Nierendiagnostik - Roche Diagnostics

Nierendiagnostik
Grundlagen der Labormedizin
Autor: Prof. Dr. med. Walter G. Guder,
München
Redaktion: Dr. Volker Ehrhardt,
Roche Diagnostics GmbH, Mannheim
Überarbeitete Fassung: November 2009
Inhalt
Seite
1 Nierendiagnostik, Allgemeines
4
2 Pathomechanismen der Proteinurie, Hämaturie und
Leukozyturie
6
2.1 Proteinurie
6
2.1.1 Formen der Proteinurie
6
2.2 Hämaturie, Hämoglobinurie
11
2.3 Leukozyturie und Bakteriurie
13
3 Urinuntersuchungen
15
3.1 Proteinurie
15
3.2 Hämaturie und Myoglobinurie
19
3.3 Leukozyturie und Bakteriurie
21
3.4 Keimzahlbestimmung im Urin und Nachweis
antibakterieller Stoffe
22
4 Blutuntersuchungen
24
4.1 Kreatinin
25
4.2 Harnstoff
25
4.3 Cystatin C
29
4.4 Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate (GFR)
30
4.4.1 Endogene Kreatinin-Clearance
30
4.4.2 Berechnung der GFR aus Serum-Plasma-Kreatinin
31
4.4.3 Berechnung der GFR aus Serum-Plasma-Cystatin C 33
5 Diagnostische Strategien
34
5.1 Ausschluss von Nierenerkrankungen (Screening)
34
5.1.1 Urinuntersuchungen
34
5.1.2 Blutuntersuchungen
38
5.2 Differenzierung von pathologischen Befunden beim
Screening
39
5.2.1 Differenzierung der Proteinurie
39
5.2.2 Differenzierung der Hämaturie
43
5.2.3 Differenzierung der Leukozyturie
46
6 Weitergehende Untersuchungen
48
7 Referenzbereiche
50
7.1 Serum, Plasma
50
7.2 Urin
50
7.3 Funktionstests (Glomeruläre Clearance)
51
8 Literatur
52
9 Index
58
Inhalt
3
1 Nierendiagnostik, Allgemeines
Erkrankungen der Nieren und des Urogenitaltraktes können lange Zeit ohne typische Beschwerden verlaufen. Nierenfunktionsstörungen und Niereninsuffizienz bleiben daher oft jahrelang
unerkannt.
Nierenfunktions­
störungen möglichst
frühzeitig erfassen.
Die Niereninsuffizienz ist als Endstadium verschiedener primärer
und sekundärer Nierenerkrankungen nur noch durch eine Nierenersatztherapie wie Dialyse und Nierentransplantation zu behandeln. Die Ursachen sind in Abbildung 1 dargestellt.
Eine moderne Nierendiagnostik sollte daher in der Lage sein,
eine Nierenfunktionsstörung in einem Stadium zu erfassen, in
dem therapeutische Maßnahmen das Fortschreiten der Krankheit zur Niereninsuffizienz aufhalten können.
Bei Laboruntersuchungen zum Ausschluss von oder bei Verdacht
auf Nephropathien und Harnweg-Infekte werden verschiedene
diagnostische Maßnahmen eingesetzt. Erste Hinweise geben
Diabetes
Glomerulonephritis
Hereditär/Kongenial
8%
Systemerkrankungen
Vaskuläre Nephropathie 4 %
Verschiedene
Unbekannte Genese
Zystennieren
Interstitielle
23 %
Nephritis
n = 6.720 Patienten
4%
4%
1%
8%
13 %
Diabetes Typ II
32 %
3%
Diabetes Typ I
Abb. 1: Ursachen für dialyse pflichtiges chronisches Nierenversagen in Europa
und Verteilung der Dia gnosen von 6.720 Patienten in Nieren ersatztherapie bei
Therapiebeginn (2006).
4
Nierendiagnostik, Allgemeines
Urinuntersuchungen mit Teststreifen, die Beur teilung des Sediments und sensitive Proteinbestimmungen. Zur Nieren-Funktionsdiagnostik (Abklärung der glomerulären Clearance) eignen
sich Bestimmungen von harnpflichtigen Substanzen im Blut.
Abbildung 1 gibt die Ursachen für dialysepflichtige Nierenerkrankungen nach Angaben der europäischen Dialyse- und
Transplantationsorganisation von 2006 wieder.
Eine Überwachung der Nierenfunktion ist besonders bei folgenden Krankheiten und Zuständen angezeigt:
• Hypertonie
• Tuberkulose
• Diabetes mellitus
• chronische Anwendung
• Hyperurikämie, Gicht
potentiell nephrotoxischer
• Urolithiasis
Medikamente (z. B. Genta­
• Prostatahypertrophie
• akute oder chronisch
rezidivierende Infekte
mycin)
• Hyperparathyreoidismus
• Schwangerschaft
Folgende Symptome, die den Patienten zum Arzt führen, deuten
besonders auf das Vorliegen einer Erkrankung der Nieren oder
ableitenden Harnwege hin:
• Polyurie
• Ödeme
• Oligurie
• Hämaturie
• Dysurie
• Schmerzen in der Nieren­
• Pollakisurie
gegend
• Strangurie
Nierendiagnostik, Allgemeines
5
2 Pathomechanismen der Proteinurie,
Hämaturie und Leukozyturie
Der Nachweis einer
Proteinurie erfordert
weitere Untersuchun­
gen.
2.1 Proteinurie
Die meisten Nierenerkrankungen gehen mit einer Proteinurie
einher. Jedoch kommt diese in seltenen Fällen auch bei Nierengesunden und bei extrarenalen Erkrankungen vor. Die Proteinurie ist weder Beweis für eine Nierenkrankheit noch schließt ihr
Fehlen eine solche aus. Der Nachweis von Eiweiß macht deshalb
weitere Untersuchungen erforderlich. Für Früherkennung und
Lokalisation beginnender Nierenschäden hat sich die sensitive
Messung von Albumin im Urin und die Differenzierung der Urinproteine als diagnostisch besonders aussagekräftig erwiesen.
2.1.1 Formen der Proteinurie
Eine moderne Proteindiagnostik im Urin kann Aussagen über
den Ort und den Mechanismus der zugrundeliegenden Schädi-
Basalmembran
normal
Basalmembran
diabetisch
Serumproteine
Lamina rara interna
Lamina densa
Lamina rara externa
„Normoalbuminurie“
< 20 mg/L
Selektive
Proteinurie
20 – 200 mg/L
Unselektive
Proteinurie
> 500 mg/L
= Albumin
= Hochmolekulares Protein
Abb. 2: Pathogenese der glomerulären Proteinurie (modifiziert nach
Hasslacher, 1990).
6
Pathomechanismen der Proteinurie, Hämaturie und Leukozyturie
gung zulassen, d. h. zwischen prärenalen, glomerulären, tubulären und postrenalen Ursachen unterscheiden. Jüngere Forschungsergebnisse haben unser Wissen zum Mechanismus
der Proteinurie erheblich erweitert. Normalerweise werden die
Proteine des Blutes von der glomerulären Basalmembran
zurückgehalten. Das Ausmaß der Filtration ist jedoch für jedes
Protein verschieden. So werden kleine Proteine (Molekulargewicht unter 40 kiloDalton (kD)) nahezu vollständig filtriert,
während große Proteine (Molekulargewicht über 200 kD) den
glomerulären Filter nahezu nicht passieren können.
Bei Molekülen mittlerer Größe (z. B. Albumin, Molekulargewicht
67 kD) hängt die Rate ihrer Filtration zusätzlich von ihrer Ladung
ab. Je mehr negative Ladungen ein Protein hat, desto geringer
ist die Durchlässigkeit der filtrierenden Membran für dieses Protein. Auf diese Weise entsteht ein Proteinmuster im Primär-Harn,
das sich von dem des Plasmas unterscheidet. Es enthält alle niedermolekulare Proteine, während Proteine mittleren Molekulargewichts abhängig von ihrer Ladung und höher-molekulare Proteine nicht enthalten sind. Entsprechend wird eine Veränderung
dieses Proteinmusters im Primärharn infolge Vermehrung der
Moleküle mittleren Molekulargewichts als „selektiv“, eine Veränderung durch Vermehrung von Proteinen höheren Molekulargewichts als „unselektiv“ bezeichnet (Abbildung 2). Filtrierte
Proteine werden im proximalen Tubulus nahezu vollständig rückresorbiert und in den Tubuluszellen abgebaut. Weniger als 1 %
der filtrierten Proteine erscheinen gemeinsam mit Proteinen des
Tubulus und der ableitenden Harnwege (Zellabschilferungen,
Sekrete) im Endharn. Abbildung 3 stellt die verschiedenen Formen der Proteinurie schematisch dar.
Prärenale Proteinurien sind relativ selten im Vergleich zu renalen
und postrenalen Proteinurien. Sie sind charakterisiert durch die
Ausscheidung von kleinmolekularen Proteinen, die vermehrt
Pathomechanismen der Proteinurie, Hämaturie und Leukozyturie
7
in den Blutkreislauf abgegeben und physiologischerweise durch
die Niere eliminiert werden. Durch Überlastung der tubulären
Rückresorption treten diese Proteine im Endharn auf.
Normale Prärenale
NierenProteinfunktionen
urie
Glomeru- Tubulo- Postrenale
läre
interstielle ProteinProteinProteinurie
urie
urie
Glomerum
1
2
proximaler Tubulus
ableitende
Harnwege
3
Albumin
LMW z. B. a 1 -M
b -NAG
HMW
n
n
n
n
n
n
bis
n
n
n
n
n
Proteine
aufgrund
extranaler
Blutungen/
Entzündungen
bis
bis
bis
bis
n
n
LMW = Low molecular weight proteins; HMW = High molecular weight proteins;
a 1 -M = a 1 -Mikroglobulin; b -NAG = N-Azetyl– b , D-Glukosaminidase
Abb. 3: Schematische Darstellung verschiedener Formen der Proteinurie
(modifiziert nach Guder und Hofmann, 1993).
1 Ort der glomerulären Proteinurie
2 Ort der tubulären Proteinurie
3 Ort der postrenalen Proteinurie
8
Pathomechanismen der Proteinurie, Hämaturie und Leukozyturie
Bekannte Beispiele sind die sog. Bence-Jones-Proteinurie, die
Hämoglobinurie und die Myoglobinurie. Sie werden durch den
Nachweis der sie verursachenden und charakterisierenden
Proteine erfasst und differenziert (siehe S. 40). Andere extrarenal
bedingte Proteinurien können auch bei Herzinsuffizienz
(Stauungsalbuminurie), Myokardinfarkt, Apoplexie, SchädelHirn-Trauma, epileptischen Anfällen, Koliken, fieberhaften Zuständen oder nach Operationen vorkommen. Sie unterscheiden
sich in der Zusammensetzung der Harnproteine jedoch nicht
von renal verursachten Proteinurien. Nach Ausheilung der
Grundkrankheit verschwinden sie wieder.
Glomeruläre Proteinurien stellen die häufigste Form diagnostisch
relevanter Proteinurien dar. Sie entstehen durch vermehrte
Filtration von Proteinen mittleren Molekulargewichts (z. B. Albumin) infolge primärer (Glomerulonephritis) oder sekundärer
(z. B. Diabetes mellitus, Hypertonus) Nephropathien (Abbildung
2 und Abbildung 3).
Glomeruläre
Proteinurien sind am
häufigsten.
Schlechte Stoffwechseleinstellung beim Diabetes mellitus führt
nach 2 – 5 Jahren zu einer Verdickung der glomerulären Basalmembran (Abbildung 2). Als diagnostischer Marker dient das
Albumin im Urin (Abbildung 3).
Albumin im Urin ist
eine wichtige
diagnostische Mess­
größe bei Diabetes
mellitus und Hyper­
tonie.
