutz-Jeghers-Syndrom,
die juvenile Polyposis und einige sehr selten auftretende Syndrome wir das BannayanRuvalcava-Syndrom, das Cowden-Syndrom oder die Neurofibromatose von Recklinghausen, die in dieser Übersicht nicht besprochen werden.
Peutz-Jeghers-Syndrom
Das Peutz-Jeghers-Syndrom wird durch Keimbahnmutationen des STK11/LKB1-Gens,
einer Serin-Threoninkinase (STK) auf Chromosom 19, autosomal dominant vererbt
[27]. Typischerweise treten bereits bei Jugendlichen mukokutane Pigmentierungen
um Mund, Nase, Analschleimhaut, Händen und Füßen, aber auch in der Mundschleimhaut auf. Die Peutz-Jeghers-Polypen treten vor allem im Dünndarm, aber auch in
­Magen und Kolon auf und werden durchschnittlich mit 25 Jahren diagnostiziert. Sie
fallen in der Regel durch akute oder okkulte gastrointestinale Blutungen oder in sel-
P Das Peutz-Jeghers-Syndrom hat ein
erhöhtes Risiko für das KRK und andere
extrakolonische Tumoren.
29
tenen Fällen durch Symptome einer intestinalen Obstruktion auf. Die Patienten sollten
nach Diagnosestellung regelmäßig endoskopisch sowohl im oberen als auch im unteren Gastrointestinaltrakt auf die Entstehung von Tumoren überwacht werden. Als
Therapie der Wahl gilt die endoskopische Entfernung der Polypen. Bislang konnten
die Patienten auf das Vorliegen von Dünndarmpolypen neben der Push-Endoskopie
nur mit indirekten, d. h. in der Regel radiologischen, Methoden untersucht werden.
Diese Patienten werden zukünftig mit der Kapselendoskopie oder der Doppelballon­
enteroskopie besser überwacht werden können. Neben dem erhöhten Risiko für die
Entstehung von gastrointestinalen Tumoren haben die Betroffenen auch ein erhöhtes
Risiko für die Entstehung von Magen-, Pankreas-, Cholangio-, Mamma- und Ovarialkarzinomen. Diese Organe müssen ebenfalls regelmäßig durch entsprechende Methoden überwacht werden.
Juvenile Polyposis
Die juvenile Polyposis ist durch das Auftreten von mindestens 10 juvenilen Polypen
charakterisiert, die sich im gesamten Gastrointestinaltrakt befinden können. Selten
treten extraintestinale Manifestationen auf, dann am ehesten im Rahmen des Bannayan-Ruvalcava- oder des Cowden-Syndroms. Bei einigen Familien mit klassischer juveniler Polyposis konnten Mutationen des DPC4-, aber auch des PTEN-Tumorsuppressorgens beschrieben werden [27]. Im Gegensatz zu solitären juvenilen Polypen, die keine
Epithelzellen enthalten, sind die Polypen der juvenilen Polyposis durch eine Mixtur
aus juvenilen und adenomatösen Polypen charakterisiert, die zur neoplastischen Entartung prädisponieren. Die juvenile Polyposis wird typischerweise durch akute oder
okkulte gastrointestinale Blutungen oder durch intestinale Obstruktionen diagnostiziert. Die meisten Patienten werden bereits in der ersten Lebensdekade symptomatisch. Das KRK-Risiko bei diesen Patienten ist mit 30–40% deutlich erhöht, und das
mittlere Alter bis zum Auftreten eines KRK liegt bei 34 Jahren [27]. Betroffene Pa­tienten
sollten bereits mit 10–12 Jahren endoskopisch überwacht werden. Es wird empfohlen, dass Betroffene mit zahlreichen juvenilen Polypen im Kolon prophylaktisch kolektomiert werden, um das Auftreten eines KRK zu verhindern.
30
Zu empfehlende Literatur
Literatur
1 Krebs in Deutschland. Häufigkeit und Trends.
Robert Koch Institut 2006
2 Itzkowitz SH.
Gastrointestinal adenomatous polyps.
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Welton M, Willett C.
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33
Fragen zu Kolonpolypen und
Polyposissyndromen
Frage 1:
Welche der genannten Untersuchungsmethoden hat die höchste
Treffsicherheit zur Diagnose eines Kolonpolypen?
Falk
Gastro-Kolleg
Darm
wKoloskopie
wKolon-Kontrasteinlauf
wHämoccult-Test
wAbdomen-CT
wGanzkörper-PET
Frage 2:
Sie teilen einem 63-jährigen Patienten mit, dass eine Biopsie eines
verdächtigen Befundes in der Vorsorgekoloskopie einen malignen
Befund ergeben hat, der auf die Schleimhaut beschränkt ist.
Was sollte man tun?
wT1-Karzinome müssen immer operiert werden
wEin Carcinoma in situ und das intramukosale Karzinom sollten nicht
endoskopisch behandelt werden
wEin maligner Polyp wird auch als invasives Karzinom bezeichnet und
sollte primär endoskopisch behandelt werden
wEin maligner Polyp muss operativ behandelt werden
wEin Carcinoma in situ sollte engmaschig kontrolliert werden
Bitte beachten Sie:
Bei der Beantwortung der Fragen
ist immer nur 1 Antwort möglich.