Tubuläre Proteinurien sind gekennzeichnet durch eine vermehrte
Ausscheidung kleinmolekularer Proteine (z. B. a1-Mikroglobulin)
als Ausdruck einer verminderten tubulären Rückresorption bei
normaler glomerulärer Filtration. Diese Form der Proteinurie ist
typisch für chronisch interstitielle Nephropathien (z. B. bei Analgetika-Missbrauch) und bei akuten und chronischen tubulären
Schäden durch endogene (z. B. hepatorenales Syndrom) und
exogene Tubulusgifte (Cadmium, Blei, nephrotoxische Antibiotika
und Zytostatika). Diese Form der Proteinurie ist bei konventioneller Diagnostik mit Teststreifen und Harnsediment meist
Pathomechanismen der Proteinurie, Hämaturie und Leukozyturie
9
unerkannt geblieben, mit modernen Diagnostika aber sensitiv
erfassbar geworden.
Bei primären und sekundären Nierenerkrankungen finden sich
häufig Kombinationen von glomerulärer und tubulärer Pro­
teinurie (tubuloglomeruläre Proteinurien). Diese entstehen
sekundär durch Überlastung des Tubulusapparates bei ausgeprägten glomerulären Proteinurien (über 3 g/L) oder bei Erkrankungen, die gleichzeitig neben den Glomeruli das Interstitium
der Niere angreifen.
Die tubulointerstiti­
elle Beteiligung ist
ein entscheidender
Indikator für die
Prognose einer
Nierenerkrankung.
Für die Prognose einer Nierenerkrankung wurde die tubulointerstitielle Beteiligung als die maßgebende Komponente erkannt;
daher ist die Früherkennung einer tubulären Beteiligung bei
Nierenerkrankungen besonders wichtig.
„Gutartige“ Protein­
urien können ver­
schiedene Ursachen
haben.
Früher so genannte „gutartige“ Proteinurien findet man vor allem
bei Nierengesunden im Alter bis zu 30 Jahren. Wesentliche Ursachen sind körperliche Anstrengungen, vasokonstriktorisch
wirkende Arzneimittel oder Gravidität. In der Schwangerschaft
werden bei 20 % der Frauen leichte Proteinurien beobachtet. Sie
werden heute als Ausdruck angeborener verminderter Kapazität
der glomerulären Filtration (sog. minimal change Nephropathie
oder Syndrom der verdünnten Basalmembran) oder als Frühsymptom einer beginnenden Nephropathie (z. B. in der Schwangerschaft) oder Ausdruck einer Hyperfiltration (sog. Marschproteinurie) gesehen. Gutartige Proteinurien treten intermittierend
auf. Im ersten Morgenurin ist die Eiweißausscheidung meist
nicht erhöht.
Postrenale Protein­
urien sind meist
durch Blutungen in
die ableitenden Harn­
wege verursacht.
Bei der postrenalen Proteinurie kann man eine vermehrte Ausscheidung aller Plasmaproteine einschließlich derer mit einem
Molekulargewicht von über 500 kD beobachten, die die glomeruläre Basalmembran kaum passieren können.
10
Pathomechanismen der Proteinurie, Hämaturie und Leukozyturie
Diese werden in den meisten Fällen durch Blutungen in die ableitenden Harnwege verursacht.
2.2 Hämaturie, Hämoglobinurie
Die Hämaturie (Ausscheidung von Erythrozyten im Urin) ist ein
Symptom zahlreicher urologischer und innerer Erkrankungen.
Wie bei der Proteinurie unterscheidet man prärenale, renale und
postrenale Ursachen (Abbildung 4). Renale Hämaturien können
wiederum in glomeruläre und postglomeruläre unterschieden
werden. Als Makrohämaturie wird eine mit dem bloßen Auge
sichtbare, als Mikrohämaturie eine nur mikroskopisch oder mit
Teststreifen nachweisbare Hämaturie bezeichnet. Die häufigsten
Ursachen der Hämaturie sind bakterielle Infektionen der ableitenden Harnwege, Glomerulonephritis, Urolithiasis, Tumoren der
Nieren und des Urogenitaltraktes.
Hämaturien können
durch eine Vielzahl
von Erkrankungen
verursacht sein. Die
Ursache ist in jedem
Fall diagnostisch ab­
zuklären.
Von den zahlreichen Ursachen prärenaler Hämaturien seien
hämorrhagische Diathesen, schwere Hypertonie, Herzinsuffizienz, Blutkrankheiten und Thrombosen genannt. Da auch die
Ausscheidung von Hämoglobin und Myoglobin einen positiven
Teststreifenbefund für Blut verursacht, zählen auch alle Ursachen einer intravasalen Hämolyse sowie einer Myolyse mit entsprechender Ausscheidung im Urin zu den Ursachen.
Renale Hämaturien treten bei Glomerulonephritis und bei interstitieller Nephropathie auf, z. B. bei Pyelonephritis, AnalgetikaNephritis, vaskulären Nierenerkrankungen, diabetischer Nephropathie und Niereninfarkt. Auch die renale Tuberkulose und das
Nierenkarzinom können Ursachen einer renalen Hämaturie sein.
Die postrenalen Hämaturien können durch eine Vielzahl von Erkrankungen verursacht sein. Sie sind charakterisiert durch das
Auftreten eines Proteinmusters, das dem des Plasmas ähnlich ist
(vgl. Abbildung 3). Ihre Unterscheidung von anderen Formen
Pathomechanismen der Proteinurie, Hämaturie und Leukozyturie
11
stellt ein besonderes diagnostisches Problem dar. Die häufigste
Ursache einer postrenalen Hämaturie sind bakterielle Infektionen der ableitenden Harnwege. Bei Urolithiasis ist eine Mikrohämaturie manchmal das einzige Frühsymptom. Bei Tumoren
kann man sowohl Mikro- als auch Makrohämaturie beobachten.
Neben den genannten Erkrankungen kann eine Hämaturie bei
einer Vielzahl von Nieren- und Harnwegserkrankungen auftreten.
Glomerulonephritis
Nierenstein
Nierentumor
Pyelonephritis
Harnleitertumor
Harnleiterstein
Cystitis
Blasenkarzinom
Blasenstein
Prostataadenom
Abb. 4: Wichtige renale und postrenale Ursachen der Hämaturie.
12
Pathomechanismen der Proteinurie, Hämaturie und Leukozyturie
2.3 Leukozyturie und Bakteriurie
Die Leukozyturie, eine vermehrte Ausscheidung von Leukozyten
im Harn, ist ein wichtiges Leitsymptom bei entzündlichen Erkrankungen der Nieren und/oder der ableitenden Harnwege.
Der Harnwegsinfekt ist nach Infektionen des Respirationstraktes
die häufigste bakterielle Erkrankung des Menschen. Die Verbreitung in der Bevölkerung ist nach Alter und Geschlecht unterschiedlich und nimmt mit wachsendem Alter merklich zu.
Betroffen sind besonders Frauen. In der Schwangerschaft ist die
Fahndung nach Harnwegsinfekten besonders wichtig. Männer
erkranken vermehrt nach dem 60. Lebensjahr, wobei ProstataHypertrophie und instrumentelle Untersuchungen eine besondere Rolle spielen. Neben Schwangeren und älteren Menschen
sind Hochdruckkranke und Diabetiker durch Harnwegsinfekte
und Pyelonephritis besonders gefährdet, mehr noch Patienten
mit Dauerkatheter, Gicht, Urolithiasis, Analgetika-Abusus und
kongenitalen urologischen Erkrankungen.
Leukozyturie und signifikante Bakteriurie finden sich häufig,
jedoch durchaus nicht immer gleichzeitig. Aus der Tatsache,
dass eine Leukozyturie häufig ohne Hämaturie auftritt, kann man
schließen, dass die Zellen parazellulär in die Harnwege einwandern.
Die im Harn ausgeschiedenen Leukozyten sind vorwiegend
Granulozyten. Lymphozyten, Makrophagen und eosinophile
Granuloyzten haben bei speziellen Fragestellungen zunehmend
diagnostische Bedeutung erlangt.
Neben der signifikanten Bakteriurie ist die Leukozyturie Leitsymptom der akuten und chronischen Pyelonephritis. Besondere
Bedeutung gewinnt sie zur Diagnose der chronischen Pyelonephritis. Während nämlich bei der akuten Verlaufsform meist
Pathomechanismen der Proteinurie, Hämaturie und Leukozyturie
Leukozyturie und
Bakteriurie sind Leit­
symptome bei akuter
und chronischer
Pyelonephritis und
treten nicht immer
gleichzeitig auf.
13
zusätzliche Symptome auftreten (z.B. Fieber, Nierenschmerzen,
pathologische Harnbefunde wie Proteinurie, Erythrozyturie) und
gleichzeitig eine signifikante Bakteriurie beobachtet wird, ist die
Leukozyturie zwischen den akuten Schüben manchmal einziges
Symptom.
Die verschiedenartigen Ursachen einer „abakteriellen“ Leukozyturie sind neben abheilenden Harnwegsinfekten AnalgetikaNephropathien, Glomerulopathien sowie Intoxikationen.
Außerdem können Infektionen durch Mikroben, die auf Eintauchnährboden nicht anwachsen (Trichomonaden, Gonokokken,
Mykoplasmen), sowie Viren und Mykosen eine „abakterielle“
Leukozyturie verursachen. Sie ist überdies manchmal einziger
Hinweis auf eine Tuberkulose der Nieren oder des Urogenitaltraktes.
14
Pathomechanismen der Proteinurie, Hämaturie und Leukozyturie
3 Urinuntersuchungen
Die Urinuntersuchung dient nicht nur der Erfassung unerkannter
Nierenerkrankungen, sondern kann auch bei der Therapie- und
Verlaufskontrolle eingesetzt werden. Mit Teststreifen lassen sich
schnell und einfach die Symptome Proteinurie, Hämaturie, Leukozyturie und Bakteriurie nachweisen. Auch das spezifische
Gewicht des Urins als Ausdruck der Konzentrierungsfähigkeit
der Niere lässt sich mittels Teststreifen abschätzen.
Als Endprodukt der renalen Filtrations-, Sekretions- und Resorptionsleistung stellt Spontanurin ein nahezu immer verfügbares
Untersuchungsmaterial dar.
Urinuntersuchungen
dienen zur Erfassung
sowie zur Therapie­
und Verlaufskontrolle
von Nierenerkrankun­
gen.
3.1 Proteinurie
Als Grenzwert einer physiologischen Proteinurie gilt ca. 100 mg/L.
Für den Ausschluss einer pathologisch erhöhten Proteinurie wird
die Untersuchung des ersten Morgenurins empfohlen, da dieser
höher konzentriert ist und orthostatische sowie körperliche Belastungen als Ursache weitgehend ausgeschlossen werden können. Eine mit den üblichen Teststreifen nachweisbare Proteinurie
erfasst jedoch erst Proteinurien ab 150 – 300 mg/L Albumin. Da
Albumin normalerweise nur ca. 10 – 15 % des Eiweißes im Harn
ausmacht (ca. 2 – 20 mg/L), müssen empfindlichere Nachweismethoden angewandt werden, um geringe Proteinurien zu erfassen. Aus der Diskrepanz zwischen klinisch relevanter, aber mit
dem konventionellen Protein-Teststreifen nicht erfassbarer Albuminurie ergab sich historisch der sprachlich unglückliche, aber
inzwischen weltweit verwendete Begriff „Mikroalbuminurie“.
Die Mikroalbuminurie ist definiert als eine persistierende leicht
erhöhte Albuminausscheidung im Urin: 20 – 200 µg/min entsprechend ca. 20 – 200 mg/L. Die Bestimmung der Mikroalbuminurie
stellt eine Möglichkeit dar, eine beginnende diabetische, aber
auch hypertonusbedingte Nephropathie frühzeitig zu erkennen.
Zu diesem Zeitpunkt bestehen noch therapeutische Möglichkeiten, die Progredienz der Nephropathie aufzuhalten bzw. eine
Urinuntersuchungen
„Mikroalbuminurie“.
15
Niereninsuffizienz zu verhindern. Durch die Bestimmung geringgradig erhöhter Albuminausscheidungen im Urin ist eine frühere
Diagnose möglich. Besonders bei Diabetikern und Hyper tonikern
ist eine Frühdiagnose von Nephropathien durch sensitive Messung von Albumin für eine Verbesserung der Prognose hinsichtlich Nierenfunktion und Lebenserwartung essentiell .
Die Mikroalbuminurie gilt heute als wichtigster Indikator für das
Auftreten einer diabetischen Nephropathie. Eine intensivierte
Behandlung und spezifische medikamentöse Intervention (z. B.
ACE-Hemmer) können eine sich entwickelnde Nephropathie im
Urin Albumin (mg/L)
1000
200
70
20
5
0
14
22
27 30
Intervention
40
Jahre nach
Beginn der
Erkrankung
unbehandelt, konventionell behandelt
intensiviert behandelt
Bereich der Mikroalbuminurie
Abb. 5: Verlauf der renalen Albuminausscheidung bei Diabetes mellitus und
Einfluss einer intensivierten Behandlung (modifiziert nach Mogensen, 1990).
16
Urinuntersuchungen
relativ frühen Stadium noch stoppen oder die weitere Entwicklung zur terminalen Insuffizienz ganz wesentlich hinauszögern
(Abbildung 5).
Demgegenüber weist der übliche Urinteststreifen Albumin erst
ab ca. 150 mg/L nach. Das Erkennen einer solchen „Makroalbuminurie“ ist aber eine Spätdiagnose, denn zu diesem Zeitpunkt
ist die Nephropathie bereits manifest und häufig nicht mehr
reversibel. Die Nierenfunktion nimmt kontinuierlich ab und eine
Niereninsuffizienz ist zu erwarten. Eine solche abnehmende Nierenfunktion tritt nicht nur bei Diabetikern, sondern auch bei
Patienten mit unbehandeltem oder nicht ausreichend behandeltem Bluthochdruck auf.
Im Vordergrund therapeutischer Bemühungen steht bei Diabetikern und Hypertonikern eine sorgfältige Stoffwechseleinstellung
und eine antihypertensive Therapie.
„Makroalbuminurie“
ist eine Spätdia­
gnose.
Die Mikroalbuminurie bei essentieller Hypertonie ist positiv mit
dem Grad der linksventrikulären Hypertrophie korreliert.
Konsequenterweise sollten bei diesen Risikogruppen Vorsorgeuntersuchungen durchgeführt werden, die eine Mikroalbuminurie erkennen lassen.
Bei tubulointerstitiellen Proteinurien ist die Früherkennung von
ähnlicher Bedeutung wie bei glomerulären Erkrankungen.
Als Marker für tubuläre Störungen werden einerseits Enzyme
aus den Tubuluszellen (z. B. N-Azetyl-b, D-glukosaminidase
(b-NAG)), andererseits kleine Proteine, sogenannte Mikroproteine (z.B. a1-Mikroglobulin, Retinol-bindendes Protein
(RBP), b2-Mikroglobulin, Cystatin C, Lysozym), empfohlen.
Will man abwägen, welche der vielen Marker am ehesten zum
Ausschluss tubulärer Nierenschäden, bzw. zur Erstdiagnostik
Urinuntersuchungen
Tubulointerstitielle
Proteinurien sind
durch Mikroproteine
charakterisiert.
17
tubulointerstititieller Erkrankungen geeignet sind, hat sich
a1-Mikroglobulin als Marker bewährt. Es wird, im Gegensatz zu
Retinol-bindendem Protein, weniger durch extrarenale Einflüsse
verändert (Retinol-bindendes Protein sinkt bei jeder katabolen
Stoffwechsellage im Plasma ab und wird daher in geringerer
Menge im Harn ausgeschieden), ist im Harn bei normalem
pH-Wert stabil (im Gegensatz zu b2-Mikroglobulin) und ist
leicht mit üblichen Analysensystemen (z. B. turbidimetrisch) zu
messen.
Auf der anderen Seite hat b2-Mikroglobulin als Marker den
Nachteil, dass es bei physiologischem Harn-pH-Wert nicht stabil
ist, so dass bei dem Patienten einen Tag vor der Messung der
Harn durch Verabreichung von Bicarbonat zu alkalisieren ist.
Die tubulären Enzyme (wie z. B. b-NAG) haben einerseits eine
hohe diagnostische Sensitivität und Spezifität bei akut tubulotoxischen Erkrankungen, sind jedoch bei chronischen Veränderungen oft nicht mehr erhöht, da die sie produzierenden Tubuluszellen nicht mehr funktionsfähig sind. Auch hier hat
a1-Mikroglobulin den Vorteil, dass seine Plasmakonzentration
extrarenal konstant reguliert wird und die renale Ausscheidungsrate nahezu ausschließlich von der tubulären Resorptionsfunktion abhängt (Guder und Hofmann, 2008).
Zusätzlich werden weiter neue Marker entwickelt, deren Rolle
bei der Erstdiagnostik tubulointerstitieller Nierenschäden geprüft
wird. So wurde das Neutrophilen Gelatinase assoziierte
Lipocalin (NGAL) als neuer Marker bei akuten und chronischen Nierenkrankheiten erprobt. NGAL wird im distalen Nephron durch renale Schäden induziert und steigt sowohl im Plasma wie im Urin an (Devarajan, 2008).
Auch das sogenannte Nieren­Schaden­Molekül­1 (kidney
injury molecule­1 (KIM­1)) wurde als neuer Marker für aku-
18
Urinuntersuchungen
tes Nierenversagen beschrieben, das vor traditionellen Markern
im Plasma und Urin ansteigt und derzeit in klinischen Studien
erprobt wird (Bonventre, 2008).
3.2 Hämaturie und Myoglobinurie
Die Hämaturie ist die häufigste vom Patienten selbst beobachtete Veränderung des Urins. Die rote Verfärbung wird ab einer
Menge von ca. 1 mL Blut pro L Urin mit dem bloßen Auge sichtbar. Diese als Makrohämaturie bezeichnete Form ist zu unterscheiden von der mit Teststreifen feststellbaren Mikrohämaturie.
Mit der Erfassung der Pseudoperoxidaseaktivität des Hämoglobins (und Myoglobins) mittels Teststreifen werden 10 Erythrozyten/µL nachgewiesen. Das entspricht einem µL Blut pro L Urin
oder 0,15 mg Hämoglobin/L. Die Bestimmung mittels Teststrei-
A. Renale Hämaturie
Mittels Teststreifen
lassen sich Hämo­
globin und Erythro­
zyten im Urin mit
gleicher Empfindlich­
keit nachweisen.
B. Postrenale Hämaturie
Abb. 6 A/B: Dysmorphe Erythrozyten im Phasenkontrastmikroskop.
Urinuntersuchungen
19
fen kann mit gleicher Empfindlichkeit freies Hämoglobin (Hämoglobinurie) und Erythrozyten (Hämaturie) feststellen. Demgegenüber lassen sich mikroskopisch nur Erythrozyten nachweisen.
Im Rahmen der Sedimentuntersuchung gelten bis zu 3 Erythrozyten pro Gesichtsfeld als obere Normalgrenze. Dies entspricht
einer Zellzahl von 5 Erythrozyten/µL.
Um renale von postrenalen Ursachen der Hämaturie zu unterscheiden, wird die Differenzierung der Erythrozyten in der Phasenkontrastmikroskopie empfohlen. Diese erlaubt es, atypische
Formen der Erythrozyten, die bei der Passage durch die Nierentubuli entstehen, am typischsten sogenannte Akanthozyten, von
anderen postrenal bedingten Erythrozytenformen zu unterschei-
C. Phasenkontrastmikroskopie (1000fache Vergrößerung)
D. Rasterelektronenmikroskopie (2500fache Vergrößerung)
Abb. 6 C/D: Dysmorphe Erythrozyten. Die für eine glomeruläre Hämaturie
charakteristische Erythrozytendysmorphie ist der „Akanthozyt“, der durch
seine Ausstülpung leicht erkennbar ist.
20
Urinuntersuchungen
den. Abbildung 6 stellt solche renal bedingten dysmorphen
Erythrozyten anderen Formen gegenüber. Bei normaler Gesamtzahl der Erythrozyten gelten bis 50 % dysmorphe Formen als normal. Bei einer manifesten Hämaturie besteht bei > 50 % dysmorpher und > 10 % Akanthozyten der Verdacht auf eine renale
(glomeruläre oder tubulointerstitielle) Ursache.
Eine Myoglobinurie wird entweder durch direkte Messung des
Myoglobins bei positivem Teststreifen oder durch zusätzlichen
Nachweis einer Myolyse durch Marker der muskulären Schädigung im Plasma (z. B. CK-Aktivität) bestätigt.
Weitere Hinweise zur Differenzierung eines positiven Hämaturiebefundes werden unter Diagnostische Strategien beschrieben
(S. 34 ff).
3.3 Leukozyturie und Bakteriurie
Leukozyturie und/oder Bakteriurie stellen ein häufiges Symptom
der akuten und chronischen Infektion der ableitenden Harnwege
dar.
Bei weiblichen Patienten wird eine Leukozyturie wesentlich häufiger als bei männlichen beobachtet. Dies erklärt sich einerseits
aus der größeren Anzahl von Harnwegsinfekten beim weiblichen
Geschlecht. Andererseits ist die Gefahr der Kontamination der
Urinprobe durch Leukozyten aus dem äußeren Genitaltrakt der
Frau größer.
Eine Leukozyturie ist
bei Frauen häufiger
als bei Männern.
Der Teststreifennachweis von Leukozyten basiert auf der Messung granulozytärer Esterase im Urin. Mit ihm werden temperatur- und zeitabhängig zwischen 6 und 10 Leukozyten pro µL
Urin nachgewiesen. Demgegenüber kann die mikroskopische
Sedimentuntersuchung nur intakte Zellen nachweisen. Ent sprechend sinkt die Zellzahl bei Aufbewahrung des Urins über zwei
Stunden bei Raumtemperatur, während die Zahl der positiven
Urinuntersuchungen
21
Teststreifenergebnisse aufgrund der weiteren Bildung von
Esterase bei längeren Transport- und Aufbewahrungszeiten eher
zunimmt.
Die Grenze zwischen normaler und pathologisch erhöhter Leukozyten-Ausscheidung ist nicht einheitlich definiert. Von der
überwiegenden Zahl der Autoren werden jedoch zwischen
5 und 20 Leukozyten/µL im Nativharn als suspekt und kontrollbedürftig und mehr als 20 Leukozyten/µL als pathologisch eingestuft. Vorausgesetzt wird natürlich ein sauber gewonnener
Urin. Bei der Frau muss der Befund einer Leukozyturie deshalb
durch Ausschluss einer vaginalen Kontamination abgesichert
werden. Es empfiehlt sich, im Normalfall Mittelstrahlurin, in besonderen Fällen Blasenpunktionsurin zu untersuchen.
Bakteriennachweis
im Urin vor einer
antibakteriellen
Therapie.
3.4 Keimzahlbestimmung im Urin und Nachweis anti­
bakterieller Stoffe
Der erfolgreiche Nachweis einer Bakteriurie setzt voraus, dass
eine antibakterielle Therapie nach Möglichkeit mindestens drei
Tage vor der Urinuntersuchung abgesetzt wurde.
Harn ist normalerweise weitgehend keimfrei. Bei aseptischer
Harngewinnung durch suprapubische Blasenpunktion sind deshalb schon geringe Keimzahlen als Harnwegsinfekt zu werten.
Bei Mittelstrahl- und Katheterurin muss man infolge Kontamination mit einer Keimzahl von 10.000/mL rechnen. Als signifikante Bakteriurie gelten Keimzahlen ab 100.000/mL in frisch gelassenem Mittelstrahlurin. Keimzahlen zwischen 10.000 und
100.000/mL sind verdächtig auf Harnwegsinfekt und erfordern
Kontrolluntersuchungen. Trotz einer Keimzahl von weniger als
10.000/mL kann aber eine chronische Pyelonephritis vorliegen,
z.B. wenn die Entzündungsherde in der Niere weitgehend abgekapselt sind oder wenn eine Polyurie besteht. Bei entsprechendem klinischen Verdacht ist dann eine weitere diagnos-
22
Urinuntersuchungen
tische Abklärung erforderlich. Neben anderen Untersuchungen
können besonders Leukozyturie und Leukozytenzylinder diagnostische Hinweise geben.