Die Beantwortung der Fragen und
Erlangung des Fortbildungszertifikats
ist nur online möglich.
Bitte gehen Sie dazu auf unsere Homepage
www.falkfoundation.de.
Unter dem Menüpunkt Falk Gastro-Kolleg
können Sie sich anmelden und die Fragen
beantworten.
Bitte diesen Fragebogen nicht
per Post oder Fax schicken!
Frage 3:
Was trifft auf Kolonpolypen nicht zu?
wDas Entartungsrisiko eines Polypen steigt mit der Größenzunahme
wDas Entartungsrisiko eines Polypen steigt mit der Ausprägung der
intraepithelialen Dysplasie
wDas Entartungsrisiko eines Polypen steigt mit dem Alter
wDas Entartungsrisiko hängt u. a. vom familiären Kolonkarzinomrisiko ab
wDie Ernährung ist der Hauptrisikofaktor für die Entstehung eines
Kolonpolypen
Frage 4:
Welche Antwort ist richtig bei der Beurteilung von Kolonpolypen?
wKolonpolypen sollten häufig kontrolliert werden
wEndoskopische Färbeverfahren können nicht sicher maligne Anteile
eines Polypen entdecken
wIn situ verbleibende Adenomreste sollten engmaschig nachkontrolliert
werden
wDie Tiefeninfiltration der Submukosa kann am endoskopisch abgetragenen Präparat immer gut beurteilt werden
wPatienten mit einer Hochrisikokonstellation eines T1-Karzinoms
müssen nach endoskopischer R0-Resektion in jährlichen Abständen
endoskopisch kontrolliert werden
Wichtig:
Fragebeantwortung unter
www.falkfoundation.de
Falk Gastro-Kolleg
34
Frage 5:
Bei einem 75-jährigen Patienten wurden 2 gutartige Kolonpolypen
abgetragen. Wozu raten Sie dem Patienten?
wEr soll sich in einigen Jahren erneut koloskopieren lassen, weil
Rezidive häufig sind
wEine Kontrolle braucht nicht zu erfolgen, weil Rezidive in der Regel
gutartig bleiben
wEr muss sich in jährlichen Abständen koloskopieren lassen, da das
Rezidivrisiko 100% beträgt
wPatienten mit hyperplastischen Polypen entwickeln keine Rezidive.
Daher ist eine Kontrolle, abgesehen von den regelmäßigen Vorsorgekoloskopien, nicht erforderlich
wÄltere Patienten müssen endoskopisch nicht auf Rezidive kontrolliert
werden
Falk
Gastro-Kolleg
Darm
Frage 6:
Welche Antwort ist richtig?
wHyperplastische Polypen müssen endoskopisch entfernt werden,
weil sie maligne entarten
wDas „serrated adenoma“ kann maligne entarten
wJuvenile Polypen treten nie vereinzelt auf, sondern nur im Rahmen
der juvenilen Polyposis
wEntzündliche Polypen haben eine erhebliche Entartungstendenz
wPeutz-Jeghers-Polypen treten nur in Magen und Dünndarm auf
Frage 7:
Welche der genannten Antworten trifft auf die familiäre
adenomatöse Polyposis (FAP) nicht zu?
wDie FAP geht in 100% der Fälle mit einem KRK einher
wAls Vorsorgemaßnahme genügt bei der FAP die Koloskopie
wAb dem jungen Erwachsenenalter sollten Patienten mit FAP jährlich
koloskopiert werden
wNur durch die Proktokolektomie kann bei Patienten mit FAP ein
Kolonkarzinom verhindert werden
wPatienten mit FAP und ihre Angehörigen sollten genetisch untersucht werden
Frage 8:
Welche Aussage zur Prognose einer FAP ist richtig?
wWenn Betroffene ab dem 18. Lebensjahr koloskopisch kontrolliert
werden, ist die Prognose sehr günstig
wPolypen bei der FAP müssen engmaschig beobachtet werden, damit
sie nicht entarten
wAlle Patienten mit einer attenuierten FAP entwickeln ein Kolon­
karzinom
wWenn bei jungen Erwachsenen mit FAP keine Kolektomie erfolgt,
beträgt die Wahrscheinlichkeit, ein Kolonkarzinom zu entwickeln,
nahezu 100%
wDer obere Gastrointestinaltrakt spielt für die Prognose bei
FAP-Patienten keine Rolle
35
Frage 9:
Was trifft für das kolorektale Karzinom nicht zu?
wDie Entfernung von kolorektalen Polypen senkt die KRK-Inzidenz
wKolorektale Polypen weisen in der Regel hochgradige intraepitheliale
Neoplasien auf
wSelbst nach kompletter Entfernung eines KRK treten bei einigen
Patienten Zweit-kolorektale Karzinome auf
wMit der Anzahl der kolorektalen Polypen steigt das Dysplasierisiko
wDie Inzidenz kolorektaler Polypen ist weltweit verschieden
Falk
Gastro-Kolleg
Darm
Frage 10:
Welches ist kein Kriterium für das T1-Karzinom mit einer
Hochrisikokonstellation?
wGrading
wGefäßinvasion
wInvasionstiefe in die Submukosa
wLymphgefäßbefall
wflaches Adenom
36