Der Nachweis von antibakteriellen Stoffen (das Antibiogramm)
im Urin, d.h. das Wissen, ob in dem untersuchten Urin antibakterielle Faktoren vorhanden sind, ist mitentscheidend für die
Beurteilung einer Keimzahlbestimmung im Urin. Verschiedene
Untersuchungen haben gezeigt, dass bei Patienten, bei denen
aufgrund der Medikamentenanamnese keine Hemmstoffe zu erwarten waren, in bis zu 30 % der Fälle antibakterielle Stoffe im
Urin nachgewiesen wurden. Unabhängig von der Herkunft der
antibakteriellen Substanzen im Urin haben diese für die Interpretation des bakteriologischen Befundes eine große Bedeutung: Nicht erkannt, können sie zu Fehlinterpretation der Keimzahlbestimmung führen.
Antibakterielle Stoffe
im Urin können zur
Fehlinterpretation von
Keimzahlbestim­
mungen führen.
Diese Befunde trugen mit dazu bei, dass in den Verfahrensrichtlinien der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mikrobiologie
(DGHM) für Urinuntersuchungen empfohlen wird, bei jeder
Keimzahlbestimmung im Urin gleichzeitig einen Test zum Nachweis von antibakteriellen Stoffen im Urin mitzuführen.
Nur wenn das Vorhandensein von Hemmstoffen mit Sicherheit
ausgeschlossen werden kann, ist der Keimzahlbefund uneingeschränkt zu verwenden.
Urinuntersuchungen
23
4 Blutuntersuchungen
Die Differential­
diagnostik einer
Nephropathie
ist auch ambulant
möglich.
Die Messung der Konzentration von glomerulär filtrierten Substanzen im Blut ermöglicht Aussagen über die glomeruläre
Filtration, nicht aber über die Art einer Nierenerkrankung. Die
Differentialdiagnose einer Nephropathie ist auch in der Arztpraxis möglich, wenn zusätzlich Anamnese, klinische Untersuchungsbefunde, weitere Laboruntersuchungen und bildgebende
Verfahren einbezogen werden.
Kreatin + Kreatinphosphat
(1– 2 % des tägl. Umsatzes)
Steroide
Fieber
Verbrauch
anaboler
Nahrung
kataboler
Stoffwechsel
Kreatinin­Pool
Plasma­Kreatinin
Kreatinin wird glome­
rulär filtriert, in den
Tubuli nicht rück­
resorbiert, aber zu­
sätzlich sezerniert.
extrarenale
Kreatininausscheidung
(< 1 % des Umsatzes)
Filtration
Sekretion
renale Kreatininausscheidung
Abb. 7: Herkunft und Umsatz des Kreatinins im Körper.
24
Blutuntersuchungen
4.1 Kreatinin
Kreatinin entsteht aus Kreatin bzw. Kreatininphosphat im Muskel. Muskelkräftige Menschen haben deshalb höhere Kreatininwerte als muskelschwache. Kreatinin wird glomerulär filtriert
und in den Tubuli nicht rückresorbiert. Zusätzlich werden bis zu
20 % der ausgeschiedenen Menge tubulär sezerniert.
Im Alter verringert sich mit abnehmender Muskelmasse die
Kreatininproduktion im Körper.
Die selten vorkommenden Myopathien mit akutem Muskelzerfall gehen dagegen mit einem Anstieg des Kreatinins einher.
Schwere körperliche Anstrengungen und forciertes Bodybuilding
können ebenfalls zum Anstieg der Kreatininkonzentration im
Plasma/Serum führen. Der Verzehr von gekochtem, nicht aber
gebratenem Fleisch führt zur enteralen Aufnahme von Kreatinin
(Abbildung 7).
Kreatinin wird chemisch (mit der Jaffé-Reaktion) oder enzymatisch im Plasma/Serum bestimmt. Bei der Jaffé-Methode sind
viele Störgrößen (z. B. endogene sogenannte Pseudokreatinine
und Medikamente) beschrieben, die methodenabhängig das
Ergebnis der Plasmabestimmung erhöhen. Durch Vergleich mit
den Ergebnissen einer Referenzmethode bei der Qualitätskontrolle (interne Kontrolle und Ringversuche) kann die analytische Spezifität der verwendeten Methode geprüft werden. Bei
Überschreitung der Plasmakonzentration der im Anhang angegebenen Referenzbereiche kann durch eine international einheitliche Formel die glomeruläre Clearance abgeschätzt werden
(siehe 4.4).
4.2 Harnstoff
Harnstoff, das quantitativ wichtigste Abbauprodukt des Eiweißstoffwechsels, wird in der Leber gebildet, glomerulär filtriert und
zum großen Teil in den Tubuli rückresorbiert. Im Gegensatz zu
Blutuntersuchungen
25
Kreatinin ist die Ausscheidung von der Diurese abhängig.
Die Harnstoffkonzentration im Blut ist nicht nur von der Nierenfunktion, sondern auch von extrarenalen Faktoren abhängig. Eiweißreiche Kost, verstärkter Eiweißabbau (z. B. bei Fieber), mangelnde Flüssigkeitszufuhr, Exsikkose und Oligurie können zum
Anstieg des Harnstoffspiegels führen. Eiweißarme Ernährung
oder vermehrte Flüssigkeitsausscheidung im Urin dagegen
Gewebeprotein
Steroide
Fieber
Verbrauch
anaboler
kataboler
Stoffwechsel
Nahrungsprotein
Intestinale
Blutung
Aminosäuren­Pool
Harnstoff
Plasma­Harnstoff
Filtration
extrarenale
Harnstoffausscheidung
Reabsorption
renale Harnstoffausscheidung
Abb. 8: Herkunft und Umsatz des Harnstoffs im Körper (nach Dossetor, 1966).
26
Blutuntersuchungen
lassen die Harnstoffwerte sinken. Auch bei Azidose und bei fortgeschrittener Lebererkrankung ist die Synthese von Harnstoff
vermindert. Auffallend niedrige Harnstoffkonzentrationen im Blut
können daher die Folge schwerer Leberschädigungen sein.
Da die Kreatinin- und Harnstoff-Konzentrationen im Blut nicht in
jedem Falle mit der Schwere einer Nierenfunktionsstörung bzw.
Niereninsuffizienz parallel gehen, ist es üblich und wünschenswert, beide Messgrößen zu bestimmen. Besonders wichtig ist
die parallele Bestimmung von Kreatinin und Harnstoff bei der
Überwachung von Niereninsuffizienten, die mit eiweißarmer Diät
behandelt werden. Dann können nämlich die Harnstoffwerte
bis in den Referenzbereich sinken, während die erhöht bleibende Kreatininkonzentration weiterhin den Grad der Niereninsuffizienz angibt.
In Tabelle 1 sind mögliche Ursachen diskrepanter Ergebnisse
zusammengestellt. Während eine isolierte Erhöhung des Harnstoffs meist extrarenale Ursachen hat, ist der Anstieg des Kreatinins ein spezifischer Hinweis auf eine Störung der Nierenfunktion. Erst bei einer Erhöhung des Kreatinins über 2,8 mg/dL
(250 µmol/L) kann eine Erhöhung des Harnstoffs mit 90-prozentiger Wahrscheinlichkeit als Hinweis auf eine Einschränkung der
Nierenfunktion gedeutet werden. Andererseits ist eine Erhöhung
des Harnstoffs über 180 mg/dL (30 mmol/L) äußerst selten
durch extrarenale Ursachen bedingt.
Erhöhte Kreatininkonzentrationen im Blut sind im allgemeinen
erst dann zu erwarten, wenn das Glomerulumfiltrat und damit
die Nierenleistung um über ein Drittel zurückgegangen sind
(s. Abbildung 9).
Blutuntersuchungen
27
Harnstoff erhöht, Kreatinin normal
Kreatinin erhöht, Harnstoff normal
A. Durch Einflussgrößen
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Antidiurese (Exsikkose)
Proteinreiche Nahrung
Blutungen im Magen-Darm-Trakt
Postoperativer Zustand
Herzinsuffizienz
Aminosäureinfusion
Hypotonie
Glukokortikoidtherapie
Reduktion der glomerulären
Funktion bei reduzierter Muskelmasse
• Erhöhte Muskelmasse bzw. Muskelerkrankung
(Schwerathleten, Myopathie, ungewöhnliche körperliche Tätigkeit)
• Eingeschränkte Nierenfunktion bei proteinfreier
Nahrung
• Eingeschränkte Nierenfunktion bei gestörter
Harnstoffsynthese
• Eingeschränkte Nierenfunktion bei anaboler Stoffwechsellage (Anabolikatherapie, Insulintherapie,
Glukoseinfusion)
• Erhöhte Kreatininzufuhr mit der Nahrung
B. Durch Störfaktoren
Messfehler durch Ammoniakkontamination
Pseudokreatinine erhöht [Ketose, Diabetes mellitus,
Medikamente, fötales Hämoglobin (Jaffé-Methode),
Ikterus, (Jaffé-Methoden, enzymatische Methoden)]
Tabelle 1: Ursachen für isolierte erhöhte Harnstoff- und Kreatininkonzen trationen (nach Guder und
Hofmann, 2003).
A Cystatin C im Vergleich mit
Kreatinin-Clearance
B Kreatinin im Vergleich mit
Kreatinin-Clearance
Sensitivität 96 %
Spezifität 65 %
6
9
8
Kreatinin (mg/dL)
Cystatin C (mg/L)
5
4
3
2
1
0
0
50
100 150 200 250 300 350
Kreatinin-Clearance (mL/min)
Sensitivität 63 %
Spezifität 95 %
7
Frauen
Männer
6
5
Kreatininblinder
Bereich
4
3
2
1
0
0
50
100 150 200 250 300 350
Kreatinin-Clearance (mL/min)
Abb. 9 A/B: Sensitivität und Spezifität von Cystatin C und Kreatinin im Serum im Vergleich zur
Kreatinin-Clearance (nach Page M et al., 2000).
– – – – Untere Referenzbereichsgrenze für die GFR.
28
Blutuntersuchungen
4.3 Cystatin C
Cystatin C ist ein Proteinaseinhibitor, der in konstanter Menge
im Blut vorkommt und aufgrund seines niedrigen Molekulargewichts glomerulär frei filtriert wird. Cystatin C ist ein alternativer Marker der glomerulären Filtrationsrate.
Er bietet gegenüber Kreatinin folgende Vorteile:
1. Nahezu keine Alters- und Geschlechtsabhängigkeit
2. Keine Abhängigkeit von der Muskelmasse und anderen
extrarenalen Faktoren.
3. Cystatin C weist keine tubuläre Sekretion auf.
4. Plasmaanstiege aufgrund der geringen interindividuellen
Streuung bereits im sog. Kreatinin-blinden Bereich (siehe
Abbildung 9).
5. Die Berechnung der glomerulären Filtrationsrate aus der
Plasmakonzentration von Cystatin C ist gegenüber Einflüssen
durch extrarenale Faktoren weniger anfällig als die Berechnung aus dem Plasma-Kreatinin.
Cystatin C – der
alternative Marker
für die glomeruläre
Filtration.
Zu beachten ist:
Eine internationale Standardisierung von Cystatin C steht noch
aus, ist aber vorgesehen (Blirup-Jensen et al., 2008). Deshalb
sind derzeit die Cystatin C-Messergebnisse methodenabhängig
zu interpretieren.
Zusammenfassend sprechen die medizinischen Gründe für die
Verwendung von Cystatin C, da sich auf diese Weise eine höhere
diagnostische Aussagekraft ohne Durchführung aufwändiger
und den Patienten belastender Methoden erzielen lässt. Wie bei
Kreatinin kann mit einer einfachen Formel aus Plasma-Cystatin C
die glomeruläre Filtrationsrate berechnet werden (siehe 4.4).
Blutuntersuchungen
29
4.4 Bestimmung der glomerulären Filtrationsrate (GFR)
Die glomeruläre Filtrationsrate kann durch Bestimmung eines
der Marker im Plasma/Serum ermittelt werden. Die Ermittlung ist
eine semiquantitative Nierenfunktionsprüfung, die jedoch zur
Beurteilung der Nierenleistung oft ausreichend ist. Sie wird traditionell aus den Plasma- und Urinkonzentrationen des Kreatinins berechnet. Zwar besitzen quantitative Nierenfunktionsprüfungen, z.B. die Isotopen-Clearance, eine größere Aussagekraft
als semiquantitative Funktionsproben, sie sind jedoch wesentlich
aufwändiger.
4.4.1 Endogene Kreatinin­Clearance
Die traditionelle Formel lautet:
Kreatinin-Clearance
Urinkonzentration 2 Harnvolumen (mL)
=
(mL/min)
Plasmakonzentration 2 Sammelzeit (min)
Dabei werden sowohl 6 h-Sammelperioden wie 24 h-Sammelperioden angewendet. Die Berechnung geschieht jeweils mit
der gleichen Konzentrationsangabe für Kreatinin (mg/dL oder
mmol/L) bei Urin und Plasma/Serum. Weicht die Körperoberfläche bei Erwachsenen wesentlich vom Normalen ab, kann
mit Einfügen von 1,73 in den Zähler und der Körperoberfläche
der betroffenen Person in den Nenner der Formel die Clearance
in mL/min/1,73 m2 berechnet werden.
Bei der Beurteilung der Kreatinin-Clearance ist zu beachten,
dass die glomeruläre Filtrationsrate und die Nierendurchblutung
mit zunehmendem Alter abnehmen. Dementsprechend kann die
Kreatinin-Clearance bis auf etwa die Hälfte reduziert sein. Bei älteren Menschen können stark erniedrigte Clearance-Werte auch
ohne signifikanten Anstieg der Plasma/Serum-Kreatinin-Konzentration vorkommen, weil die Kreatininproduktion aufgrund des
Muskelschwundes mit fortschreitendem Alter abnimmt.
30
Blutuntersuchungen
Dies trifft nicht für Cystatin C zu. Dieser Marker steigt entsprechend der altersbedingt sinkenden glomerulären Filtrationsrate
erst ab dem 60. Lebensjahr signifikant an.
4.4.2 Berechnung der GFR aus Serum­Plasma­Kreatinin
Heute wird die glomeruläre Filtrationsrate meistens mit Hilfe
spezifischer Formeln allein aus der Serum-/Plasmakonzentration
des Kreatinins (oder der von Cystatin C) abgeschätzt (vgl. Abbildung 9).
Anstieg des Serum­
kreatinins erst bei
Einschränkung der
endogenen Kreatinin­
Clearance von 50 %.
Dies ist vor allem bei Vorsorgeuntersuchungen von Bedeutung.
In den letzten Jahren wurden von der Modification of Diet in
Renal Disease Study Group (MDRD) Formeln veröffentlich, von
denen die folgende auch von europäischen Experten empfohlen
wird. Sie ist den Forderungen nach Referenzmethoden-basierter
Messung des Kreatinins angeglichen (Levey et al., 2007, 2009).
GFR (mL/min) = 175 2 Kreatinin (mg/dL)–1,154 2 Alter (Jahre)–0,203
Bei nicht Referenzmethoden-basierter Analytik beträgt der
Faktor 186. Bei Frauen wird das Ergebnis mit 0,742 multipliziert.
Als Ausdruck der wohl im Durchschnitt höheren Muskelmasse
wurde für Afro-Amerikaner eine Multiplikation mit 1,21 vorgeschlagen.
Bei allen Formeln ist der Wert von Kreatinin durch 88,4 zu teilen,
wenn er in mmol/L eingegeben wird.
Es wird empfohlen, die Ergebnisse im Bereich < 60 mL/min
quantitativ angegeben. Höhere Ergebnisse werden als
> 60 mL/min angegeben. Damit wird dem sogenannten „kreatininblinden Bereich“, der zwischen ca. 60 und 100 mL/min
liegt, (vgl. Abbildung 9 B) Rechnung getragen.
Blutuntersuchungen
31
Die von Cockcroft und Gault (1976) vorgeschlagenen Gleichungen haben ihre Bedeutung verloren, werden aber der Vollständigkeit halber erwähnt (Coresh, Auguste, 2008):
Erwachsene
/ GFR (mL/min) = 0,85 x
(140 – Alter) 2 Körpergewicht (kg)
72 x Plasma-Kreatinin (mg/dL)
? GFR (mL/min) =
(140 – Alter) 2 Körpergewicht (kg)
72 x Plasma-Kreatinin (mg/dL)
Für Kinder wird meist die Formel nach Schwartz (Schwartz et al.,
1987) eingesetzt, sie kann aber auch bei Erwachsenen angewendet werden. Bei Verwendung der Referenzmethoden-basierten
Kreatininbestimmung weichen die Ergebnisse erheblich von der
wahren GFR ab, da hier der sekretorische Anteil der Kreatininausscheidung zu höheren Ergebnissen der GFR führt. Bei der
bisherigen Methode wurde dieser zufällig durch den höheren
Anteil Pseudokreatinin bei der Messung im Plasma/Serum kompensiert. Die Formeln nach Schwartz werden daher bei Verwendung referenzmethodenbasierter Kreatininmessung nicht mehr
empfohlen (Delanghe, 2008):
Kinder ab 1. Lebensjahr
GFR (mL/min/1,73 m2) =
0,55 2 Körperlänge (cm)
Plasma-Kreatinin (mg/dL)
Reife Neugeborene und Säuglinge im 1. Jahr
GFR (mL/min/1,73 m2) =
32
Blutuntersuchungen
0,45 2 Körperlänge (cm)
Plasma-Kreatinin (mg/dL)
4.4.3 Berechnung der GFR aus Serum­Plasma­Cystatin C
In ähnlicher Weise kann die Clearance bei Erwachsenen aus
dem Plasma- bzw. Serum-Cystatin C abgeleitet werden (Grupp
et al., 2005):
GFR (mL/min 2 1,73 m2) = 84,7/Cystatin C1,68 (mg/L).
Bei Kindern unter 14 Jahren sollte das Ergebnis mit 1,384 multipliziert werden. Die jeweiligen Faktoren sind derzeit noch testund chargenabhängig. Nach erfolgter einheitlicher internationaler Standardisierung der Kalibration der Cystatin C-Methoden
wird eine einheitliche Formel verwendet werden können.
Dabei ist die lineare Beziehung zwischen der reziproken
Cystatinkonzentration und der GFR weder vom Alter (ab
dem ersten Jahr) noch von der Muskelmasse oder anderen
extrarenalen Faktoren abhängig.
Schliesslich sei erwähnt, dass von Stevens et al. (2008) eine
Formel vorgeschlagen und erprobt wurde, die sowohl Kreatinin
wie Cystatin C einbindet:
GFR = 177,6 2 Kreatinin-0,65 2 127,7 2 Cystatin C-0,57 2 Alter
(2 0,82 bei Frauen und 2 1,11 bei Afro-Amerikanern)
Blutuntersuchungen
33
5 Diagnostische Strategien
5.1 Ausschluss von Nierenerkrankungen (Screening)
Welche Urinprobe?
5.1.1 Urinuntersuchungen
Traditionell wird für die Ausschlussdiagnostik von Nierenerkrankungen der erste Morgenurin empfohlen, d. h. die erste Urinprobe nach mindestens 8-stündiger Nachtruhe. Dies hat nach wie
vor seine Berechtigung, da erst die Konzentration durch die
fehlende Einnahme von Flüssigkeit während der Nacht und die
mehrstündige Inkubation des Urins in der Blase die notwendige
diagnostische Empfindlichkeit, z. B. des Leukozyten- oder Nitrittests gewährleistet. Mit Einführung einer Bezugsgröße, wie z. B.
Kreatinin oder auch Leitfähigkeit/Osmolalität (spezifisches
Gewicht) im Urin kann mit gleicher Empfindlichkeit auch der
sogenannte zweite Morgenurin verwendet werden, d. h. jeder
Spontanurin am Vormittag, da durch die Bezugsgröße variable
Harnkonzentrationen aufgrund verschiedener Trinkmengen ausgeglichen werden. Dies ermöglicht, kurzfristig spontan gelassenen Urin in standardisierten Gefäßen in der Praxis bzw. Klinik zu
gewinnen und damit die Aussagefähigkeit der Untersuchung zu
verbessern. Sammelurine sollten für Screeninguntersuchungen
nicht mehr notwendig sein, da sich erste quantitative Aussagen
aus dem Spontanurin gewinnen lassen, wenn das Ergebnis auf
Kreatinin bezogen wird. Diese Strategie ist in nationale „diagnostische Pfade“ (siehe Abbildung 10 und 12) und europäische
Leitlinien (Kouri et al., 2000) eingeflossen und wurde bei einigen
Teststreifen berücksichtigt.
Combur5 TestT,
Micral­TestT.
Moderne Teststreifen
gestatten einen emp­
findlichen Nachweis
von Albumin und von
Blut im Urin.
Will man Erkrankungen der Niere mit großer Sicherheit ausschließen (hohe diagnostische Spezifität), so sind meist qualitative Methoden mit hoher analytischer Empfindlichkeit ausreichend. Dies trifft z. B. für den Nachweis von Blut (Hämoglobin,
Myoglobin) im Urin zu. Mit dem Teststreifen, der die Pseudoperoxydase des Hämoglobins nachweist, kann die Gegenwart von
einem µL Blut pro Liter Urin nachgewiesen werden. Eine ähnlich
34
Diagnostische Strategien
hohe Empfindlichkeit hat der auf immunologischer Basis aufgebaute Teststreifen für Albumin, der ab 20 mg/L, der oberen Referenzbereichsgrenze, positiv reagiert, während konventionelle
Proteintestfelder auf der Basis des Prinzips der pH-Verschiebung
eines Indikators erst bei der zehnfachen Albumin-Konzentration
positiv reagieren. Nachdem die sogenannte Mikroalbuminurie,
d.h. eine Albuminausscheidung zwischen der Obergrenze des
Referenzbereiches und der Nachweisgrenze des konventionellen
Teststreifens, als Frühindikator der diabetischen Nephropathie,
der Nephrosklerose des Hypertonikers sowie als Risikofaktor für
kardiale und cerebrale Komplikationen der Makroangiopathie
erkannt wurde, sollte zum Ausschluss all dieser Risiken und
Erkrankungen ein möglichst empfindliches und für Albumin
spezifisches Verfahren angewandt werden.
Als Marker für tubuläre Funktionsstörungen wird a1­Mikroglo­
bulin mit einer Nachweisgrenze von ca.10 mg/L verwendet. Mit
diesem Verfahren ist es erstmals möglich, tubulointerstitielle
Nephropathien im Frühstadium zu erfassen oder mit hoher
Sicherheit auszuschließen. Auch akute und chronische Formen
der tubulären Insuffizienz (alle Formen des primären und sekundären Fanconi-Syndroms), Schwermetallintoxikationen, nephrotoxische Nebenwirkungen von Therapeutika und Abstoßungsreaktionen nach Nierentransplantation lassen sich mit diesem
Test mit bisher nicht bekannter Sicherheit ausschließen. Für den
Einsatz dieses diagnostischen Verfahrens spricht auch, dass die
herkömmlichen Test streifen auf Protein tubuläre Proteinurien
nicht erfassen können.
Eine Leukozyturie wird traditionell durch Beurteilung des Harnsediments ausgeschlossen. Der Teststreifen auf Leukozyten
weist demgegenüber die Esteraseaktivität von Granulozyten
nach, die typischerweise bakterielle Infektionen begleiten. Das
Signal des Teststreifens bleibt auch erhalten, wenn die Leuko-
Diagnostische Strategien
35
zyten aufgrund eines erniedrigten spezifischen Gewichtes, eines
erhöhten pH-Wertes oder langer Standzeit des Urins bereits
lysiert und daher im Sediment nicht mehr erkennbar sind. Diese
Beobachtung führte zu der Empfehlung, dass auf ein Harnsediment zum Nachweis einer Leukozyturie verzichtet werden kann,
wenn der Teststreifen auf Esterase negativ ist. Andererseits kann
der Nachweis von Leukozyten ohne positives Teststreifenergebnis als Hinweis auf eine Kontamination des frischen Urins
gedeutet werden, wenn es nicht durch Kontamination des Urins
mit hemmend wirkendem Vitamin C, Medikamenten (z. B.
Cephalosporine, Gentamycin) oder erhöhte Glukosekonzentration bedingt ist. Bei normal langer Lagerung werden 5-10 2 10 6
Granulozyten/L mit dem Teststreifen nachgewiesen.
Kombinationsteststreifen enthalten häufig neben einem Protein-,
Blut- und Leukozytentestfeld ein Nachweisfeld auf Nitrit, das
auf dem Prinzip der Griess’schen Probe beruht. Nitrit wird von
den für die häufigsten bakteriellen Infektionen verantwortlichen
Bakterien gebildet. Die Aussagekraft des negativen Ergebnisses
dieses Tests wird jedoch in vielfacher Weise eingeschränkt, so
dass eine bakterielle Infektion durch ein negatives Ergebnis keineswegs ausgeschlossen werden kann (geringe diagnostische
Spezifität). Andererseits ist bei positivem Ergebnis in über 90 %
von einer Keimbesiedlung des Harntrakts auszugehen (hohe diagnostische Empfindlichkeit).
Die diagnostische
Bedeutung des Harn­
sediments verändert
sich.
Traditionell gehört das Harnsediment, ggf. mit einfachen Färbeverfahren, in den meisten Arztpraxen und Krankenhauslaboratorien zum „Harnstatus“. Die Vielzahl der sich dem erfahrenen
Betrachter im Sediment ergebenden Hinweise ist durch kein
anderes Verfahren erreichbar. Da jedoch alle relevanten glomerulären (Albumin) und tubulären (a1-Mikroglobulin) renalen Erkrankungen, Blutungen und Leukozyturien mit wesentlich höherer Sensitivität durch die beschriebenen Screening-Verfahren
36
Diagnostische Strategien
erfasst werden, scheint die Bedeutung des Harnsediments für
das Screening bzw. den Ausschluss von Nierenerkrankungen
abzunehmen. Andererseits kann das Harnsediment wichtige
Informationen bei speziellen Fragestellungen geben. So kann
ein Zystinkristall im Harnsediment eine Zystinurie belegen, der
Nachweis von Trichomonaden auf eine Protozoen-Infektion des
Genitales hinweisen und ein Erythrozytenzylinder die glomeruläre Herkunft einer Hämaturie beweisen. Diese Befunde stellen
wichtige Beiträge zur Differentialdiagnose dar, die bei klinischem
Verdacht indiziert sind oder zur Abklärung eines positiven Befundes beim Screening dienen (Guder, 2003).
Auch in der Differenzierung der Hämaturie (s. u.) hat die mikroskopische Harnanalyse eine zunehmende Bedeutung erlangt. Mit
der Phasenkontrastmikroskopie können renale von postrenalen
Formen der Hämaturie und Proteinurie unterschieden werden.
Wenn man dieses Verfahren in der Erstuntersuchung einsetzt,
kann bereits auf dieser Ebene ohne invasive Untersuchung zwischen nephrologischen und urologischen Ursachen der Hämaturie unterschieden werden. Zusätzlich haben neue technische
Möglichkeiten eine Mechanisierung des Harnsediments beim
Screening ermöglicht. Mit Hilfe der Durchflusszytometrie oder
mechanisierter Mikroskopie mit digitaler Bilderfassung und Software-basierter Partikel-Klassifizierung können quantitative
Signale zur Zahl der Erythrozyten, Leukozyten, Epithelzellen und
Zylinder sowie Bakterien aus unzentrifugiertem Harn gewonnen
werden (Shanyanfar et al., 2007). Gekoppelt mit einem Teststreifengerät lässt sich so der „Urinplatz“ im Laboratorium vollmechanisiert betreiben.
Will man eine Bence­Jones­Proteinurie ausschließen, reicht
das bisher besprochene diagnostische Armatorium nicht aus. Sie
wird weder mit dem herkömmlichen Teststreifen noch mit dem
Sediment erkannt. Ein einfaches Verfahren zur Bestimmung des
Diagnostische Strategien
37
Gesamteiweißes kann jedoch den entscheidenden Hinweis geben. Wenn das Ergebnis einer Gesamteiweißbestimmung diskrepant mit dem der Albuminbestimmung ist, besteht der Verdacht
einer prärenalen Proteinurie. Dieser Verdacht kann durch direkte
Quantifizierung von Immunglobulin­Leichtketten im Urin und
(besser) Serum/Plasma bestätigt und typisiert werden. Tabelle 2
fasst alle für ein modernes Urinscreening notwendigen Untersuchungen zum Ausschluss einer relevanten Erkrankung der
Nieren und ableitenden Harnwege zusammen.
Messgröße
Ausschlussfunktion
Farben und Trübungen
Makrohämaturie, atypische Färbungen durch z. B. Medikamente
und seltene Erkrankungen.
Albumin
(Nachweisgrenze 10-20 mg/L)
Glomeruläre Erkrankung
a1-Mikroglobulin
Tubuläre Erkrankung
Blut
Hämaturie, Myoglobinurie,
Hämoglobinurie
Leukozytenesterase, Nitrit,
pH-Wert
Bakterielle Entzündung
Gesamteiweiß
Plausibilitätskontrolle, Aufdeckung prärenaler Proteinurien
Kreatinin, spezifisches Gewicht
oder Leitfähigkeit
Bezugsgrößen
Tabelle 2: Empfehlung eines Minimalprogramms im Urin zum Ausschluss
von Erkrankungen der Nieren und ableitenden Harnwege bei fehlender
Symptomatik.
Kreatinin, Cystatin C,
Harnstoff.
38
5.1.2 Blutuntersuchungen
Die Bestimmung von Kreatinin im Blut (Plasma/Serum) stellt
noch immer die häufigste Methode dar, eine Verminderung der
glomerulären Clearance unter 50 mL/min auszuschließen (siehe
Abbildung 9B). Interferenzen durch sog. Pseudokreatinine kön-
Diagnostische Strategien
nen durch Anwendung enzymatischer Verfahren verringert werden. Demgegenüber hat die Harnstoffbestimmung im Blut nur
eine begrenzte Aussagekraft beim Ausschluss einer Nierenerkrankung. Durch viele extrarenale Einflussgrößen (z. B. Nahrung,
Leberfunktion, Flüssigkeitsaufnahme) ist die diagnostische Sensitivität und Spezifität der der Kreatininbestimmung unterlegen.
Cystatin C stellt gegenüber Kreatinin eine Alternative dar, weist
die Bestimmung dieser Messgröße doch eine höhere diagnostische Sensitivität und Spezifität auf. Nach Schaffung einer internationalen Standardisierung kann der Einsatz dieses Markers
empfohlen werden, wenn es gilt, eine Einschränkung der glomerulären Filtration bei Patienten auszuschließen, bei denen die
Kreatininbestimmung durch Störfaktoren oder durch andere
Einflußgrößen (z. B. reduzierte Muskelmasse bei alten pflegebedürftigen Patienten, vermehrte orale Kreatininaufnahme) eingeschränkt ist. Ein zusätzlicher Vorteil ist, dass bei Kindern ab
dem 1. Lebensjahr die gleichen Referenzbereiche gelten wie bei
Erwachsenen. Es ist zu erwägen, ob die höhere diagnostische
Aussagekraft von Cystatin C nicht generell eine Ablösung der
Kreatininbestimmung sinnvoll erscheinen lässt. Eine aktuelle
Leitlinienempfehlung weist auf die Überlegenheit von Cystatin C
ausdrücklich hin (Ehrich et al., 2009).
Cystatin C stellt
gegenüber Kreatinin
eine diagnostische
Verbesserung dar.
5.2 Differenzierung von pathologischen Befunden beim
Screening
5.2.1 Differenzierung der Proteinurie
Bei positivem Ergebnis der Eiweiß-, Albumin- und/oder a1Mikroglobulinbestimmung liegt eine Proteinurie vor, d. h. eine
erhöhte Ausscheidung von Plasmaeiweißen im Urin. Dieser Befund kann durch quantitative Bestimmung folgender Proteine
differenziert werden: Gesamteiweiß, Albumin, a1-Mikroglobulin
und ggf. IgG und a2-Makroglobulin (bei gleichzeitiger Hämatu-
Diagnostische Strategien
Proteinurie: prärenal,
renal oder postrenal?
39
rie). Die Untersuchungen können aus spontanem Morgenurin
durchgeführt werden, wenn Schwankungen der Harnkonzentration durch Bezug des Ergebnisses auf Urin-Kreatinin ausgeglichen werden.
Ein Verdacht auf eine prärenale Proteinurie liegt vor, wenn
bei einer Eiweißausscheidung von über 300 mg/g Kreatinin das
Albumin weniger als 30 % des Gesamteiweißes ausmacht. Diese
„Proteinlücke“ kann durch Bence-Jones (Immunglobulin-Leichtketten)-Proteinurie, Myoglobinurie oder Hämoglobinurie bedingt
sein, die durch spezifische immunologische Verfahren bestätigt
werden müssen. Da sowohl die Myoglobinurie als auch die Hämoglobinurie durch ein positives Bluttestfeld angezeigt werden,
das auch nach Zentrifugation des Harns bleibt, ist bereits auf
der Ebene des Screenings eine Verdachtsdiagnose möglich. Darüber hinaus besteht bei Myoglobinurie eine Erhöhung der Muskelenzyme (z. B. Kreatinkinaseaktivität) im Blut, bei prärenaler
Hämoglobinurie durch Hämolyse ein Anstieg des freien Hämoglobins im Plasma und Verminderung von Haptoglobin bei erhöhter Lactatdehydrogenaseaktivität (> 300 U/L).
Glomeruläre
Proteinurie:
Leitprotein Albumin.
Eine glomeruläre Proteinurie ist durch erhöhte Albuminausscheidung charakterisiert. Albumin stellt bei dieser Form der
Proteinurie typischerweise 70 – 90 % des Gesamteiweißes im
Harn, während a1-Mikroglobulin meist noch normal ist. Erst
bei einem über 100-fachen Anstieg der Albuminurie liegt bei
primären Glomerulopathien immer auch eine Erhöhung des
tubulären Markers a1-Mikroglobulin als Ausdruck der Überlastung der rückresorbierenden Tubuli (Abbildung 11) vor. Zur
Unterscheidung selektiver von unselektiven glomerulären
Proteinen kann IgG im Urin dienen, das nur bei unselektiven
Proteinurien deutlich erhöht ist (IgG/Albumin > 0,3).
40
Diagnostische Strategien
Urineiweißdifferenzierung
(Gesamteiweiß, Albumin, a 1 -Mikroglobulin)
Gesamteiweiß > 100 mg/g Kreatinin
Albumin > 20 mg/g Kreatinin
a 1-Mikroglobulin > 14 mg/g Kreatinin
Urin-Kreatinin > 0,03 g/L Kreatinin
Zuordnung siehe Abbildung 11
Albumin > 300 mg/g Kreatinin
Gesamteiweiß > 300 mg/g Kreatinin
Albumin/Gesamteiweiß < 0,3 mg/mg
Urin­IgG
a 1-Mikroglobulin >
14 mg/g Kreatinin
Albumin > 20 mg/g Kreatinin
a 1-Mikroglobulin >
14 mg/g Kreatinin
IgG/Albumin > 0,3 mg/mg
IgG/Albumin
< 0,3 mg/mg
Hinweis
auf:
Selektive
Glomerulo­
pathie
Nicht­
selektive
Glomerulo­
pathie
Glomerulo­
pathie und
Tubolopathie
Tubolopathie
Bence­Jones
Proteinurie?
Abb. 10: Differenzierung einer Proteinurie (modifiziert nach Ehrich et al., 2009).
Diagnostische Strategien
41
Tubuläre Proteinurie:
Leitprotein
a1­Mikroglobulin.
Differenzierung einer
tubulointerstitiellen
Proteinurie.
Die Erkennung der tubulären Komponente einer Proteinurie
erfolgt mit dem Leitprotein a1-Mikroglobulin. Jede Erhöhung
dieses Proteins im Urin weist auf eine Funktionseinschränkung
der tubulären Proteinresorption hin. Diese ist je nach Ausmaß
der Albuminurie als primär tubulointerstitielle Proteinurie oder
als sekundär tubulointerstitielle Beteiligung bei einer glomerulären Proteinurie zu bewerten (Abbildung 11). Wie diese
Abbildung zeigt, ist bei primär interstitiellen Nephropathien
(z. B. durch Analgetika-Abusus) die Albuminurie selten über
1 000 mg/g Kreatinin, jedoch die a1-Mikroglobulinurie meist
deutlich über dem Normalbereich. Eine Erhöhung der Ausscheidung dieses Proteins über 100 mg/g Kreatinin bei einer Albuminurie unter 1 g/g Kreatinin kann für eine tubulointerstitielle
Nephropathie nahezu als Beweis gelten. Diese muss unterschieden werden von akut tubulotoxischen Schäden, wie sie z. B. im
Rahmen von Nebenwirkungen tubulotoxischer Medikamente
auftreten. Dies kann durch Messung des Tubulusenzyms
N-Azetyl-b, D-Glukosaminidase (b-NAG) oder anderer Enzyme
aus dem proximalen Tubulus geschehen, deren Aktivität im Urin
in akut tubulotoxischen Situationen deutlich erhöht ist, während
die Enzymaktivität bei chronisch interstitiellen Nephropathien
oder Narbenstadien früherer toxischer Nierenschäden normal
bleibt. Diese traditionellen Marker werden möglicherweise durch
spezifischere neue Marker wie KIM-1 oder NGAL ersetzt werden
können (siehe 3.1 Seite 18–19). Auch das Fettsäure bindende
Protein (fatty acid binding protein (FABP)) aus dem proximalen
Tubulus wurde als früher Marker im Plasma beschrieben (Pelsers, 2008).
Die postrenale Proteinurie ist fast immer mit einer gleichzeitigen Hämaturie vergesellschaftet. Ab einer Albuminausscheidung
von > 100 mg/L, also noch im „mikroalbuminurischen Bereich“,
kann mit der Messung von a2-Makroglobulin im Urin zwischen
postrenal und renal bedingten Proteinurien unterschieden wer-
42
Diagnostische Strategien
den (siehe Hämaturie). Sonst wird die Differenzierung der Erythrozyten im Phasenkontrastmikroskop empfohlen (Abbildung 6).
1 000
Glomerulonephritis
Tubuläre Nephropathie
Diabetes Typ 1
Diabetes Typ 2
a 1-Mikroglobulin (mg/g Kreatinin)
3
1 glomeruläre,
2 gemischt
tubuloglomeruläre,
100
2
3 tubulointerstitielle
Proteinurie
10
1
1
Teststreifen negativ
1
10
Teststreifen (Protein) positiv
100
1 000
10 000
Albumin (mg/g Kreatinin)
100 000
Abb. 11: Ausscheidung von Albumin und a1-Mikroglobulin bei primären
Glomerulopathien (Glomerulonephritiden (rot)), sekundären Nephropathien
(diabetische Nephropathie (hellblau, blau)) und primär tubulointerstitiellen
Erkrankungen (grün). Nach Guder und Hofmann, 2008.
Die grünen Linien stellen die Referenzbereichsobergrenzen von Albumin (senkrecht) und a1-Mikroglobulin (waagerecht) dar. Die senkrechte schwarze Linie
mar kiert die Nachweisgrenze des derzeitigen Teststreifens Eiweiß und damit
den „mikroalbuminurischen“ Bereich.
a1­Mikroglobulin im
Urin ist eine wichtige
diagnostische Mess­
größe bei Diabetes
mellitus.
5.2.2 Differenzierung der Hämaturie
Wie aus Abbildung 12 ersichtlich, ist bei positivem Teststreifen
auf Blut zwischen prärenalen, renalen und postrenalen Ursachen
Diagnostische Strategien
43
Teststreifen auf Blut
positiv
normale
Befundkonstellation
nein
ja
Hämaturie
Sediment
Erythrozyten
nein
Extrarenale
Hämaturie
nein
Hämoglobin
(Freies Hämoglobin?)
Myoglobin (CK?)
Chemische Analyse etc.
ja
Erythrozytenzylinder positiv
oder
Akanthozyten
> 10 % bei
Erythrozytenzahl
> 10/Gesichtsfeld
Urinproteindifferenzierung
Postrenale
Hämaturie
a 2-Makroglobulin/
nein
Uroskopie
ja
Renale Hämaturie
isoliert
Albumin < 2 x 10 -2
und
Albumin > 100 mg/g
Kreatinin
ja
Kontrolle
3 x Teststreifen auf Blut innerhalb 3 Monaten
Jährliche Kontrolle
nein
positiv
ja
Abb. 12: Differenzierung der Hämaturie (modifiziert nach Ehrich et al., 2009).
44
Diagnostische Strategien
Nierenbiopsie
zu unterscheiden. Die diagnostischen Pfade sehen vor invasiven
Untersuchungen wie Uroskopie und Nierenbiopsie eine differenzierte Anwendung von Laboratoriumsuntersuchungen vor. Dabei
werden sowohl mikroskopische als auch quantitative immunchemische Verfahren als Alternativen und/oder ergänzend eingesetzt.
Mit dem Bluttestfeld des Harnteststreifens sind Erythrozyten,
freies Hämoglobin und Myoglobin nachweisbar. Wenn einem positiven Testfeld keine Erythrozyten im Harnsediment entsprechen, muss man zunächst prärenale Ursachen ausschließen.
Freies Hämoglobin und Myoglobin ergeben nach Zentrifugation
des Urins ein gleich positives Signal im Überstand. Die verschiedenen Ursachen sind durch entsprechende spezielle Untersuchungen zu differenzieren (siehe Prärenale Proteinurie).
Renale Hämaturien sind charakterisiert durch besonders geformte sogenannte dysmorphe Erythrozyten, die sich im Phasenkontrast mikroskopisch erkennen lassen (Abbildung 6). Eine
besondere Form, der Akanthozyt, wurde als charakteristische
Zellform glomerulärer Hämaturien beschrieben (Köhler et al.,
1991). Darüber hinaus kann eine glomeruläre Proteinurie bei
gleichzeitiger Hämaturie auf eine glomeruläre Erkrankung hindeuten. Auch der Nachweis eines Erythrozytenzylinders darf als
Beweis für eine renale Ursache der Hämaturie gelten. Alternativ
wird über die Urineiweißdifferenzierung zwischen renalen und
postrenalen Hämaturien unterschieden (Abbildung 12).
Renale Hämaturien
sind durch dys­
morphe Erythrozyten
charakterisiert.
Postrenale Blutungen zeigen normal geformte Erythrozyten im
Phasenkontrast-Mikroskop. Sie sind von einer postrenalen Proteinurie begleitet, die auch große Plasmaproteine enthält, welche
nicht glomerulär filtriert werden. Ist die Albuminausscheidung
größer als 100 mg/L und der Teststreifen für Hämoglobin dreifach positiv, so kann die Differenzierung der Hämaturie auf der
Diagnostische Strategien
45
Basis unterschiedlicher Quotienten von IgG, a2-Makroglobulin
und a1-Mikroglobulin zu Albumin erfolgen. Erst nach eindeutiger
Klassifizierung und Kontrolle der Befunde erfolgt eine Nierenbiopsie oder Uroskopie (Abbildung 12).
In Tabelle 3 sind die Quotienten bei verschiedenen Formen der
Hämaturie dargestellt.
Hämaturietyp
IgG/
Albumin
(mg/mg)
a2­Makro­
globulin/
Albumin
(mg/mg)
a1­Mikro­
globulin/
Albumin
(mg/mg)
Glomerulär
unter 0,2
unter 0,02
unter 1
Tubulointerstitiell
über 0,2
unter 0,02
über 1
Postrenal
über 0,2
über 0,02
unter 1
Tabelle 3: Entscheidungskriterien zur Differenzierung der Hämaturie bei
Albuminurie über 100 mg/L (nach Hofmann et al., 1993, Guder et al., 1998).
5.2.3 Differenzierung der Leukozyturie
Die differentialdiagnostische Abklärung der Leukozyturie umfasst neben der Prüfung der Proteinurie, Hämaturie und Nitriturie
im Wesentlichen mikrobiologische Untersuchungen.
Zunächst kann durch das Harnsediment eine massive Keimbesiedelung erkannt werden und die Anwesenheit von phagozytierenden Granulozyten als Ausdruck einer bakteriellen Infektion
die Verdachtsdiagnose bestätigen. Dies setzt allerdings eine
strikte Berücksichtigung präanalytischer Faktoren voraus. Nicht
nur die Art der Gewinnung, sondern auch Zeit und Temperatur
während der Lagerung und des Transports können die Bakterienzahl im Urin verfälschen.
Bei positivem Leukozytentest und klinischer Indikation sollte
eine Keimzahlbestimmung sowie Differenzierung der Keime
46
Diagnostische Strategien
erfolgen. Die Bestimmung der Keimzahl erfolgt mit geeigneten
Nährbodenträgern.
Keimzahlen ab 100.000 (105)/mL in frisch gelassenem Mittelstrahlurin gelten als signifikante Bakteriurie. Der Vergleich des
Ergebnisses des Nitrittests mit der Keimzahlbestimmung gibt
unter Umständen wichtige Hinweise auf die Art des Erregers:
E. coli, Proteus, Pseudomonas aeruginosa und Klebsiellen bilden
Nitrit, während Enterokokken, Candida und Staphylococcus
aureus Nitrat nicht zu Nitrit reduzieren können. Mischinfektionen und falsch negative Nitritergebnisse erlauben jedoch keine
sichere Aussage über die Art des Erregers. Daher ist zur Identifizierung des Erregers und zur Anfertigung eines Antibiogramms
eine bakteriologische Abklärung aus einer steril entnommenen
Harnprobe Voraussetzung für eine kausale Therapie.
Keimzahlen größer
100.000/mL im
Mittelstrahlurin
gelten bei Erwach­
senen als signifikante
Bakteriurie.
Diagnostische Strategien
47
6 Weitergehende Untersuchungen
Histologische Unter­
suchungen:
Goldener Standard
der Diagnostik.
Während die in den Abschnitten 3 bis 5 beschriebenen Untersuchungen ausreichen, eine Nierenfunktionsstörung zu erkennen,
genügen sie oft nicht, eine ätiologisch-pathogenetische Diagnose und damit Prognose zu stellen. Hier gilt im Bereich der
Nierenerkrankungen immer noch die histologische Untersu­
chung als goldener Standard der Diagnostik. Diese kann in Verbindung mit Immunfluoreszenz­Untersuchungen im Gewebe
z. B. eine IgA-Nephropathie, eine Lupus-Nephropathie und andere Formen der Glomerulonephritis unterscheiden. Immunologische Blutuntersuchungen sind ebenfalls wertvolle Hilfsmittel
bei der Differenzierung glomerulärer Nierenerkrankungen
(Scherberich, Hofmann, 2009; Scherberich et al., 2009): So treten
antinukleäre Antikörper typischerweise bei Lupus-Nephropathie auf. Bei Nephropathien im Rahmen einer systemischen
Angiitis sind antineutrophile Cytoplasma­Antikörper (ANCA)
typisch. Der Nachweis zirkulierender Immunkomplexe tritt in
aktiven Phasen von Lupus erythematodes, aber auch bei Glomerulonephritiden und bei chronisch bakteriellen Infekten auf. Eine
spezielle Form der Glomerulonephritis, das Goodpasture-Syndrom, ist durch das Auftreten von Antikörpern gegen glome­
ruläre Basalmembranen (Anti­GBM­Antikörper) charakterisiert. Das Auftreten von erhöhten Antistreptolysintitern und
Antistreptokokken­DNAse weisen auf eine postinfektiöse
Glomerulonephritis hin.
Die Messung der Schwermetallausscheidung im Urin gibt in
indizierten Fällen (z. B. bei beruflicher Exposition) Hinweise auf
die Ätiologie vorliegender tubulärer Störungen. Eine bei fortschreitender Niereninsuffizienz auftretende renale Anämie lässt
sich durch eine Erythropoietin­Bestimmung von anderen
Formen der Anämie unterscheiden. Erythropoietin ist ein Produkt
renaler interstitieller Zellen, deren Sekretionsleistung durch
die Sauerstoffsättigung im Nierengewebe und die Masse der
vorhandenen Zellen bestimmt wird. Eine Verminderung des
48
Weitergehende Untersuchungen
Erythropoietins im Plasma, wie sie bei fortgeschrittenen Formen
der Niereninsuffizienz auftritt, ist charakteristisch für renale
Anämien.
Bei Harnsteinträgern ist neben der Steinanalyse mit InfrarotSpektroskopie oder Röntgendiffraktion die Überwachung der
Ausscheidung lithogener und inhibitorischer Substanzen im
Rahmen der Harnsteinmetaphylaxe von Bedeutung. Neben
Kalzium, Phosphat, Oxalat und Harnsäure als lithogene
Faktoren wird die Bestimmung von Zitrat und Magnesium als
inhibitorische Komponenten des Urins empfohlen (Hesse et al.,
1994, 1997).
Weitergehende Untersuchungen
Kalzium, Phosphat,
Harnsäure, Magne­
sium, Oxalat, Zitrat.
49
7 Referenzbereiche
7.1 Serum, Plasma
Analyt
Harnstoff
Kinder
Erwachsene
Kreatinin*
Kinder
Erwachsene
Cystatin C
Erwachsene
SI
Konventionell
1 – 3 Jahre
1,8 – 6,0 mmol/L
11 – 36 mg/dL
4 – 13 Jahre
2,5 – 6,0 mmol/L
15 – 36 mg/dL
14 – 19 Jahre
2,9 – 7,5 mmol/L
18 – 45 mg/dL
/ < 50 Jahre
2,6 – 6,7 mmol/L
15 – 40 mg/dL
/ > 50 Jahre
3,5 – 7,2 mmol/L
21 – 43 mg/dL
? < 50 Jahre
3,2 – 7,3 mmol/L
19 – 44 mg/dL
? > 50 Jahre
3,0 – 9,2 mmol/L
18 – 55 mg/dL
Neugeborene
27 – 77 µmol/L
0,31 – 0,88 mg/dL
1 – 2 Jahre
15 – 31 µmol/L
0,18 – 0,35 mg/dL
3 – 4 Jahre
23 – 37 µmol/L
0,26 – 0,42 mg/dL
5 – 6 Jahre
25 – 42 µmol/L
0,29 – 0,47 mg/dL
7 – 8 Jahre
30 – 47 µmol/L
0,34 – 0,53 mg/dL
9 – 10 Jahre
29 – 56 µmol/L
0,33 – 0,64 mg/dL
11 – 12 Jahre
39 – 60 µmol/L
0,44 – 0,68 mg/dL
13 – 14 Jahre
40 – 68 µmol/L
0,46 – 0,77 mg/dL
/
45 – 84 µmol/L
0,51 – 0,95 mg/dL
?
59 – 104 µmol/L
0,67 – 1,17 mg/dL
Neugeborene
1,1 – 2,2 mg/L
1,1 – 2,2 mg/L
20 – 70 Jahre**
0,47 – 1,09 mg/L
0,47 – 1,09 mg/L
20 – 50 Jahre***
0,7 – 1,2 mg/L
0,7 – 1,2 mg/L
> 50 Jahre***
0,8 – 1,6 mg/L
0,8 – 1,6 mg/L
*Bestimmt mit enzymatischem Kreatinin-Test, Roche Diagnostics GmbH
**Roche Diagnostics GmbH
***Heil und Ehrhardt, 2008
7.2 Urin
Analyt
Albumin
50
2. Morgenurin
Referenzbereiche
SI
< 34 µmol/mol Kreatinin ;
5
< 2,26 g/mol Kreatinin
Konventionell
< 28 mg/L ;
5
< 20 mg/g Kreatinin
Analyt
Erythrozyten
Mittelstrahlurin
SI
Konventionell
< 5 x 10 6 (Mpt)/L
< 5/µL oder
3 pro Gesichtsfeld
Gesamteiweiß
24 h-Urin
< 150 mg/d
< 75 mg/L
Harnsäure
24 h-Urin
1,2 – 6,0 mmol/d
0,20 – 1,00 g/24 h
1. Morgenurin
2,2 – 5,5 mmol/L
370 – 920 mg/L
2. Morgenurin
< 1,0 g/mol Kreatinin
< 9 mg/g Kreatinin
Kalzium
24 h-Urin
1,7 – 5,3 mmol/L
2,5 – 8,0 mmol/d
6,8 – 21,3 mg/dL
100 – 321 mg/24 h
Kreatinin
/
2,6 – 20 mmol/L
0,30 – 2,3 g/L
?
3,5 – 25 mmol/L
Immunglobulin G
0,40 – 2,8 g/L
Leitfähigkeit
Leukozyten
Magnesium
7 – 28 mS/cm
MittelstrahlMorgenurin
< 5 x 10 6/L =
5 Mpt/L
< 3/Gesichtsfeld
< 5/µL
24 h-Urin
2,5 – 8,5 mmol/d
60 – 210 mg/24 h
a2-Makroglobulin
2. Morgenurin
< 1,13 mg/mmol
Kreatinin
< 10 mg/g Kreatinin
a1-Mikroglobulin
2. Morgenurin
< 1,58 mg/mmol
Kreatinin
< 14 mg/g Kreatinin
Spontanurin
400 – 800 mmol/kg
600 – 800 mosmol/kg
24 h-Urin
< 0,50 mmol/d
< 45 mg/24 h
Plattenepithelien
Mittelstrahlurin
nicht nachweisbar
nicht nachweisbar
Phosphat, anorg.
24 h-Urin
13 – 42 mmol/d
0,4 – 1,3 g/24 h
Zitrat
24 h-Urin
< 4,2 mmol/d
< 805 mg/24 h
Osmolalität
Oxalat
7.3 Funktionstests (Glomeruläre Clearance)
Analyt
Kreatinin-Clearance
SI
Konventionell
95 – 160 mL/min
< 40 Jahre
> 90 mL/min/1,73 m
40 – 49 Jahre
> 68 mL/min/1,73 m2
> 68 mL/min
50 – 59 Jahre
> 58 mL/min/1,73 m2
> 58 ml/min
60 – 69 Jahre
> 50 mL/min/1,73 m2
> 50 ml/min
> 70 Jahre
> 48 mL/min/1,73 m2
> 48 mL/min
2
Referenzbereiche für Kinder siehe: Heil und Ehrhardt, 2008.
Referenzbereiche
51
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Literatur
57
9 Index
A
I
Akanthozyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Antibakterielle Stoffe . . . . . . . . . . . . . . . . .
Antibiogramm . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Antikörper
antineutrophile Cytoplasma- . . . . . . . .
antinukleäre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
gegen glomeruläre Basalmembranen .
Antistreptokokken-DNAse . . . . . . . . . . . .
Antistreptolysintiter . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . 20, 21
. . . . . . . . . . . . . . . . 23
. . . . . . . . . . . . . . . . 23
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48
48
48
48
48
B
Bakteriurie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13, 14, 15, 21, 22, 47
Bence-Jones-Proteinurie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9, 37
Blutung
postrenal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45
C
Clearance . . . . . . . . .
Cockcroft und Gault .
Combur5TestT . . . . . .
Cystatin C . . . . . . . . .
Immunfluoreszenz-Untersuchung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
Immunglobulin G . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
Immunglobulin-Leichtketten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38, 40
K
Keimzahlbestimmung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22, 23, 46, 47
KIM-1 (kidney unjury molecule-1,
Nierenschadenmolekül-1) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 18, 42
Kreatinin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30,
31, 32, 33, 34, 38, 39, 40, 42, 50, 51
Kreatininblinder Bereich . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28, 32, 33
Kreatinin-Clearance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28, 30, 31, 51
L
Leukozyturie . . . . . . . . . . . . . . 6, 13, 14, 15, 21, 22, 23, 35, 36, 46
M
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. 5, 25,
......
......
17, 28,
28,
...
...
29,
30,
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31,
Diabetes mellitus . . . . . . .
Diagnostische Strategien .
Dialyse . . . . . . . . . . . . . . .
Durchflusszytometrie . . . .
Dysmorphe Erythrozyten .
Dysurie . . . . . . . . . . . . . . .
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31, 33, 38,
.........
.........
33, 38, 39,
51
32
34
50
D
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5, 9, 16, 28, 43
. . . . . . . 21, 34
. . . . . . . . . 4, 5
. . . . . . . . . . 37
. 19, 20, 21, 45
...........5
Makroglobulin, a2
Makrohämaturie . .
Marschproteinurie
Micral-TestT . . . . .
Mikroalbuminurie .
Mikroglobulin, a1 .
Mikrohämaturie . .
Mikroproteine . . . .
Morgenurin . . . . . .
erster . . . . . . . .
zweiter . . . . . . .
Myoglobinurie. . . .
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9, 17,
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18,
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35,
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36,
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. . . . . . 39, 42, 46, 51
. . . . . . 11, 12, 19, 38
. . . . . . . . . . . . . . . 10
. . . . . . . . . . . . . . . 34
. . . . . . 15, 16, 17, 35
39, 40, 42, 43, 46, 51
. . . . . . . . . 11, 12, 19
. . . . . . . . . . . . . . . 17
10, 15, 34, 40, 50, 51
. . . 10, 15, 34, 50, 51
. . . . . . . . . 34, 50, 51
. . . . 9, 19, 21, 38, 40
E
N
Endogene Kreatinin-Clearance . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
Erythropoietin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
Erythrozytenzylinder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37, 45
Gesamteiweiß . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38, 39, 40, 51
Glomeruläre Clearance (Filtrationsrate, GFR) . . . . . 5, 25, 28, 30,
31, 32, 33, 38, 51
Glomeruläre Proteinurie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8, 9, 10, 40, 45
Glomerulonephritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4, 9, 11, 12, 48
N-Azetyl-b, D-Glukosaminidase (b-NAG) . . . . . . . . . . . 8, 16, 42
Nephropathie . . . . . 4, 9, 10, 11, 14, 15, 16, 17, 24, 35, 42, 43, 48
chronisch interstitielle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9, 42
diabetische . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11, 15, 16, 35, 43
IgA- . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
Lupus- . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
minimal change . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
tubulointerstitielle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10, 35, 42
NGAL (Neutrophilen Gelatinase assoziiertes Lipocalin,
neuthrophil gelatinase associated lipocalin) . . . . . . . . . . . 18, 42
Nierenersatztherapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Nieren-Funktionsdiagnostik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
Niereninsuffizienz. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4, 16, 17, 27, 48, 49
Nierentransplantation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4, 35
Nitrit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34, 36, 38, 46, 47
H
O
Hämaturie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5, 6, 11, 12, 13, 15, 19, 20,
21, 37, 38, 39, 42, 43, 44, 45, 46
postrenal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11, 12, 19, 44, 45, 46
renal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11, 16, 19, 44, 45
Hämoglobinurie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9, 11, 20, 38, 40
Harnsäure . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49, 51
Harnsediment . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9, 35, 36, 37, 45, 46
Harnsteinmetaphylaxe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
Harnstoff . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25, 26, 27, 28, 38, 39, 50
Oligurie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5, 26
Osmolalität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34, 51
Oxalat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49, 51
F
FABP (Fettsäure bindendes Protein,
fatty acid binding protein) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42
Funktionstests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51
G
58
Index
P
Phasenkontrastmikroskopie
Phosphat, anorg. . . . . . . . . .
Plattenepithelien . . . . . . . . .
Pollakisurie . . . . . . . . . . . . . .
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20, 37
. . . 51
. . . 51
....5
Polyurie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5, 22
Proteinurie . . . . . . 6, 7, 8, 9, 10, 11, 14, 15, 17, 35, 37, 38, 39, 40,
41, 42, 45, 46
Bence-Jones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9, 37, 40, 41
glomeruläre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6, 8, 9, 10, 40, 42, 45
„gutartige“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
postrenale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7, 8, 10, 42, 45
prärenale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8, 38, 40, 45
tubuläre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8, 9, 10, 35, 42
tubulointerstitielle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8, 17, 42
Pseudokreatinine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25, 28
Pyelonephritis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11, 13, 22
R
Referenzbereiche . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25, 35, 39, 50, 51
S
Schwartz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
Steinanalyse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49
Strangurie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
T
Trichomonaden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14, 37
Tubuläre Proteinurie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8, 9, 10, 35, 42
U
Urinuntersuchungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5, 15, 22, 23, 34
Urolithiasis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5, 11, 12, 13
Z
Zirkulierende Immunkomplexe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
Zitrat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49, 51
Zystinurie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
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